Фенил- и бензилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

•V")

г-1

Каджаева Анжела Заурбековна

ФЕНИЛ- И БЕНЗШ1ЦИКЛОПРОПАНЫ В РЕАКЩШ С АЗОТИСТОЙ КИСЛОТОЙ, ОБРАЗУЮЩЕЙСЯ ЕЧ вГГО

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2010

003491694

Работа выполнена на кафедре органической химии Северо-Осетинского государственного университета имени К. Л. Хетагурова и на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Газзаева Римма Александровна

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Мочалов Сергей Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович (ИОХ РАН, лаборатория гетероциклических соединений).

доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич (химический факультет, МГУ).

Ведущая организация: Российский государственный аграрный

университет имени К. А. Тимирязева (РГАУ -МСХА).

Защита состоится «26» февраля 2010 года в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан января 2010 г.

Ученый секретарь, кандидат химических наук

Кардашева Ю. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

' Актуальность темы. Реакция арилированных циклопропанов с нитрозирующими реагентам», протекающая через стадию внедрения нитрозил-катиона или нитрозил-радикала в циклопропановое кольцо, может рассматриваться как один из наиболее эффективных путей синтеза арилзамещенных 4,5-дигидроизоксазолов и изоксазолов - потенциальных лекарственных средств и важнейших предшественников для получения жидкокристаллических и биологически активных соединений, в том числе природного происхождения. Анализ результатов нитрозирования свидетельствует о том, что замещенные арилциклопропаны, которые изучались в этой реакции, содержали заместители либо в ароматическом ядре, либо в циклолропановом кольце, при этом только нефункционального типа (алкильные, арильцые, алкокси-группы или атомы гатогена). По этой причине возможный ряд замещенных 4,5-дигидроизоксазолов и соответствующих изоксазолов, полученных этим путем, ограничивался гетероциклами с заместителями нефункционального типа. С другой стороны, в реакциях нитрозирования изучались только арилциклопропаны, в которых трехуглеродный цикл был непосредственно связан с ароматическим фрагментом (находился в сопряжении). Вместе с тем изучение в этой реакции, например, бензилциклопропанов - гомологов фенилциклопропанов, у которых нарушена система сопряжения - позволило бы, во-первых, получить данные о сходстве и различии в поведении арилциклопропанов рассматриваемых типов и, во-вторых, выяснить синтетические перспективы бензилциклопропанов, особенно для получения бензилзамещенных изоксазолов и изоксазолинов, которые до сих пор практически неизвестны.

Цель работы. Цель исследования заключаюсь в синтезе модельных соединений ряда функционально замещенных фенилциклопропанов и бензилциклопропанов, изучении их поведения в реакции с нитрозирующим реагентом - азотистой кислотой, образующейся in situ, выяснении закономерностей протекания реакций и разработке методов синтеза функционачьно замещенных арил- и бензил-4,5-дигйдроизоксазолов и изоксазолов.

Научная новизна и практическая значимость. Осуществлен синтез большой серии функционально замещенных фенилциклопропанов и бензилциклопропанов и впервые систематически изучено их поведение в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ.

Установлено, что функционатьно замещенные фенилциклопропаны, содержащие заместители- в бензольном кольце или в малом цикле, при наличии возможностей конкурирующих направлений гетероциклизации, инициируемой нитрозирующим реагентом, претерпевают только внедрение фрагмента N=0 в циклопропановое кольцо с образованием структур 4,5-дигидроизоксазола.

Впервые показано, что арилзамещенные 4,5-дигидроизоксазолы, содержащие в орто-положении бензольного кольца N-ациламиногруппу, легко рециклизутотся в структуры 4Н-ЗД-бензоксазина под действием А1203.

Найдено, что в зависимости от соотношения нитрозирующего реагента и субстрата 2-арил-1-этоксикарбонилциклопропаны могут с высокими выходами превращаться либо в 5-арилзамещенные 3-этоксикарбонилизоксазолины, либо в соответствующие изоксазолы.

Впервые показано, что бензилциклопропаны, не содержащие заместителей в трехуглеродном цикле, под действием эквимолекулярного количества UNO?, образующейся in situ, с высокими выходами превращаются в 5-бензилзамещенные 4,5-дигидроизоксазолы. По существу, разработан первый общий метод синтеза соединений неизвестного класса -бензилзамещенных изоксазолинов.

Установлено, что гел(-дигалогенбензилциклопропаны не взаимодействуют с НК02 в условиях, в которых 1,1-дигалоген-2-фенилциклопропаны образуют продукты гетероциклизации или сопряженного присоединения. Показано, что превращения 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов под действием HN02 в конечные продукты реакции можно осуществить только при соотношении субстрат-реагент 1:4 (для активных субстратов) и 1:6 (для менее реакционноспособных), при этом поведение галогензамещенных бензилциклопропанов зависит от природы атома галогена. Показано, что дихлорбензилциклопропаны в принятых условиях образуют продукты внедрения N0 в трехуглеродный цикл или нитрования в ароматическое ядро; дибромбензилциклопропаны превращаются только в нитроарилзамещенные изоксазолы. Установленно, что дигалогенбензилциклопропаны с арильными фрагментами, активированными к электрофильным реакциям, в принятых условиях превращаются только в нитроароматические производные с сохранившимися циклопропановыми группами.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов - 2007» (Москва, 2007), научной конференции «Ломоносовские чтения» (Москва, 2007), Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи и 5 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, содержит 10 таблиц, 23 рисунка (в приложении) и 103 схемы. Список цитируемой литературы состоит из 117 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез исходных фенил- и бензилцнклопропанов 1.1. Синтез функционально замещенных фенилциклопропанов

Необходимые для исследования М-ацилзамещенные фенилциклопропаны (14-23) были получены из фенил(1, 3)- и 1 -метил-1-фенил(2)-циклопропанов по следующей схеме: Схема 1

19-23 I

0*4

и-13 - ' 9,10 0^к14"18

Х=Я=Ы, (1, 4, 7, 9, И), К,=СН2С1 (19), Р11 (20), гара-СН3С6Н4 (14), орто-С 1С6Н4 (15), 3,5-ди-ЫО;С6Н3 (16). Х=Н, Я=СН3 (2, 5, 8, 10, 12), К,=гара-РС6Н4 (21), лара-СН,ОС6Н4 (17), ,нгтоа-СН3ОС6Н4 (18). Х=Вг, 1*=Н, (3, 6, 13), иара-РС6Н4 (22), па/;а-СН!ОС(1Н4 (23).

2-Арил-1-этоксикарбонилциклопропаиы синтезировали реакцией замещенных стиролов с диазоуксусным эфиром. В каждом случае образовывались смеси геометрических изомеров (табл. 1).

Схема 2.

Ы,СНСООЕ1

24-28

СОС®

ксилол, 140 С Я'

29 (цис/транс)-33 (цис1транс)

Таблица 1. Состав продуктов реакции пара-замещепных стиролов с диазоуксусным эфиром

№ к Выход продуктов реакции

Соотношение цис-!транс- Общий выход стереоизомеров. % Исходный стирол,%

29 н 0.74 53 (85.5*) 38

30 и 0.34 49 (92.5*) 47

31 С[ 0.28 50(91*) 45

32 Ме 0.48 51 (78.5!) 35

33 ОМе 0.36 56 (83.6*) 33

*Иа вступившее в реакцию исходное соединение.

Следует отметить, что природа заместителя (Я) в бензольном кольце стиролов по существу не влияла на выход продуктов циклопропанирования, в то время как на соотношение геометрических изомеров она оказывает заметное влияние. Так, количество г/не-изомеров в смесях карбэтоксициклопропанов (30 - 33), образующихся из замещенных стиролов, значительно меньше (низкое цис/транс соотношение), чем в смеси карбэтоксициклопропанов (29), образовавшейся из незамещенного стирола (см. табл. 1). Причем природу этого явления трудно обосновать, поскольку цис/транс соотношение незначительно различается в зависимости от характера заместителей в ароматическом ядре исходных стиролов.

Для выяснения вопроса о влиянии геометрического . строения этоксикарбониларилциклопропанов на процесс нитрозирования смесь изомерных 2-фенил-1-этоксикарбонилциклопропанов (29) была разделена на индивидуальные изомеры (29-цис, 29-транс). Последние (29 -цис, 29-транс) мы использовали в синтезе орто- и пара-нитрозамещенных этоксикарбонилциклопропанов {цис-34, транс-35, цис-36, транс-37).

Схема 3.

транс-29 транс- 35 транс-37

Интересно, что соединения (29-цис) и (29-транс) нитруются в тех же условиях, в которых нитруется незамещенный фешищиклопропан. Различие заключалось лишь в соотношении образующихся орто-, паро-нитроизомеров: 5.3:1 (в случае фенилциклопропана) и 1.1:1 (в случае цис- или /лрдас-1-этоксикарбонил-2-феншщшслопропацов (29)).

1.2. Синтез исходных соединений ряда бензилциклопропана

Синтез необходимых 1,1-дигалоген-2-беюилциклопропанов осуществляли реакцией дигалогенкарбенилирования соответствующих аллилбензолов (38 - 42), а незамещенные в малом цикле бензилциклопропаны (57 - 61) - восстановлением соответствующих 1,1-дихлор-2-бензилциклопропанов (48, 50, 51, 53, 55) натрием в эфирно-метанольной среде.

Схема 4.

