Мультикомпонентная конденсация амидов, тиоамидов и гидразидов карбоновых кислот с альдегидами и сероводородом тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукопиер

003494194 ХАЙРУЛЛИНА РЕГИНА Р АДИЕВНА

МУЛЬТИКОМПОНЕНТНАЯ КОНДЕНСАЦИЯ АМИДОВ, ТИОАМИДОВ И ГИДР АЗИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С АЛЬДЕГИДАМИ И СЕРОВОДОРОДОМ

02.00.03. - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2010

2 5 МА? 2010

003494194

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН и ГОУ ВПО «Уфимской государственной академии экономики и сервиса»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Лхметова Внира Рахимовна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Ишмуратов Гумер Юсупович

кандидат химических наук, доцент Файзрахманов Илыпат Салихьянович

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН

Зашита диссертации состоится « 14 » апреля 2010 года в 16°° часов на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 при Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН (450075, Уфа, пр. Октября, 141. Тел./факс: (347) 2842750. E-mail: ink@anrb.ru, веб-сайт http:Wink.anrb.ru).

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке Института нефтехимии и катализа РАН.

Автореферат разослан « » марта 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из эффективных и простых способов синтеза дитиазинанов является реакция мультикомпонентной конденсации соединений, содержащих первичную аминогруппу, с формальдегидом и сероводородом*.

В последние годы в Институте нефтехимии и катализа РАН ведутся планомерные фундаментальные и прикладные исследования по изучению границ приложения указанной выше реакции на примере взаимодействия алифатических и ароматических первичных аминов с формальдегидом, высшими альдегидами и сероводородом.

К моменту начала исследований в рамках данной диссертационной работы в литературе полностью отсутствовали сведения о возможности осуществления мультикомпонентной конденсации альдегидов и сероводорода с амидами, тиоамидами и гидразидами моно- и дикарбоновых кислот, которые по своей активности в данной реакции заметно уступают первичным аминам. Реализация этих реакций, как мы предположили, позволит не только расширить круг органических соединений, способных вступать в реакцию мультикомпонентной конденсации с альдегидами и сероводородом с получением дитиазинанов, но и синтезировать их производные различной структуры, а также макрогетерогщклы, содержащие в качестве заместителей амидную, тиоамидную и гидразидную группы. Полученные нами дитиазинаны и их производные представляют практический интерес в качестве селективных комплек-сообразователей, а также потенциальных лекарственных препаратов.

В связи с вышеизложенным разработка эффективных методов конструирования в одну препаративную стадию дитиазинанов и их производных исходя из доступных амидов, тиоамидов и гидразидов моно- и дикарбоновых кислот, а также альдегидов и сероводорода является важной и актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения РАН Института нефтехимии и катализа РАН по темам «Природные и синтетические гетероатомные соединения - выделение, синтез и свойства» (№ 01.200.204388), «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (S8, H2S, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041), а также при финансовой поддержке президента Республики Башкортостан (грант для молодых ученых и молодежных научных коллективов, 2007).

Цель исследования. Разработка однореакторных методов синтеза функционально-замещенных 1,3,5-дитиазинанов и их производных мультикомпонентной конденсацией амидов, тиоамидов и гидразидов карбоновых и л-анилинсульфоновой кислот с алифатическими альдегидами и сероводородом.

Изучение влияния природы промоторов, а также структуры исходных амидов, тиоамидов и гидразидов карбоновых кислот на направление и структурную избирательность мультикомпонентной конденсации последних с альдегидами и сероводородом.

* Автор выражает искреннюю признательность член-корр. РАН Джемилеву Усеину Меметови-чу за постановку задачи исследования и участие при обсуждении результатов работы.

1 V.R. Akhmetova, G.R. Nadyrgulova, Z.T. Niatshina, U.M. Dzhemilev. Cyclothiomethylation of primaiy amines with formaldehyde and hydrogen sulfide to nitrogen- and sulfur- containing heterocycles (review) // Chemistry of Heterocyclic Compounds.- V 45,- № 10 - 2009,- P. 1155-1176

Научная новизна. На основе мультикомпонентной конденсации амидов, тиоами-дов и гидразидов моно- и дикарбоновых кислот, а также шра-анилинсульфамида с алифатическими альдегидами и сероводородом разработаны методы синтеза различных Лг-замещенных 1,3,5-дитиазинанов.

Установлено, что указанные выше амиды в отличие от первичных аминов вступают в мультикомпонентную конденсацию с альдегидами и сероводородом при введении в состав реакционной массы промотора н-Ви(Жа.

Показано, что наличие электроноакцепторных групп в исходных амидах карбоно-вых кислот способствует повышению активности последних в мультикомпонентной конденсации с альдегидами и сероводородом.

Впервые установлено, что мультикомпонентная гетероциклизация оксалиламида и тиооксалиламида с СН20 и Н28 в спиртовых средах проходит по одной амидной группе с образованием 2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-2-оксоацетамида и 2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-А-мешлиден-2-оксоацетамида (для оксалиламида) и 2-(1,3-тиазетидин-3-ил)-ЛГ-метилиден-тиооксалилмоноамида и 2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-Лг-метилидентиооксалилмоноамида (для тиооксалиламида).

Впервые осуществлена мультикомпонентная конденсация пара-анилинсульфамида с формальдегидом и сероводородом в среде НС1 - ЕЮН / Н20 (рН 1.3 - 1.5) с получением исключительно 5-[4-(1,3,5-дитиазинан-5-сульфонил)-фенил]-1,3,5-дитиазинана с выходом 93%, а в случае введения н-ВиСМа - ВиОН / Н20 в количестве 2-х моль наблюдается образование ранее неописанного макрогетероцикла -2Х\5,12Х6,15,22 л6,25,32 Я6,35-октатиа-3,7,13,17,23,27,33,3 7-октаазапентациюю-[36.2.2.28'п.218'2|.228'31]октатетраконта-1(40),8,10,18,20,28,30,38,41,43,45,47-додекаен-2.2.12.12.22.22.32.32-октаона с выходом 41%.

В случае проведения данной реакции в отсутствии промотирующих добавок в среде ЕЮН / Н20 удается направить мультикомпонентную конденсацию в сторону образования исключительно л-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)бензолсульфамида с выходом 73%.

Установлено, что жидкофазная конденсация гидразидов карбоновых кислот с формальдегидом и сероводородом проходит с наибольшей селективностью при температуре -50°С с образованием соответствующих Л?-ацил-1,3,4-тиадиазолидинов с выходами 20 56%, а также при 40°С в присутствии н-Ви(Жа (рН 11.25) с получением соответствующих Л^-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амидов с выходами 55 - 68%, структура которых установлена с привлечением РСА.

Впервые мультикомпонентной конденсацией мочевины, карбамоилмочевины (биурет), тиомочевины, тиосемикарбазида с формальдегидом и сероводородом синтезированы соответствующие Л^-карбамоил-1,3,5-дитиазинаны и установлена их структура с использованием современных спектральных методов.

Впервые показана возможность конструирования в одну препаративную стадию макрогетероциклических соединений, содержащих карбомоильные или амидиновые фрагменты наряду с метиленсульфидными звеньями, мультикомпонентной конденсацией мочевины, тиомочевины, гуанидина и М, Л"-д и фенил гуатт ди н а с формальдегидом и сероводородом. Необходимым условием успешного проведения этих реакций является введение в реакционную среду промотора н-ВиОЫа.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы селективного синтеза Л'-ацил-1,3,5-дитиазиианов и N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амидов карбоновых кислот, а также 3-ацил-1,3,4-тиадиазолидинов и серасодержащих макрогетероциклов с амидными и амидиновыми фрагментами, перспективных в качестве комплексообразователей, сорбентов благородных и редких металлов. Результаты рентгеноструктурного анализа новых Л-ацил-1,3,5-дитиазинанов включены в Кембриджскую базу структурных данных (КБСД).* Полученные 5-трифторацетил- и 5-адетилсалицилоил-1,3,5-дитиазинаны проявили выраженную противовоспалительную активность на уровне аспирина (препарат сравнения). На основе полученных олигомеров с амидиновыми фрагментами разработан двухкомпонентный поглотитель сероводорода с емкостью 0.8-1.0 г/г.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Москва, Черноголовка, 2006), конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской научно-практической конференции "Химия и химическая технология" (Иркутск, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Sudak, Crimea, 2006), Chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNCH-2006, Kiev-94, Ukraine), VI Всероссийском научном семинаре "Химия и медицина" с Молодежной научной школой конференцией (Уфа, 2007), International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (Moscow, 2008), Всероссийской научно-практической конференции "Интеграция аграрной науки и производства: состояние, проблемы и пути решения" (в рамках XVIII международной выставки "Агрокомплекс 2008", Уфа), IV International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistry" (Ekaterinburg, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 работы, в том числе 4 статьи, 6 патентов, получено 2 положительных решения на выдачу патента РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах, включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов из 3 глав, экспериментальную часть, выводы, список литературы (127 наименований), содержит 45 схем, 7 таблиц, 21 рисунок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Мультикомпонентная конденсация амидов мои«- и дикарбоновых, п-анилннсульфоновой кислот с формальдегидом и сероводородом

1.1. Циклоконденсация амидов карбоновых кислот с формальдегидом и сероводородом

Для осуществления мультикомпонентной конденсации с СН20 и H2S в качестве объектов исследования были выбраны амиды карбоновых кислот: муравьиной la, уксусной 16, капроновой 1в, нитрилмалоновой 1г, трифторуксусной 1д, акриловой 1е, бензойной 1ж, ацетилсалициловой 1з и аспарагиновой 1и кислот. С целью разработки

* Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (зав. лабораторией чл,-корр. РАНЮ.М. Антипин) за проведение рентгеноструктурных исследований.

оптимальных условий синтеза ЛГ-ацил-1,3,5-дитиазинанов на примере мультикомпо-нентной конденсации ацетамида 16, СН20 и Н28 изучено влияние природы и концентрации промоторов, температуры и последовательности введения субстратов в реакционную массу.

Установлено, что ацетамид 16 в интервале температур 0 - 70°С в реакцию с СН20 и ЩБ не вступает. Однако, при введении в реакционную массу промотора н-ВиОЫа в количестве двух молей по отношению к исходному амиду удается заметно увеличить подвижность атомов водорода в исходном амиде, что дает возможность вовлечь его в циклоконденсацию с СН20 и Н28 с получением 1,3,5-дитиазинана 26. Промотирование с помощью МеО№, ЕЮ№ менее эффективно. В присутствии других оснований (Р^зЫ, №ОН, К2С03, ШОН/ЕЮН, №ОН/н-ВиОН) независимо от температуры (0 - 80°С) амид 16 гидролизуется до кислоты и реакция СН20 с Н2Я приводит к тритиалану 3. Подобные результаты получены при проведении реакции в условиях 16 : СН20 : Н2й (1:3:2) в присутствии НС1 (схема 1).

Таким образом, в выбранных нами условиях гетероциклизация амидов кислот 1а-д с Н28 и СН20 осуществляется путем взаимодействия исходных амидов 1а-д в присутствии двухмольного избытка промотора н-ВиО№ с водным раствором формальдегида (37%), насыщенным сероводородом, при соотношении амид : СН20 : Н28 (1:3:2) и температуре 40°С в течение 6 ч. Алифатические амиды 1а-д селективно образуют 1,3,5-дитиазинаны 2а-д (схема 1).

Схема 1

О ™,О.Н,5/3:2>

6,,40°С )> Я = Н(а),СН3 (б),и-С5Нп (в),ИССН2(г),СР,(д).

1 а-д

8 2 а-д . в,

в—в 3

•) на

6) основ

ЯСООН №ОНУЕЮН, КаОИ'и-ВиОН

/ \ 6) основания: ЕцН К'аОН, К2СО„

\ / +1

Найдено, что выходы целевых дитиазинанов 2а-д возрастают в ряду амидов кар-боновых кислот, имеющих в молекуле следующие радикалы: н-С5Н11(30%)<СНз(35%)<Н(40%)<КССН2(67%)<СГз(95%). Как видно, с увеличением электроноакцепторных свойств заместителей в карбоновых кислотах повышается активность соответствующих амидов в циклоконденсации с СН20 и Н28. Амиды с элек-троноакцепторными заместителями способны вступать в мультикомпонентную конденсацию с СН20 и Н28 в отсутствие н-ВиО^ однако конверсия в этом случае снижается до 20 - 30%.

В случае акриламида 1е конденсация с СН20 и Н28 в присутствии н-Ви(Жа проходит с образованием смеси 1,3,5-дитиазинана 2е и 1,3,5-тиадиазинана 4е в соотношении 3:1. Соединения 2е и 4е разделены методом колоночной хроматографии на 8Ю2 (элюент СНС13 - Й20 - ЕЮН, 10:1:1).

При тиометилировании акриламида 1е в отсутствие н-ВиОКа в циклоконденсацию вовлекаются от двух и более молекул 1е с образованием гетероцикла 5е (схема 2). С увеличением температуры (40°С) увеличивается число акриламидных звеньев в 5е, что приводит к уменьшению растворимости продукта 5е (пср=3) в органических растворителях.

Схема 2

II,N

гн1° - /3 ■

0

1 е

. А

о 2е о 4е о

20 "С, я

ГЖПГ

О Г «Ч о

5е

40 С, в

В спектре ЯМР ПС соединения 5е (п=1) наблюдаются сигналы метиленовой группы (ЫСН^) при 8 39.79 и 40.84 м.д., а также сигналы углеродных атомов двойной связи при <5 127.45 и 131.45 м.д. Сигнал атома углерода карбонильной группы резонирует при д 166.23 м.д. В спектре ЯМР 'Н соединения 5е (п=1) атомы водорода метиленовой группы проявляются в виде мультиплета в области 4.65 - 4.75 м.д., а сигналы атомов водорода при двойной связи - в области 5.71 - 6.24 м.д. Молекулярная масса для макрогетероцикла 5е, полученного при 20"С составила Мгр 267±10 (М7е. ор 258), а при 40°С - М„р 519±10 (Мтеор 516), данные элементного анализа соответствуют брутго-формулам СюНн^ЗгОг и СгоНгаН^Од

Реакция бензамида 1ж с СН20 и Н25 при 20 - 70°С сопровождается гидролизом амида 1ж до бензойной кислоты (60%). Однако, конденсация амида 1ж с СН20 - Н28 (3:2) в присутствии н-ВиОКа приводит исключительно к 1,3,5-тиадиазинану 6ж с выходом 74%.

