Гетероциклизация в реакции хлорацетиленфосфонатов с тиотриазолами и тиотетразолами

Эрхитуева, Елена Баировна

Гетероциклизация в реакции хлорацетиленфосфонатов с тиотриазолами и тиотетразолами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Эрхитуева, Елена Баировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Санкт-Петербург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Гетероциклизация в реакции хлорацетиленфосфонатов с тиотриазолами и тиотетразолами»

Автореферат диссертации на тему "Гетероциклизация в реакции хлорацетиленфосфонатов с тиотриазолами и тиотетразолами"

На правах рукописи

в- Зрштуеёа

ЭРХИТУЕВА Елена Баировна

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ В РЕАКЦИИ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С ТИОТРИАЗОЛАМИ И ТИОТЕТРАЗОЛАМИ

Специальность: 02.00.03 - органическая химия 02.00.08 - химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005536207

На правах рукописи

<?. Зрштиеёс,

ЭРХИТУЕВА Елена Баировна

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ В РЕАКЦИИ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С ТИОТРИАЗОЛАМИ И ТИОТЕТРАЗОЛАМИ

Специальность: 02.00.03 - органическая химия 02.00.08 - химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Научный руководитель: |Ионин Борис Иосифович!

доктор химических наук, профессор, профессор кафедры органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Научный консультант: Догадина Альбина Владимировна

кандидат химических наук, старший научный сотрудник, ведущий научный сотрудник кафедры органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский

государственный технологический институт (технический университет)»

Официальные оппоненты: Васильев Александр Викторович

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет имени С.М. Кирова»

Мызников Леонид Витальевич кандидат химических наук, старший научный сотрудник кафедры теоретической и прикладной химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский

государственный университет технологии и дизайна»

Ведущая организация: Иркутский институт химии имени А.Е. Фаворского Сибирского Отделения Российской академии наук (г. Иркутск)

Защита состоится «2?» ноября 2013 года в ■/5,°°часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.230.02 при Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: г. Санкт-Петербург, Московский пр., д. 26, аудитория

6L-

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).

Отзывы на автореферат в двух экземплярах, заверенные печатью, просим отправлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., д. 26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Ученый совет, тел. (812)494-93-75, факс: (812)712-77-91, e-mail: dissowet(a),technolog. edu.ru.

Автореферат диссертации разослан « J8 » октября 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.230.02 Соколова Н.Б.

кандидат химических наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одной из главных задач современной органической химии на сегодняшний день является поиск, синтез и разработка новых высокоэффективных и низкотоксичных лекарственных препаратов и многих других практически полезных органических соединений для промышленности и сельского хозяйства.

Особый интерес в этом плане представляют азот- и серосодержащие гетероциклические соединения, которые находят широкое применение не только в медицинской практике в качестве эффективных препаратов широкого спектра действия, но и в ветеринарии, сельском хозяйстве и других областях. К настоящему моменту в общем арсенале всех лекарственных препаратов, гетероциклические соединения, в том числе азот- и серосодержащие, занимают первое место.

Надо отметить, что наличие в молекулах органических соединений атома серы обуславливает не только их высокую физиологическую активность, но и зачастую приводит к снижению токсичности, вследствие легкой окисляемости ее производных в организме. Поэтому серосодержащие, в том числе и конденсированные гетероциклические, соединения входят в базу лекарственных средств современной медицины в качестве эффективных антибактериальных, противовирусных и противотуберкулезных препаратов. Существенным недостатком этого класса лекарств является их низкая растворимость в воде и медицинских растворах.

Хорошо известно, что многие фосфорорганические соединения проявляют в силу своей биосовместимости высокую биологическую активность и некоторые из них занимают достойное место среди лекарственных препаратов.

Сочетание конденсированных Б.М-гетероциклов и фосфорсодержащего фрагмента в одной молекуле может привести к еще большему многообразию ценных биологических свойств, в том числе и к хорошей водорастворимости. Однако к настоящему времени фосфорсодержащие соединения подобной структуры неизвестны.

Все вышеизложенное определяет высокую актуальность и перспективность синтеза новых фосфорилированных азот- и серосодержащих гетероциклов для изыскания новых биологически активных биосовместимых соединений.

Цель работы. Целью настоящей диссертационной работы является изучение закономерностей взаимодействия хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными З-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами, синтез на их основе новых фосфорилированных гетероциклических структур.

В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны диалкиловые эфиры хлорацетиленфосфоновой кислоты и 5-замещенные 3-тио-1,2,4-триазолы и 1 -замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы.

Научная новизна. Впервые проведенное систематическое изучение закономерностей реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тегразолами открыло путь к получению новых фосфорорганических соединений, а именно фосфорилированных хлоридов тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия и тиазоло[3,2-4} [ 1,2,3,4]тетразол-7-ия.

На основе изучения реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами выявлено новое направление гетероциклизации без участия аминной группы. Установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-З-тио-1,2,4-триазолами проходит с высокой регио- и хемоселективностью и приводит к образованию нового класса фосфорорганических соединений, 2-замещенных хлоридов 3-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия, с высоким выходом.

Впервые установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами приводит к преимущественному образованию конденсированных бициклов, а именно 3-замещенным хлоридам 6-(диалкоксифосфорил)-тиазоло[3,2-г7][1,2,3,4]тетразол-7-ия. Отмечено минорное направление реакции с образованием соединений линейного строения - 2-диалкил(1,2-бис {[ 1 -амино(метил/фенил)-1 Я-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфани л} этенил)фосфона-тов.

Установлено, что в условиях основного катализа реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-тиотетразолами в соотношении 1:2 приводит к участию в реакции тиольной формы 5-тиотетразолов с преимущественным образованием 2-диадкил(1,2-бис{[1-амино(метил/фенил)-1Я-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил}этенил)фосфонатов.