1) М^абс. эфир :СХ2 к — ^ -Х

X

2) СН2=СН-СН2С1 к 38-42 3)Нз0+ 43"47 1 48-56

К=Н,=Н (38, 43, 48, Х=С1; 49, Х=Вг; 57) Ка,СН3ОН Я-Н, К,=1-Ви (39,44. 50, Х=С1; 58)

--I ] V Я=Н, К,=ОСН3 (40,45, 51, Х-С1; 52, Х=Вг; 59)

абс. эфир, 36 С „„ =пгн „ „=Г|. ,,

57-61

Я=К,=ОСН3.(41, 46, 53, Х=С1; 54, Х=Вг; 60) ¡М?=0СН2-СН20 (42, 47, 55, Х=С1; 56, Х=Вг; 61)

Нитрованием 1,1-дихлорбензилциклопропанов (48, 53, 55) и бензилциклопропанов (57, 60, 61) были синтезированы соответствующие нитрозамещенные бензилциклопропаны (62-67, схема 5).

Схема 5.

Угу!.м'"'д "ТУЧ^- ГГЧ/х

Ас20, -50 "С 02ы

62>«. 2 64, 65

5э,60, 61. 66-69

Х-а-К,==Н (57, 62, 64). Х=а, 11=11,=Н (48, 63, 65). Х=Н, 11=К,= ОСН3 (60, 66), К-Я,= 0СН2-СН20 (61, 67). Х=С1, 11=11,=ОСН3 (53, 68), 1Ы(_г=ОСН2-СН,0 (55, 69).

Необходимо подчеркнуть, что синтез нитрозамещенных бензилциклопропанов нитрованием то/га-замещениых бензилциклопропанов, содержащих такие заместители в шра-положении как алкильные группы, атомы галогена или алкокси-группы, невозможно осуществить, поскольку реакция в этом случае протекает, в основном, с шсо-замещением циклопропилметнльного заместителя нитрогруппой.

2. Функционально замещенные феннлциклопропаны в реакции с азотистой кислотой

2.1. Превращения Н-ациламинофенилциклопропанов под действием азотистой кислоты Известно, что циклопропановый фрагмент, входящий в состав органической молекулы,

часто используется в синтезе для встраивания трёхуглеродной цепочки (либо отдельных её

атомов) в целевой карбо- или гетероцикл. Так, например, под действием нитрозирующих

реагентов арилциклопропаны способны трансформироваться в арилзамещенные изоксазолы и

изоксазолины, а орто-замещенные К-ациламинофенил циклопропаны под действием протонных кислот образуют соответствующим образом замещенные 4Н-3,1-бензоксазины (схема 6). Схема 6.

В соответствии с поставленной в работе задачей мы попытались выяснить, будут ли осуществляться региоселективные превращения соответствующих арилциклопропанов, если им предоставить возможность реагировать по обоим направлениям.

С этой целью мы изучили поведение соответствующим образом замещенных N-ациламинофенилциклопропанов под действием HN02.

Поскольку N-ащшшинозамещенные фенилциклопропаяы в реакции с нитрозируннцимц реагентами не изучались, мы сначала исследовали превращения пара-замещенных N-ациламинофенилциклопропанов под действием азотистой кислоты с тем, чтобы выяснить, сохраниться ли N-ацильная группа в условиях нитрозировання и будет ли она принимать участие в процессах стабилизации карбениевых ионов, которые должны возникать в ходе реакции, например, по типу реакции Риттера.

Оказалось, что взаимодействие паря-заметенных N- ациламинофенилциклопропанов (1418) с эквимолекулярным количеством азотистой кислоты, образующейся in situ, осуществляется, в основном, внедрением NO-группы в циклопропановый фрагмент и образованием соответствующих 5-(пара-ациламинофенил)-4,5-дигидроизоксазолов (70,72,74-76, схема 7).

Схема 7.

14- 18 70,72,74-76 71-73

Таблица 2. Состав реакционных смесей, образующихся при взаимодействии 4_ациламинофенилциклопропанов с азотистой кислотой_

Исходное соединение, № а я, 4,5-Дигидро-юоксазол, № (выход, %) Продукт нитрования, № (выход, %) Исходное соединение, о/

14 н пара-СН,СЛ 70(71) 71(1!)

15 н орто-С1С6Н4 72(93*) 73(5) 50.5

16»* н 3,5-ди-Ш2С6Н) 74 (72*) - 28

17 сн, пара-СНЮСьН* 75 (82) -

I» сн, мета-СН,ОС6Н, 76 (94) - -

*На вступившее в реакцию исходное соединение **Реакцию проводили при 20 °С

Таким образом, эксперимент с шра-замещенными ациламинофенилциклопропаиами показал, что амидный фрагмент не взаимодействует с нитрозирующим реагентом и индифферентен к частицам, возникающим при раскрытии циклопропанового кольца под действием нитрозил-катиона.

Далее было показано, что орто-^ациламинофенилциклопропаны (19-22) при взаимодействии с 1 эквивалентом азотистой кислоты также образуют преимущественно продукты внедрения фрагмента N=0 в малый цикл - 5-(срто-Н-ациламинофепил)-4,5-дигидроизоксазолы (77-80), а продукты конкурирующего направления гетероцяклизашш - соответствующие 3,1-бепзоксазины (типа 81, 82) - либо не образуются, либо образуются в незначительных количествах (схема 8).

Схема 8.

19, Х=Н, Л=СН2С1 77(91%) 81(5%)

20, Х=Н, Я=Р11 78 (75%) ' -

21, Х=Вг, К=даря-РС6Н, 79 (95%)

22, Х=Вг, Я=шря-СН3ОС6Н4 80 (65%) 82 (21 %) Необходимо отметить заметное влияние на ход реакции природы заместителей,

находящихся в ароматическом ядре >5-ацилкарбониламинного фрагмента. Так соединения (20 и 21) взаимодействуют с НЫОг практически региоспецифично, тогда как орто-N-(4-метоксибензоил)аминофенилциклопропан (22) дает смесь продуктов, отвечающих двум возможным процессам гетероциклизации.

Попытки хроматографически разделить реакционные смеси, образующиеся в условиях нитрозирования из замещенных фенилциклопропанов (19-22) и выделить индивидуальные гетероциклы не приведи к желаемым результатам: оказалось, что изоксазолины (77-80) на ЛЬС^ легко рециклизуются в производные 4Н-3,1-бензоксазина, строение которых, по-существу, отвечает соединениям, которые должны были бы образоваться непосредственно из орто-Ы-ациламинофенилциклопропанов (19-22) под действием нитрозил-катиона. Предполагается, что процесс рециклизации носит обратимый характер (схема 9).

Схема 9.

Было показано, что в отличие от орто-ациламинофенилзамещенных дигидроизоксазолов (77-80), 4,5-дигидроизоксазолы (70, 72, 74-76), образующиеся из пара-N-ациламинофенилциклопропанов (14-18), не модифицируются на АЬОэ. Этот факт указывает на решающую роль opmo-N-ациламиногруппы в бензольных кольцах 4,5-дигидроизоксазолов (7780) в процессе изомеризации последних на АЬСЬ.

2.2. Превращения этиловых эфиров 2-арил-1-циклопропанкарбоновых кислот под

действием HNO2

Реакции 1-алкоксикарбонил-2-фенилциклопропанов с нитрозирующими реагентами до сих пор не изучались. Как было показано в нашей работе- 2-арилзамещенные этоксикарбонилциклопроланы (29-37) вступают в реакцию с эквимолекулярным количеством азотистой кислоты, образующейся in situ, с внедрением группы N=0 в циклопропановый фрагмент и образованием в результате только 5-арилзамещенных 4,5-дигидро-З-этоксикарбонилизоксазолов. Реакция протекает без осложнений как с ¡(№>(29-33), так и с транс-(29-33) этоксикарбонилциклопропаиами, в фенильных кольцах которых нет сильных элекгроноакцепторных заместителей (например, N02). Однако, при наличии сильных электронодонорных группировок (ОСНз, соединение-33) региоселективность процесса образования изоксазолина требует более мягких условий нитрозирования (-10 °С).

Cxe.ua 10.

цис-/транс- 29-37 84 - 90

Таблица 3. Результаты реакций мопоарюзамещенных этоксикарбонилциклопропанов (29-37) при

обработке их эквимолекулярным количеством азотистой кислоты.

Исходное соединение, (№) R Время, реакции,ч Состав реакционной смеси, %

Изоксазолнн, № (выход. %) Исходное, %

цис{ 29)- Н 0.5 84(94) -

транс( 29)- Н 0.5 84 (89) -

цисОО)-транс(30)- пара-? 0.5 85 (83) -

цис(31У транЫЗХУ пара-С 1 0.5 86 (79) -

цис(32)- транс{Ъ2)' пара-СН) 0.5 87 (81) -

Чкс(33)-транс(ЪУу пара-ОСНз 88* (86) -

цис(36)- napa-NQi 2 89(72) -

трстЫЪТ)- napa-NOi 240 - 100

цис(Му орто-NOi 120 90(54) -

транс( 35)- орто-NCb - 240 - 100

•Реакцию проводили при температур« -10 °С.

Так реакция зтоксикар6онил-2-(пара-метоксифенил)циклопропанов {цис-ЗЪ, транс-33) при комнатной температуре с эквимолекулярным количеством Н!\'Ог осуществляется неоднозначно, хотя все образующиеся в результате соединения отвечают внедрению фрагмента N=0 в трехуглеродный цикл (схема 11).

Схема 11. ,

•Выходы на вступившие соединения (чис-33, транс-33).

Образующиеся при взаимодействии этоксикарбонилциклопропанов (цис-33, транс-ЗУ) с азотистой кислотой, на первый взгляд, аномальные продукты реакции (91, 92) в принципе могли образоваться и вследствие либо нитрования, либо окисления азотистой кислотой, способной, как известно, быть источником как радикалов N0, , так и катиона N0", З-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазола (88), получающегося на ранней стадии. Поскольку образование нитроний-катиона (КОг+), необходимого для электрофильного нитрования ароматического ядра в принятых условиях реакции (1 эквивалент ГОГОг), представляется маловероятным, мы полагаем, что оба процесса в нашем случае осуществляются через стадию одноэлектронного окисления соединений (цис-33, транс-33) с последующим взаимодействием образующегося катион-радикала А с N0' или N0; радикалами (схема 12).