Схема 3

о^сн3

. «-ВцСШа 2. СНгО - НД/ 3:2

4°"С Я \

1 ж,3

Л-Н (ж), ОАс (з)

В отличие от бензамида 1ж, вероятно вследствие ор/по-эффекта, амид ацетилсалициловой кислоты 1з реагирует с СН20 и Н28 (1:3:2, н-ВиОН) в отсутствии промотора н-ВиОШ с селективным образованием 5-ацетилсалицилоил-1,3,5-дитиазинана 2з (-80%), а при промотировании н-ВиОКа выход целевого 2з увеличивается до 84%.

В результате исследования влияния природы промотора, температуры и концентрации реагентов СН20 и Н^ на направление реакции конденсации моноамида аспарагиновой кислоты 1и были найдены условия селективного синтеза моно-дитиазинана 7и и бис-дитиазинана 8и (схема 4, табл. 1).

Схема 4

о т

он „ „ "

н,?^ он

/ \ 1. /9 №,0-4,5/3:2 01,0-11,5 /3:2 ?

\ 40»С " <„ / , Г -'« 7 н 14 Г к-ВиО\а 8«

Таблица 1

Влияние температуры и соотношения исходных реагентов на выход и состав продуктов в реакции

тиометилирования 1и

Температура, °С Соотношение 1и:СН20:Н28 Выход, %

7и 8и

0 20 40 1:3:2 40 15 15 42

0 1:6:4 10 20

20 30

40 - 65

40* - 70

* в присутствии промотора н-Ви(Жа

Для выяснения активирующей роли н-Ви(Жа при циклоконденсации амидов карбоновых кислот с СН20 и Н23 была изучена структура комплекса ацетамида 16 с н-ВиСЖа в растворе н-ВиОН с применением спектральных методов. В спектре ЯМР 'Н сигналы протонов аминогруппы после введения промотора н-Ви(Жа (16 : н-ВиСЖа, 1:2) смещаются из области 5н 7.07 - 7.78 м.д. в более сильное поле 8Н 5.19 -5.55 м.д. В спектре ЯМР 13С происходит сдвиг сигналов метальной группы амида в слабое поле - от <5 20.27 м.д. до <5 20.59 м.д., а карбоксильной группы - в сильное поле от ¿ 174.87 до 173.96 м.д.

В ИК спектре полоса поглощения карбонильной группы амида 16 V 1660 см"1 сохраняется, тогда как деформационные колебания аминогруппы в амидной группе 16 <5 1630 - 1645 см"1 в комплексе А смещаются с уменьшением интенсивности в коротковолновую область на 10 - 20 см"1.

Схема 5

А \ X2нС>он X ^Н ну>ш и ^

Вероятно, смещение полос в ИК- спектре амида обусловлено комплексообразо-ванием последнего с к-ВиСЖа за счет координации катиона натрия с нуклеофильным атомом азота. В результате атом водорода в N-11 связи становится более подвижным и ускоряется реакция активированного амида с тиоацеталями Б, обнаруженными ранее ГХ/МС анализом в качестве промежуточных продуктов при тиометилировании алифатических аминов смесью СН20 - Н28. Последующая циклоконденсация ЛГ,ЛГ-бис(меркаптометил)ацетамида В гидратом формальдегида Г приводит к ЛГ-ацетил-1,3,5-дитиазинану 26 (схема 5).

Таким образом, гетероциклизация алифатических амидов карбоновых кислот с СН20 и Н28 проходит с наиболее высокими выходами в присутствии промотора н-ВиСЖа с получением соответствующих Лг-ацил-1,3,5-дитиазинанов. Бензамид в этих условиях образует исключительно 3,5-дибепзоил-1,3,5-тиадиазинан с выходом 74%, тогда как амид ацетилсалициловой кислоты образует селективно Ы-ацетилсалицилоил-1,3,5-дитиазинан с выходом до 84%.

1.2. Мультикомпонентная конденсация (дитио)днамида щавелевой кислоты с формальдегидом и сероводородом

Циклотиометилирование оксалиламида 9 с СН20 и Н28 (1:6:4) в среде ЕЮН приводит к образованию 2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-2-оксоацетамида 10 с выходом 97%. В аналогичных условиях в среде н-ВиОН реакция проходит одновременно по двум амидным группам, но гетероциклизация осуществляется только по одной амид-ной группе с образованием 2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-Л'-метилиден-2-оксоацетамида 11с выходом 96% (схема 6).

Схема 6

хул

2 ^ГГ \ / « ВиОН и/ V ! ЕЮН н,м ^г^

о 11 Я 4°-8"'С 9 о 4°-т"С 1° о Об образовании продуктов 10, 11 свидетельствует наличие в спектрах ЯМР 13С сигналов, характерных для фрагмента 8СН28 при 8С 31.58 и 32.96 м.д. и фрагмента ЖГН28 при 8С 63.46 и 63.27 м.д., а также сигналы атомов углеродов карбонильной группы 5С 161.30, 166.10 и 8С 163.10, 166.50 м.д. соответственно. Сигнал атома углерода метилиденовой группы в соединении 11 резонирует при 5С 113.51 м.д. В спектре ЯМР 'Н наблюдаются характерные сигналы атомов водорода дитиазинанового цикла при бн 3.91, 4.75 и 8Н 3.95, 4.71 м.д. соответственно, атакже для 10 свободной аминогруппы при 5н 5.82 м.д., а для 11 наличие мультиплета метилиденовой группы в области 8н 7.68 - 7.94 м.д. В ИК- спектре гетероцикла 10 наблюдаются полосы поглощения свободной аминогруппы при 3370 см"1.

В случае тиооксалиламида наблюдается сходная закономерность - гетероциклизация проходит по одной из амидных групп, а другая образует имид. Установлено, что циклотиометилирование тиооксалиламида 12 эффективнее осуществляется при 80°С и соотношении исходных реагентов 12 : СН20 : Н28, равном 1:6:4, причем в среде ЕЮН реакция сопровождается образованием тиазетидина 13, а в среде к-ВиОН образуется дитиазинан 14 с выходами -60% соответственно (схема 7).

Схема 7

ХУЛ си,о-п,8 Х.г/>

2 т V—/ П Е,он N ¥ ^

14 в 8 "»"С 12 в 80Ч: 13 8

Отметим, что при проведении конденсации диамидов 9 и 12 в более полярном растворителе ЕЮН (е 25.8) в реакцию вовлекаются три молекулы СН20, а в н-ВиОН (е 17.1) - четыре молекулы СН20.

В спектре ЯМР 'Н для соединения 13 наблюдаются характерные сигналы тиа-зетидинового цикла при 4.78 м.д. и дитиазинанового цикла при 8Н 3.92 и 5.90 м.д. для 14, а также мультиплетные сигналы метилиденовой группы в области 8Н 9.67 и 8.00 м.д. соответственно.

В спектрах ЯМР 13С гетероциклов 13, 14 присутствуют характерные сигналы фрагментов -ЫСН28- при 8С 52.20 и 59.62 м.д. соответственно. Для гетероцикла 14 наблюдается сигнал при 8С 31.58 м.д., относящийся к -8СН28- фрагменту дитиазинанового цикла. Сигналы углеродов метилиденовой группы резонируют при 8С 129.99 (13) и 134.71 м.д. (14). Углеродные сигналы тиокарбонильной группы гетероциклов 13 и

14 наблюдаются при 8С 175.40, 177.90 и 180.50, 181.89 м.д. соответственно. На основании полученных данных гетероциклы 13, 14 идентифицированы как 2-(1,3-тиазетидин-3-ил)-Л/-метилидентиооксалилмоноамид и 2-[1,3,5-днтиазинан-5-ил]-ЛГ-метилидентиооксалилмоноамид соответственно.

1.3. Мультикомпонентная конденсация амида и-анилинсульфокислоты с формальдегидом и сероводородом В продолжение исследования мультикомпонентной конденсации амидов с СН20 и Н28, а также изучения возможности вовлечения в данную реакцию сульфамидов была изучена данная реакция с участием и-анилинсульфамида.

Амиды сульфоновых кислот являются сильными КН-кислотами и поэтому не требуют предварительного промотирования сульфамидной группы. В результате нами была осуществлена конденсация л-анилинсульфамида (стрептоцида) 15 без промотора при соотношении 15 : СН20 : Н28 (1:3:2) в различных температурных режимах (табл.2). Установлено, что циклотиометилирование 15 в интервале температур 0-4о°С проходит с формированием дитиазинанового цикла исключительно по аминогруппе, связанной с ароматическим кольцом, с образованием 4-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-анилинсульфамида 16 с выходом 35-73% (схема 8). Повышение температуры реакции до 80°С привело к вовлечению в циклоконденсацию менее реакционноспособной сульфамидной группы. В этих опытах наряду с продуктом 16 образуется циклодимер 17а, построенный из двух остатков и-анилинсульфамида, связанных по Т№2- и 802МН2- группам метиленсульфидными -СН28СН2- связями. Полученная смесь соединений 16 и 17а в соотношении 3:1 разделена дробной кристаллизацией (схема 8). Вместе с тем, гетероциклизация 15 с СН20 и Н28 в присутствии промотора н-ВиСЖа (рН 11.5) селективно приводит к макрогетероциклу 176 с п=4 (табл.2).

Схема 8 о

о ,-Я СН.О /6:4 Г.-Л о

У ____ СН,0-Н.8/3:2

-\ //-Л И )-в О!,0-11,5/6:1

/ V // \\ и _/ \ -

в—' »3% \=/ й V- в "" о

Ч- Лз^-/ " \ / на • Л_/ 18

15

// \\ " ч==/ о

яХ/ \

16

н

в в + 14

к—(\ /У-я-м1"

о

Структуры гетероциклов 16,17а,б установлены с привлечением ЯМР 'Н-, 13С-, ИК спектрометрии, данных элементного анализа.

Так, в спектре ЯМР 'Н макрогетероцикла 17а сигналы протонов ароматического кольца проявляются в области 8н 6.73 - 7.11 м.д. Синглетные сигналы, отвечающие метиленовым протонам между атомами N и Я, резонируют при 5н 3.98 и 4.52 м.д. в соотношении 1:1. Сигналы атомов водорода в N4- группе проявляются при 8н 7.54 и 7.63 м.д. Сигналы атомов углерода ароматических колец в спектре ЯМР ,3С для соединения 17а наблюдаются при 8С 112.73, 127.35, 131.91 и 149.39 м.д. Наличие сигналов при 8С 44.74 и 63.49 м.д. для 17а свидетельствует о присутствии СН2- групп между атомами N и в, количество сигналов и их соотношение в спектрах ЯМР 'Н и 13С соответствуют симметричной структуре. На основании полученных данных соедине-

нию 17а приписана структура 2,2,12,12-тстраои-2Х6,5,12л6,15-тетратиа-3,7,13,17-тетраазатрицикло[16.2.2.28'п]-тетракоза-1(20),8,10,18,21,23-гексаена.

Величины молекулярных масс, определенные по методу Раста, составляют 285±10 (Мтеор 276) для соединения 16, 493±10 (Мтеор 460) и 930±10 (Мтеор 920) для макрогетероциклов 17а,б соответственно. Данные элементного анализа соединений 17а,б соответствуют брутто-формулам С^Нм^СХ^ и С^НадТ^С^з.

С целью получения 1,3,5-дитиазинанов одновременно по двум МН2- группам молекулы и-анилинсульфамида 15 в реакции с СН20 и Н28 увеличили количество тио-метилирующей смеси. Эксперименты проводились при температурах 0, 20, 40, 80°С и соотношении 15 : СН20 : Н28 (1:6:4). В результате циклоконденсация с участи-

( N—\ V-S-N

.S(O)

19,20

ем обеих NH2- групп проходит с образованием смеси соединений, ГХ/МС спектр которой содержит молекулярные ионы [М]+ с m/z 380 18, 334 19, 318 20, 364 21, вероятно относящиеся к соединениям с ти(окс)азетидиновыми и ди-ти(окс)азинановыми циклами 18-21.

Установили, что трехкомпонентная циклоконденсация 15, СН20 и H2S, взятых в соотношении 15 : СН2О : H2S (1:6:4) в кислой среде (HCl, pH 1.3-1.5), приводит исключительно к образованию 5-[4-(1,3,5-дитиазинан-5-сульфонил)-фенил]-1,3,5-дитиазинана 18 с выходом -93% и 100%-ой селективностью (схема 8, табл.2).

Таблица 2

Влияние типа промотора и соотношения исходных мономеров на выход и состав продуктов цшлотиомгтилированш п-аншитсульфамида 15

Соотношение Тип промото- т, Выход продуктов реакции, %

реагентов ра °С 16 17 18

1S-CH20-H2S

1:3:2 - 0 35 - -

- 20 58 - -

- 40 73 - -

- 80 52 14 (п=1) -

1:6:4 HCl 40 - - 93

н-BuONa 40 - 41 (п=4) -

В спектре ЯМР 'Н бмс-дитиазинана 18 протоны ароматического кольца резонируют в области 8н 6.73-8.02 м.д., метиленовые протоны 8СН2$- и 8СН2>Г- групп ди-тиазинанового кольца, связанного с ароматическим ядром, проявляются в соотношении 1:2 в области 5Н 3.93 и 4.72 м.д. и при сульфо-группе в области 8н 4.26 и 5.14 м.д. соответственно. В спектре ЯМР 13С соединения 18 сигналы углеродных атомов ди-тиазинанового цикла, связанного с ароматическим кольцом, резонируют при 8С 31.48 и 56.05 м.д., а с сульфогруппой при 8С 33.10 и 63.40 м.д.

Таким образом, мультикомпонентная конденсация и-анилинсульфамида 15 с СН20 и Н28 без промотирующих добавок при температуре (0 - 40°С) проходит по аминогруппе с селективным образованием моно-дитиазинана 16, а с участием промотора н-ВиСЖа формируется макрогетероцикл 176. В то же время реакция конденсации в присутствии НС1 проходит селективно по обеим >Щ2- группам с образованием бмс-дитиазинана 18.