Показано, что дезалкилирование 2-замещенных хлоридов З-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия проходит с отщеплением одной или двух молекул хлористого алкила с образованием соединений цвиттер-ионной структуры, соответственно 2-замещенных б-алкокси-фосфонатов или 6-гидроксифосфонатов 3-амино/метил-ЗЯ-тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ия.

Предложен механизм исследуемой реакции циклизации, базирующийся на тионной структуре исходных тиотриазолов и тиотетразолов. Тионное строение тиотриазолов и тиотетразолов показано на основании данных спектроскопии ЯМР ,3N. Циклизация включает первичную атаку хлор-углеродного атома хлорацетиленфосфоната нуклеофильной тионной серой триазола (тетразояа) с образованием сульфениевого адцукта, имеющего «обратную» в сравнении с исходным хлорацетиленфосфонатом поляризацию тройной связи, что приводит к дальнейшей атаке атома N2 триазольного кольца или N4 тетразольного кольца по фосфор-углеродному атому ацетиленовой связи и затем к образованию соответствующих фосфорилированных конденсированных тиазолотри- и -тетразольных бициклов.

Практическая значимость. Получен ряд новых конденсированных гетеробициклических соединений фосфора, обладающих потенциальной биологической активностью. Результаты их структурных исследований, проведенных с применением методов ЯМР 'Н, !3С, 31Р, 15N, а также ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и в некоторых случаях рентгеноструктурного анализа, могут быть полезны при идентификации других родственных структур.

По данным компьютерной программы PASS синтезированные фосфорилированные гетеробициклы могут обладать широким спектром биологической активности, в частности как средство лечения бокового амиотрофического склероза.

Биологические испытания, выполненные в Технионе, (Израильский институт технологии) показали, что 2-диэтил(1,2-бис{[1-фенил-1Я-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил} этенил)фосфонат обладает высокой противогрибковой активностью и его можно рассматривать как структурный аналог известного триазольного антифунгального антибиотика флуконазола, широко применяемого в медицинской практике для лечения различных микозов.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на Научно-технической конференции молодых ученых Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки-2011» (Санкт-Петербург, 2011), Международной конференции «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина» (Санкт-Петербург, 2011), Международном конгрессе по органической химии посвященной 150-летию теории Бутлерова о строении органических соединений (Казань, 2011), Научно-практической конференции посвященной 183-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2011), Научно-технической конференции молодых ученых Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург, 2012), Научно-практической конференции, посвященной 184-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2012), Ежегодном собрании Израильского общества микробиологии (ISM) (Израиль , 2013), Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки-2013» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2013), Первой российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia - 2013) с международным участием (Москва, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 2 оригинальные статьи в Журнале общей химии, 2 статьи в Tetrahedron Letters, 1 статья в ЖОрХе и тезисы 11 докладов на научных конференциях.

Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» на кафедре органической химии в рамках программы «Научные основы образования новых полифункциональных элементоорганических и гетероциклических соединений» (номер государственной регистрации НИР: 01200962186).

Работа выполнена при финансовой поддержке: Министерства образования и науки РФ в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 г. (госконтракт № 2012-1.5-12-000-1013-005), гранта РФФИ (13-03-00111 А), персональной стипендии по исследованиям в области прикладной химии исследовательского центра Санкт-Петербургского производственного объединения «Новбытхим» (2011-2013 гг.).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка, 18 таблиц, 79 схем. Список цитируемой литературы имеет 120 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Большая подвижность «ацетиленового» хлора и наличие пуш-пульной ацетиленовой связи в галогенацетиленфосфонатах обуславливает их активность в реакциях нуклеофильного замещения галогена, которое часто сопровождается последующим присоединением второй молекулы нуклеофила по тому же углеродному атому. Такая же регионаправленность наблюдается и для реакций хлорацетиленфосфонатов с бинуклеофилами, такими как орто-фенилендиамины, орто-аминофеиолы, 1,2-алкадиолы, 1,2-этаноламины, что приводит к образованию гетероциклических структур - соответствующих фосфорилированных бензимидазолов, бензоксазолов, -1,3-оксаланов, -4,5-дигидрооксазолов.

В настоящей работе систематически изучено взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино-3-тио-1,2,4-триазолами, 4-метил-3-тио-1,2,4-триазолом и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами. Для исследования реакций и установления структуры полученных соединений использовались современные физико-химические методы анализа, такие как ЯМР-спектроскопия на ядрах 'Н,31Р, |3С, 1SN, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия и рентгеноструктурный анализ.

1. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с замещенными 3-тио-1,2,4-триазолами 1.1. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино-3-тио-1,2,4-

триазолами

В работе [1] было показано, что взаимодействие 4-амино-3-тио-5-фенил-1,2,4-триазола с 1-бром-2-ацилацетиленами приводит к образованию конденсированных структур через нуклеофильное замещение атома брома тиольной группой триазола и с последующей внутримолекулярной циклизацией с участием свободной аминной группы в положении 4 (схема 1).

Я = РЬ, 2-тиенил I м

Схема 1

Эта публикация и явилась отправной точкой для проведения диссертационных исследований.

Нами изучено взаимодействие 5-замещенных 4-амино-З-тио-триазолов с хлорацетиленфосфонатами. Реакцию проводили в условиях аналогичных работе [1]в безводном ацетонитриле при комнатной температуре при интенсивном перемешивании эквивалентных количеств исходных реагентов. Реакция проходила за 3-5 часов. Ход реакции контролировали методом спектроскопии ЯМР 'Н, 31Р,

Нами установлено, что реакция эфиров хлорацетиленфосфоновых кислот с 5-замещенными 4-амино-3-тио-1,2,4-триазолами проходит хемо - и региоселективно с высоким выходом с образованием соответствующих 2-замещенных хлоридов З-амино-6-(алкоксифосфорил)-ЗЯ-тиазоло[3,2-й] [ 1,2,4]триазол-7-ия (1-11) (схема 2).

