Гетероциклизация гидразинов с альдегидами и SH-кислотами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

4854891

МАХМУДИЯРОВА НАТАЛИЯ НАИЛЬЕВНА

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ ГИДРАЗИНОВ С АЛЬДЕГИДАМИ И БН-КИСЛОТАМИ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 9 СЕН 2011

Уфа-2011

4854891

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН и ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ахметова Внира Рахимовна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Зорин Владимир Викторович

кандидат химических наук, доцент Цыпышева Инна Петровна

Ведущая организация: Институт органической и физической химии

им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Защита диссертации состоится «04» октября 2011 года в 14°° часов на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 при Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН (450075, Уфа, пр. Октября, 141. Тел. / факс: (347) 2842750. E-mail: ink@anrb.ru)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института нефтехимии и катализа РАН, с авторефератом - на Интернет-сайте http://ink.anrb.ru

Автореферат разослан «04» сентября 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета —

доктор химических наук ¿¡¿и^' ШариповГЛ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Высокая реакционная активность и доступность гидразинов определили их применение в синтезе физиологически активных соединении ге тероциклической структуры, таких как ди- и триазолы (биоциды), гшразолы (препарат «Бугадион»), пиридазины (препарат «Будралазин»),

Один из простых и перспективных методов синтеза азот- и серасодержащих ге-тероциклов основан на мультикомпонентиой реакции первичных аминов с формальдегидом и сероводородом. В последние годы в Институте нефтехимии и катализа РАН ведутся планомерные фундаментальные и прикладные исследования по расширению границ применения данной реакции. Во взаимодействие с сероводородом и альдегидами вовлечены алифатические, ароматические и гетероароматические амины а,со-диамины, три- и тетраамины, амиды, тиоамиды и гидразиды моно- и дикар-боновых кислот, а также гидразины с получением серии замещенных 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов, поли- и макрогете-поциклов - перспективных полидентантных лигандов.

К началу исследований в рамках данной диссертационной работы в литературе были опубликованы сведения по гетероциклизации гидразина с формальдегидом и сероводородом с получением аннелированных пятичленных гетероциклов 1,3,4-тиадиазолидинового ряда. Однако, совершенно отсутствовали сведения о возможности проведения реакции циюютиометшшрования производных гидразина с алифатическими или ароматическими альдегидами и SH-кислотами (сероводород, 1,2-

этандитиол)^ с вышеизложенным, разработка перспективных для практического

применения методов синтеза замещенных тиадиазолидинов, дитиазинанов, дигиазе-пинанов гетероциклизацией гидразинов с ^альдегидами и сероводородом или 1,2-

этандитиолом является важной и актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Учреждения Российской академии наук ИНК РАН по теме: «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (S, H2S СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041)*, при финансовой поддержке отделения химии и наук о материалах РАН (Программа ОХНМ №7), а также при поддержке президента РБ (грант № и¿-/З/м от 28 03 2011 для молодых ученых и молодежных коллективов).

' Цель исследования. Разработка однореакторных методов синтеза пяти-, шести- и семичленных гетероциклов: алкил(арил)-1,3,4-тиадиазолидинов, 5-амино-1,3,5-дитиазинанов, 1,5,3-дитиазепинанов на основе контролируемой реакции гетероциклизации гидразина, алкил- и арил(бензил)гидразинов с альдегидами и SH-кислотами (сероводород, 1,2-этандитиол). Изучение стереохимии полученных пяти-, шести-и семичленных азот- и серасодержащих гетероциклов в кристалле и в растворе, а также фунгицидной активности впервые синтезированных гетероциклов.

Научная новизна. В результате проведенных исследовании трехкомпонентнои реакции гетероциклизации гидразинов с алифатическими и ароматическими альдегидами и SH-кислотами (сероводород, 1,2-этандитиол) разработаны эффективные методы направленного синтеза алкил(арил)замещенных 1,3,4- тиадиазолидинов, 5-амино-1,3,5-дитиазинанов, 1,5-дитиа-З-азепинанов.

' Автор выражает искреннюю признательное чл,корр. РАН Джемилеву Усешу Меметовичу за участие в но-' становке задачи и обсуждении результатов работы ^ ^

Гетероциклизацией гидразина, альдегидов и сероводорода с последующи колоночной хроматографией впервые получены индивидуальные транс-трансоид-транс (ТТТ), цис-цисоид-цис (ЦЦЦ), цис-тпрансоид-цис (ЦТЦ) и цис-трансоид-транс (ЦТТ) 2,4,6,8-тетраалкил-1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидины. Методами рентгено-структурного анализа (РСА), ЯМР 'Н и 13С установлена эндо-эндо конформация ан-нелированных циклов. Найдены условия гетероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и Н23, приводящей к образованию шестичленного 5-амино-2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинана, имеющего по данным РСА конформацию кресла с аксиальным расположением аминогруппы (аномерный эффект). Вместе с тем, другие алифатические альдегиды в условиях данной реакции не образуют 5-амино-2,4,6-триалкил-1,3,5 -дитиазинаны.

Разработан метод синтеза серии новых алкил(арил)замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов гетероциклизацией метил-, фе1шл- и бензилгидразинов с альдегидами и Н23. Методом РСА определена конформация твист-конверта 1,3,4-тиадиазолидина в траяс-конфигурации Д'-заместителей с заторможенными ортогональными электронными парами при атомах азота. Установлено, что в реакции с кислотами Льюиса, Бренстеда и метилиодидом 1,3,4-тиадиазолидины сохраняют циклический каркас и образуют соответствующие водорастворимые Ж-координированные адцукгы.

Впервые осуществлен синтез З-амино-Л^-фенил-, бензил-, 4-нитро(2,4-динитро)-фенил-1,3,5-дитиазинанов катализированной СоС12/А12Оз реакцией трансаминирова-ния Л'-мстил-1,3,5-дитиазинана фенил-, бензил-, 4-нитрофенил- и 2,4-динитрофенилгидразинами.

Разработан новый подход к синтезу 5-амино-М-фенил(бензил)-1,3,5-дитиазинанов и 5-амино-ЛМ-нитро(2,4-динитро)-фенил-1,3,5-дитиазинанов катализированной СргТ^СЬ реакцией рециклизации 1,3,5-тритиана под действием фе-нил(бензил)-, 4-нитрофенил- и 2,4-динитрофенилгидразинов.

Предложен хемоспецифичный метод синтеза новых &(с-1,5,3-дитиазепин-3-ила, 2,4-диалкил-1,5,3-днтиазепинанов и 3-фен1ш(бензил)-1,5,3-днтиазепинанов трех-компонентной гетероциклизацией гидразинов с алифатическими альдегидами и 1,2-этандитиолом. В кристалле конформация 1,5,3-дитиазепинанов «кресло». Методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии определено, что в растворе СОС13 1,5,3-дитиазепинан имеет аксиально-экваториальное расположение 2,4-диметильных и аксиально-аксиальное расположение 2,4-дибутильных групп.

Показано, что во всех типах синтезированных насыщенных гетероциклов с N-N-0-8 связями в кристалле реализуется гош-конформация гндразиновой группы с ортогонально-ориентированными неподеленными электронными парами (НЭП) при атомах азота (твист-конверт, твист-ванна).

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы синтеза ряда 2,4,6,8-тетраалкил(арил)-1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидинов и алкил(арил)замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов, а также быс-1,5,3-дитиазепин-3-ила, 2,4-диалкил-1,5,3-дигиазепинанов и 3-фенил(бензил)-1,5,3-дитиазепинанов. Результаты РСА 2,4,6,8-тетрамет1ш(пропил)-1,3,4-тиадшзоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидинов, 3-метил[(4-метил-1,3,4-тиадиазолидин-3-ил]метил)1,3,4-тиадиазолвдина, 5-амино-2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинана, Л'-координированного метилиодидом 3,7-дитиа-1,5-

диазабицикло[3.3.0]октана и бмс-1,5,3-дитиазепин-3-ила включены в Кембриджскую

базу структурных данных (КБСД)^ Полученные 1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1Д4-тиадиазолидин и бис- 1,5,3-дигиазепин-3-ил и их водорастворимые JV-аддукгы про, яв>ши выраженную фунгицвдную активность в отношении микроскопических грибов BipolarissoroMnLa, Fusarium emporium, Aspergillus fumigates, Aspergillus mger, Pae-

сйотуссРезультать1 исследований представлены на конференциях:

International Sympo mm on the Organic Chemistry of Suite (Moscow, 2008); Междуна-родп" янауч ito-tcx и иче екая конференция, Китайско - Российское 11 а у ч i к>-тех н и ч еекчэе сотрудничество «Наука - образование - инновации» (Харбин-Саньян, КНР, 2008) IV Intentional Conference «Multi-Component Reactions and Related Chennstry» (Ekatenn-bunr 2009)' VI Всероссийская конференция «Химия и медицина»; Орхимед (Уфа, 2009V Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического возобновляемого сырья»

(УФа' Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей, тезисы 8 докладов научных конференций, получено 11 положительных решений на выдачу патента Р^^

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах, включает введение, литературный обзор на тему «Синтез сера- и азотсодержащих ге-тероциклов на основе гидразинов и гидразидов кислот, их структура и свойства», обсуждение результатов из 4 глав, экспериментальную часть, выводы, список литературы (135 наименований), содержит 74 схемы, 13 таблиц, 18 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Структурные возможности молекулы гидразина, имеющей в своем составе две соединенные между собой аминогруппы с неодинаковой нуклеофилыюстью позволяют проводить реакции с участием одной или двух аминогрупп исходного субстрата.

В данной работе рассмотрены возможности гетерощшшзации гидразинов с альдегидами и SH-кислогами, такими как сероводород и 1,2-этандитиол, позволяющие вовлекать в гетероциклизацию как одну, так и две аминогруппы гидразинов. С учетом этих особенностей мы изучили возможность участия от двух и более молекул альдегидов и SH-кислот в мультикомпонентных реакциях циклизации гидразина для построения пяти-, шести- и семичленных гетероциклов.

1 Гетероциклизация гидразинов с альдегидами и сероводородом в синтезе пятичленных гетероциклов 1,3,4-тиадиазолидинового ряда

С целью разработки эффективных методов синтеза пятичленных алкил- и арил(бензил)замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов и изучения их структурных особенностей, исследована реакция тиометюшрования гидразинов алифатическими и ароматическими альдегидами и H2S.

t Abtod выражает благодарность к.х.н. И.С. Бушмаринову, к.х.н. З.А. Стариковой и чл-корр. РАН М.Ю. Ан™-п,»у™ОС ™ Ж™ РАН) за проведение и обсуждение результатов рентгеноструоурного ана-

лнза

1.1. Гетероциклизация гидразина с альдегидами и сероводородом в синтезе 2,4,6,8-тетраалкил(арил)-1,3,4-тиадиазоло[3,4-с][1,3,4]тиадиазолидинов

В ходе изучения влияния условий реакции гетероциклизация гидразина с уксусным альдегидом и Н28 установлено, что селективный синтез аннелированного 2,4,6,8-тетраметш1-1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидина (2,4,6,8-тетраметил-3,7-дигиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]окгана) 2 осуществляется при предварительном барботаже уксусного альдегида 1 сероводородом и последующим прикапыванием гидразина при температуре ниже 0°С (способ А). Согласно ЯМР 'Н, 13С, хромато-масс-спектрометрическому анализу (ГХ-МС) в этих условиях образуется исключительно бициклическое соединение 2 с выходом 62% в виде смеси стереоизомеров 2а-г (схема 1, табл.1). Применение этой методологии в гетсроциклиза ции гидразина с алифатическими альдегидами ЯСНО [К= БЛ (3), "Рг(4), "Ви(5), "РеШ(6)] и Н23 аналогично привело к серии соответствующих 2,4,6,8-тетраалкил-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов 7-10 в виде смеси стереоизомеров. Конденсация с ароматическими альдегидами ЯСНО 11,13 (11= РЬ, З-Ру) селективно приводит к соответствующим 2,4,6,8-тетраарил-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октанам 14, 16, а с участием альдегида 12 (11= л-СНзО-С6Н4) - к стереоизомерным 2,4,6,8-тетракис(4'-метоксифенил)-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]окганам 15.

Схема 1

нь s jR

ЛХ

H,N-NH, + RCHO + H,S 0O"'"7fn<,C. „ N-N

1,3-6, 1:4:2 Щ.

11-13 R^S^H R=Me (1,2), Et (3,7), »Pr (4,8), "Bu (5,9), "Pent (6,10), fl

Ph (11,14), n-CH30-C6H4 (12,15), 3-Py (13,16) i4."16 " '

В спектре ЯМР *H общей стереоизомерной смеси бицикла 2 при 20°С проявляются два уширенных сигнала, соответствующие метальным и метановым группам в характеристичных областях спектра, тогда как в спектре ЯМР ПС в относительно слабопольной узкой области спектра 61.3-69.5 м.д. наблюдаются семь сигналов атомов углерода СН-групп, а также семь резонансов метальных групп. Однако, по количеству сигналов углеродных атомов в спектре ЯМР 13С невозможно определить количество образующихся в реакции конфигурационных изомеров.

В этой связи, для установления строения изомерных тетраалкилзамещенных 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]окганов нами было осуществлено разделение смеси на индивидуальные соединения и выполнен ренггеноструктурный анализ кристаллических изомеров, так как определение конфигурации одного из изомеров позволяет использовать установленную структуру в качестве репера в анализах ЯМР 'Н и 13С.