2. Мультикомпонентная конденсация гидразидов карбоновых кислот с альдегидами и сероводородом

С целью разработки селективного метода синтеза ЛГ-ацил-1,3,4-тиадиазолидинов и 1,3,5-дитиазинан-5-ил)амидов изучена конденсация гидразидов изоникотино-вой 22а, бензойной 226, о-метоксибензойной 22в, и-гидроксибензойной 22г кислот с СНгО и Н28 в различных условиях. Данная реакция на примере гидразида изонико-тиновой кислоты 22а изучена с уксусным и пропионовым альдегидами.

Для гидразидов карбоновых кислот можно ожидать гетероциклизации с СН20 и Н28 как по а,Р-, так по р- атомам азота гидразидной группы. Действительно, в реакции с гидразидом изоникотиновой кислоты 22а происходит образование смеси 4-(изоникотиноил)-1,3,4-тиадиазолидина 23а и Л^-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамида 24а (схема 9, табл. 3). При понижении температуры (0°С, -10°С и -50°С) выход 3-ацил-1,3,4-тиадиазолидина23а увеличивается, тогда как при 70°С преимущественно образуется АГ-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амид 24а. Однако, циклотиоме-тилирование бензгидразида 226 в интервале температур 0-70°С дает в основном Ы-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)бензамид 246, а о-метоксибензгидразид 22в и п-гидроксибензгидразид 22г - смеси соответствующих 3-ацил-1,3,4-тиадиазолидинов 23в,г и Лг-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амидов 24в,г (схема 9, табл.3). Изменение порядка смещения реагентов, а именно, взаимодействие 22а с СН20 приводит к имину 25а (90%), а последующее барботирование Н28 (20°С) через смесь 25а и СН20 способствует образованию 23а и 24а в соотношении 2 : 3.

Схема 9

X -СН> X» Р СН20-Н,8/3:1 | X ,

И^-ц' « Г""- 0-70 °С « ' 9

25» 22а-г 23а-г 1 24а-г |_СН;0 - _]

Я = С5Н^ (а), С,Н5 (б), о-СН3ОС4Н4 (в), я-НОС4Н4СН3 (г)

Проведение реакции при кипячении в ЕЮН (70 - 80°С) в ряде случаев способствует увеличению селективности. Так, гидразиды изоникотиновой 22а и бензойной 226 кислот селективно превращаются в соответствующие дитиазинаны 24а и 246 (табл. 3). Полученные результаты свидетельствуют о том, что при гетероциклизации гидразидов карбоновых кислот 22а-г с СН20 и Н28 реализуются две конкурентные реакции, а именно, с участием гидразиновой группы, приводящей к образованию 1,3,4-тиадиазолидинов, и с участием только >Ш2- группы, приводящей к 1,3,5-дитиазинанам, причем направление конденсации зависит от природы растворителя и температуры реакции.

Соединения 23а-г и 24а-г разделены методом колоночной хроматографии на 8Ю2. В спектрах ЯМР 13С тиадиазолидинов 23а,в,г сигналы углеродных атомов цикла магнитно неэквивалентны, а в 20- спектрах НМВС наблюдаются кросс- пики, соответствующие взаимодействию С(2) - Н(5) [С(5) - Н(2)]. В спектрах ЯМР 'Н кроме сигналов углеродных атомов тиадиазолидинового цикла и ароматического кольца проявляются также протоны вторичной аминогруппы 1,3,4-тиадиазолидинов (8 = 9.33 -10.54 м.д.).

В масс-спектре соединений 23а-г и 24а-г наблюдаются пики молекулярных ионов [М]4' и осколочных ионов, образующиеся путем последовательного отрыва от \М\* фрагментов СПЛ СН2БСН2Ь.

Таблица 3

Влияние температуры и реакционной среды на выход и состав продуктов циклотиометияировцния гид-разидов кислот 22а-г с СИ ¡О и

0 »J-K-NH, н т, °с Реакционная среда Выход, %

22 R 23 24

а C5H4N -50 -10 0 70 70 н2о Н20 н2о Н20 ЕЮН - Н20 56 53 44 22 22 23 35 58 62

б С6Н5 -10 0 70 70 Н20 н,о н2о еюн-Н2О 21 18 16 46 55 60 57

в о-СНзОС6Н4 -10 0 70 70 н2о н2о Н20 еюн-н2о 34 39 18 35 47 51 55 48

г п-НОС6Н„СН2 -10 0 70 70 н2о н2о н2о ЕЮН - Н20 36 37 10 31 49 51 61 47

Структуры 1,3,5-дитиазинанов 24а-г однозначно установлены по данным ЯМР 'Н, ПС спектроскопии и РСА (рис. 1-3).

24 в

Рис. 1. Строение молекул N-( 1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамида 24а и 7V-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-о-метоксибензоиламида 24в в кристалле.

В молекуле 24в фрагмент Ph-CO-NH сильно уплощен в отличие от 24а (это уплощение связано с образованием прочной внутримолекулярной водородной связи N1-HlN...02(Me) с метокси-группой (расстояние H1N...02 2.003 Á). Дитиазинановый цикл повернут по линии связи N1-N2 на угол 92.6°, его конформация такая же, как в 24а, углы между основанием кресла (C1-S1-S2-C3) и плоскостями N2C11C9 и C10S1S2 соответственно равны 56.0 и 62.3° (отклонение атомов С10 и N2 от средней плоскости цикла равны 0.89 и 0.65Á соответственно) (рис. 2).

24а 24в

Рис. 2. Сдвоенные слои молекул 24а и цепочки молекул в кристалле 24в

В кристалле молекулы 24в объединяются в зигзагообразные цепочки, вытянутые вдоль оси а (рис. 2), за счет слабых водородных связей С9-Н9а...01 (Н9а...01 2.3 6А).

л, ; х

-Г

Рис. 3 Структура молекулы Л^-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-п-гидроксибензиламида 24г и водородные связи в кристаллической структуре.

В молекуле 24г, в отличие от 24а и 24в, группа NH-CO имеет цис-конфигурацию (рис. 3). Это связано с образованием прочных водородных связей 02-Н2о...01 (расстояние Н2о...01 1.90Ä) и N2-H2n...S2 (расстояние H1n...S2 2.52Â) (рис. 3). Группа N1N2C401 плоская и расположена ортогонально дитиазинановому циклу (угол 88.7°). Конформация дитиазинановых циклов не отличается от 24а и 24г, углы между основанием кресла (C1-S1-S2-C3) и плоскостями N1C1C3 и C2S1S2 соответственно равны 55.4 и 63.8° (отклонение атомов С2 и N1 от средней плоскости цикла равны 0.90 и 0.64Â соответственно).

Установлено, что в присутствии HCl (-50 - 20°С) в реакции изониазида 22а с СН20 и H2S участвует только группа NH2 в протонированной форме 22а. В итоге после нейтрализации реакционной смеси (NaOH) получены 1,3,5-дитиазинан 24а и линейный продукт 26а (схема 10, табл. 4). Соединения 24а и 26а разделены колоночной хроматографией.

Схема 10

_ 9 1) HCl, СН30 - H2S /2:1

V 20,-50 °с

V-«« ' 24а +

В спектре НМВС линейного продукта 26а имеются кросс- пики между 10 (10") углеродными атомами и протонами S-CH2-S фрагмента.

В масс- спектре соединения 26а наблюдается пик молекулярного иона [Щ с m/z 378 и регистрируется характеристичный отрыв от [Щ~ последовательных осколков CH2CH2NNHCOC5H4N (m/z 184) и CH2NNHCOC5H4N (m/z 148).

чч>

х-"*"^ Жидкостным хромато-масс-спектрометрическим анали-

г »] зом (ЬСМ8)' в реакционной смеси наряду с продуктами

, 24а и 26а обнаружен циклический олигомер СН20 и Н28

0 " - 1,3,5,7,9-оксатетратиекан 27 (-10%).

Следует отметить, что циклические ди-, тетра- и поли сульфиды биогснны, они были выделены из водорослей и грибов и обладают антибактериальной и фунгицид-ной активностью.

Селективное циклотиометилирование гидразидов 22а-г в дитиазиниламиды 24а-г осуществили в присутствии н-Ви(Ша в н-ВиОН (схема 11, табл. 4) в найденных нами условиях циклотиометилирования амидов карбоновых кислот.

С целью разработки препаративного метода синтеза алкилзамещенных азот- и серосодержащих гетероциклов на основе изониазида 22а проведено его циклотиометилирование с уксусным и пропионовым альдегидами и Н28. В отличие от реакций с СН20 и Н28 взаимодействие 22а с альдегидами приводит к основаниям Шиффа 28а, 29а с выходами 72% и 50% соответственно (схема 11).

Схема 11

п \ \ ' И'

/_=л у В'сно-н.в/згг 0 N

/ 2В"С /=\ II .. К'СНО - Н.Б /3:2 \-/ [Г \

N. ДГ N-N11, -- / У/Ч., _» 30« ]1 \

_ Н 1 Е10Н \ ^ И 30а+ О

22а

28а, 29а О

, i, S'

R'-H(2J.);CHJ(2S.r»«Jla); /•> 6 EtOH, кипячение

CB,CH,(29.) ' R' г H-BuONa/«-BaOH

Имин 28a при кипячении в EtOH или в присутствии я-BuONa вовлекается в реакцию циклотиометилирования с СН3СНО и H2S с образованием смеси гетероциклов 30а и 31а в соотношении -5:1 (схема 11). Доказательство структур соединений было осуществлено с привлечением ЯМР 'Н-, 13C-, 2D (HSQC, НМВС), ИК-, масс- спектрометрии и данных элементного анализа.

Методом LCMS' зафиксировали пики молекулярных ионов [М-Н]" с m/z 283 и 591 соединений 30а, 31а и соответствующие пики осколочных ионов. В молекуле 31а регистрируется характеристичный отрыв от [М-Н]' двух фрагментов CHCH3SCHCH3 (m/z 413) и последовательные осколки CsHjNCONCHCHjSCHCHaNCHCHaSCHCHjS (m/z 281), C5H4NCONCHCH3SCHCH3N (m/z 223).

На основании полученных данных гетероциклы 30а и 31а идентифицированы как Лг-(2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамид и 6uoS,S'-[4-(изоникотиноил-2,5-диметил-1,3,4-тиадиазолидин-3-ил)этилсульфонил)метан соответственно.

* Автор выражает благодарность зав. лабораторией физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН, 1сх.н. Спирихипу Л.В., а также сотрудникам - к.х.н. Вырыпаеву Е.М и к.х.н. Абдуллину М. Ф. за помощь в съемке н идентификации масс-спектраяьных данных.

Таблица 4

Влияние температуры реакции и типа промотора на выход и состав продуктов циклотиометширования гидразидов карбоновых кислот 22а-г

о „Д-N-nh, н т, °С Альдегид Тип промотора Соотношение Выход, %

22 R 23a 24a 26a 30a

а C5H4N 20 СН20 HCl 1 2 :1 - 39 11 -

20 сн2о HCl 1 2:3 - 56 14 -

-50 СН20 HCl 1 2:3 - 40 12 -

40 сн2о н-BuONa 1 3:3 - 68 - -

40 СН,СНО н-BuONa 1 3:3 - - - 41

20 сн2о Na/QÄ I 3 :1 24 35 - -

б CßHg 40 сн2о н-BuONa 1 3:3 - 57 - -

в о-СН3С6Н4 40 СН20 н-BuONa 1 3:3 - 59 - -

г п-НОСбН4СН2 40 сн2о н-BuONa 1 3:3 - 55 - -

Стереоселективный синтез (цис,цис- 2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)изоникотинамида 30а осуществлен в присутствии н-Ви(Жа/н-ВиОН (рН 11.25) при 40°С (схема 11, табл. 4).

В спектрах ЯМР 'Н и 13С соединения 30а наблюдается один набор сигналов. Сравнение спектральных данных ЯМР ,3С соединения 30а с соответствующими известными данными для двух стереоизомеров 2-метил-1,3-дитиана свидетельствует о том, что в дитиазинановом цикле метальная группа при С(2) является экваториальной, так как ее химический сдвиг (8С 19.72 м.д.) хорошо согласуется с соответствующим химическим сдвигом (8С 20.80 м.д.) экваториальной метальной группы 2-метил-1,3-дитиана*, в то время как соответствующий сигнал аксиального изомера должен проявляться значительно в более слабом поле (8С 25.4 м.д.). С привлечением РСА установлено селективное образование 2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинанового цикла с 2,4,6- цис, г/мс-конфигурацией реакцией циклотиометилирования гидразина*4 с уксусным альдегидом и Н28. На основании спектральных данных сделан вывод о том, что гетероцикл 30а представляет собой стереоизомер с 2,4,6- цис, г/ис-конфигурацией метальных заместителей.

Таким образом, взаимодействием гидразидов карбоновых кислот с СН20 и Н28 при -50 -ь 0"С осуществлен синтез 3-ацил-1,3,4-тиадиазолидинов с выходами 21 -56%. Циклотиометилирование гидразидов карбоновых кислот альдегидами (СН20, СН3СНО) и Н28 в присутствии н-ВиОЫа (рН 11.25) селективно приводит к образованию Лг-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амидов карбоновых кислот с выходами 55 - 68%.

3. Мультикомпонентная конденсация (тио)карбамида и его производных с формальдегидом и сероводородом

Для расширения синтетического потенциала мультикомпонентной конденсации аминопроизводных кислот с альдегидами и Н28 нами изучена возможность использования этой реакции в синтезе гетероциклов с карбамидньши и амидиновыми фрагментами. С этой целью в мультикомпонентной конденсации с СН20 и Н28 в ка-

* R.G. Buttery, J.G. Turnbaugh, L.C.Ling. Contribution of volatiles to rice aroma. H J. Agric. FoodChem- 1988 - 36-P. 1006-1009

** B.P. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, H.H. Мурзакова, З А. Старикова, М.Ю. Антипин, Р.В. Кулакова. Особенности гегероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и H2S. // Изв. АН. Сгр.хим,-2009,- №5 - С. 1063-1065

честве объектов исследования выбрали карбамид 32, тиокарбамид 35, N,N-диметилкарбамид 38, карбомоилкарбамид (биурет) 39, гидразинкарбамид (таосеми-карбазид) 41, туанидин 43 и ДЛ-дифенилгуанидин 47.