ко~1 ~ + 1-Г — ^па

и О N

Я = Ме, Я1 = Ме (1); Я - Е1, Я1 - Ме (2); Я = Е1, Я1 = Е1 (3); Я = Ег, И1 = Рг (4);

Я = Е^ Я1 = (о-МеО)РЬ (5); Я = Е^ Я1 = Н (6); Я = ;Рг, Я1 = Ме (7); Я = /Рг, Я1 = Е1 (8);

Я = ¡Рг, Я1 = Рг (9); Я = ¿Рг, Я1 = (о-МеО)Р)1 (10); Я = (Рг, Я' = Н (11)

Схема 2

Соединения (1-11) - кристаллические вещества, плавящиеся при температуре выше 200-250°С с разложением, плохо растворимые в органических растворителях, хорошо растворимые в воде, диметилсульфоксиде, метиловом и этиловом спиртах.

Следует отметить, что в реакциях диметилового эфира хлорацегаленфосфоновой кислоты с 5-замещенными 4-амино-3-тио-1,2,4-триазолами выход тиазолотриазолиевых солей, типа соли (1), составлял 1-5%, конечными продуктами в данных случаях являются соединения цвиттер-ионной структуры, образующиеся путем отщепления хлористого метила от указанных солей (см. раздел 1.3).

На рисунке 1 приведен спектр

ЯМР 'Н хлорида (2), характерный и для других хлоридов

(1-11).

=сн

53 р,

РдД

1 3^нр6.0 Гц (=СН) Т 3^нрЮ.О Гц (ОСН2) '7т7.3 Гц (СН3)

Ю1

и_

сн,

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 8 0 5 5 5.0 4.5 4.0 3 5 3 0 2.5 2.0 15 1.0

Рисунок 1 - Спектр ЯМР *Н (400.13 МГц, 020) хлорида З-амино-б-(диэтоксифосфорил)-

2-метил-ЗЯ-тиазоло [3,2-6] [ 1,2,4]триазол-7-ия (2) В спектрах ПМР соединений (1-11) олефиновые протоны тиазольного цикла резонируют в слабом поле 8ц 8.0-8.5 м.д. дублетным сигналом с константой расщепления от ядра фосфора

Унр 5.0-8.0 Гц, в области 5н 3.5-4.9 м.д. представлены характерные сигналы алкоксигруппировок у атома фосфора с константой расщепления протонов ОСН„ от ядра фосфора Тнр 10.0-12.0 Гц. Интегральные интенсивности сигналов соответствуют приведенным структурам.

В спектрах ЯМР ,3С хлоридов (1-И) сигнал углеродного атома С6 непосредственно связанного с фосфорильной группой представляет собой дублет малой интенсивности в области 6с 124-126 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия с ядром фосфора '^ср 215-219 Гц, характерной для фосфонатов с зр2-гибридным углеродным атомом. Углеродный атом С5 резонирует в немного более слабом поле в виде дублетного сигнала большой интенсивности, 5С 131-132 м.д. с константой расщепления ЬСр 14-18 Гц. На рисунке 2 представлен типичный для хлоридов (1-11) спектр ЯМР 13С.

\ V i ^

<4 íl

'■/ср218.7гц(с'>) я| vcpi7.5 гц(с!) в Vcpl 1.4 ги(с') ^

§3 sis

5§ C5

¡58'

в я I;

iJiiñii

IPMfi

" 160.....1¿0.....140 ' 1Й '" 120 ' Víb''"''iOO ' "¿0.......60 ".....7

Chamicé Shift (ppm)

50 40 30 20 10

Рисунок 2 - Спектр ЯМР |3С (100.61 МГц, 020) хлорида 3-амино-6-(диэтоксифосфорил)-2-метил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия (2) Химический сдвиг фосфора для соединений (1-11) +2-^-5.5 м.д. На рисунке 3 приведен спектр ЯМР хлорида (2).

260 240 220 ZOO 180 150 140 120 100 60 60

Chemical síilft (ppm)

Рисунок 3 - Спектр ЯМР 1SN (40.54 МГц, D20) хлорида 3-амино-6-(диэтоксифосфорил)-2-метил-3#-тиазоло[3,2-й][1,2,4]триазол-7-ия (2)

В спектре ЯМР 15N хлорида (2) наблюдаются три сигнала ядер N триазольного кольца N1 Sn 267.89 м.д., N7 Sn 230.77 м.д. с константой расщепления от ядра фосфора 2Jnp 6.8 Гц, N3 5n 178.26 м.д. и сигнал аминогруппы 5n 67.59 м.д.

ИК-спектры хлоридов (1-11) характеризуются интенсивными полосами поглощения фосфорильной группы (1250-1270 см'1), связи Р-О-С (1000-1120 см"1), связи С=С (1610-1645 см" *), связи C=N (1570-1600 см"1), связи C-S (541-645 см'1).

Данные масс-спектрометрии (ионизация электроспреем) подтверждают структуру полученных соединений (1-11). В масс-спектрах хлоридов (1-11) наблюдаются интенсивные пики, относящиеся к молекулярной массе, уменьшенной на массу атома хлора.

Структура полученных соединений также подтверждается данными рентгеноструктурного анализа хлорида (1) (рисунок 4).

По данным рентгеноструктурного исследования, соединение (1) представляет собой хлорид цвиттер-ионной структуры, в котором катион является тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазольным гетероциклом, а хлор-анион расположен достаточно близко к атому серы. Геометрия триазольного цикла в значительной степени отличается от геометрии 4-амино-3,5-диметил-1,2,4-триазола [2]. Так связь N(3)-C(4) в триазольном фрагменте удлинена (1.386(2)А) по сравнению с C(3)-N(3) (1.340(2)А), что объясняется

стереоэлетронным взаимодействием неподе-ленной электронной пары атома азота N(4) с разрыхляющей орбиталью связи N(3)-C(4). В свою очередь формальный положительный заряд на атоме азота N(1) обуславливает сильное укорочение связи N(l)-N(2) (1.3766(19)А), что приводит к увеличению кратности связи N(1)-С(3) (1.334(2)А) по сравнению с N(2)-C(4) (1.318(2)А).