Для выделения индивидуальных стереоизомерных бициклов (2,7-10) нами были разработаны условия их разделения колоночной хроматографией (КХ) (табл.1).

В качестве адсорбентов использовали активированный уголь, AI2O3, Si02, а также Si02, импрегнированный AgNC>3. Наилучшие результаты разделения изомерных дитиадиазабициклооктанов 2 были получены КХ на Si02, импрегнированном 5% водным раствором AgN03 (табл.1).

Из фракции с Rf 0.55 получены кристаллы, которые были исследованы методом РСА. Структура изомера 2а определена как транс-трансоид-транс (ТТТ).

В кристаллической структуре изомера 2а разупорядоченные позиции имеют заселенность 0.887 и 0.113 (СН группы обозначены номерами со штрихам) (рис.1). Атомы азота, серы и метильные группы не разупорядочены.

Рис.1. Молекулярная структура изомера ТТТ- 2а

Таблица 1. Условия разделения КХ, физико-химические характеристики и выход сте-омепных 7..4.6.8-тетраалкил-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.01октанов 2,7-10_

Я Условия разделения Яг Физическое состояние Выход, %

Носитель Элюент

Ме 2а АёШ3(5%) н-С6Ни-ЕгОАс-СНС13, 5:1:1 0.55 крист. 31

26 0.59 масло 18

2в 0.61 масло 7

2г 0.63 7

Е1 7а уголь актив, марки АГ-5 СН2С12 -СНС13 2:1 0.58 крист. 42

76 0.63 масло 21

7в 0.67 масло 8

7г 0.53 8

"Рг 8а уголь актив, марки АГ-5 СНС13, 2:1 0.53 крист. 48

86 0.62 масло 17

8в 0.69 масло 11

8г 0.57 И

"Ви 96 ЗЮ2- АвК03(5%) петр.эф-СН2С12, 5:3 0.56 масло 52

9в 0.66 масло 20

9г 0.78 масло 22

"РеШ 106 10в А§1ЧС)з(5%) н-С6Н14-ЕЮАс-СНСЬ, 5:1:1 0.57 масло 54

0.68 масло 34

Юг 0.75 масло 12

Таким образом, конформация бицикла 2а в кристалле эндо-эндо с экваториальным расположением метильных групп (ТТТ конфигурация метильных заместителей

относительно друг друга). 1 п

С помощью квантово-химических расчетов, данных ЯМР Н и С определено конформационное состояние молекул 2а в растворе СОС13.*

Особенностью конформационного поведения соединения 2а в растворе СБС13 является то, что при комнатной температуре происходит медленный (или промежуточный) в шкале времени ЯМР конформационный обмен. Об этом свидетельствует проявление в спектре ЯМР 'Н группы СН3 и СН в виде четырех магнитно-неэквивалентных сигналов: соответственно двух синглетов при 5Н 1.40 и 1.50 м.д. и

1 Автор выражает благодарность к.х.н. Т.В. Тюмкиной за проведение конформационного анализа

двух нерасщепленных синглетов при 5Н 4.50 и 5.20 м.д. В спектре ЯМР 13С также содержатся по два сигнала в относительно сильнопольной и слабопольной областях спектра при 5с 18.50, 26.40 м.д. и 5С 64.76, 66.30 м.д. соответственно.

Квантово-химическими расчетами (ВЗЬУР/6-ЗЮ(с1,р), Оатевв) были найдены два конформаци-онных состояния с одинаковым ТТТ расположением заместителей - эндо-эндо 2а' и твист-твист 2а" (рис.2). В отличие от 2а'(АС2™ = 0 ккал/моль) 2а"(АСш = [.8 ккал/моль) наименее выгодного конформера Рис.2. Оптимизированные структуры конформаций (ДО =1.8 ккал/моль) для

соединения 2а конформера 2а'

между сигналами протонов различных метановых групп должен наблюдаться эффект, так как расстояние между СН-протонами в оптимизированной структуре конформера составляет 2.87 А (рис. 2).

Действительно, в 2Т> Ж)Е8У спектре при пониженной температуре -10°С между сигналами протонов цикла 4.50 и 5.20 м.д. наблюдаются кросс-пики, следовательно, наблюдаемые протоны

сближены в пространстве (при 25°С интенсивность данных кросс-пиков мала) (рис.3).

-г ; -1 ■а , %

■ 1 (Ь ! ! 1 ! - гу*

■

1» "

У*® II е! . ■ .

А

1ЧОЕ

а) Т =20°С

Рис.3. Фрагмент спектра 20 ЖЖЭУ и ШЕ-давзаимодействие для 2а

Таким образом, в растворе, как и в кристаллической фазе при комнатной тем^ пературе и ниже реализуется эндо-эндо конформер 2а'.

Методом динамической ЯМР 'Н определена величина барьера конфор-мационного перехода для 2а. При повышении температуры до 37°С сигналы СН- протонов цикла сливаются в один уширенный синглет при 5Н 5.00 м.д. (Ш¡/¡^бО Гц), одновременно наблюдается коллапс сиг-

налов метальных групп при §н 1.60 м.д. из-за усредне-

ния параметров спектра

в)Т = -10°С

5.9 5Л 5.7 5Л 5.5 5.4 53 52 5.1 5.0

41 4,8 >1

1.7 4.Л 4.5 4А 4.1

Рис.4. Фрагменты спектров ЯМР 'Н для 2а при 20°С (а). 37°С (б) и -10°С (в)

ЯМР Н в условиях быстрых конформационных переходов в шкале времени ЯМР (рис.4б). С понижением температуры до -10°С проявляются вицинальные константы спин-спинового взаимодействия метальной (3У=4.0Гц) и метиновой (37=4.0Гц) групп (рис.4в). Рассчитанный барьер инверсии цикла составляет Дй" = 14.9 ккал/моль (Тк =

-Ю°С). Данное значение несколько выше по сравнению с наиденным ранее для незамещенного 1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидина (14.7 ккал/моль, Т„ - -20 С). С целью отнесения сигналов спектров ЯМР были проведены гомо- и гетеро-

- корреляционные эксперименты. 1ак, с по-

мощью метода 2D COSY НН были выделены спиновые системы протонов (Т= -10°С): относительно сильнополысый сигнал метальной группы при 5Н 1-40 м.д. коррелирует с сигналом метановой группы 8Н 4.50 м.д., а резонанс при 8Н 1-50 м.д. с 8Н 5.20 м.д. соответственно. На основании D с и u т н rncv) и Г Н данных эксперимента HSQC (Т = -10°С)

Р'Ж^аЖ установлены С-Н-взаимодеЙСТвМ(ри,5)^

Аналогичными исследованиями для изомеров 2б-г была Установлена ^о-ждо конформация и конфигурация метальных групп - ЦЦЦ (26), ЦТТ (2в) и ЦГЦ (2г) (рис.6).

V

-N-1 S

/¿4

h . /f.4

. -n-A s | s

/--N

SVN-

2r

г/

Рис.6. Изомеры ЦЦЦ (26), ЦГТ (2в) и ЦТЦ(2г)

Таким образом, гетероцикпизацией гидразина с уксусным альдегидом и Н28 получены четыре изомера 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-1,5-

диазабицикло[3.3.0]октанов 2а-г в э/^о-эяйо-конформации с различной конфигурацией метальных групп, три из которых выделены КХ в шшиввдуальпомвиде^

При взаимодействии гидразина с пропионовьш (3), масляным (4) альдегидами и Н28 (схема 1) наблюдается аналогичная закономерность с получением четырех сге-реоизомерных 2,4,6,8-тетраэтил - и тетрапропилзамещенных бицииганов 7, 8, которые были выделены методом КХ на активированном угле -РКИд^^иТ«теск0Г0

изомера 2,4,6,8-тетрапропил-3,7-дитиа-1,5 -диазабицикл о [3.3.0]октана 8 также была определена энйо-экдо-конфо-рмация с ТТТ конфигурацией пропильных групп (рис.7). В кристаллической структуре изомера 8 конформация сочлененных по связи N(1)-N(2) пятичленныхР^БСг] циклов С(2)-софа и С(4)-Рис.7. Молекулярная структура 2,4,6,8-тетрапропил-3,7- софа, соответственно. дитиа-1,5-диазабицикпо[3.3.0]октана 8.

Спектры четырех изомеров тетраэтил- 7 и тетрапропил- 8 бицшшанов сходны со спектрами конфигурационных изомеров для тетрамешлзамещенных би2^ Общий выход стереоизомерных тетраалкилзамещенных бицикланов 7-10 повышается

от 80 до 100% с увеличением длины алкилыгого радикала в исходных альдегидах. Отметим, что в случае валерианового 5 и капронового 6 альдегидов происходило образование только трех изомеров 9 (б-г), 10 (б-г). Изомерные бицикланы так же были выделены нами в индивидуальном виде КХ (табл.1). Причем все три фракции стерео-изомерных тетрабугил- и тетрапентилзамещенных бицикланов представляют собой маслянистые жидкости.

Установлено, что в реакции гидразина и Н28 с ароматическими альдегидами в случае бензальдегида 11 и пиридин-3-ил-альдегида 12, стереоселективно образуются соответствующие 2,4,6,8-тетраарилзамещенные-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0] октаны 14, 15. В то же время реакция с анисовым альдегидом 13 проходит с образованием сте^еоизомерных бициклооктанов 16 в соотношении 1:2:1 (данные спектров ЯМР Ни С, Ш<ЗС и ВЭЖХ). Кроме того, вследствие уменьшения реакционной активности ароматических альдегидов (конверсия 40%) по сравнению с алифатическими альдегидами (конверсия 100%) общий выход 2,4,6,8-тетрааршгамещенных-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3,3.0]октанов 14-16 не превышает 30%.

1.2. Гетероциклизация монозамещенных гидразинов с альдегидами и сероводородом в синтезе замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов

В продолжение исследований реакции тиометилирования гидразинов с альдегидами и Н23, а также с целью синтеза конформационно устойчивых 1,3,4-тиадиазолидинов, мы изучили гетероцикпизацию монозамещенных (метил-, фенил- и бензил-) гидразинов с альдегидами гомологического ряда, перечисленными в первой главе, и Н28.

Нами установлено, что селективный синтез 3-метил[(4-метил-1,3,4-тиадиазолидин-3-ил]метил) 1,3,4-тиадиазолидина 17 с выходом 78% (схема 2) осуществляется взаимодействием метилгидразина с формальдегидом и Н23 в соотношении 1:2:2 прн0°С.

Реакция метилгидразина с другими альдегидами проходит неселективно. Вместе с тем гетероциклизация фенилгидразина 18 с уксусным 1, пропионовым 3, масляным 4, валериановым 5, капроновым 6 альдегидами и Н28 в разработанных условиях селективно приводит к 2,4-диалкил-1,3,4-тиадиазолидинам 19-23 с выходами 64-81% (схема 3), причем выход возрастает симбатно длине алифатической цепи альдегидов 1, 3-6. Аналогично реакция бензилгидразина 24 с алифатическими 1, 3-6 и ароматическими - фурфуролом 25, л-бром-бензальдегидом 26, салициловым 27 альдегидами и НгБ региоселективно приводит к соответствующим 2,4-диалкил-(ария, фурфу-рил)замещенным 1,3,4-тиадиазолидинам 28-35. Выход алкилзамещеиных тиадиазоли-динов 28-32 составляет 64-81%, а арил(фурфурил)замещенных 33-35 - 80-88%. Следует отметить, что гетероциклизация фенил- и бензилгидразинов с СН20 и проходит неселективно с образованием смеси соответствующих 1,3,4-тиадиазолидинов и 1,3,5-дитиазинанов.

Схема 2

Ме'

■М-]ЧГ

,Ме

ю

Схема 3

R'—NHNH, + RCHO + H2S °°C

H

N-N-R'

18,24 ^ 1:2:2 R 4S" R

R'=Ph(18),Bn(24) 19-23 R' = Ph

28-35 R' = Bn

R = Me (1,19,28), Et(3,20,29), "Pr(4,21,30), "Bu(5,22,31),

"Pent (6,23^2), 2-C4H,0(25,33), лг-Вг-С6Н4(26,34), o-HO-C6H4(27,35)

Структура fwc-тиадиазолидинилметана 17 и 2,4-дизамещенных 1,3,4-тиадиазолидинов 19-23 и 28-35 доказана методами ЯМР Н и С, а соединения 17 также методом РСА (рис.8).

В кристалле молекул 17 1,3,4-тиадиазолидиновые циклы принимают конформацию твист-конверта с транс-кон фигурацией N-

заместителей и, соответственно, с заторможенными ортогональными электрон-Pitc.8. Структура 3-метил[(4-метил-1,3,4- ными парами при атомах азо-

тиадиазолндин-3-ил]мети л) 1,3,4-тиадиазолидина 17 та (рис.8).

В отличие от стабильных стереоизомерных 2,4,6,8-тетраалкил(арил)-1,3,4-ти адиазоло[3,4-с] 1,3,4-тиадиазолид «нов 2,7-10, получаемых на основе гидразина пя-тичленные 3-фенил(бензил)-2,4-диалкил(арил)-1,3,4-тиадиазолидины 19-23, 28-35 на основе фенил(бензил)гидразинов 18, 24 обладают высокой конформационнои подвижностью. В этой связи методом ЯМР не удается определить стереоизомерныи состав 2,5-диалкил(арил)замещенных-3-фенил(бензил)-1,3,4-тиадиазолидинов 19 -23,

28-35.