Мультикомпонентная конденсация карбамида 32 с СН20 и H2S в водной среде проходит достаточно интенсивно с быстрым образованием малорастворимых в органических растворителях кислород-, сера- и азотсодержащих олигомеров сетчатой структуры, а при сильном разбавлении реакционной среды была получена смесь циклических олигомеров 33 с п=16-^28.

Мультикомпонентная реакция в среде ЕЮН при стехиометрическом соотношении исходных реагентов 32 : СН20 : H2S (1:6:4) приводит к смеси олигомеров 33а с т.пл. 209-216°С и М„р 870±10 (определение по методу Раста) с выходом ~50% и продуктам конденсации СН20 и H2S. В присутствии промотора н-BuONa конденсация 32 проходит неселективно и ведет к образованию циклоолигомера 336 с п=7 (т.пл. 215-218°С) и 5-(Аг-метилиденкарбомоил)-1,3,5-дитиазинана 34 в соотношении 6:1, тогда как тиокарбамид 35 дает селективно циклоолигомер 36 с п=7 (т.пл. 178 - 180°С). Продукты 336 и 34 разделены дробной кристаллизацией. Молекулярные массы, определенные по методу Раста, составляют для циклоолигомера 336 949±10 (Мтсор 945), а для 36 1072±10(Мгеор 1074).

Схема 12

О O(S) -—V

J^ 6CHl0-4H2s , X Лю. о

Гй g~\ + .fñ '^"с-.-А/Л

VH н_/ 4°'C Г ^ V"

n-6-7 о 33» 32(35) Ó(S) 336(36)

В спектре ЯМР 13С соединения 336 проявляются сигналы в области 6с 44.08 м.д., характерные для СН2 группы между атомами S и N при 8С 155.01 м.д., относящиеся к группе С=0. Гетероядерная корреляция (HSQC) показала соответствие сла-бопольных протонов при 8н 4.26 и 4.27 м.д. и углеродного атома с химическим сдвигом 5с 44.08 м.д., протоны группы NH проявляются уширенным синглетом при 8н 6.78 м.д. Дальние гетероядерные взаимодействия НМВС и COSY подтверждают предложенную структуру. В экспериментах COSY протоны при С(2) взаимодействуют с протонами при групг/е NH. Валентные колебания группы NH- проявляются также в ИК- спектре в виде уширенной полосы при v 3320 см"1, а деформационные колебания при 8 1630см"1.

В спектре ЯМР 13С 36 наблюдается сигналы в области 8С 43.02 м.д., что характерно для метиленовой группы между атомами S и N и сигнал тиокарбонильной группы при 8с 176.26 м.д. Сигналы тиометиленовой группы в ЯМР 'Н проявляются в виде мультиплета при 8н 4.52 м.д. Протоны группы NH- наблюдаются в виде мульти-ллета при 5н 8.60 м.д. и проявляются в ИК- спектре в виде уширенной полосы при 3300 см"1.

На основании полученных данных соединение 336 идентифицировано как 1,7,13,19,25,31,37,43-октатиа-3,5,9,11,15,17,21,23,27,29,33,35,39,41,45,47-гексадекаазациклооктатетраконтан-4,10,16,22,28,34,40,46-октаон, а 36 как 1,7,13,19,25,31,37,43-октатиа-3,5,9,II,15,17,21,23,27,29,33,35,39,41,45,47-гексадекаазациклооктатетраконтан-4,10,16,22,28,34,40,46-октатион.

Достаточно активно в гетероцик- Схема 13

лизацию с СН20 и H2S вступает N.N'- 9 _,,„ О

НС Л CH,0-HyS/3:2 „„ II л

диметилкарбамид 37, имеющий в мо- 3 М12 2о-4о°сг J N XN s лекуле один реакционный центр. 1,30 37 нзс 3g ^

Тиометилирование 37 с помощью СН20 и H2S (1:3:2, 1:6:4, 0-40°С, ЕЮН) приводит к образованию 3-(Аг,Л^-диметилкарбамоил)1,3-тиазетидина 38 с выходом 85% (схема 13).

В масс-спектре продукта 38 наблюдается молекулярный ион [М]+ с m/z 146 и характерные осколочные ионы с m/z 99 (32) [M-CH2S]+; 89 (57) [M-H3CNCO]+; 72 (2) [M-NCH2SCH2]+; 44 (100) [CH2S]+.

Попытки получения дитиазинана исходя из 37 путем дальнейшего тиометили-рования или варьирования условий реакции не увенчались успехом. Вероятно, это связано с эффектом растворителя ЕЮН, обеспечивающего стабильность 1,3-тиазетидина 38.

Мультикомпонентная гетероциклизация биурета 39 с СН20 и H2S при мольном соотношении [39 : СН20 : H2S (1:6:4)] и условиях 40-80°С приводит к образованию N-[1,3,5- дитиазинан-5-ил-карбонил]-1,3,5-дитиазинан-5-ил карбоксамида 40 с выходами 56% (Н20), 62% (ЕЮН) и 82% (н-BuOH) (схема 14).

Схема 14

о о о о

V J Cll,0-H,S/6:4 S-у jf Jf / S

H,N N^NH, 40 - 80-C ( N N N > H 39 W " 40 W

Как видно, а,у-диамидные функции в 39, связанные между собой NH- группой, достаточно активны в гетероциклизации с СН20 и H2S.

Тиосемикарбазид 41, являясь бифункциональным соединением, состоит как из амидного, так и гидразидного фрагментов. При проведении гетероциклизации с СН20 и H2S в нейтральной среде происходит образование олигомеров, а в присутствии промотора н-BuONa получен 1,3,5-дитиазинан 42 (92%) по ß- аминогруппе гидразидного фрагмента (схема 15).

Схема 15

s

Jl NH CH.O - H.S /4:3 в/Г-8«1

i N >

41 Н 42 Н ^S*

Структура соединения 42 доказана по данным ЯМР- 'Н и ПС, ИК-, двуядерной спектроскопии в режиме HSQC и элементного анализа.

В спектрах ЯМР 'Н проявляются сигналы первичной и вторичной аминогрупп при 5н 7.66 м.д. и 8.22 м.д. соответственно. Отличительной особенностью спектров ЯМР *Н является неэквивалентность метиленовых протонов как С(2), так и С(4,6), которые резонируют в области 8н3.60 м.д. (е) и 4.60 м.д. (а) при С(2) и 5н 3.96 м.д. (е) и 4.92 м.д. (а) при С(4,6). В отличие от предыдущих 1,3,5-дитиазинанов в соединении 42 заторможена инверсия цикла вследствие стабилизации его конформации. В спектре ЯМР "С наблюдается один набор сигналов 1,3,5-дитиазинанового каркаса: 8С 31.02 м.д. и 58.25 м.д. Сигнал углерода тиокарбонильной группы проявляется при 5С 179.89 м.д.

В масс- спектре соединения 42 регистрируется пик молекулярного иона [М+Н]+ с m/z 196 и пики 136 (13) [M-CH2SCH2], 122 (31) [М- SCH2S] (31) и 76 (47) [М-NCH2SCH2SCH2]+, характеристичные для гетероцикла.

Следует заметить, что реакция тиосемикарбазида с другими алифатическими альдегидами и H2S в разработанных условиях в каждом опыте приводит к образованию семикарбазонов.

Таким образом, мультикомпонентная конденсация карбамида и его производных существенно зависит от структуры исходных субстратов и является эффективным способом получения карбомоилзамещенных гетероциклов: 1,3-тиазетидинов исходя из N.N'- диметилмочевины или 1,3,5-дитиазинанов в случае карбамоилмочевины и тиосемикарбазида.

Гуанидин, содержащий в молекуле три реакционных центра, весьма перспективный субсграт в мультикомпонентной конденсации с СН20 и H2S. Однако, при соотношении 43 : СН20 : H2S (1:6:4, 20°С) и разбавлении 43 : EtOH (1:15 до 1:50) олиго-конденсация приводит к макроциклу 44 (70%) (схема 16). При повышении температуры до 70°С (43 : СН20 : H2S, 1:10:9) происходит образование макрогетероцикла 45 с выходом 10% наряду с оксотритиациклооктаном 46 (56%).

Схема 16

1:6:4 (2:1)

„ СН,о - HjS ^ ^ 1:100:90

S-S 3

го-бо°с

снго - H,S

10:9

о о

4

S^___^S—1' **

NH HN Г \

-- 4 >=NH + S S

70-C NH HN \ J

4 J ■

5 S 45

-S" 4«

Таким образом, при указанном выше соотношении реагентов в интервале температур 20-60°С сернокислая соль гуанидина не вовлекается в реакцию.

В спектре ЯМР 13С соединения 44 наблюдаются три сигнала с §с 63.30 м.д., 8С 31.90 и 31.50 м.д. Относительно слабопольный сигнал характеристичен для метиле-новой группы между атомами Б и О, а близкие резонансы в области 8С 30 м.д. относятся к неэквивалентным углеродным атомам фрагментов -ЙСН28-. По данным Н8(}С и НМВС подтверждается предложенный фрагмент структуры. Из-за отсутствия в спектрах ЯМР сигналов концевых групп соединению 44 можно приписать циклическую структуру. Из соотношения интегральных интенсивностей двух сигналов в спектре ЯМР 'Н при 8н 4.67 м.д. и 8Н3.88 м.д. (химические сдвиги протонов фрагментов ЙСН28 одинаковы) можно определить соотношение звеньев -8СН28- в макромолекуле (интегрирование по частям показало 2:3). Масс-спектральные данные показывают наличие пика молекулярного иона 429 [М+Н]+ и характеристичных осколков молекулы 351 [СН28СН28СН2ОСН28СН28СН28СН28СН2ОСН2]+ и 201

[8СН28СН2ОСН28СН28]+. На основании полученных данных продукт 44 идентифицирован как 1,11-диокса-3,5,7,9,13,15,17,19-октатиациклоэйкозан.

В гетероцикле 45, согласно данным Ш(}С, имеется соответствие слабопольных протонов при 5н 4.39 м.д. и углеродного атома с химическим сдвигом 5С 45.40 м.д., а протонам 8-СН2-8 фрагментов (8Н 3.95 м.д.) относятся углеродные атомы при 8С 30.52 м.д. и 33.20 м.д. Протоны группы №1 резонируют уширенным синглегом при 8Н 7.29 м.д. В спектрах НМВС наблюдаются кросс-пики протонов метиленовой группы №1СН28 с углеродами 8СН28 и NHC(NH)NH фрагментов. В масс-спектре соединения 45 наблюдается пик молекулярного иона 511 [М+Н]+ и осколочные ионы 409 [М-ШС(МН)ШСН28]+, 307 [М-СН2КНС(Ш)ШСН28]+, 195

[ШС(Ш)ШСН28СН28СН28]+, 73 [М1С(МП)№1СН28СН28]+, характеристичные при распаде предложенной структуры.

В спектре ЯМР 13С несимметричного циклоктана 46 наблюдаются два сигнала при 63.6 м.д. и 31.8 м.д., которым, по данным Н8(2С эксперимента, соответствуют сигналы при 4.67 и 3.90 м.д. (соотношение интегральных интенсивностей 1:1). Интересно отметить, что протоны -ОСН28- фрагмента магнитно неэквивалентны, очевидно, в результате конформационных особенностей восьмичленного гетероцикла. В НМВС спектре проявляются ожидаемые взаимодействия: 63.6 м.д - 3.90 м.д., 31.8 м.д. - 4.67, что свидетельствует в пользу предложенной структуры. В масс-спектре 46 проявляется пик молекулярного иона 169 [М+Н]+ и осколочные ионы с т/г 127 [8СН28СН28]+ И 112 [8СН2ОСН28]+.

Увеличение концентрации тиометилирующей смеси (43 : СН20 : Н28, 1 : 100 : 90) способствует образованию исключительно тритиалана 3 с выходом 96% (схема 16). Вероятно, гидросульфат гуанидина является промотором в синтезе 0,8-содержащих гетероцикпов 44 и 46 и катализатором в синтезе 3 на основе СН20 и Н28.

Тиометилирование гуанидина 43 при промотировании с помощью я-ВиОКа проходит энергично с образованием трехмерного олигомера (92%), сшитого метилен-сульфидными СН28СН2 и СН28СН2£СН2 звеньями. Следует отметить, что олигомер гуанидина с СН20 обладает высокой поглощающей способностью по отношению к сероводороду. Указанное свойство было использовано нами при разработке поглотителя сероводорода с емкостью 0.8-1.0 г/г, превосходящей по своей эффективности известные поглотители.

Циклоконденсация ДГ/У'-дифенилгуанидипа 47 (47 : СН20 : Н28, 1:3:2) приводит к макрогетероциклу 48 с выходом 61%, а в присутствии н-ВиОКа выход 48 возрастает до 85% (схема 17).

Схема 17

нп /Л С^Г^О

П Т V / И,о-юон,мч: N N

^^А,/^ 2,01,0-1^/3:2 »>"=( >-=N11

N N ---V м

С^О«

Идентификация соединения 48 проведена с помощью ЯМР и 13С спектроскопии. Структура гетероцикла подтверждается с привлечением НМВС эксперимента.

Так, в спектре НМВС наблюдается корреляция между С(4) - Н(2,6), что свидетельствует о наличии в молекуле 48 звена SCH2N(Ph)C(NH)N(Ph)CH2. В ИК- спектре 48 имеются полосы поглощения в области 1575, 1660 и 3350 см'1, соответствующие колебаниям C=NH группы. Молекулярная масса для макрогетероцикла 48, определенная методом криоскопии по Расту, составляет 1087±10 (Мтеор 1077), а данные элементного анализа соответствуют брутто-формуле C^H^N^S^ На основании полученных данных соединение 48 идентифицировано как 3,5,9,11,15,17,21,23-октафенил-1,7,13,19-тетратиа-3,5,9,11,15,17,21,23-октаазациклотетракозан-4,10,16,22-тетраимин.

4. Противовоспалительная активность некоторых 5-ацил-1,3,5-дитиазинанов на основе алифатических амидов карбоновых кислот/

Согласно1, 1,3,5-дитиазинаны проявляют разнообразную биологическую активность. Мы изучили противовоспалительную активность 1,3,5-дитиазинанов 2а,в,г,д,з (препарат сравнения - аспирин).