Таким образом, полученные нами данные однозначно показали, что взаимодействие хлорадетиленфосфонатов с 2-замещенными 4-амино-3-тио-1,2,4-триазолами приводит к образованию соединений конденсированной бициклической системы за счет циклизации с участием второго атома азота триазольного кольца и ацетиленового углерода, связанного с фосфорной группой.

1.2. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 4-метил-3-тио-1,2,4-триазолом

Для еще более убедительного доказательства необычного, отличного от литературных данных [1], направления реакции, нами исследована реакция хлорацетиленфосфонатов с 4-метил-3-тио-1,2,4-триазолом, не имеющем аминогруппы в четвертом положении триазольного кольца. В качестве объектов исследования были взяты - диметиловый, диэтиловый и диизопропиловый эфиры хлорацетиленфосфоновой кислоты и 4-метил-3-тио-1,2,4-триазол (схема 3).

Рисунок 4 - Геометрия молекулы хлорида 3-амино-6-(диметоксифосфорил)-2-метил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия (1)

сР

ro. ro"

-С1 +

rov ro"

/ а

Я = Е1 (12), )-Рг (13) Схема 3

Реакции проводили в обычных условиях: в среде безводного ацетонитрила при комнатной температуре при перемешивании эквивалентных количеств исходных реагентов в течение 1,5-2 часов.

Направление реакции оставалось неизменным - во всех случаях образовывались конденсированные гетероциклы одной и той же структуры, а именно хлориды З-метил-6-

диалкоксифосфорил-3#-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия (12-13). В случае реакции диметилхлорацетиленфосфоната с 4-метил-3-тио-1,2,4-триазолом был выделен только цвиттер-ион (19) (см. раздел 1.3).

Строение полученных соединений подтверждается данными спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н (рисунок 5), 13С (рисунок 6), 3|Р, l5N, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

В спектре ПМР олефиновый протон хлоридов (12, 13) представлен в слабом поле в области 5н 8.0-8.5 м.д. характерным дублетным сигналом с константой расщепления от фосфора Jhp 6.0-7.5 Гц. В области 5н 3.0-4.0 м.д. представлены характерные сигналы ОСН„ алкокси-групп с константой расщепления от ядра фосфора 3Jhp 12.0 Гц и синглетный сигнал метальной группы у атома азота в положении 4 в области 6н 4.0 м.д. Интегральные интенсивности сигналов соответствуют приведенным структурам.

о д

о > N

§ v„p7.6 гц(-сн)

f VHPI2.0 Гц(ОСН3)

vhh7.0 гц (chj)

СН,

СН3

9.0 6.5 8.0 7,5 7.0 6.5 60 55 5.0 4.5 4.0 3.5 30 25 20 15 10 Chemical Sm (ppm)

Рисунок 5 - Спектр ЯМР 'Н (400.13 МГц, D2O) хлорида 3-метил-6-(диэтоксифосфорил)-3#-тиазоло[3,2-&] [ 1,2,4]триазол-7-ия (12)

ш ,

яя с5

1т

с8

155 150 1

VCP219.5 TufC6) ^СР17.5Гц(С') VCP 12.1 Гц (С8)

160 150 140 130 120 110 100 90 60 70 Сгжтаса Shin (ppm)

Рисунок 6 - Спектр ЯМР 13С (100.61 МГц, D2O) хлорида 3-метил-6-(диэтоксифосфорил)-3#-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия (12)

В спектре ЯМР ПС хлорида (12) можно выделить характерные сигналы атомов углерода: С6 - атом углерода непосредственно связанный с фосфорильной группой, который представляет собой дублет малой интенсивности в слабом поле 5с 124.27 м.д. с константой расщепления от ядра фосфора 'УСр 219.3 Гц, С5 - углеродный атом резонирует в немного более слабом поле в виде дублетного сигнала большей интенсивности 5с 133.14 м.д с константой расщепления от фосфора 1Jcp 17.1 Гц и сигнал СНз-М группы в виде синглета в области 5с 32-35 м.д.

ИК-спектры хлоридов (12-13) характеризуются интенсивными полосами поглощения фосфорильной группы (1266-1270 см'1), Р-О-С (998-1010 см'1), связи С=С (1620-1640 см'1), связи C=N (1567-1600 см'1), связи С-Э (554-587 см'1).

Данные масс-спектрометрии (ионизация электроспреем) подтверждают структуру полученных соединений (12-13). В масс-спектрах хлоридов (12-13) наблюдаются интенсивные пики, относящиеся к молекулярной массе, уменьшенной на массу атома хлора.

1.3. Получение 2-замещенных б-алкоксифосфонатов 3-амшго-3//-тиазоло[3,2-

6] [1,2,4]триазол-7-ия

Нами было отмечено, что при реакции диметилхлорацетиленфосфоната с 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами удавалось выделить с высоким выходом только продукт последующего отщепления хлористого метила от хлоридов тиазолотриазолия - соответствующий цвиттер-ион (14-19). Отщепление хлористого метила протекает столь легко, что выделить в чистом виде хлориды с диметоксифосфорильной группой кроме хлорида (1) не удалось (схема 4).