Схема 12.

Образующиеся по пути «б» (схема 12) этиловые эфиры цис- и шранс-2-(3-нитро-4-метоксифенил)циклопропановых кислот, по-видимому, за счет компенсирующего действия электронодонорного и электроноакцепторного заместителей по реакционной способности становятся сравнимыми с незамещенными 2-фенил-1-этоксикарбонилциклопропанами (цис-29, транс-29), что и обуславливает их дальнейшее превращение в нитрозамещенный 3-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазол (91).

Для выяснения деталей этого превращения мы провели реакцию 5-(4-метоксифенил)-3-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазола (88) еще с одним эквивалентом азотистой кислоты и показали, что в этом случае образуется только продукт дегидрирования изоксазолина (88) - 5-(4-метоксифенил)-3-этоксикарбонилнзоксазол (92). Этот эксперимент показал, что из этоксикарбонилциклопропанов (цис-33, транс-ЪЪ) вначале под действием одного эквивалента НИ02 образуется изоксазолин (88), который далее окисляется вторым эквивалентом НК02 до изоксазола (92). Оказалось далее, что легкое дегидрирование соединения (88) под действием одного эквивалента азотистой кислоты носит общий характер, и 4,5-дигидроизоксазолы (84 - 89, 91) в тех же условиях с высокими выходами превращаются в соответствующие изоксазолы

(93 - 98). Последовательное превращение этоксикарбонилциклопропанов (29-33) сначала под действием одного эквивалента НИСЬ в дигидроизоксазолы (84-88), а затем под действием еще одного эквивалента НМ02 в изоксазолы (93-97), дало основание предположить, что процесс трансформации 1-алкоксикарбонилциклопропанов (29-33) в изоксазолы (93-97) можно осуществить сразу под действием двух эквивалентов НМ02. Действительно, как нам удалось показать, реакция соединений (29-33) с двумя эквивалентами НМ02 сразу приводит к соответствующим изоксазолам (схема 13).

и ис-36

Исходное R X Время Нзокса- Выход, %

соединение, № реакции зол, №

29-цис Н н 5 93 73 (94»)

29-транс И н 5 93 71

30 (цис/транс) F н 9.5 94 69(86«)

31 (tfuc/транс) CI н 9 95 74 (81*)

32 (циЫтранс) СН, н 5 96 68 (78*)

33 (циЫтранс) ochj н 4 97 34 (94*)

91 осн, n02 98 (79*)

36 -цис no2 н 12 99 64

*Выходы изоксазолов, найденные по реакции акиаения 3,4-дигидроизоксазолов.

Весьма неожиданным оказалось то, что в отличие от цис-(орто- и пара-нитрофенил)этоксикарбонилциклопропанов (34, 36), достаточно легко превращающихся в дигидроизоксазолы и изоксазолы под действием одного или двух эквивалентов HNOj, транс-(орто-нитрофенил)- и транс-(иа;м-шггрофенил)-этоксикарбонилш1клопропаяь1 (35, 37) не взаимодействовали с азотистой кислотой, образующейся in situ, не только с ее эквимолекулярным количеством, но и с многократно (6 ... 10 - эквивалентов) увеличенным количеством HN02 и значительно более длительном времени реакции (240 ч). Этот результат объясняется нами изменением механизма взаимодействия циклопропановых субстратов с HN02. Так, если процесс трансформации этоксикарбонилциклопропанов (29-33) протекает через стадию одноэлектронного окисления последних с последующим ион-радикальным сдваиванием (схема12), то превращения нитрозамещенных этоксикарбонилциклопропанов (34-37), не способных претерпевать

одноэлектронное окисление нитрозил-катионом, протекают путем прямой атаки нитрозил-катиона на малый цикл, что в случае транс-изомеров встречает пространственные ограничения.

3. Бензилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ

3.1. Превращение бензилциклопропанов, не содержащих заместителей в малом

цикле

Реакции нитрозирования бензилциклопропанов до сих пор не исследовались. Нами было показано, что бензилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ, ведут себя практически так же, как соответствующим образом замещенные фенилциклопропаны, что говорит об определенном сходстве их реакционной способности. Тем не менее, влияние заместителей, расположенных в ароматических ядрах, на реакционную способность в случае бензилциклопропанов выражено в большей степени, чем в случае фенилциклопропанов.

Схема 14.

CFjCOOH

57 - 62, 64, 66, 67

100-108

Таблица 4. Результаты взаимодействия бензилциклопропанов (57-67) с одним эквивалентом HNO,

Исходное соединение, X» R R, X Растворитель Температура, "С Продукт реакции, № (выход, %)

57 Н н н - 20 100(87)

58 Н «-CUH, н CHCI, -20 101(76)

59 Н ОСН, н CHC1, -20 102 (74)

60 ОСН, ОСН, н CHCi, -40 103 (63)

61 0СН,СН,0 н CHC1, -40 104(65)

62 н н no2 - 20 105 (67)

64 н no¡ н - 20 106 (64)

66 ОСН, ОСН, no; CHCI, -40 107 (86)

67 OCHiCHJO NO, CHCI, -40 108(98)

Так, незамещенный бензилциклопропан (57) и его орто(62)- и ;кг/7а(64)-нитропроизводные с хорошими выходами превращаются в соответствующие 5-бензилзамещенные-4,5-дигидроизоксазолы (100, 105, 106) при 20 °С. В тех же условиях из пара-трет-бутилбензилциклопропана (58) дигидроизоксазол (101) образуется, но с низким выходом (19%). В отличие от этого из реакции лара-метоксибензилциклопропана (59) в этих условиях был выделен только продукт присоединения трифторуксусной кислоты. Если же температуру реакции понизить до -20 °С, то оба соединения (58 и 59) с высокими выходами превращаются в

целевые дигидроизоксазолы (101 и 102, табл. 4). Схема 15.

NaN02(I экв.)

CF,COOH, 20 °С Н,СО

Н,СО

OCOCF,

109

При взаимодействии наиболее активных в реакциях с электрофилами бензилциклопропанов (60, 61) с азотистой кислотой в условиях, в которых соответствующие фенилциклопропаны дают наиболее высокие выходы 4,5-дигидроизоксазолов (-10 °С, СНСЬ), было установлено, что бензидциклопропаны (60, 61) образуют смеси веществ, являющиеся результатом двух автономных процессов: образование нитроароматических производных с сохранившимся трехуглеродным циклом и гетероциклизация (схема 16).

Схема 16

60,61

-10 "С, 2 ч

N02 66 (18%) 67 (10%)

103 (21%)

104 (20%)

+ 60,61

107 (39%)

108 (46%)

R=R,=ОСН3(бО, 66, 103, 107). R-R^OCHjCHjOíóUe?, 104, 108).

Однако, если температуру реакции соединений (60, 61) с азотистой кислотой понизить до -40 °С, процесс протекает регионаправленно, и с высоким выходом образуются соответствующие изоксазолины (103,104). Важно подчеркнуть, что менее активные нитробензилциклопропаны (66, 67) в тех же условиях практически с количественным выходом превращаются в продукты внедрения N=0 в малый цикл (107 и 108, табл. 4).

Известно, что направления превращений бензилциклопропанов в реакции с N204 зависят от способности циклопропановых субстратов окисляться нитрозил-катионом. При этом способность арилциклопропановых субстратов к окислению может регламентироваться их вычисленными значениями энергии граничных орбиталей (-еВзмо). В применении к арил- и бензидциклопропанам

последние будут претерпевать одноэлектронное окисление нитрозил-катионом, если рассчитанные значения -еВзмо субстрата превышают -9.0 эВ (по методу АМ1), или более положительны, чем -8.4 эВ (по методу НР/6-ЗЮ). Одним из следствий этого окисления является нитрование арил- и бензилциклопропанов в ароматическое ядро по БЕТ-механизму и сохранение циклопропанового фрагмента. Если же рассчитанные значения евзмо циклопропановых субстратов будут менее положительными по сравнению с указанными граничными значениями, то взаимодействие последних с нитрозирущим реагентом должно инициироваться электрофильной атакой нитрозил-катиока по циклопропановому кольцу, давая в результате продукты трансформации малого цикла. С тем, чтобы объяснить столь различающиеся результаты реакций бензилциклопропанов (57 - 62, 64, 66, 67) с азотистой кислотой, образующейся Ь БПи, мы использовали тот же подход.

Так, бензилииклопропаны (57, 58, 66, 67), имеющие значения -ёвзмо менее положительные, чем граничные значения (-9.0 эВ и -8.4 эВ), под действием эквимолекулярных количеств НЫСЬ превращаются только в продукты внедрения фрагмента N0 в трехуглеродный цикл (табл. 5).

Таблица 5. Рассчитанные значения энергии ВЗМО бензилциклопропанов (57-61, 66, 67).