В опытах на крысах массой от 180 до 200 г противовоспалительная активность изучена на модели отека задней лапы, вызываемого субплантарным введением 0.1 мл 1% раствора каррагенина. Испытуемые соединения, а также аспирин вводили в дозе 10 мг/кг за 1ч до введения каррагенина. Интенсивность воспаления регистрировали онконометри-чески через 3 и 24 ч после введения флогогена. Величину отека выражали в процентах.

Таблица 5

Противовоспалительная активность 1,3,5-дитиазинанов 2a,e-dj

Средний процент воспалительной реакции (%)

Соединение__Кол-во животных__Через 3 часа_Через 24 часа

Контроль * 6 51,44±2,76 50,78±2,90

Аспирин -"- 33,56±3,91 * 48,18±2,69*

2а -"- 49,42±2,46 48,84±2,71

2в -"- 49,24±2,75 49,06^2,77

2г -"- 50,42±1,88 49,64±1,55

2д -"- 42,09±5,21 * 34,42±9,26»

2з -"- 35,74±4,36* 34,48±5,35*

^7<0,0S по сравнению с контролем_____

Установлено, что испытанные 1,3,5-дитиазинаны 2д,з проявляют выраженную противовоспалительную активность (табл. 5). Наибольший эффект наблюдается у дитиа-зинана 2з: через Зч после введения его активность соизмерима с аспирином, а через 24ч, в отличие от последнего, противовоспалительное действие соединения 2з сохраняется.

Таким образом, дитиазинаны на основе трифторацетамида 2д и ацетилсапицилои-ламида 2з в дозе 10 мг/кг проявляют противовоспалительную активность, сопоставимую по фармакологической эффективности с аспирином.

ВЫВОДЫ

1. В рамках диссертационной работы впервые изучена мультикомпонентная конденсация амидов, тиоамидов и гидразидов моно- и дикарбоновьгх кислот, а также rtapa-анилинсульфамида с СН20 и H2S, что позволило разработать эффективные и перспек-

* Автор выражает благодарность за проведение биологических испытаний д.б.н. Башкатову С.А., Парфеновой Т.И. и Суфияровой PMI.

' M.L. Harvey, Patent U.S. 3.466.280,9 (1969); Патент Японии 6004,177; Chem. Abstr., 102,149292d (1985).

тивные для практического применения методы синтеза N-ацилзамещенных ¡лоно- и бис-дитаазинанов различной структуры.

Необходимым условием эффективного проведения этих реакций является введение в реакционную среду органических оснований RONa в качестве промоторов.

2. Предложен региоселективный метод синтеза Л-ацил-1,3,5- дитиазинанов мультикомпонентной конденсацией амидов карболовых кислот с СН20 и H2S в присутствии н-BuONa. Показано, что электроноакцепторные заместители в амидах алифатических карбоновых кислот способствуют увеличению выхода целевых дитиазинанов. Бенза-мид в разработанных условиях образует исключительно 3,5-дибензоил-1,3,5-тиадиазинан.

3. Показано, что бкс-амиды (оксапиламид, тиооксалиламид и Л^-диметилмочевина) реагируют с CHjO и H2S, давая 1,3,5-дитиазинаны в растворе и-ВиОН и 1,3-тиазетидины при проведении реакции в ЕЮН.

4. Установлено, что мультикомпонентная конденсация и-анилинсульфамида с СН20 и H2S под действием н-BuONa проходит с селективным образованием S,N- содержащего макрогетероцикла, а в отсутствии промотирующих добавок приводит к моно-дитиазинанам. При введении в реакционную среду HCl в количестве 4 моль гетеро-циклизация проходит с образованием 5-[4-(1,3,5-оксатиазинан-5-илсульфонил)фенил]-1,3,5-дитиазинана.

5. Установлено, что конденсация гидразидов карбоновых кислот с СН20 и H2S проходит с наибольшей селективностью при температуре -50°С с образованием соответствующих А'-ацил-1,3,4-тиадиазолидинов с выходами 20 56%, а также при 40°С в присутствии н-BuONa (pH 11.25) с получением соответствующих А-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амидов с выходами 55 - 68%, структура которых установлена с привлечением РСА.

6. Впервые мультикомпонентной конденсацией мочевины, карбамоилмочевины (биу-рет), тиомочевины, тиосемикарбазида с СН20 и H2S синтезированы соответствующие АГ-карбамоил-1,3,5-дитиазинаны и установлена их структура с использованием современных спектральных методов.

7. Впервые показана возможность конструирования в одну препаративную стадию мак-рогетероциклов, содержащих карбомоильные или амидиновые фрагменты наряду с метиленсульфидными звеньями мультикомпонентной конденсацией мочевины, тиомочевины, гуанидина и ДД'-дифеншпуанидина с СН20 и H2S. Необходимым условием успешного проведения этих реакций является введение в реакционную среду промотора н-BuONa.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Надыргулова Г.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Мультикомпонентная гетероциклизация амидов карбоновых кислот с H2S и СН20 // ЖОрХ. - 2008.- Т.44. - №21. - С. 200-206.

2. Akhmetova V.R., Nadyrgulova G.R., Niatshina Z.T., Khairullina R.R., Starikova Z.A., Bo-risova A.O., Antípin M.Yu., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Cyclothiomethylation of Functional Substituted Anilines by CH20 and H2S // Heterocycles. - 2009. - V. 78- Is.l. -P.45-57.

3. Ахметова B.P., Хайруллина P.P., Тюмкина T.B., Нелюбина Ю.В., Смоляков А.Ф., Бушмаринов И.С., Старикова З.А., Абдуллин М.Ф., Кунакова Р.В. Циклотиометили-

рование гидразидов карбоновых кислот альдегидами и H2S // Изв. АН. Сер.хим,-2010.-№2,- С. 416-424.

4. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Хайруллина P.P., Парамонов Е.А., Кулакова Р.В., Джемилев У.М. Циклоконденсация гидразина, формальдегида и сероводорода в присутствии кислот и оснований // ЖОрХ.- 2006.- Т. 42.- №1,- С. 151-153.

5. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Хафизова С.Р., Тюмкина Т.В., Кулакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 5-ацил-гтергидро-1,3,5-дитиазинов. Патент РФ. №2291150 (2007), Б.И.№1 (2007).

6. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Кулакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 2,4-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-4-оксомасляной кислоты. Патент РФ. №2327693 (2008), Б.И. №18 (2008).

7. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 5-ацетилсалицилоил-1,3,5-дитиазинана. Патент РФ. №2342371 (2008), Б.И. №36 (2008).

8. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения А-|Т,3',5'- дитиазинан-5'-ил-карбонил]-1,3,5-дитиазинан-5-карбоксамида. Патент РФ. №2342370 (2008), Б.И. №36 (2008).

9. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 5-[4-(1,3,5-дитиазинан-5-сульфонил)-фенил]-1,3,5-дитиазинана. Патент РФ. №2342369

(2008), Б.И. №36 (2008).

10. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Тюмкина Т.В., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения Л'Л'-диме'шл-(3-карба\гоил)-1,3-тиамтидина. Патент РФ. №2350608

(2009), Б.И. №9 (2009).

11. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Хабибуллина Г.Р., Кунакова Р.В., Султанов P.M., Джемилев У.М. Двухкомнонентный поглотитель сероводорода и способ его получения. Заявка на выдачу патента РФ № 2008122310/04. Положительное решение от 27.05.2008.

12. Джемилев У.М., Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Кунакова Р.В. Способ получения N-(1,3,5- дитиазинан-5-ил)-тиомочевины. Заявка на выдачу патента РФ № 2009135604/04. Положительное решение от 20.10.2009.

13. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Надыргулова Г.Р., Хафизова С.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Мультикомпонентная гетероциклизация карбамида и семикарбазида реагентом CH20-H2S // Конференция "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования". - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 102-103.

14. Кунакова Р.В., Надыргулова Г.Р., Хайруллина P.P., Вагапов P.A., Ахметова В.Р., Джемилев У.М. Конструирование N, .^-содержащих moho-, поли- и макрогетероцик-лов мультикомпонентной конденсацией H2S, СН20 и диаминов II International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry. - Sudak. - Crimea. - 2006. - C.086.

15. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Хайруллина P.P., Вагапов P.A, Кунакова P.B., Джемилев У.М. Направленный синтез К,5-содсржаших гетероциклов на основе H2S, СН20 и аминосодержащих соединений // Тезисы докладов IX научная школа-конференция по органической химии. — Москва. - 2006. - С. 64.

16. Хайруллина P.P., Ахметова В.Р., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Гетероциклизация СН20 и H2S с азотсодержащими фармаконами // Международная конференция "Ор-

ганическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности " посвященная 145-летию теории строения органических соединений A.M. Бутлерова и 100-летию памяти о Ф.Ф. Бейпьштейне. -2006. - Санкт-Петербург. - С. 223-224.

17. Akhmetova V.R., Nadirgulova G.R., Khairullina R.R., Vagapov R.A., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Synthesis of novel N,S- containing macroheterocycles based on H2S, CH20 and amines II International conference on chemistry of nitrogen containing heterocy-cles. - Kharkov (Ukraine). - 2006. - C. 205.

18. Ахметова B.P., Надыргулова Г.Р., Баталов P.A., Рахимова Е.Б., Хайруллина P.P., Ни-атшина З.Т., Кулакова Р.В. Циклотиометилирование аминов с помощью альдегидов и H2S — эффективный метод синтеза N,S- содержащих гетероциклов // Москва, Менделеевский съезд. - 2007. - Т1. - С. 110.

19. Хайруллина Р.Р., Надыргулова Г.Р., Баталов Р.А., Ниатшина З.Т., Ахметова В.Р., Ку-накова Р.В., Джемилев У.М. Аминометилирование техногенного H2S - эффективный способ синтеза N,S- гетероциклов // Международная конференция по химической технологии, посвященная 100- летию со дня рождения академика Жаворонкова Н.М. - Москва. - 2007. - ТЗ - С. 255.

20. Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Вагапов Р.А., Ниатшина З.Т., Хайруллина P.P., Ку-накова Р.В., Джемилев У.М. Мультимолекулярная циклоконденсация гетеро- и бифункциональных аминов, H2S и альдегидов // Всероссийская конференция "Современные проблемы органической химии ". - Новосибирск. - 2007. - С. 44.

21. Хайруллина P.P., Ахметова В.Р., Кулакова Р.В. Джемилев У.М. Мулътикомпонентная гетероциклизация фармакопейных амидов и гидразидов кислот с помощью H2S и СН20II Тезисы докладов IV всероссийского научного семинара с молодежной научной школой. Химия и медицина. - Уфа.-2007. - Т1. - С. 105-106.

22. Хайруллина P.P., Парфенова Т.Н., Суфиярова Р.Ш., Ахметова В.Р., Башкатов С.А., Кулакова Р.В. Синтез и противовоспалительная активность ряда новых N-гащп-1,3,5-дитиазинанов // Всероссийская научно-практическая конференция "Интеграция аграрной науки и производства: состояние, проблемы и пути решения " (в рамках XVIII выставки "Агрокомплекс 2008"). - 2008. - С. 49.

23. Akhmetova V.R., Rakhimova Е.В., Khairullina R.R., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Novel N,S- containing macroheterocycles based on oligocyclocondensation of H2S with diamides and poliamines // 23 International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. ISOCS-23 (Moscow, Russia). - 2008. - P. 69-70.

24. Akhmetova V.R., Khabibullina G.R., Rakhimova E.B., Vagapov R.A., Khairullina R.R., Niatshina Z.T., Murzakova N.N. Multicomponent Reactions of H2S with Aldehydes and Amines as Efficient Rout to Heterocycles and Thioaza-crown Compounds // IV International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistry" (Ekaterinburg, Russia). - 2009. - SI.

Соискатель:

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверсигег РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 10.03.2010 г. Тираж 150 экз. Заказ №437. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Мультикомпонентная конденсация аминов с альдегидами и Н

1.1. Мультикомпонентная конденсация первичных моноаминов с альдегидами и сероводородом.

1.1.1. Конденсация алифатических аминов с альдегидами и сероводородом.

1.1.2. Конденсация ароматических аминов с альдегидами и сероводородом.

1.2. Мультикомпонентная конденсация аминоспиртов с формальдегидом и сероводородом.

1.2.1. Конденсация алифатических аминоспиртов с формальдегидом и сероводородом.

1.2.2. Конденсация аминофенолов с формальдегидом и сероводородом.

1.3. Мультикомпонентная конденсация аминокислот и их производных.

1.4. Мультикомпонентная конденсация алифатических а,й)-диаминов с альдегидами и сероводородом.

1.4.1. Конденсация 1,2-диаминов с формальдегидом и сероводородом.

1.4.2. Конденсация а,со-диаминов с формальдегидом и сероводородом.

1.4.3. Конденсация 1,2-диамина с алифатическими альдегидами и сероводородом.; • •

1.4.4. Конденсация а,со-диаминов с алифатическими альдегидами и сероводородом.

1.5. Мультикомпонентная конденсация алифатических три- и тетрааминов с альдегидами и сероводородом.

Одним из эффективных и простых способов синтеза дитиазинанов является реакция мультикомпонентной конденсации соединений, содержащих первичную аминогруппу, с формальдегидом и сероводородом [!]•

В последние годы в Институте нефтехимии и катализа РАН ведутся планомерные фундаментальные и прикладные исследования по изучению границ приложения указанной выше реакции на примере взаимодействия алифатических и ароматических первичных аминов с формальдегидом, высшими альдегидами и сероводородом.

К моменту начала исследований в рамках данной диссертационной работы в литературе полностью отсутствовали сведения о возможности осуществления мультикомпонентной конденсации альдегидов и сероводорода с амидами, тиоамидами и гидразидами моно- и дикарбоновых кислот, которые по своей активности в данной реакции заметно уступают первичным аминам. Реализация этих реакций, как мы предположили, позволит не только расширить круг органических соединений, способных вступать в реакцию мультикомпонентной конденсации с альдегидами и сероводородом с получением дитиазинанов, но и синтезировать их производные различной структуры, а также макрогетероциклы, содержащие в качестве заместителей амидную, тиоамидную и гидразидную группы. Полученные нами дитиазинаны и их производные представляют практический интерес в качестве селективных комплексообразователей, а также потенциальных лекарственных препаратов. Автор выражает искреннюю признательность член-корреспонденту РАН Джемилеву Усеину Меметовичу за постановку задачи исследования и участие при обсуждении результатов работы.