1.3. Синтез N- и JV,jV-координированных производных 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов и 2,5-диметил-3-фенил-1,3,4-ти адиазолидииов

С целью получения водорастворимых производных тиадиазолидина нами изучены реакции кватернизации атома азота в бициклане 36 путем координационного связывания НЭП с электрофильными агентами. Гетероцикл 36 получен по известному

способу из гидразина, СН20 и H2S.

Взаимодействие 36 с эквимольным количеством метилиодида протекает изЬи-рательно по одному атому азота с образованием аддукта 37 (выход 72%). Аналогичная закономерность наблюдается при взаимодействии с А1С13, а именно, образуется JV-координированный аддукт 38 с выходом 85%. Увеличение количества элекгро-фильных агентов (HCl, НВг и А1С13) в реакции с 36 приводит к N.N-координированным аддуктам 39-41 с выходами 74, 77, 78% соответственно (схема 4).

Схема 4

- ч 2+

л

N11—N11

V-

39,40 Х=С1,Вг

ГУ

41

2НХ

12А1С13 ■

2А1С1,

О

36

А1С1,

Л "

• 8 37 -

ГУ

О,

Ь 38

А1С1,

Структура молекулы 37 доказана методом РСА (рие.9). Кристалл соединения 37 содержит две одинаковые, но симметрично независимые пары «катион-анион» в

элементарной ячейке. На рис.9 изображена одна из этих пар. В аддукте 37 эндо-эндо конфор-мация аннелированных циклов сохраняется, Дометил ьиая

группа занимает аксиальное положение, а иодид ион образует водородные связи с циклическими метиленовыми про-Рис.9. Структура ^-координированного 3,7-дитиа-1,5- тонами, обеспечивающими ста-диазабицикло[3.3.0]октана 37 с СН31 билизацию молекул 37.

Следует отметить, что в спектрах ЯМР 'Н N. Л"-аддуктов 39-41, также как и для дгсгиадиазабициклооктана 36, из-за высокой конформационной подвижности циклов в растворе метиленовые протоны имеют усредненное значение и проявляются в виде синглетов 5Н 4.89 (39), 4.18 (40), 4.36 (41) м.д.

Взаимодействием 2,5-диметил-3-фенил-1,3,4-тиадиазолвдина 19 с избыточным количеством метилиодида нами получен водорастворимый комплекс 42 (схема 5).

Схема 5

19

СН,1

\=/ 1

■ 2СН31

Таким образом показано, что пятичленные 1,3,4-тиадиазолидины в реакциях с кислотами Льюиса, Бренстеда и метилиодидом не подвергаются разрушению и являются активными биядерными лигаидами с донориыми эндоциклическими гидра-зиновыми функциями.

2. Гетероциклизация гидразинов в синтезе 5-аминозамещенных-1,3,5-

дитиазинаиов 2.1. Синтез 2,4,6-триметил-5-амнно-1,3,5-дитиазинана гетероциклизацией гидразина с ацетальдегидом и Н28

Нами детально изучена реакция циклоконденсации гидразина, уксусного альдегида и Н23. Обнаружено, что изменение порядка смешивания реакгантов в сравне-

12

НИИ со способом А (раздел 1.1., стр.6), по которому селективно образуются аннелиро-

ванные 2,4,6,8-тетраметил-1,3)4-тиадиазоло[3,4-с]1)3,4-тиадиазолидины 2, а именно,

смешение по способу Б приводит к образованию шестичленного 2,4,6-триметил-1,3,э-дитиазинан-5-иламина 43 (схема 6). Так, использование обратного смешения реагентов (способ Б): барботаж Н2Б в смесь гидразина и уксусного альдегида позволило при температуре 0°С получить ранее труднодоступный 1,3,5-дитиазинап 43 с выходом

64% (табл 2) в смеси с 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]окгапом 2

и в небольших количествах с бис - дитиазинаном 44 (3-5%), идентифицируемого согласно ГХ-МС. Схемаб

ш2-кн2 + СН3СНО + Н23

—- 2 + Н^-Ы / способ Б )—Я

/ 43

м-к

Отметим, что реакция в этих условиях отличается по хемоселекгивности от ге-тероциклизацни гидразина с СН20 и Н28 и от реакций других альдазинов с Н28. Таблица 2. Влияние соотношения исходных реагентов, температуры реакции на выход и состав продуктов

Соотношение реагентов Н2>1-МН2:СН3СНО:Н25

1:4:4

1:4:4

1:6:4

Способ

А А А Б

Температура, °С

-80 -10 0 0*

О

20 О 20

Выход %

49 62

50 12

55 46 34 58

43

10 64

17 5

15 7

44

»Обратноё^мёшение: се^ОД^од.

1 3 5-Дитиазинан 43 был выделен в индивидуальном виде колоночной хромату храфией на импрегкированном AgNOз, и его структура доказана методом РСА

(рис.10). в кристалле соеди-

нения 43 дитиазинановый цикл имеет конформацию кресла, стабилизированную внутримолекулярной водородной связью

Н(Ш2)....8(2) с аксиальным расположением амино-группы (аномерный

Рнс.10. Структура соединения 2,4,6-триметил-1,3,5- эффект).

дитиазинан-5-амина 43 Таким образом, значительная разница в поведении гидразина в зависимости от природы карбонильного соединения и условий реакции позволяет варьировать направление гетероциклизации с участием одной или двух аминогрупп гидразина. В ре-

зультате нами установлено, что гидразин со смесью уксусного альдегида и Н2Й (1:4:4) при 0°С конденсируется с участием двух аминогрупп с образованием 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октана 2 (62%), а при 0°С и обратном смешении исходных реагентов (предварительное перемешивание гидразина с уксусным альдегидом, затем барботаж Н28) с участием одной амногруппы гвдразина с получением ранее труднодоступного 5-амино-2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинана 43.

2.2. Синтез 5-амииозамещениых-1,3,5-дитиазинанов трансаминированием Л'-метил-1,3,5-днтиазинана арилгидразипами

С целью разработки эффективного подхода к синтезу 5-аминозамещенных 1,3,5-дитиазинанов с высокой селективностью и выходами нами впервые изучена каталитическая реакция арилгидразинов с /У-мстил-1,3,5-дитиазинаном, имеющим в цикле фрагменты трех молекул СН20 и двух молекул Н23.

Для оптимизации выхода целевого продукта реакцию трансаминирования Дг-метил-1,3,5-дитиазинана гидразинами провели под действием катализаторов на основе солей и комплексов Си, Р<1, Со, Мп, "Л, Щ V, Ре, Эт. Из числа испытанных катализаторов наиболее высокую активность в реакции переаминирования проявил СоС12, нанесенный на у-А120з и 8т(Ж)з)з-6Н20 (5мол.%). §

При циклотиометилировании фенил- или бензилгидразинов при комнатной температуре с помощью СН20 и Н2Э, как правило, образуется двух- или треххомпонентная смесь гетероциклических соединений, нитрофенилгидразины в данную реакцию не вовлекаются.

Установили, что переаминирование Лг-метил-1,3,5-дитиазинана с помощью 4-нитрофенилгидразина в присутствии 5 мол. % СоС12, нанесенного на у-А1203, при температуре 20°С за Зч дает А^-(4-нитрофенил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)амин 45 с выходом 88%. В этих условиях при катализе 5 мол. % 8т(М03)1-61120 выход продукта 45 составляет 78%. Полученные спектральные (ЯМР 'Н, 13С, ГХ-МС) данные подтверждают предложенную нами структуру 45. Подобным образом осуществили реакцию трансаминирования Л^-метил-1,3,5-дитиазинана 2,4-динитрофенилгидразином под действием 5 мол. % СоС12/у-А]203, позволившую в мягких условиях (20°С, Зч, СНС1,) получить Лг-(2,4-динитрофенил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)а1(Шн 46 с выходом 75% (схема?).

Схема 7

я ,

И-Н (45), Ы02 (46) м _ Со, Зт К - РЬ (47), Вп (48)

Аналогично, реакция каталитического трансаминирования при комнатной температуре АГ-метил-1,3,5-дитиазинана фенил- и бензилгидразинами приводит к индивидуальным Л-фсшш-1,3,5-дитиазннан-5-иламину 47 и Аг-бснзил-1,3,5-дитиазинан-5-иламину 48 с выходами >80%. Гидразин и метилгидразин в данную реакцию не вступают. В отсутствие катализатора выход продуктов переаминирования 45-48 при комнатной температуре составляет 5-15%.

! Автор выражает благодарность проф. А.Г. Ибрагимову за обсуждение результатов реакций с участием катализаторов.

2.3. Синтез 5-амшюзамеще1111ых-1,3,5-дитиазш1анов реакцией 1,3,5-тритиана с

арилгидразииами

С целью разработки нового способа синтеза Лг-арил(бензил)Ч1,3,5-дитиазинан-5-ил)аминов с высокой селективностью и выходами нами изучена катализируемая соединениями переходных металлов реакция арил(бензил)гидразинов с 1,3,5-тритианом, выбранным в качестве синтетического эквивалента СН20 и НгБ.

Предварительно установили, что некаталитическое взаимодействие фенил- или бешилгидразииа с эквимольным количеством 1,3,5-тритиана в СН3СЫ при температурах -10, 20 или 60°С за Зч приводит к образованию ЛЦ>енил(бензил)-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)аминов 47,48 в количестве не более 15%. Увеличение продолжительности реакции (8-12 ч) способствует повышению выхода целевых 47,48 до 20-25%. Для повышения выхода целевых дитиазинанов 47,48 реакцию 1,3,5-тритиана с фенил(бензил)гидразинами провели под действием катализаторов на основе солей и комплексов Си, Со, Мп, "Л, Щ V, Ре, вт, показавших активность в реакции трансаминирования А,-метил-1,3,5-дитиазинана.

Схема 8

-к'-мн-ш, а Г/ у-и^ )

КН—N11,

-и'-ш—N ) -- Б ) -- 02Ы

[М], -Н2Б Э [М], -Н23

____20°С, СН,СМ Я

2о°С СН СЫ

IIР11 (47), Вп (48) ' 3 М = СРгПС12,ка1 (45), N0,(46)

Из числа испытанных катализаторов наиболее высокую активность в реакции гидразинов с 1,3,5-тритианом проявил СргТлСЬ (7 мол.%). Под действием указанного катализатора при ~20°С за Зч в СН3СЫ образуются Л'-фенил(бензил)-1,3,5-дитиазинан-5-иламины 47 и 48 с выходами 63 и 60% соответственно (схема 8).

Установлено, что реакция 1,3,5-тритиана с 4-нитрофенил- и 2,4-динитрофенилгидразинами в присутствии 7 мол. % Ср2'ПС12 при температуре 20°С за Зч дает Лг-(4-нитрофенш1)-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амин 45 и ^-(2,4-динитрофенил)-(1,3,5-дитиазинаи-5-ил)амин 46 с выходами 69% и 65% соответственно (схема 8).

Нами сделано предположение, что синтез ЛГ-замещенных дитиазинанов осуществляется в результате рецшслгоации 1,3,5-тритиана арил(бензил)гидразинами. Вероятно, координация р-атома азота гидразина к центральному атому катализатора способствует увеличению подвижности р-атома водорода, и, как следствие, происходит протонирование нуклеофильного 1,3,5-тритиана и его дециклизация с образованием карбкатиона Б (схема 9).

Схема 9

[М]

Г\./

-¡шщн

-^ Я№ЮН + ^

[М] А [М] ~

/ -Н28 ^ / -[М] \

[М] + ь

Дальнейшее взаимодействие интермедиатов А и Б с элиминированием Н28 сопровождается замыканием цикла и образованием 5-амино-1,3,5-дитиазинанов.

Таким образом, разработанная нами реакция 1,3,5-тритиана с арил(бензил)гидразинами под действием каталитических количеств Ср2ТЮ2, протекающая в мягких условиях, открывает простой путь к синтезу З-амино-ТУ-арил(бензил)-1,3,5-дитиазинанов с высокими выходами и селективностью.

Гидразин и метилгидразин в аналогичную реакцию с 1,3,5-тритианом не вступают.

3. Гетероциклизация гидразинов альдегидами и 1,2-этандитиолом в синтезе 1,5-дитиа-З-азепинанов

В литературе отсутствуют сведения о вовлечении а, ш-алкапдитиолов и альдегидов в трехкомпонентную конденсацию с гидразинами.

3.1. Гетероцпклизация гидразина с альдегидами и 1,2-этандитиолом

С целью разработки метода синтеза алкилзамещенных дитиазепинанов, изучена трехкомпонентная конденсация гидразинов и 1,2-этандитиола с алифатическими альдегидами ЯСНО (Я=Н, Ме, Е1, "Рг, иВи), а так же проведены теоретические и экспериментальные исследования стереохимических особенностей для синтезированных соединений.

Как было сказано выше, варьирование условий трехкомпонентной реакции гидразина и Н23 с альдегидами (температура, рН, порядок смешивания реагентов) существенно влияет на региоспецифичность гетероциклизации.

В этой связи на примере реакции гидразина, СН20 и 1,2-этацдитиола было исследовано влияние температуры, концентрации исходных реагентов, порядка их смешения, а так же рН среды на направление реакции.