№ Соединения -Свщп. ЭВ

АМ1 НР/6-310

57 9.37 8.73

58 - 8.54

59 8.82 8.17

60 8.49 7.85

61 8.81 8.23

66 9.26 8.84

67 9.58 9.20

Аномальным в данном случае оказался результат, полученньш при взаимодействии азотистой кислоты в принятых условиях с 4-метоксибензилциклопропаном (59). Из таблицы 5 видно, что значения энергии граничной орбитали (-еЮмо) для этого соединения (8.82 и 8.17 эВ) лежат в области, обуславливающей протекание реакции с нитрозил-катионом по §ЕТ-механизму и с сохранением малого цикла. Очевидно, что 4-метоксибензилциклопропан (59) быстрее присоединяет фрагменты трифторуксусной кислоты, чем подвергается окислению нитрозил-катионом. Снижение температуры реакции до -20 °С приводит к тому, что присоединения трифторуксусной кислоты не происходит, но реакция осуществляется с внедрением фрагмента N0 в малый цикл, а не с образованием нитроароматического производного с сохранившимся малым циклом, как следовало ожидать. Мы полагаем, что нитрозил-катион окисляет циклопропановый субстрат (59) до катион-радикала. Далее, по всей вероятности, в отсутствие

значительных количеств источника N02 - радикалов, необходимых для нитрования

ароматического ядра по ЭЕТ - механизму, образующийся в результате восстановления Корадикал способен взаимодействовать с малым циклом (а не с ароматическим ядром), что и приводит в результате к 5-(4-метоксибензил)изоксазолину (102, схема 17 и табл. 5). Схема 17.

осн.

N0'

н,со

X

no;

102

Более легко окисляющиеся нитрозил-катионом бензилциклопропаны (60, 61) (см. значения энергии граничных орбиталей, табл. 5) даже при эквимолекулярном соотношении реагентов и при -10 °С в принципе способны превращаться по двум возможным направлениям (схема 18). Схема 18.

103,104,

+ nor

а

no2

б

66,67

При этом образующиеся первоначально ннтроароматические производные (66) и (67) способны далее, как монозамещенные бензилциклопропаны (60, 61), превращаться в соответствующие изоксазолины (107,108).

С тем, чтобы выяснить, возможно ли, в принципе, из бензилциклопропанов синтезировать бензилзамещенные изоксазолы, мы попытались окислить образующиеся из бензилциклопропанов 4,5-дигидроизоксазолы в ароматический гетероцикл, подобно тому, как это осуществлялось в случае изоксазолинов, образующихся из фенилциклопропанов. Однако оказалось, что 5-бензил-4,5 - дигидроизоксазолы не окисляются в изоксазолы при повторной обработке HN02,

по крайней мере в условиях, в которых соответствующие изоксазолины, полученные из фенилциклопропанов, легко окислялись. Схема 19.

ИаЫ02 (1 экв.) СР3СООН, 20 °С

ШМ02 (1 экв.)

00~к СрзС00Н, СНС13, -40 °С

3.2. Взаимодействие 1,1-дигалоген-2-беизилциклопропанов с азотистой кислотой

Поскольку замещенные 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропаны к настоящему времени стали даже более доступны, чем соответствующие бензилциклопропаны, не содержащие атомов галогена в трехуглеродном цикле, представлялось важным выяснить синтетические перспективы галогензамешенных бензилциклопропанов с целью получения соответствующих гетероцикпов. На примере реакции простейших 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов с НИСЬ было показано, что 1,1-дихлор(48)- и 1,1-дибром(49)-2-бензилциклопропаны не вступают в реакцию с азотистой кислотой в условиях, в которых дигалогенфенилциклопропаны образуют смеси продуктов присоединения и гетероциклизации [(1 экв.) МаМО;/СР3СООН, 0...5 °С]. Не наблюдается значительных изменений субстратов (48) и (49) в реакции с эквимолекулярным количеством азотистой кислоты и при 20 °С. В то же время проведение реакции дигалогенидов (48) и (49) с НМ02 при 20 °С в течение значительно более длительного времени приводит к образованию заметньгх количеств соответствующих продуктов реакции (65,110-114, схема 20 и табл. 6).

Схема 20.

65

110

Таблица 6. Зависимость состава продуктов реакции соединений (48, 49) от условий _нитрозирования нитритом натрия в трифторуксусной кислоте ___

Ж Соединения Условия реакции Выход продуктов реакции, % Не вступивший в реакцию Hal,Hal -БЦП, %

Hal, Hal-БЦП/ NaNOj Температура, 'С Время, ч opmo-lnapa-Нитро-замещенные Hal, HaI-БЦП opmo-lnapa-Нигро- замещенные галогенизоксазолы 5Тало- ген-3- бензил- изоксазо лы

ортсу- пара- орто- пара-

4S 1:1 0...-5 2 - - - - - 48(100)

20 2 - - - 110(27) 48 (70)

20 120 - - - - 110(29) 48 (69)

1:4 20 12 - 65(17) - - 110(38) 48 (37).

1:6 20 12 - 65(23) - - 110(47) -

49 1:1 0...-5 2 - - - - - 49(100)

20 2 - - - 114(9) - 49 (75)

20 120 - 112 (-1) 113(1.5) 114(9.4) - 49 (73)

1:4 20 12 111(13) 112(24) 113(14) 114(29) - -

1:6 20 12 - - 113(31.8) 114(60) - -

Оказалось далее, что увеличение соотношения субстрат-реагент до 1:4 повышает выход целевых веществ (65) и' (110) (из дихлорида 48) и соединений (111-114) (из дибромида 49). Практически полная конверсия исходных субстратов достигается лишь при проведении реакции в соотношении субстрат-реагент как 1:6 (табл. 6).

Анализируя результаты нитрозирования дигалогенидов (48) и (49) в установленных • оптимальных условиях, следует обратить внимание на то, что в случае 1,1-дихлорбензилциклопропана (48) не выделен продукт гетероциклизации 4-нитробензил-1,1-дихлорциклопропана (65), в отличие от нитросоединений (111) и (112), легко превращающихся в принятых условиях в соответствующие нитробензилизоксазолы (113 и 114). Мы провели, специальный эксперимент и показали, что при обработке 2-(4-нитробензил)-1,1-дихлорциклопропана (65) в первоначальных условиях реакции последний с высоким выходом превращается в 3-(4-нитробензил)-5-хлоризоксазол (115). Интересно отметить, что не образующийся в заметных количествах в ходе реакции дихлорида (48) 2-нитробензил-1,1-дихлорциклопропан (63) в условиях полной трансформации пара - изомера (65) в

соответствующий изоксазол (115) также с высоким выходом превращается в гетероциклический продукт (116). Схема 21.

63, 65

R- орто-ЫОг (63, 115), R= mjpa-N02 (65, 116)

Эти эксперименты показывают, что нитропроизводные дихлорбензилциклопропана (типа 63, 65) трансформируются в гетероциклические производные только при определенной концентрации нитрозирующего реагента.

В отличие от незамещенных дигалогенидов (48, 49) 1,1-дихлор-2-(4-тре/и-бутил-бензил)циклопропан (50) дает как продукты нитрования в ароматическое ядро (117, 118), так и продукты гетероциклизации (119, схема 22). Причем при эквимолекулярном соотношении реагентов в реакцию вступает половина исходного соединения. В то же время полная конверсия соединения (50) происходит в реакции его с 4 эквивалентами ПН02.

Схема 22.

+ 50

49%

Таким образом, пара-трет-бутттеихешъш дихлорид (50) ведегг себя тах же, как незамещенный дихлорбензилциклопропан (48), с той лишь разницей, что для его полного превращения в продукты реакции достаточно четырех эквивалентов НКО;, в отличие от соединения (48), которое требует для этой цели шесть эквивалентов.

В отличие от лира-треш-бутилзамещенного дихлорида (50) дихлориды (51, 53, 55) и дибромиды (52, 54, 56) в принятых условиях в качестве основных продуктов реакции образуют только нитроароматические производные (68,69,120-123).

Схема 23.

51 -56 20 °C 1 3

68, 76% 122, 64%

69,71% 123,58%

120, 89%

121, 65%

X=C¡: R=H, R,= OCH3 (51, 122), R=R,= OCH3 (53, 68), R-R,= 0CH2-CH20 (55, 69).

X=Br: R=H, R,= OCH3 (52, 123), R=R,= OCH3 (54, 120), R-R,= 0CH2-CH20 (56, 121).

По сравнению с 2-нитробензил-1,1-дихлорциклопропанами (63, 65), которые в реакции с азотистой кислотой с высоким выходом образуют продукты гетероциклизации (115, 116) (схема 21), их структурные аналоги (68) и (69), а также нитродибромнд (120) практически в тех же условиях образуют только соответствующие динитроароматаческие производные (124-129, схема 24), а не ожидаемые галогенизоксазолы.

Схема 24.

N02

NaNQ2 (4 экв.) КЛ/^Х

*ХХ Т/ х ^соон, * ТУ

68,69, 120

124, 30%

125, 19%

126, 19%

Х=С1: R=R,= ОСН3 (68, 124, 127), R-R,= 0CH2-CH;0 (69,125, 128).

X=Br: R=R,= OCH3 (120, 126, 129).

В этом плане интересно обсудить результаты превращений 1,1-дигалогенбензилциклопропанов под действием HNO2, руководствуясь сведениями о способностях обсуждаемых субстратов к одноэлектронному окислению нитрозил-катионом.

На основании рассуждений, изложенных на стр. 16 и значений энергий ВЗМО 1,1-дихлор-2-бензилциклолроланов (табл. 7), при взаимодействии дихлоридов 48, 63, 65 с азотистой кислотой следовало ожидать в основном прямой атаки нитрозил-катиона на циклолропановый фрагмент, что и наблюдается в нашем случае (например, схемы 20 и 21).

N02

127, 65%

128, 74%

129, 63%

Таблица 7. Рассчитанные значения энергии ВЗМО 1,1-дигалогенбензилцик!юпропанов

№ соединения ■Свзмо, эВ

АМ1 HF/6-31G

48 9.58 9.13

51 8.94 8.42

53 8.65 8.16

55 8.97 8.56

65 - 10.07

68 9.42 9.13

69 9.72 9.51

Дихлориды (51, 53, 55) имея энергию ВЗМО, допускающую одноэлектронное окисление нитрозил-катионом (табл. 7), дают преимущественно нитроароматические производные, образующиеся, по-видимому, по SET-механизму, что также находится в согласии с нашими рассуждениями.