к2

+ \ // --

о ™—>1

Я1 - Ме, Я2 = МН, (14); Я1 = Е1. Я2 - Ш2 (15);

И1 = Рг, Я2 - ЫН2 (16);Я' - о-(МеО)РЬ, Я2 = ЫН2 (17);

Я1 = Н. Я2- Ш2 (18); Я1 = Н, Я2 = Ме (19)

Схема 4

Реакции дезалкилирования явились характерными и для других полученных хлоридов (213). Так при длительном воздействии воды при комнатной температуре или при нагревании в полярном растворителе при температуре 60-80°С хлориды (2-13) отщепляют одну алкильную группу диалкоксифосфорильного фрагмента с уходом соответствующего галогеналкила и образованием моноалкоксифосфонатов цвиттер-ионного строения (20-31) (схема 5).

к0 \\ а д н2о/еюн ®о^

о N й

Я = Нц Я1 = Ме, Я2 = 1МН2 (20); Я = Е^ Я' = Е% Я2 = Ш2 (21); Я = Е1, Я1 = Рг, Я2 = 1ЧН2 (22);

Я - Е1, Я1 = 0-(МеО)РЬ, Я2 - N42 (23); Я - Е^ Я1 = Н, Я2 « NH2 (24); Я = Ей Я1 = Н, Я2 - Мс (25);

Я = ¡-Рг, Я1 = Ме, Я2 = ЫН2 (26); Я = ¡-Рт, Я1 - Ей Яг - ЫН2 (27); Я - ¡-Рг, Я1 = Рг, Я2 = ЫН2 (28);

Я - ¡-Рг, Я1 = о-(МеО)РЬ, Я2 = КН2 (29); Я = ¡-Рг, Я1 = Н, Я2 - Ш2 (30); Я = ¡-Рг, Я1 = Н, Я2 = Ме (31)

Схема 5

По легкости отщепления алкильной группы алкоксигруппировки у атома фосфора располагаются в ряд МеО > ;'-РгО > ЕЮ. Так полное монодезалкилирование в соединениях с ди(изопропил)фосфонатной группой при кипячении в метиловом спирте проходит за 2-3 часа, а для отщепления хлорэтила в тех же условиях требуется 4-5 часов.

Цвиттер-ионы - кристаллические вещества, плавящиеся при температуре выше 200°С с разложением, их перекристаллизация осуществляется из смеси метанола и изопропанола (1:1).

В спектрах ПМР соединений (14-31) олефиновые протоны тиазольного цикла резонируют в слабом поле 5н 8.0-8.5 м.д. дублетным сигналом с константой расщепления от ядра фосфора 37нр 5.0-8.0 Гц, в области 5н 3.5-4.9 м.д. представлены характерные дублетные

сигналы ОСН алкильных группировок у атома фосфора с константой расщепления от ядра фосфора Тнр 11-12 Гц. Интегральные интенсивности сигналов соответствуют приведенным структурам. В целом, спектры ЯМР !Н моноэфиров (14-31) аналогичны таковым для исходных хлоридов (1-13).

Наиболее информативными являются спектры ЯМР '3С фосфонатов (14-31) (рисунок 7), где можно выделить характерные сигналы атомов углерода в тиазольном фрагменте. Атом углерода С, связанный с фосфорильной группой, представляет собой дублет малой интенсивности с большой константой расщепления в более слабом поле, чем углеродный атом С , резонирующий в виде дублетного сигнала большой интенсивности с небольшой константой расщепления от фосфора.

'-/СР187.8 Гц(С4) VCPI4.8 Гц(С5) VCP9.4 Гц(С8)

ЙК С

йя

OCHj

ж а

Chemical Shift (ppm)

Рисунок 7 - Спектр ЯМР |3С (100.61 МГц, 020) б-метоксифосфоната З-амино-2-метил-ЗЯ-тиазоло[3,2-2>][1,2,4]триазол-7-ия (14) Спектр ЯМР |5Ы фосфоната (14) (рисунок 8) однозначно подтверждает строение полученных соединений.

Ч>

gl %,6.8Гц

nh2

Сьвп^сл Бь': (ррт)

Рисунок 8 - Спектр ЯМР (40.54 МГц, 020) б -метоксифосфоната З-амино-2-метил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия (14)

В спектре ЯМР фосфоната (14) наблюдаются три сигнала ядер триазольного кольца К1 8ы 269.23 м.д., Ы7 5н 233.06 м.д. с константой расщепления от фосфора 27кр 6.8 Гц, К3 5ы 173.46 м.д. и сигнал аминогруппы бы 60.99 м.д.

ИК-спектры фосфонатов (14-31) характеризуются интенсивными полосами поглощения фосфорильной группы (1247-1272 см"1), Р-О-С (1009-1030 см"1), связи С=С (1608-1640 см"1), связи С=И (1546-1622 см"'), связи С-Б (547-695 см"1).

Данные масс-спектрометрии (ионизация электроспреем) подтверждают структуру

полученных соединений (14-31). В масс-спектрах фосфонатов (14-31) наблюдаются интенсивные пики, относящиеся к молекулярной массе, увеличенной на массу одного протона или на массу атома натрия.

И однозначно подтверждено строение цвиттер-ионов (19-31) данными рентгеноструктурного анализа. На рисунке 9 представлена геометрия молекулы цвиттер-иона (17).

Рисунок 9 - Геометрия молекулы 6-метоксифосфоката 3-амино-2-(о-метоксифенил)-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия (17)

1.4. Получение замешенных 6-гидроксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-й][1,2,4]триазол-7-ия

Нами установлено, что при длительном нагревании при температуре 90-95°С хлоридов (1-13) и фосфонатов тиазолотриазолия (14-31) с концентрированной соляной кислотой проходит отщепление алкильных групп у фосфорильной группировки с образованием цвиттер-ионов кислотного строения (32-37) (схема 6).

нс1.д

К'

но.