В связи с выше изложенным разработка эффективных методов конструирования в одну препаративную стадию дитиазинанов и их производных исходя из доступных амидов, тиоамидов и гидразидов моно- и дикарбоновых кислот, а также альдегидов и сероводорода, является важной и актуальной задачей.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке однореакторных методов синтеза функционально-замещенных 1,3,5-дитиазинанов и их производных мультикомпонентной конденсацией амидов, тиоамидов и гидразидов карбоновых и я-анилинсульфоновой кислот с алифатическими альдегидами и сероводородом, изучение влияния природы промоторов, а также структуры исходных амидов, тиоамидов и гидразидов карбоновых кислот, на направление и структурную избирательность мультикомпонентной конденсации последних с альдегидами и сероводородом.

В результате на основе мультикомпонентной конденсации амидов, тиоамидов и гидразидов моно- и дикарбоновых кислот, а также пара-анилинсульфамида, с алифатическими альдегидами и сероводородом разработаны методы синтеза различных /V-замещенных 1,3,5-дитиазинанов.

Установлено, что указанные выше амиды в отличие от.первичных аминов вступают в мультикомпонентную конденсацию с альдегидами и сероводородом при введении в состав реакционной массы промотора н-BuONa.

Показано, что наличие электроноакцепторных групп в исходных амидах карбоновых кислот способствует повышению активности последних в мультикомпонентной конденсации с альдегидами и сероводородом.

Полученные 5-трифторацетил- и 5-ацетилсалицилоил-1,3,5-дитиазинаны проявили выраженную противовоспалительную активность на уровне аспирина (препарат сравнения).

Впервые установлено, что мультикомпонентная гетероциклизация оксалиламида и тиооксалиламида с СН2О и H2S в спиртовых средах проходит по одной амидной группе с образованием 2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-2-оксоацетамида и 2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]-А^-метилиден-2-оксоацетамида (для оксалиламида) и 2-(1,3-тиазетидин-3-ил)-А/-метилиден-тиооксал илмоноамида и 2- [ 1,3,5 -дитиазинан-5 -ил] -7^метилидентиооксалилмоноамида (для тиооксалиламида).

Впервые осуществлена мультикомпонентная конденсация пара-анилинсульфамида с формальдегидом и сероводородом в среде НС1 - ЕЮН / Н20 (рН 1.3—1.5) с получением исключительно 5-[4-(1,3,5-дитиазинан-5-сульфонил)-фенил]-1,3,5-дитиазинана с выходом 93%, а в случае введения н-Ви(Жа - ВиОН / Н20 в количестве 2-х моль наблюдается образование ранее неописанного макрогетероцикла - 2А,6,5,12Х6,15,22 X6,25,32 А,б,35-октатиа-3,7,13,17,23,27,33,37-октаазапентацикло

36.2.2.28'п.218'21.228'31]октатетраконта-1(40),8,10,18,20,28,30,38,41,43,45,47-додекаен-2.2.12.12.22.22.32.32-октаона с выходом 41%.

В случае проведения данной реакции в отсутствии промотирующих добавок в среде ЕЮН/Н20 удается направить мультикомпонентную конденсацию в сторону образования исключительно и-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)бензолсульфамида с выходом 73%.

Установлено, что жидкофазная конденсация гидразидов карбоновых кислот с формальдегидом и сероводородом проходит с наибольшей селективностью при температуре -50°С с образованием соответствующих № ацил-1,3,4-тиадиазолидинов с выходами 20 56%, а также при 40°С в присутствии н-Ви(Жа (рН 11.25) с получением соответствующих N-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амидов с выходами 55 - 68%, структура которых установлена с привлечением РСА.

Впервые мультикомпонентной конденсацией мочевины, карбамоилмочевины (биурет), тиомочевины, тиосемикарбазида с формальдегидом и сероводородом синтезированы соответствующие Ы-карбамоил-1,3,5-дитиазинаны и установлена их структура с использованием современных спектральных методов.

Результаты рентгеноструктурного анализа новых 7У-ацил-1,3,5-дитиазинанов включены в Кембриджскую базу структурных данных (КБСД).*

Впервые показана возможность конструирования в одну препаративную стадию макрогетероциклических соединений, содержащих карбамоильные или амидиновые фрагменты наряду с метиленсульфидными звеньями, мультикомпонентной конденсацией мочевины, тиомочевины, гуанидина и М, уУ'-дифенилгуанидина с формальдегидом и сероводородом. Необходимым условием успешного проведения этих реакций является введение в реакционную среду промотора н-ВиСШа.

На основе полученных олигомеров с амидиновыми фрагментами разработан двухкомпонентный поглотитель сероводорода с емкостью 0.8-1.0 г/г.

Работа выполнена как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН на тему: «Мультикомпонентная конденсация малых молекул (Бз, Н28, СН20) с аминами в синтезе азот- и серасодержащих гетероциклов» (№ 0120 0850041).

Автор выражает глубокую благодарность член-корр. АН РБ Кунаковой Райхане Валлиулоене за внимание и поддержку при выполнении работы.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории рентгеноструктурных исследований Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (зав. лабораторией чл.-корр. РАН Ю.М. Антипин) за проведение рентгеноструктурных исследований.

100 выводы

1. В рамках диссертационной работы впервые изучена мультикомпонентная конденсация амидов, тиоамидов и гидразидов моно- и дикарбоновых кислот, а также 77яра-анилинсульфамида с СН20 и H2S, что позволило разработать эффективные и перспективные для практического применения методы синтеза N- ац и л з а м е ще н н ых моно- и бис-дитиазинанов различной структуры.

Необходимым условием эффективного проведения этих реакций является введение в реакционную среду органических оснований RONa в качестве промоторов.

2. Предложен региоселективный метод синтеза Л^-ацил-1,3,5- дитиазинанов мультикомпонентной конденсацией амидов карбоновых кислот с СН20 и H2S в присутствии н-BuONa. Показано, что электроноакцепторные заместители в амидах алифатических карбоновых кислот способствуют увеличению выхода целевых дитиазинанов. Бензамид в разработанных условиях образует исключительно 3,5-дибензоил-1,3,5-тиадиазинан.

3. Показано, что бмс-амиды (оксалиламид, тиооксалиламид и N,N-диметилмочевина) реагируют с СН20 и H2S, давая 1,3,5-дитиазинаны в растворе н-BuOH и 1,3-тиазетидины при проведении реакции в EtOH.

4. Установлено, что мультикомпонентная конденсация я-анилинсульфамида с СН20 и H2S под действием н-BuONa проходит с селективным образованием S,N- содержащего макрогетероцикла, а в отсутствии промотирующих добавок приводит к л/оно-дитиазинанам. При введении в реакционную среду НС1 в количестве 4 моль гетероциклизация проходит с образованием 5-[4-(1,3,5-дитиазинан-5-илсульфонил)фенил]- 1,3,5-дитиазинана.

5. Установлено, что конденсация гидразидов карбоновых кислот с СН20 и H2S проходит с наибольшей селективностью при температуре -50°С с образованием соответствующих N-ацил-1,3,4-тиадиазолидинов с выходами

20 56%, а также при 40°С в присутствии «-ВиСЖа (рН 11.25) с получением соответствующих 7У-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амидов с выходами 55 - 68%, структура которых установлена с привлечением РСА.

6. Впервые мультикомпонентной конденсацией мочевины, карбамоилмочевины (биурет), тиомочевины, тиосемикарбазида с СН20 и Н28 синтезированы соответствующие 7У-карбамоил-1,3,5-дитиазинаны и установлена их структура с использованием современных спектральных методов.

7. Впервые показана возможность конструирования в одну препаративную стадию макрогетероциклов, содержащих карбамоильные или амидиновые фрагменты наряду с метиленсульфидными звеньями мультикомпонентной конденсацией мочевины, тиомочевины, гуанидина и дифенилгуанидина с СН20 и Н28. Необходимым условием успешного проведения этих реакций является введение в реакционную среду промотора н-Ви(Жа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что реакция циклотиометилирования первичных аминов различной структуры с альдегидами и H2S является одним из перспективных и препаративно удобных методов синтеза четырех-, шестичленных и макроциклических S,N-содержащих гетероциклов. Разработаны условия синтеза тиазетидинов, дитиазинанов, тиадиазинанов и их производных - перспективных ионофоров и комплексообразователей металлов. Показана возможность новых типов гетероциклизации аминов с СН20 и H2S - межмолекулярная "one pot" конденсация полифункциональных аминов в синтезе макроциклов, а так же внутримолекулярная конденсация а,со- диаминов с СН20 и H2S в синтезе конденсированных 1-тиа-3,5-диазабициклоалканов. В то же время до наших исследований в литературе отсутствовали сведения о вовлечении амидов и гидразидов карбоновых кислот в мультикомпонентную конденсацию с участием альдегидов и H2S.

С учетом уникальных свойств циклических амидов в качестве антивирусных, фунгицидных и бактерицидных агентов, на наш взгляд, является чрезвычайно важным развитие методологии их синтеза на основе препаративно удобной мультикомпонентной конденсации доступных амидов и гидразидов кислот с альдегидами и H2S.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Мультикомпонентная конденсация амидов моно- и дикарбоновых, п- анилинсульфоновой кислот с формальдегидом и сероводородом

Как следует из литературного обзора, амиды карбоновых кислот не вовлекались в мультикомпонентную конденсацию с альдегидами и H2S с целью синтеза сера- и азотсодержащих гетероциклов.

Учитывая практическую ценность дитиазинанов, тиадиазинанов и их производных в качестве селективных сорбентов [87] и уникальных биологически активных веществ [88-90], наше внимание было уделено изучению мультикомпонентной конденсации алифатических и ароматических амидов кислот с альдегидами и H2S.

2.1.1. Циклоконденсация амидов карбоновых кислот с формальдегидом и сероводородом

Для осуществления мультикомпонентной конденсации с СН20 и H2S в качестве объектов исследования были выбраны амиды карбоновых кислот: муравьиной 1а, уксусной 16, капроновой 1в, нитрилмалоновой 1г, трифторуксусной 1д, акриловой le, бензойной 1ж, ацетилсалициловой 1з и аспарагиновой 1и кислот.

С целью разработки оптимальных условий синтеза iV-ацил-1,3,5-дитиазинанов на примере мультикомпонентной конденсации ацетамида 16, СН20 и H2S изучено влияние природы и концентрации промоторов, температуры и последовательности введения субстратов в реакционную массу.

Установлено, что ацетамид 16 в реакцию с СН20 и H2S не вступает [7]. Однако, при введении в реакционную массу промотора н-BuONa в количестве двух моль по отношению к исходному амиду удается заметно увеличить подвижность атомов водорода в исходном амиде, что дает возможность вовлечь его в циклоконденсацию с СН2О и Н28 с получением соответствующего 1,3,5-дитиазинана 26 с выходом 35% (схема 2.1).

Промотирование с помощью МеСШа, ЕЮКа менее эффективно. В присутствии других оснований (Е^Ы, №ОН, К2С03, КаОН/ЕЮН, ЫаОН/н-ВиОН) независимо от температуры (0 - 80°С) амид 16 гидролизуется до кислоты и реакция СН20 с Н28 приводит к тритиалану 3. Подобные результаты получены при проведении реакции в условиях 16 : СН20 : Н28 (1:3:2) в присутствии НС1 (схема 2.1).

В этой связи в качестве промотирующей системы для амидов карбоновых кислот был выбран раствор н-ВиО№ в н-ВиОН (рН 11.25). Также была установлена оптимальная температура проведения реакции, равная 40°С. При более высокой температуре происходит смолообразование, а при более низкой выходы целевых дитиазинанов снижаются до 10 - 20%.

Таким образом, в выбранных нами условиях гетероциклизация амидов кислот 1а-д с СН20 и Н28 осуществляется путем взаимодействия исходных амидов 1а-д в присутствии двухмольного избытка промотора н-Ви(Жа/я-ВиОН с раствором формальдегида при соотношении амид : СН20 : Н28 (1:3:2) и температуре 40°С в течение 6 часов [91]. Алифатические амиды 1а-д образуют исключительно 1,3,5-дитиазинаны 2а-д с выходами 30 - 95% (схема 2.1).

Схема 2.1 7

Б—Б 3 а) НС1 б) основания: Е13Ы, NaOH, К2СО ЫаОН/ЕЮН, ЫаОН/н-ВиОН

Б—Б

Я = Н (а), СН3 (б), и-С5Н,, (в), ЫССН2 (г), СР3 (д).

Найдено, что выходы целевых дитиазинанов 2а-д возрастают в ряду амидов карбоновых кислот, имеющих в молекуле следующие радикалы: н-С5Н! ,(30%)<СН3(35%)<Н(40%)<ЫССН2(67%)<СР3(95%). Как видно, с увеличением электроноакцепторных свойств заместителей в карбоновых кислотах повышается активность соответствующих амидов в циклоконденсации с СН20 и Н28. Амиды с электроноакцепторными заместителями способны вступать в мультикомпонентную конденсацию с СН20 и Н2Б в отсутствие н-Ви(Жа, однако конверсия в этом случае снижается до 20 — 30%.

Согласно литературным данным циклотиометилирование протекает эффективнее с уменьшением основности аминогруппы в исходных аминах, однако при этом снижается селективность [44,64]. У ароматических и ненасыщенных амидов карбоновых кислот за счет сопряжения свободной пары электронов на атоме азота с тг-электронами ароматического кольца или двойной связи понижается основность соответствующих амидов по сравнению с алифатическими амидами.

Реакционная активность повышается и конденсация акриламида 1е с СН20 и Н28 в присутствии н-Ви(Жа проходит с образованием смеси 1,3,5-дитиазинана 2е (48%) и 1,3,5-тиадиазинана 4е (15%). Соединения 2е и 4е разделены методом колоночной хроматографии на 8Ю2 (элюент - СНС1з -эфир - С2Н5ОН, 10:1:1).

При тиометилировании акриламида 1е в отсутствие «-ВиСЖа в циклоконденсацию вовлекается от двух и более молекул соединения 1е с образованием гетероцикла 5е (п=1). С увеличением температуры (40°С) увеличивается число акриламидных звеньев в 5е (пср=3), что приводит к уменьшению их растворимости продукта 5е (пср=3) в органических растворителях (схема 2.2).