Интересно, что при проведении реакции дихлорида (48) с эквивалентным количеством азотистой кислоты и при 20 °С образуется только З-хлор-5-бензилизоксазол (110), что в принципе предсказуемо, исходя из данных таблицы 7. В то же время при шестикратном увеличении количества азотистой кислоты и при той же температуре наряду с преимущественным образованием бензилизоксазола (110) получается значительное количество (23%) пара-нитробензил-1,1-дихлорциклопропана (65). Поскольку соединение (65) не могло образоваться по SET-механизму (sWM0 равно -9.58 и 9.13 эВ), мц полагаем, что при использующейся концентрации азотистой кислоты (6 эквивалентов) и при 20 °С очевидно реализуются известные равновесные превращения азотистой кислоты, и в результате, в условиях реакции возникают катионы нитрония (N0,*), обуславливающие электрофильное нитрование дихлорбензилциклопропана.

Принимая во внимание значения энергий граничных орбиталей для соединений 68 и 69 (табл. 7), следовало бы ожидать образования из них продуктов внедрения нитрсйил-катиона в трехуглеродный цикл. Однако в нашем случае этого не происходит. По всей вероятности, в нитросоединениях (68, 69 и 120) за счет компенсирующего действия элекгронодонорных заместителей ароматическое ядро по реакционной способности становится сравнимым с пара-метоксибензил-1,1-дигалогенциклопропанами. По этой причине и при благоприятствующих условиях образования из азотистой кислоты N0;* (из 4 эквивалентов HNO, формируется 1 эквивалент NO;') в течение 2 ч реализуется классическое электрофильное нитрование соединений (68,69 и 120), тогда как медленно идущая стадия нитрозированияпо малому циклу за этот период времени, очевидно, осуществляется, но в незначительной степени.

23

ВЫВОДЫ

1. Впервые систематически изучено поведение функционально замещенных фепилциклопропанов и бензилциклопропанов в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ.

2. Установлено, что функционально замещенные фенилциклопропаны, содержащие заместители в бензольном кольце или в малом цикле, при наличии возможностей конкурирующих направлений гетероциклизации, инициируемой нитрозирующим реагентом, претерпевают только внедрение фрагмента N=0 в цнклопропановое кольцо с образованием структур 4,5-дигидроизоксазола.

3. Впервые показано, что арилзамешенные 4,5-дигидроизоксазолы, содержащие в орто-положении бензольного кольца N-ациламиногруппу, легко рециклизуются в структуры 4Н-3,1-бензоксазина под действием AhOj.

4. Найдено, что в зависимости от соотношения нитрозирующего реагента и субстрата 2-арил-1-этоксикарбонилциклопропаны могут быть с высокими выходами превращены либо в 5-арилзамещенные 3-зтоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазолы, либо в соответствующие изоксазолы.

5. Впервые показано, что бензияциклопропаны, не содержащие заместителей в трехуглеродном цикле, под действием эквимолекулярного количества азотистой кислоты, образующейся in situ, с высокими выходами превращаются в 5-бензилзамещеяные 4,5-дигндроизоксазолы. По-существу создан первый общий метод синтеза труднодоступных бензилзамешенных изоксазолшшв.

6. Установлено, что 1,1-дихлор- и 1,1-дибром-2-бензилциклопропаны не взаимодействуют с эквимолекулярным количеством HNO2 в условиях, в которых 1,1-дигалоген-2-фенилциклопропаны образуют продукты гетероциклизации или сопряженного присоединения. Полная конверсия 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов в конечные продукты реакции осуществляется только при соотношении субстрат-реагент 1:4 (для более активных субстратов) и 1:6 (для менее реакционноспособных). Показано, что дихлор- и дибромбензилциклопропаны, ароматическое ядро в которых не активировано к электрофилыюму нитрованию, в реакции с азотистой кислотой превращаются только в 5-бензил-З-галогенизоксазолы; дигалогенбензилциклопропаны ' с арильными фрагментами, активированными к электрофильным реакциям, в реакции с азотистой кислотой превращаются только в шггроароматические соединения с сохранившимися циклопропановыми группами.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Каджаева А. 3., Трофимова Е. В., Газзаева Р. А., Федотов А. Н., Мочалов С. С, 1,1-Днгалогсн-2-бе1вшщиклопропаиы в реакции с азотистой кислотой. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. - 2009. - Т. 51. - Вып. 1. - с. 35 - 39.

2. Каджаева А. 3., Трофимова Е. В., Федотов А. Н., Потехнн К. А., Газзаева Р. А., Мочалов С. С., Зефиров Н. С. Эфиры 2-арилциклопропанкарбоновых кислот в реакции с азотистой кислотой. Синтез арилзамещённых З-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазолов и З-этоксикарбонилизоксазолов. // Химия Гетероцикл. Соединений. - 2009. - № 5. - с. 753-765.

3. Каджаева А. 3., Хасанов М. И., Мочалов С. С. 2-Ациламинофенилциклопропаны в реакции циклизации под действием нитрозирующего реагента. // Материалы XIV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов -2007». Секция «Химия» - Москва. - 2007. - с. 326.

4. Каджаева А. 3., Трофимова Е. В., Федотов А. Н., Газзаева Р. А. Этиловые эфиры арилзамещённых изоксазолин-3 и изоксазол-3-карбоновых кислот из 2-арил-1-карбэтоксициклопропанов. // Тезисы научной конференции «Ломоносовские чтения», 1725 апреля. - 2007. - с. 13.

5. Трофимова Е. В., Каджаева А. 3., Федотов А. Н., Газзаева Р. А. О синтезе арилзамещённых изоксазолинов из бензилциклопропанов. // Тезисы научной конференции «Ломоносовские чтения», 17-25 апреля. - 2007. - с. 19.

6. Каджаева А. 3., Газзаева Р. А., Трофимова Е. В., Федотов А. Н., Мочалов С.С. Гетероциклы из беизшщиклопропанов: методы синтеза бензилзамещённых изоксазолинов. // Тезисы международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, май. - 2009. - с. 328.

7. Каджаева А. 3., Газзаева Р. А., Мочалов С. С. 5-(2-Ациламинофенил)изоксазолины из 2-ациламинофенилциклопропанов. // Тезисы международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, май. - 2009. - с. 329.

Подписано в печать В.О/, £¿1/0 года. Заказ N° 3 . Формат 60x90/,6. Усл. печ. л. /, О . Тираж /0О экз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. АРИЛЦИКЛОПРОПАНЫ В СИНТЕЗЕ АРИЛЗАМЕЩЁННЫХ ИЗОКСАЗОЛИНОВ И ИЗОКСАЗОЛОВ (литературный обзор).

1.1. Синтез изоксазолинов и изоксазолов прямой трансформацией циклопропанового кольца в арилциклопропанах.

1.1.1. Превращения арилциклопропанов в аршизоксазолы и арипдигидроизоксазолы под действием нитрующих агентов.

1.1.2. Превращения арилциклопропанов под действием нитрозирующих агентов

ГЛАВА 2. ФЕНИЛ- И БЕНЗИЛЦИКЛОПРОПАНЫ В РЕАКЦИИ С АЗОТИСТОЙ КИСЛОТОЙ ОБРАЗУЮЩЕЙСЯ IN SITU (обсуждение результатов).

2.1. Синтез исходных фенил- и бензилциклопропанов.

2.1.1. Синтез орто-и пара-ациламинофенилциклопропанов.

2.1.2. Синтез этиловых эфиров 2-арил-1 -циклопропанкарбоновых кислот.

2.1.3. Синтез исходных соединений ряда бензилциклопропана.:.

2.2. Функционально замещенные фенилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой.

2.2.1. Превращения N-ацшаиинофеншщиклопропанов под действием азотистой кислоты.

2.2.2. Превращения этиловых эфиров 2-арил-1-циклопропанкарбоновых кислот под действием HNO2.

2.3. бензилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ.

2.3.1. Превращение бензилциклопропанов, не содержащих заместителей в малом цикле.

2.3.2. Взаимодействие 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов с азотистой кислотой.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез исходных фенилциклопропанов.

3.1.1. Синтез орто- и пара-ациламинофенилциклопропанов.

3.1.2. Синтез этиловых эфиров цис- и транс-2-арилциклопропанкарбоновых кислот.

3.2. Синтез исходных соединений ряда бензилциклопропана.

3.2.1. Синтез замещенных аллилбензолов.

3.2.2. Синтез 1,1-дихлор- и 1,1 -дибром-2-бензилциклопропанов.

3.2.3. Синтез нитрозамещенных 1,1-дихлор-2-бензилциклопропанов.

3.2.4. Синтез бензилциклопропанов несодержащих заместителей в малом цикле.

3.3. Функционально замещенные фенилциклопропаны в реакции с азотистой кислотой.

3.3.1. Взаимодействие N-аципаминофенилциклопропанов с HNO2, образующейся in situ.

3.3.2. Взаимодействие этиловых эфиров 2-арил-1-циклопропанкарбоновых кислот с азотистой кислотой образующейся in situ.

3.4. Превращения бензилциклопропанов в условиях нитрозирования.

3.4.1. Взаимодействие незамещенных в малом цикле бензилциклопропанов с HNO2, образующейся in situ.

3.4.2. Взаимодействие 1.1-дигалоген-2-бензилциклопропанов с HNO2.

ВЫВОДЫ.