е0 ИГ

"я1

я2

"Ы"

я1

Я1 - Ме, Я2 -= (32); Я1 = Е1, Я2 = ЫН2 (33);

Я1 = Рг, Я2 = Ш2 (34); Я1 - о-(МеО)РЬ, Я2 = NN2 (35);

Я1 = Н, Я2 = NH2 (36); Я1 = Н, Я2 = Ме (37)

Схема 6

Цвиттер-ионы (32-37) - кристаллические вещества, плавящиеся при температуре выше 200°С с разложением. Строение этих соединений подтверждается данными спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н, 13С, 3|Р, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурными исследованиями (рисунок 9).

В спектрах ПМР фосфоновых кислот (3237) олефиновые протоны тиазольного цикла резонируют в слабом поле 8н 8.0-8.5 м.д. дублетным сигналом с константой расщепления от ядра фосфора 37Нр 4.0-8.0 Гц, характерные сигналы ОСНп алкоксигруппировок у атома фосфора отсутствуют.

В спектрах ЯМР 13С можно выделить характерные сигналы атомов углерода: С6, связанного с фосфорильной группой, в виде дублета малой интенсивности в более слабом поле, чем углеродный атом С5,резонирующий

Рисунок 10 - Геометрия молекулы 6-гидроксифосфоната З-амино-2-пропил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия (35)

дублетным сигналом большей интенсивности с малой константой расщепления от фосфора. Спектры ЯМР 'Н, |3С кислот (32-37) аналогичны таковым для хлоридов (1-13) и моноэфиров (14-31).

ИК-спектры фосфонатов (32-37) характеризуются интенсивными полосами поглощениям фосфорильной группы (1250-1292 см"1), связи С=С (1630-1640 см"'), связи С=И (1535-1564 см"1), связи С-Э (560-586 см"1),связи Р-ОН ш. (3200-3300см"').

Данные масс-спектрометрии (ионизация электроспреем) подтверждают структуру полученных соединений (32-37). В масс-спектрах фосфонатов (32-37) наблюдаются интенсивные пики, относящиеся к молекулярной массе, увеличенной на массу одного протона или на массу атома натрия.

1.5. Механизм реакции хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 3-тио-1,2,4-триазоламн

Для выяснения механизма реакции в работе более детально изучено строение 5-замещенных 3-тио-1,2,4-триазолов. С применением спектроскопии ЯМР на ядрах 15Ы было установлено, что исходные триазолы находятся практически исключительно в тионной форме даже в таких полярных растворителях, как диметилсульфоксид, ацетонитрил, гексаметапол. На рисунке 11 представлен спектр ЯМР 15К 4-амино-5-пропил-3-тио-1,2,4-триазола.

'./ни 107.6 Гц

NH2 'Уш70.2Гц

Chemical Shift (ppm)

Рисунок 11 - Спектр ЯМР 15N (40.54 МГц, DMSO-d6) 4-амино-5-пропил-3-тио-1,2,4-триазола В спектрах ЯМР l5N триазолов наблюдаются три сигнала ядер N триазольного кольца N1 6n 265.84 м.д., NJ 6n 197.31 м.д., N4 SN 187.88 м.д. и сигнал боковой аминогруппы 8n 66.21 м.д. Правильность отнесения сигналов однозначно подтверждена при съемке спектров ЯМР 15N без развязки спин-спинового взаимодействия 1SN-'H: сигналы ядер азота N1 и N4 представляют собой синглеты, сигнал азота аминогруппы - триплет, а сигнал N2 расщеплен в дублет, что соответствует тионной структуре. В таблице 1 приведены параметры спектров ЯМР на ядрах 15N тиотриазолов.

Таблица 1 - Параметры спектров ЯМР l5N исходных тиотриазолов

R1 нгУ" HN-N 2 1 R R' Химические сдвиги l5N и константы ('JNH, Гц)

N N N4 nh2

Me nh2 265.42 197.32 д (108.2) 188.89 66.62 т (70.1)

Et nh2 265.30 197.54 187.54 66.22

Рг nh2 265.84 197.31 д (107.6) 187.88 66.22 т (70.3)

0- МеОС6Н4 nh2 270.68 д (VNH7.7) 200.55 д (107.8) 189.55 69.00 т (70.0)

Продолжение таблицы 1

н Ш2 272.68 дд (2^ын 12.7 Чн 7.1) 201.98 (107.8) 189.41 65.51 т (61.6)

н СН3 278.48 204.94 168.58 -

Ме (в-К соль) Ш2 292.41 286.92 184.93 67.69

Следует отметить, что по имеющимся литературным данным, реакция хлорацетиленфосфонатов с нуклеофилами и бинуклеофилами приводит к получению геминально замещенных соединений, образование, которых связано с атакой обоих нуклеофилов по одному атому углерода, а именно хлорацетиленовому атому углерода. В случае изучаемой нами реакции хлорацетиленфосфонатов с 3-тио-1,2,4-триазолами изменяется хемо- и регионаправленность реакции: циклизация проходит с участием двух углеродных атомов ацетиленовой связи. На основе изучения строения тиотриазолов можно предложить вероятный механизм реакции.

Как хорошо известно, электронная плотность в пуш-пульных хлорацетиленфосфонатах смещается в сторону фосфонатной группы, что позволяет нуклеофилу, в данном случае тионной сере, атаковать хлорацетиленовый атом углерода. Вероятно, далее отщепляется хлор-анион, что приводит к образованию сульфениевого катиона, оказывающего сильный поляризующий эффект на тройную связь в направлении противоположном исходному хлорацетиленфосфонату. Далее может проходить почти синхронная атака второго нуклеофильного центра - атома азота 142 по углеродному атому, расположенному рядом с фосфорсодержащей группой, на котором дефицит электронной плотности из-за акцепторного влияния сульфениевого катиона. Предполагаемая схема механизма реакции хлорацетиленфосфонатов с замещенными 3-тио-1,2,4-триазолами (схема 7).

Схема 7

2. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 1-замещеиными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами

В последнее время в фармацевтической химии находят широкое применение препараты, содержащие тетразольный цикл. Как изостерический заместитель различных функциональных групп, тетразольный фрагмент входит в структуру многих биологически активных препаратов.