Схема 10

МН^-Ы^

а илир

»л

^ V

> 49 '

Г5

49+ Н2Ы-К

Ч

50

/""^Ч' /ч /—\ Ч

51 ' 52 53

в 8Ч

54

Реагенты и условия реакции: а) М2Н4-СН20-(СН25Н)2, 1:4:2, 0-70°С (р!Я 3.15-3.20); б) М2Н4-Ви(Жа-СН20-(СН28Н)2, 1:4:42. 0-70°С (рН 11.50-11.70); в) Ы2а,-СН,СЦСН2БН)2, 1:4:2, 80°С, <рН 3.15-3.20): г) 1№гНС1-СН20-(СН28Н)2, 1:4:2, 20°С, (рН 0.45-0.5).

Установлено, что данная реакция не дает аннелированные гетероциклы в отличие от реакции гидразина с Н28 и альдегидами ЫСНО №=Н, Ме). Так, конденсация гидразина со смесью формальдегида и 1,2-этандитиола в соотношении 1:4:2 при температуре от 0 до 70°С без «кислотно-щелочных» добавок (рН 3.15-3.20) и в щелочной среде (рП 11.50-11.70) селективно приводит к б«с-1,5-дитиа-3-азепинилу 49 с выхо-

дами 81% и 79% соответственно. При увеличении температуры реакции до 80°С образуется смесь бис-1,5-дитиа-З-азепинила 49 и 1,5,3-дитиазепинан-3-амина 50 с общим выходом 93% в соотношении 1:2. В отличие от вышеуказанных условий, гетероцик-лизация в присутствии HCl (pH 0.45-0.5) приводит к К-метилен-1,5,3-дитиазепинан-3-амину 51 в смеси с серасодержащими продуктами взаимодействия СН20 и 1,2-этандитиола 52-54 с общим выходом 99% (схема 10). Следует отметить, что при изменении концентрации и порядка смешения исходных реагентов в выше перечисленных реакциях состав продуктов не меняется.

Таким образом, в результате варьирования условий трехкомпонентной реакции гидразина, 1,2-этандитиола и СН20 получены три типа соединений: быс-1,5-дитиа-З-азепинил 49, 1,5,3-дитиазепинан-3-амин 50 и М-метилен-1,5,3-дитиазепинан-3-амин 51. Причем согласно экспериментальным данным селективная гетероциклизация с участием двух аминогрупп гидразина осуществляется только в синтезе /я/с-1,5-дитиа-З-азсшшила 49, выход которого при 20-25°С составил 80%. | [з

Структура 1,5 -дитиа-3 -азепин-3 -ила 49 доказана методом ЯМР Ни С, РСА. В спектрах ЯМР 'Н сигналы протонов проявляются узкими синглетами при С(2) и С(4) в области 5„ 4.55 м.д., а также при С(6) и С(7) в области 5Н 2.94 м.д., что сввдетельствует о быстрой инверсии циклов в шкале времени ЯМР. В спектрах ЯМР ВС углеродные сигналы резонируют в области 5с 56.18 м.д. и 5с 37.84 м.д.

В кристалле оба дитиазепинановых цикла

находятся в конформации твист-кресла, при этом торсионный угол C(l)-N(l)-N(2)-C(5), характеризующий

разворот колец друг Рис.11. Структура молекулы бис-1,5,3-дитиазепин-3-ила относительно друга, составляет 49 в кристалле

82.1°(1) (рис.11). Связи C(4)-S(2) и C(5)-S(3) удлинены на 0.03-0.04 А по сравнению с топологически эквивалентными связями C(l)-S(l) и C(8)-S(4), что в сочетании с близкими к 180° псевдоторсионными углами lp-N-C-S свидетельствует о присутствии в молекуле сильных стереоэлектронных взаимодействий (СВ) lp-N-C-S.

В спектрах ЯМР 'Н соединения 50 метиленовые протоны дитиазепинанового цикла резонируют двумя синглетами при 5Н 2.87 и 3.61 м.д. с соотношением интегральных интенсивностей 1:1, что сввдетельствует о быстрой инверсии семичленного цикла в растворе CDC13. Сигналы атомов углерода С(2,4) и С(6,7) цикла 50 резонируют в более сильном поле относительно сигналов бке-циклана 49. Атомы углерода соединения 51 проявляются в спектре ЯМР С тремя характеристичными сигналами: бс 35.13 м.д. для С(2,4), 5С 59.01 м.д для С(6,7) и 8С 130.00 м.д. для метилиденового С(9). В масс-спектре 51 наблюдается молекулярный ион [М]+ с m/z 162 и характерные пики ионов с m/z 101 [CHNN(CH2)2S] ; 92 [SCH2CH2S]+; 73 [NNCHSf; 60 [NCH2S]+; 55 [CHNNCH2]+; 27 [NCH]+.

Проведение трехкомпонентной гетероциклизации гидразина и 1,2-этандитиола с другими алифатическими альдегидами RCHO (1,3-5) (уксусный, пропионовый, масляный, валериановый) селективно приводит к соответствующим алкияиден (этили-ден, пропилиден, бутилиден, пентилиден)-2,4-диалкил(диметил-, диэтил-, дипропил-, дибутил)-1,5,3-дитиазепинан-3-иламинам 55-58, выход которых в разработанных условиях (0°С, соотношение N,11.,- RCHO-(CH2SH)2, 1:4:2) составляет 63, 69, 74, 76% соответственно, причем метилзамещенный дитиазепинан образуется в виде одного

17

изомера 55а, тогда как этил-, пропил- и бутилпроизводные в виде трех стереоизоме-ров 56-58 (а-в) (схема 11).

Схема 11

о°с

NHj-NH,

RC.HO 1,3-5

г~\

hs sii 4:2

Ys

R-C=N-N H V_

55a, 56-58(а-в) R R

20-40°C ^ / -- 55,56 + о N-N

^ / R R

59,60

R R

-N

0-80°C

R = Me (1,55,59), Et (3,56,60), "Pr (4,57), "Bu(5,58) " R R

Отметим, что при повышении температуры вовлечь в гегероциклизацию две аминогруппы гидразина с получением тетраалкилзамещенных £шс-1,5,3-дитиазепин-3-илов в условиях данной реакции нам не удалось. Основными продуктами гетероциклизации были иминосодержащие 1,5,3-дитиазепинаны 55-58, лишь в случае реакций с участием уксусного и пропионового альдегидов в качестве минорных продуктов (5-7%) обнаружены 3-[2,4-диалкил-оксазетидин-3-ил]-2,4-диалкил-1,5,3-дитиазепинаны 59, 60 (ГХ-МС). Возможно, из-за стерических факторов синтез тетраалкилзамещенных бис-1,5,3-дитиазепин-3-илов не осуществляется.

Схема 12

NHj-NHJ ■+- 2RCHO I 1,3-5

[RCH=N-N=CHR] А

I

RCH4 SH чон

1 Б

RCHO + I \ HS SH

N-N=C-R H

R = Me (1,55), Et (3,56), »Pr (4,57),»Bu (5,58)

Вместе с тем, вследствие уменьшения электрофильности алифатических альдегидов по сравнению с формальдегидом, трехкомпонентная реакция гидразина и альдегидов с 1,2-этандитиолом проходит медленнее и поэтапно - первоначально по одному нук-леофильному атому азота промежуточного альдазина А с полуацеталем Б 1ши ацета-лем В, зафиксированных нами ГХ-МС анализом, вероятно через аддукт Г (схема 12). Алкильные заместители способствуют снижению реакционной активности интерме-

диатов Б - Г и, как следствие, реакция останавливается на стадии формирования мо-нодитиазепинанов 55-58.

Образование алкилиден-2,4-диалкил-1,5,3-дитиазепинан-3-ил-аминов 55а, 56-58(а-в) подтверждено данными ИК, ЯМР 'Н и 13С, масс-спектрометрией. Так, в масс-спектрах данного ряда гомологов наблюдались соответствующие молекулярные ионы [М]+ с m/z 204, m/z 246, m/z 288, m/z 330 и характерные пики ионов при распаде [М]+. В спектрах ЯМР 13С серии соединений 55а, 56-58(а-в), кроме характеристичных углеродных сигналов алкилидена alk-CH=N-, проявляются сигналы дитиазепинанового цикла в областях 5с 34-36 м.д. (SCH2CH2S) и 63-68 м.д. (NCHS). Причем ГХ-МС анализом установлено, что этилиден-2,4-диметил-1,5,3-дигиазепинан-3-ил-амин 55 образуется в виде единственного изомера 55а, в то время как для остального гомологического ряда наблюдается образование стереоизомеров 56-58(а-в) с преобладанием одного из трех (контроль по спектрам ЯМР 13С, !Н).

Для мажорных стереоизомеров 55а, 56-586 определены константы Ковача: 1К = 1560 (55а), 1776 (566), 1996 (576), 2258 (586). Для соединения 55, очевидно вследствие стерических факторов, образуется единственный изомер. Согласно расчетным данным (DFT-метод B3LYP 6-31G(d,p)) конформация этилиден-2,4-днметил-1,5,3-дитиазепинан-3-ил-амина 55а - «кресло» с аксиально-экваториальным расположением заместителей, а для мажорных 2,4-дипропил, -дибугилзамещенных 1,5,3-дитиазепинан-3-ил-аминов 57-586 реализуется конформация «кресло» с аксиально-аксиальным положением заместителей (рис.12).

Отметим, что трехкомпонентная реакция гидразина с альдегидами и другими а,а>-алкандигиолами (1,3-пропандитиол и 1,4-бугандитиол) в разработанных условиях не дает гетероциклические соединения, а проходит с образованием олигомерных продуктов.

3.2. Гетероциклизация арилгидразинов с альдегидами и 1,2-этандитиолом

При вовлечении фенил- и бензилгидразинов 18, 24 в трехкомпонентную реакцию с 1,2-этандитиолом, формальдегидом или уксусным альдегидом независимо отрН среды получены М-фенил(бензил)-1,5,3-дитиазепинан-3-иламины 61, 62 или Лг-фенил(бензил)-2,4-диметил-1,5,3-дитиазепинан-3-иламины 63, 64. Более длинноцепные альдегиды ЯСНО (Я = Е1, "Рг, "Ви) в условиях данной реакции образуют этандитиокетали 65-67 и соответствующие гидразоны 68-70, очевидно, вследствие уменьшения реакционной способности алифатических альдегидов (3-5) (схема 13).

R

аа-6

R

ее-в

ае - а

Рис.12. Стереоизомеры 55-58 (а-в)

Схема 13

а,б

Я'-Ш-Шз. (18, 24)

н

>л

К 61-64

И = Н (61,63), Ме (62,64)

К' = РЬ(18,61,62,65-70), В2 (24,63,64)

Б "Б

68-70 Н

65-67

Я = Е1 (65,68), "Рг (66,69), »Ви (67,70)

Реагенты и условия реакции: я) 18(24>-Р.СНО (1,3-5)-:(СН25Н)2, 1:2:1, 0-70°С (»11 3 15-3 20) 6) Щ24)-ВиСЖа-КСНО-(СН28Н)2, 1:2:1, 0-70°С (рН 11.50-11.70)

Л^-Фенил-2,4-диметил-1,5,3-дитиазепинан-3-ил-амин 62 по данным спектров ЯМР Н и С образуется в виде смеси трех диастереомеров, о чем свидетельствует тройной набор сигналов в спектре ЯМР 'Н и |3С, которые не изменяются в интервале температур 20-40°С. Константы Ковача для соединений 61, 626 равны 1К 2118 и 2144 соответственн о.

В спектрах ЯМР *Н стереомерной смеси соединений 62 (а-в) было обнаружено, что мультиплетность сигнала циклических протонов Н-2(4) при заместителях в мажорном изомере 626 проявляется квартетом при 5„ = 4.51 (7=6.8 Гц). Для остальных двух изомеров 62а и 62в данный протон проявляется уширенными синглетами из-за быстрого в шкале времени ЯМР конформационного обмена, значения химических сдвигов протона значительно различаются и составляют Ън = 4.90 и 4.12 м.д. соответственно (рис.13).

По интегральной

интенсивности изомеры 62а и 62в образуются в минорных количествах и соотношение 62а:62б:62в составляет ~ 1:5:1. Следовательно, для

мажорного изомера 626 в растворе СОС13

наблюдается смещение конформационного равновесия в сторону одного из конформеров в отличие от двух других 62(а,в). В углеродном спектре стереоизомеров 62(а-в) ХС С-2(4) также легко дифференцируемы. Согласно гетсроядерному корреляционному ШрС эксперименту найдены следующие корреляции: 8Н(4.90) <-> 8С(67 01) 5Н(4 51) 8С(72.26) и 8Н(4.12) <-> 8с(68.10) м.д.

!!'[ I I.

»•» «о «л «,| ||ра

Рис.13. Фрагмент спектра ЯМР 'Н изомерной смеси соединений 62(а-в).

Для каждого из изоме-\—S. ров были сделаны отне-

' 1 ллшю nnpv ГИГНЯПОН С

.—| сения всех сигналов с

Н у учетом гетероядерных

/р"^ спин-спиновых взаимо-

К действий НМВС спек-

тра (рис.14).

Рис.14. Гетероядерное спин-спиновое взаимодеиствие НМВС 62(а-в)

Стереохимия соединений 62(а-в) была определена на основе сравнения экспериментальных и теоретических данных (ОРТ-метода ВЗЬУР 6-310(<1,р)). В результате установлено, что мажорный изомер 626 имеет конформацию "кресло" с аа расположением алкильных заместителей (рис. 15). ^

-Г^

к к

* аа-б

Рис.15. Изомерный состав смеси 62(а-в) 3.3. Синтез ^-координированного метилиодидом бис-1,5-дитна-3-азепшшла

Синтезированный бис-1,5-дитиа-З-азелинил 49 по способу получения и по доступности исходных реагентов наиболее перспективен для практического применения.