В последние годы интенсивно развивается химия функционально замещенных циклопропанов, особенно так называемых «донорно-акцепторных». Свою значительную нишу в этой химии занимают превращения арилированных циклопропанов, большие синтетические возможности которых обуславливаются уникальным поведением в условиях электрофильного замещения в ароматическом ядре и специфическими реакциями, протекающими с раскрытием трехуглеродного цикла.

Одним из направлений, которому в настоящее время уделяется большое внимание, является изучение реакций внедрения фрагмента N=0 в трехуглеродный цикл арилированных циклопропанов, завершающихся, в зависимости от условий реакций и строения исходного субстрата, либо образованием продуктов сопряженного присоединения, либо гетероциклических структур класса изоксазолина или изоксазола — соединений, которые часто не только сами служат объектами биологических испытаний, но и используются в синтезе новых соединений заданного строения и свойства.

Анализ литературных данных, отражающий результаты исследований, свидетельствует о значительных достижениях в этой области химии. Установлено, что арилзамещенные циклопропаны являются незаменимыми исходными субстратами в синтезе замещенных арилизоксазолов и арилизоксазолинов и что реагентами, которые инициируют процессы трансформации циклопропановых соединений в указанные гетероциклы, являются самые разнообразные нитрозирующие системы.

В то же время этот анализ показывает, что циклопропановые субстраты, которые использовались при исследовании реакций нитрозирования, содержали в составе так называемые «статические» заместители (алкильные или арильные группы, алкокси-группы, атомы галогена). В связи с этим представлялось важным и с теоретической, и практической точек зрения изучить в этих реакциях циклопропилсодержащие соединения, несущие либо в ароматическом ядре, либо в малом цикле функциональные заместители, участие которых как в процессах внутримолекулярного характера, так и межмолекулярного может значительно повысить синтетический потенциал соответствующих арилциклопропанов.

Анализ работ по внедрению фрагмента N=0 в трехуглеродный цикл свидетельствует также о том, что объектами исследования служили исключительно циклопропилсодержащие субстраты, в которых трехуглеродный цикл был связан непосредственно с бензольным кольцом (т.е. находился в сопряжении с ароматическим ядром). Отсюда возникает второе, не менее важное, направление исследования — изучение реакционной способности и синтетических перспектив циклопропилзамещенных аренов, в которых отсутствует непосредственная связь малого цикла и бензольного кольца.

В соответствии с вышеизложенным, в настоящей работе был осуществлен синтез широкого спектра функционально замещенных фенил- и бензилциклопропанов и систематически изучено их поведение в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ, являющейся одним из наиболее активно используемых нитрозирующих реагентов.

Обсуждению собственных результатов исследования предшествует литературный обзор наиболее важных работ, посвященных реакциям арилированных циклопропанов с нитрозирующими реагентами. Задачей анализа этих работ было, во-первых, установить направления перспективных исследований, и, во-вторых, выяснить пути возможных превращений функционально замещенных арилциклопропанов под действием HNO2, образующейся in situ.

выводы

1. Впервые систематически изучено поведение функционально замещенных фенилциклопропанов и бензилциклопропанов в реакции с азотистой кислотой, образующейся in situ.

2. Установлено, что функционально замещенные фенилциклопропаны, содержащие заместители в бензольном кольце или в малом цикле, при наличии возможностей конкурирующих направлений гетероциклизации, инициируемой нитрозирующим реагентом, претерпевают только внедрение фрагмента N=0 в циклопропановое кольцо с образованием структур 4,5-дигидроизоксазола.

3. Впервые показано, что арилзамещенные 4,5-дигидроизоксазолы, содержащие в орто-положении бензольного кольца N-ациламиногруппу, легко рециклизуются в структуры 4Н-3,1-бензоксазина под действием AI2O3.

4. Найдено, что в зависимости от соотношения нитрозирующего реагента и субстрата 2-арил-1-этоксикарбонилциклопропаны могут быть с высокими выходами превращены либо в 5-арилзамещенные 3-этоксикарбонил-4,5-дигидроизоксазолы, либо в соответствующие изоксазолы.

5. Впервые показано, что бензилциклопропаны, не содержащие заместителей в трехуглеродном цикле, под действием эквимолекулярного количества азотистой кислоты, образующейся in situ, с высокими выходами превращаются в 5-бензилзамещенные 4,5-дигидроизоксазолы. По-существу создан первый общий метод синтеза труднодоступных бензилзамещенных изоксазолинов.

6. Установлено, что 1,1-дихлор- и 1,1-дибром-2-бензилциклопропаны, не взаимодействуют с эквимолекулярным количеством HNO2 в условиях, в которых 1,1-дигалоген-2-фенилциклопропаны образуют продукты гетероциклизации или сопряженного присоединения. Полная конверсия 1,1-дигалоген-2-бензилциклопропанов в конечные продукты реакции осуществляется только при соотношении субстрат-реагент 1:4 (для более активных субстратов) и 1:6 (для менее реакционноспособных). Показано, что дихлор- и дибромбензилциклопропаны, ароматическое ядро в которых не активировано к электрофильному нитрованию, в реакции с азотистой кислотой превращаются только в 5-бензил-З-галогенизоксазолы; дигалогенбензилциклопропаны с арильными фрагментами, активированными к электрофильным реакциям, в реакции с азотистой кислотой превращаются только в нитроароматические соединения с сохранившимися циклопропановыми группами.

1. Kozikowski А. P., Stein P. D. INOC route to carbocyclics: A formal total synthesis of (i)-sarkomycin. // J. Am. Chem. Soc. 1982. - Y. 104. - P. 4023 - 4024.

2. Curran D. P. Reduction of A2-isoxazolines. 3. Raney-Nickel Catalyzed formation of P-hydroxy ketones. // J. Am. Chem. Soc. 1983. - V. 105. - P. 5826 - 5833.

3. Soren H. Andersen, K.K.Sharma and Kurt B.G. Torssell. Silyl nitronates in organic synthesis. Synthesis of 3(2H)- furanones. // Tetrahedron. 1983. - V. 39. - p. 2241 -2245.

4. Kozikowski A. P. The isoxazoline route to the molecules of nature. // Acc. Chem. Res.- 1984.-V. 17.-P. 410-416.

5. Lee S. Y., Iuu B. S., Lee C.-W., Oh D. Y. Syntthesis of 4-oxo-2-alkenylphosphonates via nitrile oxide cycloadditian: y-acylation of allylic phosphonates. // J. Org. Chem. -2000. V. 65. - P. 256 - 257.

6. Yashiro A., Nishida Y., Kobayashi K., Ohno M. p-Hydroxy nitrile and P-Hydroxy oxime derivatives of 60. Fullerene by nucleophilic ring clevage of fulleroisoxazoline and isoxazolidine in the presence of methanol. // Synlett. 2000. - P. 361 - 362.

7. Conti P., Dallanoce C., De Klotz M., De Micheli C., Norbert K. Synthesis of new Д2-isoxazoline derivatives and their Pharmacological characterization as (3-adrenergic receptor antagonists. // Bioorg. Med. Chem. 1998. - V. 6. - P. 401 - 408.

8. Ogawa Т., Inazu M., Gotoh K., Hayashi S. Effects of leflunomide on glomerulonephritis induced by antibasement membrane antibody in rats. // Agents and Actions. 1990.-V. 31.-P. 321 -328

9. Houk К. M., Sims J., Watts G. R., Luskus L. J. The origin of reactivity, regioselectivity, and periselectivity in 1,3-dipolarcycloadditions. // J. Am. Chem. Soc. -1973.-V. 95.-P. 7301 -7315.

10. Shimizu Т., Hayashi Y., Teramura K. The reaction of primary nitro compounds with dipolarophiles in the presence of p-toluenesulfonicacid. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984.- V. 57.-P. 2531 -2534.

11. Bougrin K., Lamiri M., Soufiaoui M. Synthese "one pot" de derives isoxazoliniques par activation sonochimique. // Tetrahedron Letters. 1998. - V. 39. - P. 4455 - 4458.

12. Сычкова JI. Д., Шабаров Ю. С. О взаимодействии стереоизомерных 1,2-дифенилциклопропанов с нитратом меди в уксусном ангидриде. // Ж. Орг. Химии. 1976. - Т. 12. - № 12. - С. 2472.

13. Шабаров Ю. С., Потапов В. К., Левина Р. Я. О нитровании 1,2-дифенилциклопропана. // Ж. Общ. Химии. Т. 33. - № 12. - С. 3893 - 3897.

14. Сычкова JI. Д., Калинкина О. Л., Шабаров Ю. С. О механизме образования 3,5-дифенилизоксазола при взаимодействии 1,2-дифенилциклопропанов с нитратом меди в уксусном ангидриде. // Ж. Орг. Химии. 1981. - Т. 17. - № 7. - С. 1435 -1440.

15. Шабаров Ю. С., Мочалов С. С., Дайнеко В.И. Внутримолекулярное участие о-нитрогруппы в нуклеофильной стабилизации катионов бензильного типа. // Изв. Сибирского отделения АНССР, Серия химических наук. 1980. - № 3. - С. 43 - 52.

16. Сычкова Л. Д., Шабаров Ю. С. Взаимодействие 1,2-дифенилциклопропанов с нитратом меди в уксусном ангидриде как метод синтеза 3,5-диарилизоксазолов. // Ж. Орг. Химии. 1985. - Т. 21. - № 2. - С. 292 - 296.

17. Шабаров Ю. С., Казбулатова Н. А. о- И п-нитрофенилциклопропаны в реакции дейтерообмена. // Вестн. Моск. Ун-та, Серия 2, химия. 1970. - № 2. - С. 239 -244.

18. Сагинова JI. Г., Альхамдан Мохаммед, Петросян В. С. Взаимодействие замещённых арилциклопропанов с нитратом натрия в трифторуксусной кислоте. // Вестн. Моск. Ун-та. Серия 2, химия. 1994. - Т. 35. - № 5. - С. 468 - 470.