В качестве объектов исследования в реакциях с хлорацетиленфосфонатами, нами выбраны 1-замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы по своему строению близкие к 5-замещенным 3-тио-1,2,4-триазолам.

Нами установлено, что проведение реакции хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами в безводном ацетонитриле при мольном соотношении реагентов при

комнатной температуре приводит к преимущественному образованию продукта циклизации, а именно хлоридам 3-замещенных 6-(диалкоксифосфорил)-тиазоло[3,2-гЭД1,2,3,4]тетразол-7-ия (38-46), с небольшой примесью соединений линейного строения (47-50) (схема 8).

я1

с?

яо. ЯО'

. // №М—N

МеСЫ П

яоч

ЯО''

38-46

яоч ^.ОЯ

л-ч

"И

47-50

Я = Ме, Я1 = Ме (38,47); Я = Ме, Я1 = РЬ (39); Я = Ме, Я1 - Ш2 (40); Я = Е^ Я1 = Ме (41,48); Я = Е1, Я' - РИ (42,49); Я = Еь Я1 - ЫНг (43); Я = /-Рг. Я1 = Ме (44,50); Я = (-Рг, Я1 = РЬ (45); Я-(-Рг, Я'-КН2(46)

Схема 8

Ход реакции контролировали методом спектроскопии ЯМР 'Н и 3|Р. В конце реакции в спектре ЯМР 3|Р фиксировалось почти отсутствие исходных хлорацетиленфосфонатов, и наблюдались помимо интенсивного сигнала хлорида (38-46) в области 3-8 м.д. сигналы слабой интенсивности олефиновых фосфонатов (вицинальных и геминальных) в области 7-12 м.д. в соотношении -10:1 соответственно. При перекристаллизации соединений (38-40) из спиртов проходило дезалкилирование с выделением хлористого метила с образованием соответствующего бетаина, строение одного из них (51) подтверждено методом РСА (рисунок 12).

Соединения (38-46) - окрашенные вязкие жидкости, неподдающиеся кристаллизации.

Строение хлоридов (38-46) и цвиттер-иона (51) доказано на основании анализов спектров ЯМР на ядрах

Рисунок 12 - Геометрия дигидрата молекулы 6-метоксифосфоната З-метил-ЗЯ-тиазо ло[3,2-<ЭД1,2,3,4]тетразол-7-ия (51)

3,Р, 'Н, ,3С и |5М.

а:

а ,

С8

I I

'■/СР216.8 Гц (С6) 2./СР24.9 Гц (С5) 3-/СР<1.0 Гц (С»)

ОСН,

Щ «ИЦЦК».!*» 11040%

СГтелйсеЯ Эьт (ррт)

сн.

Рисунок 13 - Спектр ЯМР !3С (100.61 МГц, СОзОО) хлорида З-метил-6-диметхжсифосфорил-ЗЯ-тиазоло[3,2-с/][ 1,2,3,4]тетразол-7-ия (38) Химический сдвиг фосфора для соединений (38-46) 3.1-8.8 м.д. Спектры ЯМР 'Н и 13С хлоридов (38-46) подобны спектрам хлоридов тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ия (1-11) (рисунок 13).

ИК-спектры хлоридов (38-46) характеризуются интенсивными полосами поглощения фосфорильной группы (1236-1255 см"1), Р-О-С (994-1070 см'1), связи С=С (1630-1639 см"1), связи С=Ы (1499-1567 см"1), связи С-Б (558-760 см"1).

Масс-спектры подтверждают структуру полученных соединений. Найденные интенсивные пики соответствуют молекулярным массам, уменьшенным на массу атома хлора.

Строение олефиновых фосфонатов (47-50) доказано встречным синтезом при проведении реакции в метиловом спирте с катализатором /-ВиОК при соотношении хлорацетиленфосфоната и тиотетразола 1:2. В данной реакции олефиновые фосфонаты (47-50) получены с высоким выходом 80-90%. В ходе этой реакции методами ЯМР 'Н, 3,Р и 13С кроме вицинальных олефиновых фосфонатов (47-50) фиксировалось образование малых количеств ацетиленового фосфоната А, геминально замещенного алкенфосфоната В и соответствующего хлорида (38-46) (схема 9).

г кауоя г

14 сн'он^>гк' -

У^ А в мч /к

47-50

Схема 9

Ацетиленфосфонаты А представлены в спектрах ЯМР 13С реакционной массы характерными дублетными сигналами С1 5с 85-89 м.д. ',/ср 288-293 Гц, С2 6с 82-85 м.д. 2Уср 4951 Гц. В спектрах ЯМР 31Р реакционной массы сигналы ацетиленфосфонатов А наблюдаются в сильном поле 5 -5+-12 м.д. Образование алкенфосфонатов В связывается с наличием в спектрах ПМР дублетного сигнала СН= в области ~6.5 м.д. с константой расщепления от ядра фосфора 2Унр~5-7 Гц. Химический сдвиг фосфора фосфоната В находится в области резонанса ядер

Рисунок 14 - Спектр ЯМР |3С (100.61 МГц, CDC13) 2-диэтил( 1,2-бис{[ 1 -фенил-1 Я-1.2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил} этенил)фосфонат (49) В спектре ЯМР |3С фосфоната (49) представлены характерные сигналы атомов углерода: С1 - атом углерода, непосредственно связанный с фосфорильной группой, который представляет собой дублет малой интенсивности 6с 117.44 м.д., 'Jcp 197.9 Гц; С2 - углеродный атом =СН-фрагмента резонирует в самом слабом поле дублетным сигналом большей интенсивности 5с 152.29 м.д., Jcp 23.6 Гц. Отнесение последнего было сделано на основании

корреляционного спектра Н<ЗМС. Углероды С~М тетразольных колец резонируют синглетными сигналами 5с 149.82 и 149.94 м.д. В слабом поле присутствуют удвоенные сигналы углеродов двух фенильных колец.