Схема 2.2

В спектре ЯМР С соединения 5е (п=1) наблюдаются сигналы метиленовой группы (ЫСНгБ) при 5 39.79 и 40.84 м.д., а также сигналы углеродных атомов двойной связи при 8 127.45 и 131.45 м.д. Сигнал атома углерода карбонильной группы резонирует при <5 166.23 м.д. В спектре ЯМР ^ соединения 5е (п=1) атомы водорода метиленовой группы проявляются в виде мультиплета в области 4.65 — 4.75 м.д., а сигналы атомов водорода при двойной связи - в области 5.71 - 6.24 м.д. Молекулярная масса для макрогетероциклов 5е, полученного при 20°С составила Мкр 267±10 (Мхеор. 258), а при 40°С - Мкр 519±10 (Мте0р. 516), данные элементного анализа соответствуют брутто-формулам СюН14]Ч[28202 и С2оН28К48404.

Реакция бензамида 1ж с СН20 и Н28 при 20 - 70°С сопровождается гидролизом амида 1ж до бензойной кислоты 7ж (60%) (схема 2.3). Однако, при 0°С, в аналогичных условиях, происходит образование дитиазинана 2ж и тиазетидина 6ж в минорных количествах (11 и 5% соответственно). При этом в реакционной среде также обнаружены тритиолан 3 и тетратиепан 9. Конденсация амида 1ж, активированного н-ВиОМа, с последующей обработкой смесью СН20 - Н28 (3 : 2), приводит исключительно к 1,3,5-тиадиазинану 8ж с выходом 74%.

Схема 2.3

1 ж

1. н-ВиО№

2. СН20 - Н28 /3:2

0°С

- Н23 / 3:2 н-ВиОН,

70°С О

N5

2 ж

40°С

У // ' +'+ 3+7 10 "6ж / я я ж в—в 3

В отличие от бензамида 1ж, вероятно, вследствие орто-эффекта [92] амид ацетилсалициловой кислоты 1з реагирует с СН20 и Н28 (1:3:2, н-ВиОН) в отсутствии промотора я-Ви(Жа с селективным образованием 5-ацетилсалицилоил-1,3,5-дитиазинана 2з (-80%), а при промотировании н-ВиСЖа выход целевого 1,3,5-дитиазинана 2з увеличивается до 84%.

Мультикомпонентная конденсация моноамида аспарагиновой кислоты 1и с СНгО и Н^ без промотирования н-ВиОЫа при 0°С дает исключительно моноамид 2-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-4-янтарной кислоты 10и с выходом 40%, а в интервале температур 20 - 40°С [1и : СН20 : Н28, 1:6:4] - селективно 2,4-бис( 1,3,5-дитиазинан-5-ил)-4-оксомасляную кислоту Ни с выходом -65% (схема 2.5, табл.2.1). При более высокой температуре исходный моноамид аспарагиновой кислоты 1и образует кристаллогидрат и не вступает в реакцию. Конденсация 1и с СН20-Н28 в соотношении 1:3:2 (20°С) или в соотношении 1:6:4 (0°С) приводит к смеси соединений 10и и 11и (табл.2.1). В присутствии промотора н-ВиСЖа [1и : СН20 : Н28, 1:6:4, 40°С] выход целевого продукта 11и увеличивается до 70% (табл.2.1).

Строение синтезированных соединений (2а-д, 3-11) доказано с помощью ЯМР !Н и 13С, ИК, ГХ/МС спектроскопии. Так в масс-спектрах для соединений 2а,б,ж и 6ж наблюдаются соответствующие пики молекулярных

Схема 2.4

Схема 2.5 о

12 ионов и осколочных ионов с последовательным отрывом от \М\+ фрагментов СН28, СН28СН28.

1. В.И. Высоцкий. Домино-реакции в органическом синтезе // Соросовский Образовательный журнал.- 2000.- №4.- С. 45-50

2. Дж. Роберте, М. Касерио. Основы органической химии.- М.: Мир.- Т2.-1978.- С. 888

3. Б.А. Павлов, А.П. Терентьев. Курс органической химии.- М.: Химия.-1969.- С. 688

4. Общая органическая химия.- под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса.- М.: Химия.- 1985.-ТЗ.-С. 164

5. A. Wohl. Derivate des thioformaldehyds // Berichte.- 1886.- 19.- P. 23442347

6. C.P. Хафизова, B.P. Ахметова, Л.Ф. Коржова, T.B. Тюмкина, Г.Р. Надыргулова, Р.В. Кунакова, Э.А. Круглов, У.М. Джемилев. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер. хим.- 2005.- №2- С. 423-427

7. Р.С. Алеев, Ю.С. Дальнова, Ю.Н. Попов, P.M. Масагутов, С.Р. Рафиков. Реакция тиометилирования // ДАН СССР.- 1988.- №4.- С. 873875

8. С.Р. Рафиков, Р.С. Алеев, P.M. Масагутов, В.Т. Данилов. О механизме поликонденсации формальдегида с сероводородом // Высокомолекулярные соединения.- 1982.- Т24.- №8.- С. 565-567

9. Р.Р. Гафиатуллин. Разработка экологически безопасных и ресурсосберегающих процессов переработки сероводорода. Автореферат дис. канд. хим. наук.- Уфа.- 2000.- С. 24

10. P.P. Гафиатуллин, P.C. Алеев, Ю.С. Дальнова, Ф.Р. Исмагилов, В.М. Андрианов. Поликонденсация формальдегида с сульфидом натрия // ЖПХ.- 2000.- Т73.- №7.- С. 1216-1217

11. Т.Е. Глотова, Н.И. Процук, М.Ю. Дворко, А.И. Албанов. Синтез и превращения перхлората 2-бензоилметил-2-фенил-4,6-ди(фенилимино)-5Я-1,3,5-дитиазиния // ЖОрХ.- 2004.- Т40.- №8.- С. 1269-1270

12. Т.Е. Глотова, Н.И. Процук, А.И. Албанов. Синтез новых производных 1,3,5-дитиазина // ЖОрХ.- 2003.- Т39.- №11.- С. 1749-1750

13. Б.А. Трофимов, Г.М. Гаврилова, Г.А. Калабин, В.В. Баиров, C.B. Амосова. Циклоприсоединение дивинилсульфида к тиомочевине // Химия гетероциклических соединений.- 1979.- №11.- С. 1466-1469

14. В. А. Trofimov, S.V. Amosova, N.K. Gusaro va, G.K. Musorin. Reactions of triads Sg-KOH-DMSO, Se8-KOH-DMSO, Te-KOH-HMPA with acetylenes // Tetrahedron.- 1982.- 38.- №5.- P. 713-718

15. B. Иванский Химия гетероциклических соединений,- M.: Высшая школа.- 1978.- С. 559

16. Т.Джилкрист.- Химия гетероциклических соединений.- М.: Мир.-1996.- С. 464

17. В.К. Воронов, Б.А. Трофимов, Г.М. Гаврилова, C.B. Амосова, В.И. Гостевская. Спектры ПМР и строение 2Н, 6Н-2,6-диметил-4-амино-1,3,5-дитиазина и его производных // ХГС.- 1981.- №4.- С. 485-487

18. Г.М. Гаврилова, Б.А. Трофимов, В.И. Гостевская, C.B. Амосова. Реакции 4-амино-1,3,5-дитиазинана с аммиаком и аминами // ХГС.-1982.-№5.- С. 652-655

19. Б.А. Трофимов, Н;К. Гусарова., Ацетилен: новые возможности классических реакций // Успехи химии.- 2007.- 76.- №6,- С. 550-570

20. К.В. Кудрявцев, A.A. Загуляева. Катализируемое а-аминокислотами 1,3-диполярное циклоприсоединение азометинов и электрон-дефицитных алкенов // ЖОрХ.- 2008.- 44.- №3.- С. 384-393

21. Г.Г. Бутенко, А.Н. Верещагин, Б.А. Арбузов. Дипольные моменты, мольные константы Керра и пространственная структура некоторых 4,5-дигидро-1,3,5-дитиазинанов //ХГС.- 1972.- №3.- С. 321-324

22. R.D.Balanson. Methylthioformaldine. A New Formaldehyde Anion Equivalent // J.Org.Chem., 1977. Vol.42. №2. 393-394.

23. G. Cadenas-Pliego, L.M. Martinez-Aguilera, A.M. Bello-Ramirez, M.J. Rosales-Hoz, Contreras R, J.C. Daran, S. Halut, A. Flores-Parra. New perhydrodithiazines, NMR and X-Ray diffraction studies // Phosphorus, Sulfur and Silicon.- 1993.-V81.-P. 111-113

24. A.Flores-Parra, S.A.Sanchez-Ruiz, C.Guadarrama, H.Noth, R.Contreras. BH5-8+HC Interactions in iV-Borane and iV-Chloroborane Adducts Derived from 1,3,5-Heterocyclohexanes // Eur. J. Inorg. Chem.- 1999,- P. 2069-2073

25. D.M. Walba, M.D. Wand. Stereocontrolled synthesis of substituted 2-alkoxytetrahydropyrans from meso-2,4-dimethylglutaric anhydride // Tetrahedron Lett.- 1982.- V.23.- №48.- P. 4995-4998

26. M. Sakaguchi, A. Aitoku, T. Shibamoto. Abstracts of Papers // Am. Chem. Soc./Chem. Soc. Japan Chem. Congress.- Honolulu Hawaii.- 1979.- AGFD P. 33

27. C.H. Grogan, L.M. Rise. Dithiazanes or Methylenediisothiuronium Salts // J. Org. Chem.- 1963.- V28.- №9.- P. 2486-2488

28. Б.А. Трофимов, Г.М. Гаврилова, Г.А. Калабин, В.В. Баиров, С.В. Амосова. Циклоприсоединение дивинилсульфида к тиомочевине // Химия гетероциклических соединений.- 1979.- №11.- С. 1466-1469

29. В.К. Воронов, Б.А. Трофимов, Г.М. Гаврилова, С.В. Амосова, В.И. Гостевская. Спектры ПМР и строение 2Н, 6Ьг-2,6-диметил-4-амино1,3,5-дитиазина и его производных // Химия гетероциклических соединений.- 1981.- №4.- С. 485-487

30. Г.М. Гаврилова, Э.И. Косицына, Б.А. Трофимов, В.И. Гостевская, C.B. Амосова. Ацилирование 2Д67/-2,6-диметил-4-амино-1,3,5-дитиазина и таутомерия продуктов реакции // Химия гетероциклических соединений.- 1982.-№5.- С. 622-626

31. Т.В. Кашик, Г.В. Рассолова, Г.М. Гаврилова, В.И. Гостевская. Основность и строение 2Дб#-2,6-диметил-4-амино- 1,3,5-дитиазина и его ацилпроизводных // Химия гетероциклических соединений.- 1983.-№3.- С. 333-337

32. Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler. Procede de preparation de composes dithiaziniques. Fr. Pat.- 1963.- №1,341,792

33. Braithwaite E.R., J.Graymore. The action of hydrogen sulphide on certain methyleneimines. Part I // J. Chem. Soc.- 1950.- №2.- P. 208-210

34. Braithwaite E.R., J.Graymore. The action of hydrogen sulphide on certain^ methyleneimines. Part II // J. Chem. Soc.-1953.- №1. P. 143-145

35. Collins D., J.Graymore. The action of hydrogen sulphide on certain aromatic amines in the presence of formaldehyde // J. Chem. Soc.- 1953,- P. 40894090

36. Collins D., J.Graymore. The condensations of azomethines with hydrogen sulphide and aldehydes // J. Chem. Soc.-1957.- P. 9-10

37. Collins D., J.Graymore. The basicity of dihydrothia-azetidines, dihydrodithiazines, and tetrahydrothiadiazines // J. Chem. Soc.- 1958.- P. 2893

38. Le Fevre C.S., Le Fevre R.I.W. The interaction of ammonium and alkylammonium sulphides with agueous formaldehyde // J. Chem. Soc-1932.-P. 1142-1148.

39. Nelson J.L., Kenneth C., Andrew E.Y. Eight-Membered Ring Heterocycles from Primary Amines, Hydrogen Sulfide, and Formaldehyde // J. Org. Chem.-1962.-V.27.-P. 2019-2021.

40. Lehn J.M., Riddell F.G. NMR. Studies of Rate Processes and Conformations. Conformational Rate Processes in Eight-membered Heterocycles // Chem. Comm. 1966.- №21.- P.803 - 805.

41. C.P. Хафизова, B.P. Ахметова, P.B. Кунакова, У.М. Джемилев. Тиометилирование ароматических аминов — эффективный метод синтеза гетероциклических соединений // Изв. АН. Сер. хим.- 2003.-52.-№8.- С. 1722

42. Справочник химика, под ред. Б.П. Никольского. Москва-Ленинград: Химия.- 1964.- Т.З.- С. 1008

43. L. Angiolini, R.P. Duke, A.Y. Jones, A.R. Katritzky. The Conformational Analysis of Saturated Heterocycles. Part XLV. N-Alkyldihydro-1,3,5-dithiazines and iV-Alkyltetrahydro-l,3,5-thiadiazines // J. Chem. Soc. Perkin II.-1972.-P. 674-680

44. Claudio Giordano, Aldo Belli. Heterocycles by a-Thioamidoalkylation of Unsaturated Compounds; Part VII. 4H-1,3,5-Dithiazines, a New Class of Heterocycles//Synthesis.- 1997.-№12.-P. 193-195

45. H.G. Underwood, F.B. Dains. Some Dithiazane Rings // J. Am. Soc.- 1935.-V57.-P. 1769-1771

46. B.P. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, T.B. Тюмкина, З.А. Старикова, М.Ю. Антипин, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Циклотиометилирование аминоспиртов с помощью СН20 и H2S // Журн. Орг. Химии.- 2007.-№4.- 43.- С. 919-926

47. Г.Р. Надыргулова. Синтез N- и S-содержащих гетероциклов мультикомпонентной конденсацией аминов с H2S и СН20. Дис. канд. хим. наук, Ин-т нефтехимии и катализа РАН.- Уфа.- 2006.- С. 135

48. В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, С.Р. Хафизова, Т.В. Тюмкина, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Способ получения тУ-метилен-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина // Патент 2291864 от 20.01.2007 г.-(положительное решение от 03.06.05).