19. Сагинова Л. Г., Альхамдан Мохаммед, Петросян В. С. Изоксазолы и изоксазолины из дизамещённых арилциклопропанов в реакции нитрования. // Вестн. Моск. Ун-та. Серия 2, химия. 1999. - Т. 40. - № 1. - 46 - 49.

20. Мочалов С. С., Матвеева Н. Б., Степанова И. П., Шабаров Ю. С. К вопросу об ипсо-атаке при нитровании арилциклопропанов. // Ж. Орг. Химии. 1977. - Т. 13. - № 8. - С. 1639- 1645.

21. Новокрещённых В. Д., Мочалов С. С., Лукашова Е. А., Шабаров Ю. С. Превращения арилзамещённых моно- и диметоксициклопропанов под действием нитрующих агентов. // Ж. Орг. Химии. 1984. - Т. 20. - № 1. - С. 108 - 114.

22. Fend J., Zheng X., Zerner M. С. Theoretical Study of ipso Attack in Aromatic Nitration. //J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - P. 4531 - 4136.

23. Сагинова Л. Г., Альхамдан Мохаммед, Петросян В. С. гем-Дигалогенарилциклопропаны в реакциях нитратом натрия в трифторуксусной и серной кислотах. // Вестн. Моск. Ун-та. Серия 2, химия. 1998. - Т. 39. - № 5. - С. 339-343.

24. Lin S. Т., Lin L. Н., Yao Y. F. Nitration of l,l-dihalo-2-(4/-nitrophenyl)cyclopropanes: new method to prepsre isoxazole. // Tetrahedron Letters. 1992. - V. 33. - № 22. - P. 3155 -3156.

25. Lin S. Т., Kuo S. H., Yang F. M. Reaction of halogenated cyclopropanes and nitrosyl cation: preparation of isoxazoles. // J. Org. Chem. 1997. —V. 62. - P. 5229 - 5231.л

26. Шабаров Ю. С., Газзаева Р. А., Сагинова Л. Г. Синтез Д-изоксазолинов из арилциклопропанов в условиях реакции нитрозирования. Тезисы докладов III Всесоюзной конференции по химии азотистых гетероциклов. Ростов-на-Дону, 1983.-С. 47.

27. Шабаров Ю. С., Сагинова Л. Г., Газзаева Р. А. Синтез изоксазолинов из арилциклопропанов в условиях нитрозирования. // Химия Гетероцикл. Соединений. 1983. - № 6. - С. 738 - 742.

28. Шабаров Ю. С., Сагинова Л. Г., Газзаева Р. А. Изоксазолины из арилциклопропанов. // Ж. Орг. Химии. 1982. - Т. 18. - № 12. - С. 2627 - 2628.

29. Газзаева Р. А., Шабаров Ю. С., Сагинова Л. Г. Замещённые фенилциклопропаны в синтезе Д2-изоксазолинов. // Химия Гетероцикл. Соединений. 1984. - № 3. - С. 309-313.

30. Сагинова Jl. Г., Кухарёва И. Л., Лебедев А. Т., Шабаров Ю. С. Поведение несимметричных 1,2-диарилциклопропанов в условиях реакции нитрозирования. // Ж. Орг. Химии. 1991. - Т. 27. - № 9. - С. 18520 - 1860.

31. Альхамдан Мохаммед, Сагинова Л. Г., Петросян В. С. Реакция гем-дихлорфенилциклопропана с нитритом натрия в трифторуксусной кислоте. // Вестн. Моск. Ун-та. Серия 2, химия. 1994. - Т. 35. - № 4. - С. 357 - 358.

32. Сагинова Л. Г., Альхамдан Мохаммед, Петросян В. С. Реакция гем-дихлорфенилциклопропана с нитритом натрия в трифторуксусной кислоте. // Вестн. Моск. Ун-та. Серия 2, химия. 1995. - Т. 36. - № 6. - С. 573 - 574.

33. Сагинова Л. Г., Альхамдан Мохаммед, Петросян В. С. Реакция гем-дигалогенфенилциклопропанов с нитритом натрия в концентрированной серной кислоте. // Вестн. Моск. Ун-та. Серия 2, химия. 1997. - Т. 38. - № 5. - С. 354 -356.

34. Loeppry R. N., Elomari S. N-Alkyl-N-cyclopropilanilines as mechanistic probes in the nitrosation of N, N-dialkyl aromatic amines. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 96 -103.

35. Бондаренко О. Б., Гаврилова А. Ю., Сагинова Л. Г., Зык Н. В., Зефиров Н. С. Д2-Изоксазолины из арилциклопропанов: реакция с нитрозилхлоридом активированным триоксидом серы. // Изв. АН Серия химическая. 2003. - № 3. -С. 741 - 742.

36. Бондаренко О. Б., Гаврилова А. Ю., Сагинова Л. Г., Зык Н. В. Синтез Д2-изоксазолинов из арилциклопропанов: и нитрозилхлорида. // Ж. Орг. Химии. -2003. Т. 39. - № 7. - С. 1084 - 1087.

37. Газзаева Р. А. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. М., 1985. — 16 с.

38. Смирнова М. М., Гейдерих А. В., Мочалов С. С., Шабаров Ю. С. Пара-алкилзамещённые фенилциклопропаны в реакции с диазот тетраоксидом. // Ж. Орг. Химии. 1988.-Т. 24. - № 6. - С. 1189- 1195.

39. Мочалов С. С., Кузьмин Я. И., Федотов А. Н., Трофимова Е. В., Газзаева Р. А., Шабаров Ю. С. Зефиров Н. С. О превращениях арилциклопропанов под действием диазот тетраоксида. // Ж. Орг. Химии. 1998. - Т. 34. - № 9. - С. 1379 -1387.

40. Eberson L., Radner F. Electron transfer reactions in organic chemistry. IV. Possible role of electron transfer in aromatic nitration by nitrosonium and nitronium ion. // Acta Chem. Scand. B. 1984. - V. 38. - P. 861 - 870.

41. Мочалов С. С., Газзаева Р. А., Атанов В. Н., Федотов А. Н., Зефиров Н. С. Замещённые 7-циклопропил-1,4-бензодиоксаны в реакции с диазот тетраоксидом. // Химия Гетероцикл. Соединений. 1999. - № 3. - С. 324 - 329.

42. Kim Е. К., Bockman Т. М., Kochi J. К. Electron-Transfer Mechanismfor aromatic nitration via the Photoactivation of EDA Complexes. Direct relationship to Electrophilic aromatic Substitution. // J. Amer. Chem. Soc. 1993. - V. 115. - P. 3091 -3104.

43. Mizuno К., Ichinose N., Tamai Т., Otsuji Y. Insertion of nitrogen oxide and nitrosonium ion the ring: a new route to 2-isoxazolines and its mechanistic studies. // J. Org. Chem. 1992. - V. 57. - P. 4469 - 4675.

44. Ichinose N., Mizuno K., Tamai Т., Otsugi Y. A novel NO insertions into cyclopropane ring by use ofNOBF4- Formation of 2-isoxazolines. // Chemistry Letters. The Chemical Society of Japan. 1988. - P. 233 - 236.

45. Kazuhiko M., Ziro H., Keiji O., Yoshio O. 9,10-Dicyanoanthracene-sensitized photoisomerization of l,2-bis(4-methoxyphenyl)cyclopropanes involving a chain process. // Chemistry Letters. The Chemical Society of Japan. 1983. - P. 1059 - 1060.

46. Lin N-H., He Y., Kopecka H. A short, efficient chiral synthesis of a novel cholinergic channel activator, ABT-418 (S)-3-methyl-5-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)isoxazole., from (S)-pyroglutamic acid. // Tetrahedron Letters. 1995. - V. 36. - P. 2563 - 2566.

47. Frlund В., Tagmose L., Liljefors Т., Stensbl Т. В., Engblom C., Kristiansen U., Krogsgaard-Larsen P. A novel class of potent 3-isoxazolol GABA antagonists: design, synthesis, and pharmacology. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - № 26. - P. 4930 -4933.

48. Biter A. Y., Frontier A. J., Formal Synthesis of (±)-roseophilin. // Organic Letters. — 2009.-V. 11.-№ l.-P. 49-52.

49. Lee J. Y., Kim В. H. Total Synthesis of nonactin. // Tetrahedron Letters. 1995. - V. 36.-№ 19.-P. 3361 -3364.

50. Lin R., Castells J., Rapoport H. Enantiospecific synthesis of natural (-)-cocaine and unnatural (+)-cocaine from d- and I-glutamic acid. // J. Org. Chem. — 1998. — V. 63. -№ 12.-P. 4069-4078.

51. Baraldi P. G., Barco A., Benetti S., Moroder F., Pollini G. P., Simoni D. 3,5-Disubstituted isoxazoles as synthons for (±)-pyrenophorin and (±)-vermiculine synthesis. III. Org. Chem. 1983. -V. 48. - P. 1297 - 1302.

52. Paek S.-M., Seo S.-Y., Kim S.-H., Jung J.-W., Lee Y.-S., Jung J.-K., Suh Y.-G. Concise syntheses of (+)-macrosphelides A and B. // Organic Letters. 2005. - V. 7. -№ 15. —P. 3159-3162.

53. Yokoshima S., Ueda Т., Kobayashi S., Sato A., Kuboyama Т., Tokuyama H., Fukuyama T. Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine. // J. Am. Chem. Soc. -2002.-V. 124.-№ 10.-P. 2137-2139.

54. Мочалов С. С., Газзаева Р. А., Федотов А. Н., Шабаров Ю. С., Зефиров Н. С. Новый путь синтеза замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов. // Химия Гетероцикл. Соединений. 2003. - № 6. - С. 922 - 929.