С целью получения препаративной водорастворимой формы бмс-1,5-дитиа-3-азепинила 49 и дальнейшего изучения его биологической активности нами осуществлена кватернизация атома азота метилиодидом.

Схема 14

/Л

49

х Г5 "

N-N

/ /V

•Г

71

Установлено что реакция 49 с избыточным количеством метшшодида проходит при 25'С за 6 ч. В результате с выходом 80% был получен ^-координированный аддукт 71.

4. Фунгицидная активность синтезированных пяти-, семичленных гете-роциклов и их N-коордшшрованных аддуктов

Нами изучена фунгицидная активность водорастворимых аддуктов 37, 38, 42, 71, а также для проведения сравнительной оценки изучены нерастворимые в воде исходные соединения 19, 36,49 и СН31 в ДМФА (табл.3).

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов коллекции института биологии УНЦ РАН Bipolaris sorokimana, Fusarium oxysporiwn, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и Paecilomyces vanotu, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растении, в том

" Автор выражает благодарность за проведение биологических испытаний доценту, к.б.н. Н.Ф. Гшшмзяновой (ИБУНЦ РАН).

числе корневые гнили зерновых культур и древесины. Определено, что ДМФА не оказывает влияния на развитие указанных тест-культур.

Таблица 3. Фунгицидная активность синтезированных гетероциклов 19,36,37, 42, 49, 71

Ц - проявляет фунгицидную активность

11111111 tit " задержка развития | | - не проявляет фунгицидную активность

Выявлена фунгицидная активность 1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидина 36, а также его N-координированной метилиодидом водорастворимой формы 37 в отношении Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxisporium, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Paecilomyces variotii (табл.3). Для 1,3,4-тиадиазолидина 19 и его аддукта с СН31 42 установлена активность по отношению к Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporum, а для бнс-1,5,3-дкгиазепин-3-ила 49 по отношению к Paecilomyces variotii.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы синтеза пяти-, шести- и семичленных цик-лотиагидразинов реакцией гидразинов с альдегидами и SH-кислотами (H2S и 1,2-этандитиол). Установлены стереохимические особенности полученных гетероциклов в кристалле и в растворе.

2. Впервые синтезирован ряд стереоизомерных 2,4,6,8-тетраалкил-1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидинов трехкомпонентной гетероциклизацией гидразина с альдегидами и H2S. Разработаны условия хроматографического разделения полученных стереоизомеров. Методами РСА, ЯМР Н и 13С спектроскопии для синтезированных дитиадиазабицикланов установлена эндо-эндо- конформация аннелирован-цых циклов в кристалле и в растворе CDC13. Показано, что кристаллические изомеры имеют конфигурацию алкильных заместителей трапс-трансоид-транс, а маслообразные изомеры - цис-цисоид-цис, цис-трансоид-цис и цис-трансоид-транс.

3. Разработан метод селективного синтеза метил(арил)замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов гетероциклизацией метил-, фенил-, бензилгидразинов с альдегидами и HiS. Методом РСА определена конформация цикла «твист конверт».

4. Впервые установлено, что 1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидин в реакции с кислотами Льюиса (А1С13), Бренстеда (НС1, НВг) и СН31 сохраняет циклический каркас и образует водорастворимые N- и N,N''-координированные адцукты. Взаимодействием 3-фенил-2,4-диметил-1,3,4-тиадиазолидина с СН31 синтезирован с высоким выходом JV-координированный метилиодидом 3-фенил-2,4-диметил-1,3,4-тиадиазолидии.

5. Разработан оригинальный способ получения 5-амино-?/-фенил(бензил)- [4-нитро(2,4-дшштро)фенил]-1,3,5-дитиазинанов реакцией трансамшшрования N-метилдитиазинана фенил-, бензил-, 4-нитрофенил- и 2,4-динигрофеиилгидразинами под действием катализатора C0CI2/AI2O3.

6. Разработан новый подход к получению 5-амино-ЛГ-фенил(бензил)-1,3,5-дигиазинанов и 5-амино-Аг-[4-нитро(2,4-динитро)фен1ш]-1,3,5-дитиазинанов реакцией рециклизации 1,3,5-тритиапа фенил(бензил)-, 4-нш-рофенил- и 2,4-динигрофенилгидразинами под действием катализатора Cp2TiCl2.

7. Впервые успешно реализован хемоспецифичный метод получения новых ди-тиазепинанов: 6и<?-1,5,3-дитиазешш-3-ила, 2,4-диалкил-1,5,3-ди1иазепинанов и N-фенил(бензил)-1,5,3-дитиазепинанов трехкомпоненгной гетероциклизацией гидразинов, алифатических альдегидов и 1,2-этандитиола. С помощью методов РСА, ЯМР Н и 13С спектроскопии определена конформация «кресло» 1,5,3-дитиазепина с аксиально-экваториальным расположением 2,4-метильных и аксиально-аксиальным расположением 2,4-бутильных групп.

8. Выявлена высокая фунгицидная активность гетероциклических соединений 1,3,4-тиадиазолидинового и 1,5,3-дитиазепинанового рядов, а также их водорастворимых аддуктов по отношению к микроскопическим грибам Bipolaris sorokiniana, Fu-sarium oxisporium,Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Paecilomyces variotii.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. В.Р. Ахметова, Г.Р. Хабибуллина, Н.Н. Мурзакова*1, З.А. Старикова, М.Ю. Антипин, Р.В. Кулакова. Особенности гетероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и H2S // Изв. АН., Сер. хим.- 2009 - № 5.- С.1063-1065.

2. V.R. Akhmetova, G.R. Khabibullina, Е.В. Rakhimova, R.A. Vagapov, R.R. Khairul-lina, Z.T. Niatshina, N.N. Murzakova. Multicomponent reactions of amines with aldehydes and H2S as efficient route to heterocycles and thiaza macrocycles II Mol. Divers.-2010.-V.14.- Issue 4.- P. 463-471. DOl: 10.1007/s 11030-010-9248-3.

3. Z.T. Niatshina, N.N. Murzakova, I.V. Vasilieva, E.B. Rakhimova, V.R. Akhmetova, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. Efficient method for a synthesis of iV-substituted dithiaz-inanes via transamination of iV-methyl-l,3,5-dithiazinane with arylamines and hydrazines // ARKIVOC- 2011,- 8.- P.141-148.

4. В.Р. Ахметова, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, Н.Ф. Галимзянова. Синтез N- и ^Ы'-координированных производных 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]окганов и их фунгицидная активность И ЖПХ- 2011.- 84,-№2,- С. 229-233.

5. N.N. Murzakova, Е.В. Rakhimova, I.V. Vasilieva, K.I. Prokof yev, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. A new method for the synthesis of N-substituted 1,3,5-dithiazinanes via the catalytic recyclizationof 1,3,5-trithiane with aryl(benzyl)hydrazines and aryl amines // Tetrahedron letters- 2011.- 52,- P.4090-4092.

tf Мурзакова H.H. сменила фалшлию на Махмудиярова Н.Н.

23

6. В.Р. Ахметова, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, Р.В. Кулакова, У.М. Дже-милев. Способ получения 2,4,6-триметил-(1,3,5-дитиазинан-5-ш1)амина. Заявка на выдачу патента РФ № 2009102448. Положительное решение от 09.06.2009.

7. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Т.В. Тюм-кина, Р.В. Кулакова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения бис-2,4-диалкил-1,5,3-дитиазепан-3-илов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010100055. Положительное решение от 27.01.10.

8. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Р.В. Кулакова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения М-[4-нитро(2,4-динитро)фенил]-1,3,5- ди-тиазинан-5-аминов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010100064. Положительное решение от 27.01.10.

9. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Т.В. Тюм-кина, Р.В. Кулакова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения 2,5-диалкил-З-фенил(бензил)-1,3,4-тиадиазолидинов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010100054. Положительное решение от 27.01.10.

10. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Т.В. Тюм-кина, Р.В. Кунакова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения транс-трансоидных, цис-трансоидных-транс-цисоидных, цис-цисоидных 2,4,6,8-тетраалкил -3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010100056. Положительное решение от 28.01.10.

11. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Т.В. Тюм-кина, Р.В. Кунакова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения М-фенил(-бензил)-(пергидро-1,3,5-дитиазинан-5-ил)аминов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010122538. Положительное решение от 05.07.10.

12. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Т.В. Тюм-кина, Р.В. Кунакова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения К-фенил(-бензил)-1,5,3-дитиазепинан-3-аминов и 2,4-диметил-Ы-фенил(бензил)-1,5,3-дитиазепинан-3-аминов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010100057. Положительное решение от 28.01.10.

13. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Н.Ф. Га-лимзянова, А.Г. Ибрагимов. 3,7-Дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан - средство с фунгицидной активностью. Заявка на выдачу патента РФ № 2010130393. Положительное решение от 20.07.10.

14. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, В.Р. Ахметова, А.Г. Ибрагимов, Л.Ф. Коржо-ва, Н.Р. Поподько. Способ получения N-ap ил(бензил)-( 1,3,5-дитиазинан-5-ил)аминов. Заявка на выдачу патента РФ № 2010131722. Положительное решение от 28.07.10

15. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Н.Ф. Га-лимзянова, А.Г. Ибрагимов. N-Координированный метилиодидом 3,7-дитиа-1,5-диазабицико[3.3.0]октан - водорастворимое средство с фунгицидной активностью. Заявка на выдачу патента РФ № 2010122558 Положительное решение от 02.07.10.

16. У.М. Джемилев, H.H. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Н.Ф. Га-лимзянова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения 3,3'-бы-1,5,3-дитиазепинана и его применение в качестве средства с фунгицидной активностью. Заявка на выдачу патента РФ № 2010122537. Положительное решение от 02.07.10.

17. P.P. Хайруллина, Г.Р. Надыргулова, З.Т. Ниатшина, P.A. Вагапов, Э.И. Гиль-мугдинова, H.H. Мурзакова. Высокоэффективный и ресурсосберегающий способ переработки H2S в синтезе К,8-содержащих гетероциклов // Общероссийская с между-

народным участием научная конференция "Пол и фута ¡ион ал ьные химические материалы и технологии".-Томск.- 2007,- С. 215-216.

18. Н.Н. Мурзакова, Г.Р. Надыргулова, В.Р. Ахметова. Циклотиоалкилирование фенил - и бензилгидразинов с помощью уксусного альдегида и сероводорода // XVII Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии»,- Екатеринбург.- 2007.- С. 297-298.

19. V.R. Akhmetova, G.R Nadyrgulova, R.A. Vagapov, Z.T. Niatshina, N.N. Mur-zakova. Chemoracional design of S,N-contining heterocycles dfsed on the condensation of the system H2S-aldehyde (RCHO) with amines and hydrazine // 23-nd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (1SOCS-23).- Moscow.- 2008,- P. 27.

20. G.R. Khabibullina, N.N Murzakova, R.A. Vagapov, Z.T. Niatshina, V.R. Akhmetova, U.M. Dzhemilev. Synthesis of novel N,S-containing heterocycles by condensation of H2S and aldehydes with with amines and hydrazine // «RSC/Shell Castle Conversation Sulfur Workshop».- London- 2008,- P. 109.

21. В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, Н.Н. Мурзакова, Р.В. Кунакова. Региоселек-тивныйсинтез моно- и бицикланов 1,3,4-тиадиазолидинового ряда//Международная научно-техническая конференция. Китайско - Российское научно-техническое сотрудничество «Наука - образование - инновации»,- Харбин-Санья, КНР.- 2008.- С. 5.

22. V.R. Akhmetova, G.R. Nadyrgulova, R.A. Vagapov, Z.T. Niatshina, N.N. Murzakova, E.B. Rakhimova. Multicomponent reactions of H2S with aldehydes and amines as efficient rout to heterocycles and thioaza - crown // IV International conference «Multi -component reactions and related chemistry».- Ekaterinburg.- 2009.- P. SI.

23. Н.Н. Мурзакова, Г.Р. Надыргулова, P.A. Вагапов, В.Р. Ахметова. Синтез и стереохимия ^¿-содержащих бициклооктанов // Химия и медицина, 0рхимед-2009.-Уфа.- 2009,- С. 59.

24. Н.Н. Мурзакова, К.И. Прокофьев, А.Г. Ибрагимов, В.Р. Ахметова. Трехкомпо-нентная гетероциклизация гидразинов и аминов с альдегидами и 1,2-этанди(ти)олом // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического возобновляемого сырья»,- Уфа.-2011,- С. 179-183.

Соискатель:

МАХМУДИЯРОВА НАТАЛИЯ НАИЛЬЕВНА

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ ГИДРАЗИНОВ С АЛЬДЕГИДАМИ И ЯН-КИСЛОТАМИ

02.00.03. - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 02.09.11 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84/16. Усл.печл. 1,7. Уч.-изд.л. 1,7. Тираж 140 экз. Заказ №33.

Адрес 450000г. Уфа, ул. Ленина, д.З. ГБОУ ГПО Башгомедуниверситег Минздравсоцразвития

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИ ТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез сера- и азотсодержащих гетероциклов на основе гидразинов и гидразидов кислот,, их структура и свойства

1.1. Пятичленные циклические тиагидразины.,.

1.Г.Г. Синтез 1,3 ^-тиадиазолов:.•'.