49. J.C. Galvez-Ruiz, J.C. Jaen-Gaspar, I. G. Gastellanos-Arazola, R: Contreras, A. Flores-Parra. 2-(l,3,5-Dithiazinan-5-yl)ethanol heterocycles, structure and reactivity // Heterocycles.- 2004.- V63.- P. 2269-2285

50. A.H. Гафаров, JI.H. Пунегова, Э.И. Логинова, С.С. Новиков, Н.К. Титов. Конденсация моноэтаноламина с формальдегидом // Изв. АН СССР.- Сер.хим.- 1978.- №9.- С. 2189

51. Б.Ф.Кухарев, В.К.Станкевич. Синтез и антикоррозионные свойства 2,3,5,10Ь-тетрагидрооксазоло3,2-с.[1,3]бензоксазина // ЖПХ.- 2004.-Т77.- №5.- С. 856-857

52. Б.Ф. Кухарев, В.К. Станкевич, Г.Р. Клименко, Е.Н. Ковалюк, В.В. Баяндин. Замещенные А^-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазолидин-4-оны -синтез и антикоррозионные свойства // ЖПХ.- 2002.- Т75.- №4.- С.680-681

53. Б.Ф.Кухарев, В.К.Станкевич, Г.Р.Клименко, А.Н.Баранов. Синтез и исследование оксазолидинов на основе формальдегида в качестве ингибиторов кислотной коррозии // ЖПХ.- 1995.- Т68.- №1.- С. 142-143

54. A.Y. Rulev, L.I. Larina, Y.A. Chuvashev, V.V. Novorshonov. Cascade reactions of captodative formyl(amino)alkenes with N,0- binucleophiles // Mendeleev Commun.- 2005.- 15.- № 3.- P. 128-130

55. J.C. Galvez-Ruiz, H. Noth, A. Flores-Parra. Organometallic Aluminium Compounds Derived from 2-(l,3,5-Dithiazinan-5-yl)ethanol Ligands // Inorg.Chem.- 2003.- 42.- P. 7569-7578

56. J.C. Galvez-Ruiz, Guadarrama-Perez С., H. Noth, A. Flores-Parra. Group 13 Complexes of 5-Metyl-l,3,5-dithiazinane // Eur. J. Inorg. Chem.- 2004,-P. 601-611

57. J.C. Galvez-Ruiz, Solano-Ruiz E., Sanchez-Ruiz S.A., Contreras R., A. Flores-Parra. Boron and gallium esters derived from 2-(l,3,5-dithiazinan-5-yl)-ethanols // Arkhivoc.- 2008.- P. 81-100

58. В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, С.Р. Хафизова, Т.В. Тюмкина, А.А. Яковенко, М.Ю. Антипин, Л.М. Халилов, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер. Хим.- 2006.- 55.- №2.- С. 305-308

59. В.Р. Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, Т.В.Тюмкина, Р.В.Кунакова, У.М.Джемилев. Способ получения 5-\орто-(пара)гидроксифенил.пергидро-1,3,5-дитиазинов // Патент РФ 2291865 от 20.01.2007 (положительное решение от 03.06.05)

60. В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, Т.В.Тюмкина, Р.В.Кунакова, У.М.Джемилев. Способ получения 7У-фенил-(пергидро-1,3,5-дитиазин-5-ил)амина // Патент РФ 2291151 от 10.01.2007г. (положительное решение от 19.08.05)

61. Г.В. Гурская. Структуры аминокислот.- М.: Наука.- 1996.- С. 186

62. Р.В. Кунакова, С.Р. Хафизова, Ю.С. Дальнова, P.C. Алеев, JI.M. Халилов, У.М. Джемилев. Синтез функциональнозамещенных 1,3-дитиазинов тиометилированием аминокислот // Нефтехимия,- 2002.45.- С. 382-385

63. С.Р. Хафизова, В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, И.В. Русаков, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Циклотиометилирование аминокислот и их производных с помощью формальдегида и сероводорода // Нефтехимия.- 2005.- 45.- № 5.- С. 374-378

64. У.М. Джемилев, P.C. Алеев, Ю.С. Дальнова, Р.В. Кунакова, С.Р. Хафизова. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий // РФ 2206726 (2003).- Б.И. 17

65. Хафизова С.Р. Гетероциклизация первичных аминов с участием сероводорода и формальдегида. Дис. канд. хим. Наук. Ин-т нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН.- Уфа.- 2003.- С. 125

66. У.М. Джемилев, P.C. Алеев, Ю.С. Дальнова, Р.В. Кунакова, С.Р. Хафизова, Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий // РФ 2196739 (2003).- Б.И. 2

67. A.N.Kurchan, A.G. Kutateladze. Amino Acid-Based Dithiazines: Synthesis and Photofragmentation of Their Benzaldehyde Adducts // Org. Lett.- 2002.-V4.-№23.- P. 4129-4131

68. Справочник химика, под ред. Б.П. Никольского. Москва-Ленинград: Химия.- 1964.- Т.З.- С. 1008

69. B.P. Ахметова, P.A. Вагапов, Г.Р. Надыргулова, Е.Б. Рахимова, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Способ получения 6-метил-3-тиа-1.5-диазабицикло3.2.1.октана и 5-[2-[1,3,5-дитиазин-5-ил]-1-метилэтил] 1,3,5-дитиазинана // Патент РФ №2317987 (2008).- Б.И. 6

70. В.Р. Ахметова, Р.А. Вагапов, Г.Р. Надыргулова, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Особенности циклотиометилирования 1,2-диаминов с помощью СН20 и H2S // ЖОрХ.- 2007.- 43.- №6.- С. 940-942

71. A.H. Верещагин, B.E. Катаев, A.A. Бредихин и др. Конформационный анализ углеводородов и их производных. М.: Наука.- 1990.- С. 296

72. Р.А. Вагапов. Циклотиометилирование алифатических а,ю-диаминов в реакции с H2S и альдегидами. Дис. канд. хим. наук, Ин-т нефтехимии и катализа РАН.- Уфа, 2009.- С. 156

73. Л.Титце, Т.Айхер. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории.- М.: Мир.- 1999.- С. 704

74. В.P. Ахметова, Е.Б. Рахимова, P.A. Вагапов, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Циклотиометилирование алифатических полиаминов с помощью СН20 и H2S // ЖОрХ.- 2008.- В44.- №4.- С. 504-509

75. В.Р. Ахметова, Е.Б. Рахимова, P.A. Вагапов, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Способ получения 5-{2-5-{2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил.этил}-4-метил-1,3,5-тиадиазинан-3-ил]этил}-1,3,5-дитиазинана // Патент РФ № 2333910 (2008).- Б.И. 26

76. В.Р. Ахметова, Е.Б. Рахимова, P.A. Вагапов, Р.В. Кунакова, У.М.

77. Ю.И. Муринов, В.Н. Майстренко, Н.Г. Афзалетдинова. Экстракция металлов SjN-органическими соединениями. М.:Наука.- 1993.- С. 192

78. Л.Г. Толди. Биологически активные гетероциклиеские аналоги тиомочевины // Химия гетероциклических соединений,-1978.-№7.-С. 878-889

79. И.А. Ленева, Р.Г. Глушков, Т.А. Гуськова. Лекарственные средства для химиотерапии и химиопрофилактики гриппа: особенности механизма действия, эффективность и безопасность (обзор) // Хим-фарм. журнал-2004.- Т38.- №11.-С. 6-8

80. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М.:РИА «Новая волна».-2008.- С. 560

81. В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, С.Р. Хафизова, P.P. Хайруллина, Е.А. Парамонов, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Циклоконденсация гидразина, формальдегида и сероводорода в присутствии кислот и оснований ПЖОрХ.- 2006.- Т. 42.- №1.- с. 151-153

82. Р.Дж. Линдсей Общая органическая химия. М.:Химия.- 1982.- ТЗ.- С. 168

83. Г.В. Голодников. Практические работы по органическому синтезу. JL: Изд -во ЛГУ.- 1966.- С. 174

84. Д.Д. Некрасов. Гетерилцианамиды // Химия гетероциклических соединений.- 2004.- 9.- С. 1283-1302

85. И.П. Белецкая, В.Н. Дрозд. Новый механизм нуклеофильного замещения // Усп. хим.- 1979.- Т.48,- С. 793

86. O.A. Реутов, A.A. Курц. Успехи химии амбидентных енолят- и фенолят-ионов // Усп. хим.- 1977 В. 11.- С. 1964

87. H.A. Зырянова, Л.В. Байкалова, O.A. Тарасова, A.B. Афонин, В.А. Кухарева, М.А. Максимова, Б.А. Трофимов. Комплексные соединения на основе 1-изопропенилимидазолов и пиразола // Журнал общей химии.- 2005.- 75.- С. 1353-1359

88. Ю.Н. Кукушкин. Реакционная способность координационных соединений. Л.: Химия.- 1987.- С. 119

89. И.Л. Кнунянц. Химическая энциклопедия. Большая российская энциклопедия.- М.: Изд-во "Советская энциклопедия".- 1998.- Т.5.- С. 491

90. В.Г. Беликов. Учебное пособие по фармацевтической химии.-М.¡Медицина.- 1979.- С. 194

91. М.Т. Буслаева, С.П. • Громов, Н.И. Сидоренко. Комплексообразование палладия (II) с макрогетероциклическими лигандами // Росс. Хим. журнал.- 2006.- T.L.- №4.- С. 26-35

92. Дж. Матисиак, 3. Малински. Противогрибковая активность аналогов 2-(2,4-дигидроксифенил)-1,3,4-тиадиазола в отношении Candida spp. in vitro II Биоорган. Хим.- 2007.- №6.- С. 640-647

93. В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, Т.В. Тюмкина, З.А. Старикова, Д.Г. Голованов, М.Ю. Антипин, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью СН20 и H2S // Изв. АН. Сер. хим.- 2006.- С. 1758-1767

94. G.M. Sheldrick (1998). SHELXTL v. 5.10. Structure Determination Software Suite.- Bruker AXS.- Madison.- Wisconsin.- USA.

95. Г.А. Толстиков, Э.Э. Шульц, А.Г. Толстиков. Природные полисульфиды // Успехи химии.- 1997.- 66.- №9.- С. 901-916

96. В.Р. Ахметова, P.P. Хайруллина, Г.Р. Надыргулова, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Мультикомпонентная гетероциклизация амидов карбоновых кислот с H2S и СН20 // ЖОрХ. 2008.- Т.44 - №21 -С. 200-206

97. В.Р. Ахметова, P.P. Хайруллина, С.Р. Хафизова, Т.В. Тюмкина, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Способ получения 5-ацил-пергидро-1,3,5-дитиазинов. Патент РФ. №2291150 (2007).- Б.И. №1 (2007).

98. В.Р. Ахметова, P.P. Хайруллина, Г.Р. Надыргулова, Т.В. Тюмкина, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Способ получения 2,4-бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-4-оксомасляной кислоты. Патент РФ. №2327693 (2008). - Б.И. №18 (2008).

99. Ахметова В.Р., Хайруллина P.P., Кунакова Р.В., Джемилев У.М. Способ получения 5-ацетилсалицилоил-1,3,5-дитиазинана. Патент РФ. №2342371 (2008). - Б.И. - №36 (2008).

100. R.L. Hinman, М.С. Flores, Alkylation of Acylhydrazines. The Synthesis of Trimethylamine-benzimide // J. Org. Chem.- 1959.- 24.- P. 660-664

101. R.G. Buttery, J.G. Turnbaugh, L.C. Ling. Contribution of volatiles to rice aroma // J. Agric. Food Chem.- 1988.- 36.- P. 1006-1009

102. T.J. Hansen, R.M. Angeles, L.K. Keefer, C.S. Day, W.Gaffield. N-nitrosothialdine. Synthesis, X-ray crystallography, and N-N rotational barrier // Tetrahedron.- 1981.- V.37.- №24.- P. 4143-4149

103. B.P. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, H.H. Мурзакова, З.А. Старикова, М.Ю. Антипин, Р.В. Кунакова. Особенности гетероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и H2S // Изв. АН. Сер.хим.- 2009.- №5.- С. 1063-1065

104. В.Р. Ахметова, P.P. Хайруллина, Т.В. Тюмкина, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Способ получения 7У,7У-диметил-(3-карбамоил)-1,3-тиазетидина. Патент РФ. №2350608 (2009). - Б.И. №9 (2009)

105. Хаякава Мицуру, Уэда Кунихиро, Ногути Сумио, Кавати Хироми. Сельскохозяйственный фунгицид // Пат. 9319, 1967, Япония. РЖХим.- 1968.- 21Н595П

106. Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, Ю.А. Ковыгин. Неожиданные циклизации в ряду арилбигуанидов // Вестник ВГУ. Сер химия биология. Фармация.- 2004.- №2.- С 38-39

107. Сугино К., Танака Т. Пат. Япония.- РЖХим.- 1970.- 18866.-16Е612

108. Анализ нефти и нефтепродуктов. Ред. Б.М. Рыбак. М.: Гостоптехиздат.- 1962.- 5.- С. 66

109. К. Kubota, К. Watanabe, A. Kobayashi. Novel Dithiazine Compounds in Volatile Components from Cooked Sakuraebi // Agric.Biol. Chem.-1988.- 52.-P. 1537-1540

110. K.Kubota, H.Shijimaya, A.Kobayashi. Volatile Components of Roasted Shrimp // Agric. Biol. Chem.- 1986.- V50.- №11.- P. 2867-2873

111. K. Kubota, A. Nakamoto, M. Moriguchi, A. Kobayashi, H. Ishii. Formation of Pyrrolidinol,2-e.-4//"-2,4-dimethyl-l,3,5-dithiazine in the Volatiles of Boiled Short-Necked Clam, Clam, and Corbicula // J. Agric. Food Chem.- 1991.-39.-P. 1127-1130

112. Пронкин Н.С. Основы метрологии: практикум по метрологии и измерениям. М.:Логос.- 2007.- С. 392

113. JI.A. Казицына, Н.Б. Куплетская. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. М.: Высшая школа, 1971.- С.264

114. Руководство к лабораторным занятиям по органической химии. Под ред. Тюкавкиной H.A. М.: Дрофа,- 2003.- С. 384

115. А.Гордон, Р.Форд. Спутник химика. М.:Мир.- 1976.- С. 541

116. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспериментов органической химии.- М.: Химия.- 1968.- С. 865

117. SAD ABS, version 2004/1; Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA, 2005