55. Wong Н. L., Tian Y., Chan К. S. Electronically controlled asymmetric cyclopropanation catalyzed by a new type of chiral 2,2'-bipyridine. // Tetrahedron Letters. 2000. - V. 41. - P. 7723 - 7726.

56. Gross Z., Galili N., Simkhovich L. Metalloporphyrin catalyzed asymmetric cyclopropanation of olefins. // Tetrahedron Letters. 1999. - V. 40. - P. 1571 - 1574.

57. Федотов A. H., Трофимова E. В., Мочалов С. С., Шабаров Ю. С. Бензил-, 2- и 4-нитробензилциклопропаны и их взаимодействие с органическими кислотами. // Ж. Орг. Химии. 1988. - Т. 24. - Вып. 7. - С. 1413 - 1417.

58. Арчегов Б. П. Бензилциклопропаны: синтез и некоторые превращения: Дис. канд. хим. наук. М., 2005. - 130 с.

59. Новокрещённых В. Д., Мочалов С. С., Шабаров Ю. С. О механизме реакции 1,1-дигалоген-2-арилциклопропанов с метилатом натрия в метиловом спирте. // Ж. Орг. Химии. 1979. - Т. 15. - Вып. 3. - С. 485 - 492.

60. Мочалов С. С. Превращения арилциклопропанов в условиях нитрования. Использование нитроарилциклопропанов в органическом синтезе: Дис. д-ра хим. наук. М., 1984.-339 С.

61. Шабаров Ю. С., Мочалов С. С., Карпова В. В. Электрофильный катализ нуклеофильного замещения в ароматическом ядре. // Докл. АН СССР. 1981. - Т. 258.-№ 2.-С. 368 -372.

62. Chang R., Kim К. A facile and novel method for the synthesis of 2-isoxazolines. // Tetrahedron Letters. 1999. - V. 40. - P. 6773 - 6776.

63. Chang R.-K., Kim K. Novel rearrangement of 4-aroyloxy-3-bromomethyl-2-isoxazolines to 3-aroyloxymethylosoxazoles and a mechanistic study. // Tetrahedron Letters. 2000. - V. 41. - P. 8499 - 8503.

64. Ложкин С. С., Петров Д. В., Докичев В. А., Томилов Ю. В., Нефедов О. М. Синтез и превращения метилового эфира 3-(1-адамантилкарбонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты. // Химия Гетероцикл. Соединений. — 2009. -№8.-С. 1180- 1185.

65. Reissig H-U., Zimmer R. Donor — acceptor — substituted cyclopropane derivatives and their application in organic synthesis. // Chem. Rev. — 2003. V. 103. - № 4. — P. 1151 -1196.

66. Yu M., Pagenkopf B. L. Recent advances in donor acceptor (DA) cyclopropanes. // Tetrahedron.-2005.-Y. 61.-P. 321 -347.

67. Yu M., Pagenkopf B. L. A powerful new strategy for diversity-oriented synthesis of pyrroles from donor-acceptor cyclopropanes and nitriles. // Org. Letters. — 2003. V. 5. -P. 5099 -5101 .

68. Crivello J. V. Nitrations and oxidations with inorganic nitrate salts in trifluoroacetic anhydride. // J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - № 15. - P. 3056 - 3060.

69. Samodov A. A., Mochalov S. S., Shchapin I. Yu. Radikal cations of 6-cyclopropyl -1,4- benzodioxane and related compounds. Intern.Conference "Reaction, mechanisms and organic intermediates", 2001, S -Pt, Russia, Book of Abstr, P -137.

70. Weigner-Wells M. A., Fraga-Spano S. A., Turchi I. J. Unusual regioselectivity of the dipolar cycloaddition reactions of nitrile oxides and tertiary cinnamides and crotonamides. //J. Org. Chem. 1998. -V. 63. -P. 6319 - 6328.

71. Uemura В. S., Toshimitsu A., Okano M. Nitration of aromatic hydrocarbons and ipso-nitrosodemetallation of arylmetal compounds in sodium nitrite trifluoroacetic acid. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. - 1978. - № 9. - P. 1076 - 1079.

72. Сагинова JI. Г., Альхамдан Мохаммед, Петросян В. С. Изоксазолы из арилциклопропанов. // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. — 1994 — Т. 35. № 2. — С. 186- 187.

73. Газзаева Р. А., Арчегов Б. П., Федотов А. Н., Трофимова Е. В., Мочалов С. С., Шабаров Ю. С. О нитровании 1,1-дихлорциклопропилметилбензолов и синтезе 2-аминобензилциклопропанов. // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 2004. - Т. 46. - № 5. — С. 349-357.

74. Wendell L. Dilling. The reaction of chlorocarbene with styrene. // J. Org. Chem. -1964.-V. 29.-P. 960-963.

75. Richardt Ch., Trautwein H. Uber bas auftreten von radikalen bei der Bildung von Grignard Verbinungen. // Ber. - 1962. - В 95. - S. 1197 - 1205.

76. Douglas E. Applequist, Lee F. McKenzie. Substituent effects in the hemolytic brominolysis of substituted penylcyclopropanes. // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - № 13.-P. 2262-2266.

77. Ohwada Т., Kasuga M., Shudo K. Direct observation of an intermediate in oxygen atom rearrangement of 2-cyclopropylnitrobenzene in a strong acid. // J. Org. Chem. -1990. -V. 55.-P. 2717-2719.

78. Шабаров Ю. С., Потапов В. К., Левина Р. Я. Орто- и пара-замещенные фенилциклопропаны. //Ж. Орг. Химии. 1964. - Т. 34. - № 9. - С. 3127 - 3128

79. Шабаров Ю. С., Мочалов С. С., Степанова И. П., Алексахин Г. В. 1-Метил-1-(о-нитрофенил)циклопропан и его взаимодействие с концентрированной серной кислотой. // Докл. АН СССР. 1972. - Т. 207. - № 3. - С. 621 - 624.

80. Шабаров Ю. С., Мочалов С. С. Синтез и изомеризация о-нитрозамещённых фенилциклопропанов. // Ж. Орг. Химии. 1972. - Т. 13. - № 2. - С. 293-297.

81. Шабаров Ю. С., Мочалов С. С., Федотов А. Н., Сизов А. Н. Превращение о-замещённых нитро-, нитрозо-, и азидофенилциклопропанов в условиях генерирования нитренов.//Ж. Орг. Химии. 1979.-Т. 15.-№ 11. - С. 1425-1432.

82. Федотов А. Н., Шишкина И. Н., Кутателадзе Т. Г., Мочалов С. С., Шабаров Ю. С. Внутримолекулярные превращения 2-циклопропилазобензолов под действием протонных кислот. // Химия Гетероцикл. Соединений. 1987. - № 8. -С.1063 - 1068.

83. Solladie-Cavallo A., Isarno T. Unambiguous and rapid cis/trans assignment of aryl-carboxy disubstituted cyclopropanes using NMR. // Tetrahedron Letters. 1999. -V. 40.-P. 1579- 1582.

84. Barrett A. G. M., Braddock D. C., Lenoir I., Tone H. 5,10,15,20 -tetraphenylporphyrinatorhodium(III) iodide catalyzed cyclopropanation reactions of alkenes using glycine ester hydrochloride. // J. Org. Chem. — 2001. V. 66. - P. 8260 -8263.

85. Simmons H. E., Smith R. D. A new synthesis of cyclopropanes. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V. 81. - P. 4256 - 4264.

86. Чочуа К. А., Чижов О. С., Шабаров Ю. С., Казбулатова Н. А. Масс-спектрометрическое исследование производных циклопропана. Углеводороды ряда фенилциклопропана и родственные им соединения. // Ж. Орг. Химии. -1971.-Т. 7.-№ 10.-С. 2024-2028.

87. Бумагин Н. А., Пономарев А. В., Белецкая И. П. Реакции металлоорганических соединений, катализируемые комплексами переходных металлов. // Ж. Орг. Химии. 1987. - Т. 23. - С. 1354 - 1364.

88. Wenkert Е., Fernades J. В., Vichelott Т. L., Swindell С. S. The synthesis of naturally occurring Сб-Сз and Св-Сз-Св substances by the use of low-valent nickel-mediated grinard reactions. // Synthesis. 1983. - V. 9. - P. 701 - 703.

89. Тищенко И. Г., Кулинкович О. Г., Глазков Ю. В. Реакция 1-бензоил-2,2-дихлорциклопропана с алкоголятами натрия. // Ж. Орг. Химии. 1975. - Т. 11. - № З.-С. 581 -585.

90. Clayden J., Watson D. W., Chambers M. Can relief of ring strain in a cyclopropylmethyllithium drive the brook rearrangement. // Tetrachedron. - 2005. - V. 61.-P. 3195-3203.

91. Dzhemilev U. M., Dokichev V. A., Sultanov S. Z., Khusnutdinov R. I., Tomilov Yu. V., Nefedov О. M., Tolstikov G. A. Catalytic cyclopropanation of saturated hydrocarbons and their derivatives with diazomethane. // Org. Chem. 1990. - P. 1707 -1714.

92. Stock L. M., Young P. E. Partial rate factors for the nitration of cyclopropylbenthene derivatives. Influence of geometry on the stability of 3- and 4-cyclopropylbenzenonium ions. // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - P. 4247 - 4255.

93. Klonwen M. H., Boelens H. Alkil substituted benzaldehides. // Rec. Trav. Chim. -1960.-V. 79-P. 1022- 1033.

94. Vaughan W. R., Spencer J. L. 5-Phenyl-2-isoxazoline-3-carboxylik acid. // J. Org. Chem.- 1960.-V. 25.-P. 1160-1163.