1.1.2. Синтез 1,3,4-тиадиазолидинов;.16,

1.1.31 Синтез аннелированных 1,3,4-тиадиазолидинов.

Г.2. Шестичленные гетероциклы с -№ТС8гСвязями.

1.2.1. Синтез5-амино-1,3,5-дитиазинанов.

1.212. Синтез, 1,3^4-тиадиазинов;.

1:3. Семичленные гетероциклы 1,5,3 -дитиазепинаиового ряда.

Г.4. Стереохимия пяти- итиестичленныхциклических.тиагидразинов.

Г.411 Конфигурационная изомерия в 1,3,4-тиадиазолидинах:.

1.4.2. Конформация 1,3,4-тиадиазолов и 1,3,4-тиадиазолидинов в кристаллической фазе и в растворе:С0С13.

1.4.3. Конформация аннелированного 1,3,4-тиадиазоло[3,4-с] 1,3,4-тиадиазолидина; в кристаллической фазе и в растворе СВС1з.

1.4.41 Конформация- 5-амино-1,3,5-дитиазинанов в кристаллической фазе и в растворе СОСЬ.

1.4.5. Конформация-1,3,4-тиадиазинов в кристаллической фазе.

1.5. Биологические свойства пяти- и шестичленных гетероциклов.

1.5.1. Биологические свойства 1,3,4- 44 тиадиазолов.

1.5.2. Биологические свойства 1,3,4-тиадиазинов.

Высокая реакционная активность и доступность гидразинов определили их применение в синтезе физиологически активных соединений гетероциклической структуры, таких как ди- и триазолы (биоциды), пиразолы (препарат «Бутадион»), пиридазины (препарат «Будралазин»). Один из простых и перспективных методов синтеза азот- и серасодержащих гетероциклов, основан на реакции первичных аминов с формальдегидом и сероводородом. В последние годы в Институте нефтехимии и катализа РАН ведутся планомерные фундаментальные и прикладные исследования по расширению границ применения данной реакции. Во взаимодействие с сероводородом и альдегидами вовлечены алифатические, ароматические и гетероароматические амины, а,©-диамины, три- и тетраамины, амиды, тиоамиды и гидразиды моно- и дикарбоновых кислот, а также гидразины с получением серии замещенных 1,3,5-дитиазинанов, 1,3,5-тиадиазинанов, 1,5-дитиа-3,7-диазацинанов, поли- и макрогетероциклов — перспективных полидентантных лигандов.

К началу исследований в рамках данной диссертационной работы в литературе были опубликованы сведения по гетероциклизации гидразина с формальдегидом и сероводородом с получением аннелированных пятичленных гетероциклов 1,3,4-тиадиазолидинового ряда [1,2]. Однако, совершенно отсутствовали сведения о возможности проведения реакции циклотиометилирования производных гидразина с алифатическими или ароматическими альдегидами и БН-кислотами (сероводород, 1,2-этандитиол).

В связи с вышеизложенным, разработка перспективных для практического применения методов синтеза замещенных тиадиазолидинов, дитиазинанов, дитиазепинанов гетероциклизацией гидразинов с альдегидами и сероводородом или 1,2-этандитиолом является важной и актуальной задачей.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке однореакторных методов синтеза пяти-, шести- и семичленных гетероциклов: алкил(арил)-1,3,4-тиадиазолидинов, 5-амино-Г,3,5-дитиазинанов> 1,5,3-дитиазепинанов на основе* контролируемой реакции: гетеродиклизацииг гидразина,, ал кил- и арил(бензил)гидразинов: с альдегидами: и ЭИ-кислотами (сероводород, 1,2-этан дитиол). Изучение стереохимии; и структуры полученных пяти-, шести- и семичленных азот- и> серасодержащих. гетероциклов в кристалле и в растворе, а также фунгицидной активность впервые синтезированных гетероциклов;

В этой связи в литературном обзоре обобщены и рассмотрены данные, касающиеся синтеза пяти-, шести- и семичленных гетероциклов, исходя из гидразинов и гидразидов кислот,; их стереохимические особенности: в кристалле и в растворе, а также сведения о биологической активности пяти- и шестичленных циклических тиагидразинов.

В результате проведенных исследований/ трехкомпонентной реакции гетероциклизации гидразинов с алифатическими- и ароматическими альдегидами: и 8Н-кислотами (сероводород, 1,2-этандитиол) разработаны: эффективные методы направленного* синтеза алкил(арил)замещенных 1,3,4-тиадиазолидииов, 5-амино-1,3,5-дитпазинанов, 1.5-дити-З-азепинанов.

Гетероциклизацией гидразина, альдегидов- и сероводорода с последующей колоночной хроматографией; впервые получены индивидуальные транс-трансоид-транс (ТТТ), цис-цисоид-цис ЩЦЦ), цис-трансоид-гщс (ЦТЦ) и цис-трансоид-транс (ЦТТ) 2,4,6,8-тетраалкил-1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4-тиадиазолидины. Методами РСА, ЯМР и 13С установлена эндо-эндо конформация аннелированных циклов. Найдены условия . гетероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и Н28, приводящей к образованию шестичленнош 5-амино-2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинана, имеющего по данным РСА конформацию кресла с, аксиальным, расположением аминогруппы (аномерный эффект). Вместе с тем, другие алифатические альдегиды в условиях данной реакции не образуют 5-амино-2,4,6-триалкил-1,3,5-дитиазинаны.

Разработан метод синтеза алкил(арил)замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов гетероциклизацией метил-, фенил- и бензилгидразинов с альдегидами и Н28. Методом РСА определена конформация твист-конверта 1,3,4-тиадиазолидина в транс-конфигурации /^-заместителей с заторможенными ортогональными электронными парами при атомах азота. Установлено! что в реакции с кислотами Льюиса, Бренстеда и метилиодидом 1,3,4-тиадиазолидины сохраняют циклический каркас и образуют соответствующие водорастворимые /У-координированные аддукты.

Впервые осуществлен синтез 5-амино-тУ-фенил-, бензил-, 4-нитро(2,4-динитро)фенил-1,3,5-дитиазинанов катализированной СоС12/А12Оз реакцией трансаминирования /У-метил-1,3,5-дитиазинана фенил-,- бензил-, 4-нитрофенил- и 2,4-динитрофенилгидразинами.

Разработан новый подход к синтезу 5-амино-М-фенил(бензил)-1,3,5-дитиазинанов и 5-амино-АМ-нитро(2,4-динитро)-фенил-1,3,5-дитиазинанов катализированной СргТЮг реакцией рециклизации 1,3,5-тритиана под действием фенил(бензил)-, 4-нитрофенил- и 2,4-динитрофенилгидразинов.

Предложен хемоспецифичный метод синтеза новых бис-1,5,3-дитиазепин-3-ила^ 2,4-диалкил-1,5,3-дитиазепинанов и З-фенил(бензил)-1,5,3-дитиазепинанов трехкомпонентной гетероциклизацией гидразинов; с алифатическими альдегидами и 1,2-этандитиолом. В кристалле конформация 1,5,3-дитиазепинанов «кресло». Методами ЯМР ]Н и 13С спектроскопии определено, что в растворе СБС13 1,5,3-дитиазепинан имеет аксиально-экваториальное расположение 2,4-диметильных и аксиально-аксиальное расположение 2,4-дибутильных групп.

Показано, что во всех типах синтезированных насыщенных гетероциклов с N-N-08 связями в кристалле реализуется гош-конформация гидразиновой группы с ортогонально-ориентированными неподеленными электронными парами (НЭП) при атомах азота (<твист-конверт, твист-ванна).

Работа выполнена в соответствии с планом НИР Учреждения Российской академии наук Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (Бв, Н28, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), при финансовой поддержке отделения химии и наук о материалах РАН (Программа ОХНМ №7), а также при поддержке президента РБ (грант № 02-23/51 от 28.03.2011 для молодых ученых и молодежных коллективов за 2011 год).

Автор выражает искреннюю благодарность чл.-корр. РАН Джемшеву Усеину Меметовичу за участие в постановке задачи и обсуждении результатов работы.

Автор признателен заведующему лабораторией гетероатомных соединений ИНК РАН д.х.н., проф А.Г. Ибрагимову за обсуждение результатов реакций с участием катализаторов и научному сотруднику лаборатории структурной химии ИНК РАН к.х.н. Т.В. Тюмкинойза проведение конформаг[ионного анализа.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений им А.Н. Несмеянова РАН к.х.н. И.С. Бугшларинову, к.х.н. З.А. Стариковой и чл-корр. РАН М.Ю. Антипину за проведение и обсуждение результатов рентгеноструктурного анализа, а также доценту, к.б.н. Н.Ф. Галгшзяновой (ИБ УНЦРАН) за проведение биологических испытаний

ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы, синтёза пяти- шести- и семичлеиных циклотиагидразинов реакцией гидразинов,с альдегидами irSIT-кислотами (H2S и 1,2-этандитиол); Установлены- стереохимические особенности полученныхтетероциклов в кристалле и в растворе.

2. Впервые1 синтезирован» ряд стереоизомерных 2,4,6,8-тетраалкил-1,3,4-гиадиазоло[3,4-с] 1,3,4-тиадиазолидшюв. " . трехкомпонентнош гетероциклизацией гидразина; с альдегидами« и H2S. Разработаны условия хроматографического разделения; полученных стереоизомеров. Методами V

PC А, ЯМР Н и С спектроскопии для; синтезированных дитиадиазабицикланов- , установлена эндо-эндо- конформация аннелированных циклов в. кристалле и в растворе CDC13. Показано, что кристаллические * изомеры имеют конфигурацию алкильных заместителей транс-трансоид-транс, а маслообразные; изомеры: - цис-цисоид-цис; ,цис-трансоид-цыс и цис-траисоид-транс. - '

3. Разработан метод селективного синтеза;метил(арил)замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов гетероциклизацией; метил-,, фенил-, бензилгидразиновг с альдегидами и H2S. Методом; PGA определена конформация циклам «твист конверт». " .

4. Впервые установлено, что 1,3,4-тиадиазоло[3,4-с] 1,3,4-тиадиазолидин в реакции с кислотами Лыоиса (А1С13), Бренстеда (НС1, НВг) и СН31 сохраняет циклический каркас и образует водорастворимые N- и - N,N'-координированные аддукты. Взаимодействием 3-фенил-2,4-диметил-1,3,4-тиадиазолидина с СН31 синтезирован с высоким выходом TV-координированный метилиодидом 3-фенил-2,4-диметил-1,3,4-тиадиазолидин.

5. Разработан оригинальный способ получения 5-амино-А^-фенил(бёнзил)-[4-нитро(2,4-динитро)феиил]-1,3,5-дитиазинанов реакцией трансаминирования N-метилдитиазинана фенил-, бензил-, 4-нитрофенил- и 2,4-динитрофенилгидразинами под действием катализатораСоС12/А1203.

6. Разработан новый подход к получению 5-амино-Аг-фенил(бензил)-1,3,5-дитиазинанов и 5-амино-АГ-[4-нитро(2,4-динитро)фенил]-1,3,5-дитиазинанов реакцией рециклизации 1,3,5-тритиана фенил(бензил)-, 4-нитрофенил- и 2,4-динитрофенилгидразинами под действием катализатора Cp2TiCl2.

7. Впервые успешно реализован хемоспецифичный метод получения новых дитиазепинанов: бис-1,5,3 -дитиазепин-3 -ила, 2,4-диалкил-1,5,3-дитиазепинанов и Л/-фенил(бензил)-1,5,3-дитиазепинанов трехкомпонентной гетероциклизацией гидразинов, алифатических альдегидов и 1,2-этандитиола. С помощью методов РСА, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии определена конформация «кресло» 1,5,3-дитиазепина с аксиально-экваториальным расположением 2,4-метильных и аксиально-аксиальным расположением 2,4-бутильных групп.

8. Выявлена высокая фунгицидная активность гетероциклических соединений 1,3,4-тиадиазолидинового и 1,5,3-дитиазепинанового рядов, а также их водорастворимых аддуктов по отношению к микроскопическим грибам Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxisporium,Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Paecilomyces variotii.

Заключение

На сегодняшний день отставание уровня развития химии серасодержащих циклических гидразинов особенно заметно. Из литературного обзора следует, что реакции тиометилирования гидразинов с помощью альдегидов и сероводорода относятся к малоизученным. В данном обзоре была предпринята попытка краткого представления «введения» в современную химию циклических производных гидразина, имеющих -NNCS-фрагменты, обсуждения их структурных особенностей, определяющих специфические свойства данного класса соединений. Наиболее изученной является реакция тиометилирования гидразинов с помощью формальдегида и сероводорода, в результате которой образуются весьма интересные с теоретической и практической точки зрения 1,3,4-тиадиазолидины. В то же время изучение реакции тиометилирования гидразина и его производных с помощью альдегидов, сероводорода и этандитиола находится на начальной стадии.

В этой связи, поставленная в данной работе задача исследования реакции тиометилирования гидразинов с помощью альдегидов, сероводорода и 1,2-этандитиола с целью разработки эффективных one-pot методов синтеза конфигурационно-устойчивых N- и ^-содержащих гетероциклов имеет научный и практический интерес.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Структурные возможности молекулы гидразина, имеющей в» своем составе две- соединенные между собой аминогруппы, с неодинаковой нуклеофильностью, позволяют проводить реакции с участием одной или двух аминогрупп исходного субстрата.

В данной работе рассмотрены возможности гетероциклизации гидразинов с альдегидами и 8Н-кислотами, такими как сероводород и-1,2-этандитиол, позволяющие вовлекать,вггетероциклизацию как одну, так и две' аминогруппы, гидразинов. С учетом* этих особенностей мы, изучили возможнось участия от двух или более молекул альдегидов и БН-кислот в мультикомпонентных реакциях циклизации гидразина для построения пяти-, шести- и семичленных гетероциклов.

2.1. Гетероциклизация.гидразинов с альдегидами и сероводородом в синтезе пятичленных гетероциклов*Г,3,4-тиадиазолидинового ряда*

С целью разработки эффективных методов синтеза*пятичленных алкил-и арил(бензил)замещенных 1,3,4-тиадиазолидинов- "и изучения их структурных особенностей, исследована реакция«; тиометилирования* гидразинов.алифатическими и ароматическими альдегидами и Н28:

2.1:1. Гетероциклизация гидразина с альдегидами и сероводородом в синтезе 2,4,6,8-тетраалкил(арил)-1,3,4-тиадиазоло[3,4-с]1,3,4тиадиазолидинов

В ходе изучения влияния условий реакции гетероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и Н28 установлено, что селективный синтез аннелированного 2,4,6,8-тетраметил-1,3,4-тиадиазоло[3,4с] [ 1,3,4]тиадиазолидина (2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-1,5диазабицикло[3.3.0]октана) 2 осуществляется при предварительном барботаже уксусного альдегида 1 сероводородом и последующим прикапыванием гидразина при температуре ниже 0°С (способ А).* Согласно

1 13

ЯМР Н, С, хромато-масспектрометрическому анализу (ГХ-МС) в этих условиях образуется исключительно бициклическое соединение 2 с выходом* 64% в виде смеси стереоизомеров 2а-г (схема 2.1, табл.2.1). Применение этой методологии в гетероциклизации гидразина с алифатическими альдегидами RGHO [R= Et (3), HPr(4), wBu(5), "Pent(6)] и H2S аналогично дало ряд соответствующих 2,4,6,8-тетраалкил-3,7-дитиа-1,5диазабицикло[3.3.0]октанов 7-10 в виде смеси стереоизомеров. Конденсация с ароматическими альдегидами RCHO 11, 13 (R= Ph, З-Ру) селективно приводит к соответствующим 2,4,6,8-тетраарил-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октанам 14, 16, а с участием альдегида 12 (R= w-CH30-СбН4) - к стереоизомерным 2,4,6,8-тетракис(4'-метоксифенил)-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октанам 15.

Схема,2.1 hVsn<r

0° - R \ / Н bLN-NH, + RCHO + H?S -»- lT N-N

1,3-6, 1:4:2 H>4 >?R

11-13 R s H

R=Me (1,2), Et (3,7), "Pr (4,8), "Bu (5,9), "Pent (6,10), ? 1Q

Ph (11,14), w-CH30-C6H4 (12,15); 3-Py (13,16)^ 14.16'

В спектре ЯМР !H общей стереоизомерной смеси бицикла 2 при 20°С проявляются два уширенных сигнала, соответствующие метильным и метановым группам в характеристичных областях спектра, тогда как в спектре ЯМР 13С в относительно слабопольной узкой области 61.3-69.5 м.д. наблюдаются семь сигналов атомов углерода -СН-групп, а также семь резонансов метильных групп. Однако, по количеству сигналов углеродных

13 атомов в спектре ЯМР С невозможно определить количество образующихся в реакции конфигурационных изомеров.

В.Р. Ахметова, Г.Р. Хабибуллина, Н Н. Мурзакова, З.А. Старикова, М.Ю. Антипин, Р.В. Кунакова. Особенности гетероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и Н23 // Изв АН., Сер. хим.- 2009 - № 5.-С.1063-1065.

В этой связи, для установления строения изомерных тетраалкилзамещенных 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октанов нами было осуществлено разделение смеси на индивидуальные соединения и выполнен рентгеноструктурный анализ кристаллических изомеров, так как определение конфигурации одного из изомеров позволяет использовать установленную структуру в качестве репера в анализах ЯМР !Н и 13С.

Теоретически возможно получение шестнадцати конфигурационных изомеров, восемь из которых представляют собой антиподы, идентичные в спектрах ЯМР 1Н и 13С. Таким образом, остается восемь различных изомеров, отличающихся друг от друга расположением в пространстве метильных заместителей (рис.2.1): ТТТ (2а); ЦЦЦ (26) и (2е); ТЦЦ (2в); ЦТЦ (2г); ТЦТ (2д); ТТЦ (2ж); ЦЦТ (2з).

Сх гл N-7 м-/

Ме°" Б Ме Ме^Ч^Ме Ме^^^Ме ад 2(6) 2 (в) 2(Г)

Ме^з^^Ме Ме, 8 Ме Меч.^8уМе ы-ы И-И

Ме^^З^'Ме Ме4 Б^Ме Ме° Э ''Ме Ме^^Б ''Ме 2(Д) 2(е) 2 (ж) 2(з)

Рис. 2.1. Стереоизомерные 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-1,5диазабицикло[3.3.0]октаны.

Для выделения индивидуальных стереоизомерных бициклов (2,7-10) нами были разработаны условия их разделения колоночной хроматографией (КХ) (табл.2.1).

В качестве адсорбентов использовали активированный уголь, А120з, 8102, а также 8Ю2, импрегнированный А§МЭз. Наилучшие результаты разделения изомерных дитиадиазабициклооктанов 2 были получены КХ на 8Ю2, импрегнированным 5% водным раствором AgNOз [103] (табл.2.1).

1. I.S. Bushmarinov, M.Y. Antipin, V.R. Akhmetova,. G.R. Nadyrgulova and K.A. Lyssenko. Stereoelectronic. Effects in; N-C-S and' N—N—С Systems: Experimentaliand^b Twtfo AIM Study // Ji Phys. Chem:- 2008:- ЛМ l;2.r Is;22'- P: 5017 — 5023L :

2. C.P. Хафизова, B.P. Ахметова, T.B. Тюмкина, Л.М. Халилов, P.B: Кунакова; У.М. Джемилев Многокомпонентная гетероциклизация гидразина, сероводорода и формальдегида. // Изв. АН1.Сер.гхим.- 2004.- №8.- С. 16521656.

3. E.S. Varandas, С.А.М:. Fraga, A.E.Pi Miranda andiE.J: Barreiro: Design, Synthesis and Pharmocological Evaluation of New Nonsteroidal Antiinflammatory 1,3,4-Thiadiazole Derivatives // Letters in Drug Design & Discovery.- 2005.- 2.- P. 62-67.

4. Hiroshi Kubo, Rokuro Sato, Isao Hamura, and' Takuo Ohi. Herbicidal activity of 1,3,4-thiadiazole derivatives. //J'. Agr. Eoodt-chem:-1970.- V.18b №Е-P.60-65:

5. Goro Asato,. Gerald Berkelhammer, Edward E. Moon. Nitroheterocyclic antimicrobial* agents // JSofMed: Chem.r 1970b V.13.- №5> P;1015-101:7v

6. Ефп E. Orac?, Sevim Rollas, Fatma Kandemirli, Nathaly Shvets, and Anatholy S. Dimoglo. Synthesis, structure elucidatin, and structure antiberculosis activity relationship investigation //J. Med. Chem.- 2004.- V.47.- P. 6760-6767.

7. Eilingsfeld, Heinz. Competing ring closures of acylhydrazines. // Chem. Ser.-1965;-98;-4;r P. 1308-132X

8. A.B. Широков. Синтез и реакционная« способность тиогидразидов оксааминовых кислот. Дис. канд. хим. наук, Институт органической химии; имю Н.Д. Зелинского РАН.-Москва.-2005.-G.42.

9. Н.А. Данилкина, Л.Е. Михайлов; М.Б. Ганина, Б. А. Ивин Взаимодействие тиосемикарбазида с метил(фенил)пропионатом синтез производных 1,3-тиазинонов // ЖОХ> 2004.- 74.- jY»1.- С. 16 Г-162.

10. L. Yadav, A. Vaish. Intramolecular/ oxidative cyclizations yielding new fungitoxic l,3,4-dithia(thiadi)azino4,5-a.benzimidazoles // Bull. Pol. AcadvSci. Chem. (Eng. Trans.).- 1993.- 41.- №2.- P. 89-92.

11. И.С. Поддубный, Л.И, Беленький, М.М. Краюшкин, Взаимодействие; трихлорметиларенов с производными; гидразина. Синтез 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов и 1,3,4-тиадиазолов // Изв. А.Н. Сер. хим.- 1996.- №5.- С. 1246-1249: .

12. К. Härtke, AI. Birke; Preparation; of li,3.4rthiadi'azoles-i with» acylated* carbodiimides. 6. On carbodiimides // Arch. Pharm: В er. Dtsch. Pharm; Ges.-1966.-299.- P: 921 -926;Chem Abstrs.- 1967.- 66.- №46374. \

13. Tetrahedron.- 1976.- 32.- P. 1031-1034.

14. W. Thiel; R. Mayer. r,3:,4-Thiadiäzole.' durc& Umsetzung'' vom Dithiöestem». mit Kohlensäurehydraziden// J. Prakt Chem.- 1990.- V.332.- Is.l.- P. 55.

15. Svend Treppendahl, Palle Jakobsen. The Reaction of 4-Substituted Thiosemicarbazides with Phenyl Isocyanide. 1,3,4-Thiadiazoles and 1,2,4-Triazoles // Acta Chem. Scand, Ser.- 1977.- В 31P. 264.

16. A.C. Нахманович, Т.Е. Глотова, Т.Н. Комарова, M.B. Сигалов, JI.C. Романенко. Синтез; производных 1,3,4-тиадиазола реакцией тиосемикарбазида, его 1- и; 4- замещенных с некоторыми 1-бром-2-ацилацетпленами // ХГС.- 1990.-№10.- С. 1421-1423.

17. A.N. Abdel-Aol*, W.A. El-Sayed, A.R. Avem, El Ashry E.S.H. Synthesis of substituted 1,3,4-thiadiazoles using lawessans reagent // Prep. and'Proced. Int.-2005.- V.37.- №3. -P. 213-222.

18. C. Ainsworth. The Investigation of Some Substituted 1,3,4-Thiadiazoles // J. Am. Chem. Soc.- 1958.-V.80j- P. 520Г-5203.

19. John Paul Kilbum, Jesper Lau and1 Raymond C.F.Jones. Solid-phase synthesis of substituted 1,3,4-thiadiazoles // Tetrahedron, Lett.- 2003.- V.44.-Is.42:-P. 7825-7828.

20. N.P: Neureiter. Monomeric formaldazin — synthesis of 1,3,4-thiadiazolidine a new heterocycle // J. Am. Chem. Soc.- 1959,- V.81- P. 2910.

21. K. Riihlmann. Uber die Synthese von 1,3,4-Thiadiazolidinen und 1,3,4-Thiadiazolen // J. Prakt. Chem.- 1959.- 5- 6.- P. 285-291.

22. T Buter, S. Wassenaar, R.M. Kellogg. Thiocarbonyl Ylides. Generation, Properties and Reactions // J.Org.Chem:- 1972.- V.37.- №25 P. 4045-4060:.

23. R.M. Kellogg, M'. Noteboom, J-.K. Kaiser. Thiocarbonyl Ylides. Stereochemical Properties of 4-/r<?i-Butylcyclohexyl Derivatives // J.Org.Chem-1975.-V.40.-№17.-P. 2573-2574.

24. P.T. Костяновский, И. Радемахер, Ю.И. Эльнатанов; Т.К. Кадоркина^ Г. А. Никифоров, И.И. Червин, С.В. Усачев; В.Р. Костяновский:

25. Асимметрический азот//Изв. АН. Сер. хим.- 1997.- 7.- С. 1346-1354.

26. В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, Т.В. Тюмкина, З.А. Старикова, Д.Г. Голованов, М.Ю. Антипин, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью СН20 и H2S // Изв. АН. Сер. хим.-2006.- №10.- С. 1758-1767.

27. Okuma; Kentaro, Nagakura; Kazuko,, Nakajime Yasataka, Kubo Kento, Shiaji Kasei: Synthesis of 1,3,4 thiadiazoles from aldehyde hydrazones // Synthesis.-2004.-№ 12.-P. 1929.

28. J. Rabinwotiz, S. Chang, J.M. ITayes, and F. Woeller. On the reaction of isothiocyanates and phenyl isocyanate with hydrazinoethanol and hydrazinoethyl hydrogen5sulfate //J* ©rg.'. Ghem.- 1962:- V.34.- №2.- P:.372-376t

29. T.V. Nizovtseva, E.V. Abramova, A.S. Nakhmanovich, L.I. Larina, V.A. Lopyrev. Synthesis of 5-benzoilmethyl-4-(2-benzoilvinilthio)-carbomidoil-2-imino-l,3,4-thiadiazolidine Perchlorate II Chem. of Heterocycl. Compound.-2006.- V.42.- №11.- P. 1497-1498.

30. B.P. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, C.P. Хафизова, P:Pf Хайруллина; E.A; Парамонов, P.B; Кунакова, У.М. Джемилев Циклоконденсация гидразина, формальдегида и сероводорода в присутствии кислот и оснований. // ЖОрХ.-2006.- 42.- С.52-54.

31. Е. Bulka, W.D. Pfeiffer, Zur Entscliwefelungstendenz von 2-Phenyl- und 2-Benzyl-1,3,4-thiadiazinen // J. Prakt. Chem.- 1976.- 318.- P. 971-98.49: Holmberg, Ark Kemi, Thiobenzamides. // Arkiv Kemi Mineral. Geol.-1947.- 24A.- №3.- 17.

32. F.H. Липунова, Э.В. Носова, Л.П: Сидорова, В.Н. Чарушин, О.М. Часовских, A.B. Ткачев. Фторсодержащие гетероциклы VIII: Превращения 2-полифторбензоилакрилатов, содержащих тиосемикарбазидный фрагмент // ЖОрХ.- 2002.- Т.38,- №12.- С.1851-1856.

33. Arthur J Elliott. Reactions of Benzothiohydrazide as a Bidentate Nucleophile // J. Het. Chem.- 1981.- VI8.- P. 799-800.

34. D.J. Vukov, M. Gibson, W. Lee, M. Richardson, Thermal acid-catalysed rearrangements of natural' chrysanthemic acids // J. Chem. Soc. Perkin Trans.1977.-1.-P. 192-196.

35. В.Г.Баклыков, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, В.H:Дрозд. Циклизации N-алкилазиниевых катионов с бифункциональными нуклеофилами. 21. Региоизомерные 1,3,4-тиадиазино 5,6-Ь. хиноксалины // ХГС,- 1987.- №4.-С. 557-561.

36. Е.Б. Васильева, В.И. Филякова, Л.П. Сидорова, И.Е. Филатов, В.Н.' Чарушин. Амбидентные свойства 4-замещенных тиосемикарбозидов в конденсациях с фторуксусными кислотами // ЖОрХ.- 2005.- Т. 41.- №10.- С. 1553-1554.

37. S.N. Pandeya, P. Ram. Synthesis & biological activities of 4-arylformamidinothiosemicarbazone & 1,2,4-thiadiazole derivatives // Indian J. Chem.- 1981.- V.20B.- P. 825.

38. M.V. Deshmukh, D.S. Deshpande. Synthesis of some benzothiazolo benzolriazepines // Org. Prep. Proced. Int.-1993.- 25.- 1.- P. 105-108.

39. A. Kakehi,* S. Ito, Y. Tominagai Preparation of new nitrogen-Bridged heterocycles. Sinthesis and reaction of 5aH-pyridol,2-d.[l,3,4]thiadiazepine derivatevs // J. Org. Chem.- 1997.- 62.- P.7788-7793.

40. M. Preiss. l,2,5-thiadiazolidin-l,ldioxid und homologe // Chem. Ber.1978.-111.-P. 1915-1921.

41. N. Langlois and R. Z. Andrimialisoa. Synthesis of sulfonamide analogs of the pyrrolol,4.benzodiazepine antibiotic abbeymycin // Heterocycles.- 1989.-V.29.- 8.-P. 1529-1536.

42. G.F. Field, W. J. Zally, and L. H. Sternbach. Ring Expansion of some chloromethylpyrazolol,5-c.quaizolines and a 1,2,4-benzothiadiazine-l3l,-dioxide // J. Org. Chem.- 1971.-V.36.- 20.- P.2968-2972.

43. В. Anwar, P. Grimsey, К. Hemming, M. Krajnewski, C. Loukou. A thiazine-S-oxide, Staudinger/aza-Wittig based synthesis of benzodiazepines and benzothiadiazepines.- Tetrahedron letters.- 2000.- 41.-P. 10107-10110.

44. I. Sataty. 1,4,5-thiadiazepine. A novel' ring contraction giving 1,4-thiazine derivatives // Tetrahedron.- 1972.- V.28.- P. 2307-23141.

45. D. O. Spry. Synthesis of oxa and dithiazepine azetidiones // Tetrahedron Letters.- 1981.- V.22.- 38- P. 3695-698.

46. A. Vass, G. Szalontai. Preparation and. reactions of N-alkyl(aryl), N-isothiocyanatomethyl carboxamides. Synthesis of l,3,5-thiadiazepine-6-ones // Synthesis.- 1986.- 10.- P.817-820.

47. Walter Ried, Rüdiger Oxenius, and Wulth Merkel. A New Principle for Preparation^ of Bicyclic Dithiazrpine System // Angew. Chem. Internat. Edit.-1972.-№6.- P. 511-512.

48. U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-l,5,3-dithiazepine7/J. Heterocyclic Chem.- 1998.- 35,-P. 1531.

49. Д. Бартон, У. Д. Оллис. Общая органическая химия: Т.З. Азотсодержащие соединения. М1:Химия.- 1982.- С. 736.

50. А.П. Греков, В .Я: Веселов. Физическая химия гидразина. К.: Наукова думка.- 1979.- С.264.

51. M.D. Glossman, L.A. Marquel Hartree Fock (HF) and local and nonlocal density functional (DFT) calculations of the molecular structure of isomericthiadiazolidines;// J. of molecular structure (Theochem).- 2001.-V.538.- P. 201210; .

52. V.J. Baker., A;R. Katritzky, J.-P: Majoral. The Conformational Analysis of SaturatedfHeterocycles. Part EXX. NitrogemIhversiönühd,3;4-Oxadiazolidines. // JtChemrSöc:-;Perkin?II;- 1975.- №1:1.-P:.fl91-ia93L • ;

53. K. A. Lyssenko, Yu.V. Nelyubina, R.G. Kostyanovsky, M.Yu: Antipin. Water Clusters* in Crystal: Beyond the «Hydrogen-Bonding Graphs» // ChemPhysChem.- 2006.- V.7.- Is. 12.- P. 2453.

54. K.A. Lyssenko, A.A. Korlyukov, M. Yu. Antipin. The role of intermolecular H—H and C—H interactions in the ordering of 2.2.paracyclophane at 100 K:

55. Estimation of the sublimation energy from; the experimental- electron: density function I I Mendeleev Commun.- 2005.- 5.- C.90.

56. В;И. Высоцкий. Домино-реакции в органическом синтезе // Соросовский Образовательныйтжурнал.-20p0ir №4^ С. 45-50;

57. Т.Е. Глотова, Н:И. Процук, А.И. Албанов. Синтез новых производных 1,3,5-дитиазина //Ж0рХ.- 2003;- Т.39:-№11.- G. 1.74911750;

58. R.D.Balanson: Methy 1 thioformaldine. A New Formaldehyde Anion Equivalent//J^Org;Ghem> 1977.-V.42;-№2:-393-394!

59. J. Schroder, Н. Wenzel, Н; Stammler, G. Stammler, A., Neumann, В. Tschesche. Novel heterocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases: three 6H-1,3,4-thiadiazines //Acta Cryst.-2001.-57.-P.593-596i

60. D. Gremer, J.A. Pople. A general definition of ring puckering coordinates // J. Amer. Chcm. Soc.- 1975.- 97.- 1354-1358.

61. J.C.A. Boeyens. The conformation of six-membered rings // J. Cryst. Mol.Struct.- 1978.- 8.- P. 317-320.

62. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1988.-Т.2.- с. 280.

63. М.Д. Машковский. Лекарственные средства- М.: Медицина, 198S.T.I.- с. 485.

64. W. D. Pfeiffer and R. С. Reynolds (TAAGF, Colorado State University), Unpublished Results, 2006.

65. C. Petrie, M. W. Orme, N. Baindur, K. G. Robbins, S. M. Harris, M. Kontoyianni, L. H. Hurley, S. M. Kerwin, and G. R.Mundy. Compositions and methods for treating bone deficid conditions // PCT Int. Appl. WO 9 715 308.1997; C. A., 1997, 127, 17703.

66. H. M. Eggenweiler and M. Wolf. Pyridazine derivatives // Ger. Pat. W003104204.- 2003; C.A., 2003,250, 64293.

67. L. P. Sidorova, O. N. Chupakhin, D. S. Trenin, V. S. Markhasin, and T. F. Shklyar. 2-(N-Methyl piperazine)-5-aryl-6H~l,3,4-thiadiazine dihidrobromides having antiarrhythmic activity // Russ. Pat. 2 058 314.-1996; C. A., 1996, 126, 70154.

68. Илиел Э.И., Вайлен С., Дойл М. Основы* органической стереохимии. М.: БИНОМ,- 2007.- С. 702.

69. S. Chi-Kuen, М. Braja, S. Chi-Kuen, V. Manfred. Flavoring with crustulling pure 2,4,6-tri-isobutyl-dihydro-l,3,5-dithiazine — augmenting bacon or carmel flavor. Pat. 4235938 US // Р.Ж.Хим.- 1981.- 23P282.- P.43.

70. H.W. Brinkman, H. Copier, J.J.M. de Leuw, S.B. Tjan. Components Contributing to-Beef Flavor: Analysis of the Headspace Volatiles of Breef Broth // J. Agr. Food Chem.- 1972,- 2.- 177-181.

71. G. MacLeod, B.M.Coppock. Comparison of the Chemical Composition of Boiled and Aromas of Heated Beef// J. Agr. Food Chem.- 1977.- 25.- №1.- 113116.

72. S.A. Hughes, E.B. McCall. New s-heterocyclic compounds and their use as mycobacteriostats //Brit. Pat. № 943273.- 1964; C.A., 1964, 160, 36352.

73. Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler. Procede de preparation de composes dithiaziniques // Fr. Pat. 1.341.-1963.- P. 792.

74. A. Wohl. Derivate des thioformaldehyds. // Berichte.- 1886.- 19.- P. 23442347.

75. G. Cadenas-Pliego, R. Contreras, A. Flores-Parra. Synthesis and X-ray Diffraction Study of l,5-dithia-3,7-diazabicyclo3.3.0.nonane and- its N-borane adducts //Phosph. Sulfur and Silicon.- 1993.- 84.- C. 9-15.

76. B.P. Ахметова, P.A. Вагапов, Г.Р. Надыргулова, P.B. Кунакова, У.М Джемилев. Особенности циклотиометилирования 1,2-диаминов с помощью СН20 и H2S // ЖОрХ.- 2007.- 43.- №6.- G. 940 942.

77. Г.Г.Бутенко, А.Н.Верещагин, Б.А.Арбузов. Дипольные моменты, мольные константы Керра и пространственная структура1 некоторых 4,5-дигидро-1,3,5-дитиазинанов // ХГС.- 19721- №3.- С. 321-324'.

78. R. Wilson, M. Vock, Е. Shuster. Flavoring compositions, and processes utilizing dithiazine compounds. Pat. 3966988 US // Р.Ж.Хим.- 1977.- 7.- 7P404.-C. 49.

79. T. Sasaki, Y. Fujikawa, R. Sakoda, M. Sakashita, M. Hibi. Antiatherosclerotic agent composition // US Pat. 4719209- 1986.

80. J. Bruning, R. Emberger, M. Guntert, R. Hopp. Dimethylfuryl-dihydro-1,3,5-dithiazines. //US. Pat. 005166342A, 5,166,132.- 1992.

81. М.Г.Шайбакова, И.Г.Титова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Ы^^'^'-Тетраметилметандиамин — новый реагент для аминометилирования ацетиленов // ЖОрХ,- 2008.- т.44.- №8.- С. 1141-1144.

82. M. G. Voronkov and E. N Deryagina. Thermal transformations of organic compounds of divalent sulfur//Russ. Chem. Rev. 2000.- 69.- G. 81-94.

83. Т.И: Губина, В.Г. Харченко. Фуран и его производные в* синтезе других гетероциклов5// ХГС.- 1995.-№8.-С. 1034-1052.

84. J.M. Bakke, J. Bahaug, J. Riha. Hydrolysis of l,3,5-tris(2-hydroxyethyl)hexahydro-s-triazine and its reaction, with H2S'// Ind. Eng. Chem: Res.- 2001.-40.- P. 6051-6054.

85. ВЖЬ Дронов,. Р.Ф. Нигматуллина, JI.M. Халилов; Ю.Е. Никитин. Реакция тиоалкилирования. V. Конденсация кетонов с формальдегидом и Л ,2-этандитиолом // ЖОрХ.- 1979.- Т. XV.- 8,- С. 1709-1713.

86. J.B. Hendrikson. Machine Computation of the Common Rings // J.Am.Chem. Soc.- 1961.- 83.- P. 4537-4547.

87. M. С. Вигдегауз, Л. В. Семенченко, В. А. Езрец, Ю. Н. Богословский. Качественный газохроматографический анализ. М.: Наука.- 1978.- С. 244:

88. В.И. Билай. Микроорганизмы-возбудители болезней растений. Киев: Наукова думка.- 1988.- С. 552.

89. Д. Саггон, А. Фотергилл, М. Ринальди. Определитель патогенных и условно аптогенных грибов. М.: Мир.- 2001*.- С. 486.

90. И.Г.Каневская. Биологическое повреждение промышленных материалов: Л.:Наука.- 1984.- С. 232.

91. К. Ikeda, М. Yasui, Н. Kanno, S. Maekawa. Development of a New Incecticide, Buprofezin // J. Pestiide Sci:- 1986.- 11.- P. 287-295.

92. H. Kanno. An approach to a novel insect growth regulator buprofezin (Applaud) // Pure&Appl. Chem.- 1987.- V. 59.- №8.- P. 1027-1032.

93. C.B. Костенко, Л.А. Соколова, B.B. Подзоров, С.Д. Каракотов. Фунгицидный препарат на основе пропиконазола. Патент РФ 2125797 от 10.02.1999, МКП A01N43/64.

94. А.Гордон, Р.Форд. Спутник химика. М.:Мир.- 1976.- С.541.

95. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспериментов органической химии.- М.: Химия.- 1968.- С. 865.