В спектре ПМР соединения (49) представлен олефиновый протон, резонирующий в слабом поле 5 8.92 м.д. дублетным сигналом с константой расщепления от ядра фосфора 37нр 13.3 Гц. Значение константы расщепления олефинового протона от ядра фосфора соответствует Час-расположению атома фосфора и олефинового протона.

2-структура фосфоната (49) однозначно подтверждена данными рентгеноструктурного анализа

(рисунок 15).

Химический сдвиг фосфора для соединений (47-50) 7.3-12.0 м.д. ИК-спектры фосфонатов (47-50) характеризуются интенсивными

полосами поглощения фосфорильной группы (1247-1257 см-'), Р-О-С (9881016 см'1), связи С=И (1537-1546 см-'), связи С-Б (557-778 см"').

Рисунок 15 - Геометрия молекулы 2-диэтил(1,2-бис {[ 1 -фенил-1 Я-1,2,3,4-тетразол-5-шфульфанил} этенил)фосфонат (49) Найденные интенсивные пики соответствуют молекулярным массам, увеличенным на массу атома натрия.

Масс-спектры соединений (4750) подтверждают структуру полученных соединений.

2.1. Механизм реакции хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-

тетразолами

Тионная структура 3-тио-1,2,4-триазолов была однозначно доказана спектроскопией ЯМР на ядрах 15К' по дублетному расщеплению сигнала второго азотного атома М2 от протона. Такую же стратегию определения таутомерных превращений мы применили к 1-замещенным тиотетразолам. Однако четко доказать строение тиотетразолов по спектрам ЯМР не удается, вероятно, из-за высокой кислотности водородного атома тетразольного цикла. В спектрах ЯМР 15ЬТ тиотетразолов, снятых с развязкой и без развязки от протонов наблюдаются только синглетные сигналы (рисунок 16).

1 СН3

ГО^—N „ |

4 3 8 |

К2

Рисунок 16 - Спектр ЯМР |5К (40.54 МГц, ОМБО-с16) 1-метил-1Я-5-тио-1,2,3,4-тетразола

А в ПМР-спектрах протон тетразольного кольца представлен уширенным обменным сигналом. В таблице 2 приведены параметры спектров ЯМР на ядрах 15Ы тиотетразолов.

я' А* > N-N 4 3 I Я1 -г > НЫ-N 4 3 Я Я1 Химические сдвиги

N N N М' Ш2

СНз - 226.02 363.78 288.33 374.04 -

РЬ - 247.20 375.98 336.68 394.65 -

ш2 - 246.27 377.03 312.00 387.07 77.23

СНз (Ыа соль) - 224.16 363.68 320.92 385.55 -

предположить участие тиольной формы исходного тиотетразола в образовании тиотетразол замещенных ацетиленфосфонатов А, вступающих далее во взаимодействие со второй молекулой нуклеофила, что приводит к образованию соединений линейного строения (47-50). Получение же циклических хлоридов (37-45) в исследуемой можно связать только с участием в реакции тионной формы тиотетразолов и соответственно с образованием промежуточной сульфениевой соли (аналогично реакции с 3-тио-1,2,4-тризолами, стр.14) (схема 10).

N МеСЫ .11

ло

К- n

. .-м

МеОН 1-ВиОК I

■ч

К "

■»А* \ /

Схема 10

К особенности минорной реакции хлорацетиленфосфонатов с тиотетразолами относится изменение ее региоселективности, приводящее к преимущественному образованию соединений с тиотетразольными фрагментами у обоих атомов углерода линейного алкенфосфоната, в отличие от литературных данных, где наблюдается образование геминально дизамещенных алкенфосфонатов. Образование вицинально дизамещенных алкенов (47-50) можно объяснить большой подвижностью протона в тетразольном фрагменте, что способствует отщеплению хлористого водорода в промежуточно образующейся сульфениевой соли и образованию тиотетразолацетиленфосфонатов А. Судя по спектрам ЯМР 13С, акцепторное влияние тиотетразольного цикла в ацетиленфосфонате А приводит к почти отсутствию поляризации кратной связи (для фосфонатов АС1 5С 85-89 м.д., С2 5С 82-85 м.д., а для хлорацетиленфосфонатов С1 5с 59-64 м.д., С2 5с 79-82 м.д.), что способствует реализации атаки нуклеофила по обоим углеродным атомам с образованием вицинальных и геминальных алкенфосфонатов. Преимущественное образование вицинальных фосфонатов (47-50) возможно связано со стерическими факторами. В соответствие с полученными результатами можно

предложить для реакции хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тиотетразолами следующую схему реакции.

Таким образом, исследование реакции хлорацетиленфосфонатов с тиотриазолами и тиотетразолами показало, что основной ее закономерностью является образование фосфорилированных бициклических гетероароматических структур, что обуславливается тионной структурой исходных тиоазолов. Установлено, что реакция является высоко хемо- и региоселективной - нуклеофильная часть тионной формы гетероцикла всегда атакует галогенсодержащий углеродный атом хлорацетиленфосфоната, что приводит к образованию сульфениевого катиона, и дальнейшая атака протонсодержащего азотного атома триазольного(тетразольного) кольца проходит только по фосфор-углеродному атому ацетиленфосфоната. Образование минорных дитиотетразолзамещенных алкенфосфонатов можно связать с отщеплением хлористого водорода от сульфениевой соли с образованием тиотетразолзамещенного ацетиленового фосфоната, который далее присоединяет вторую молекулу тиотетразола.

3. Предварительная оценка биологической активности синтезированных соединений

Проведен внеэкспериментальный скрининг биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной программы PASS. Полученные данные свидетельствуют о том, что данные соединения могут обладать широким спектром биологической активности, в частности как средство лечения бокового амиотрофического склероза, и как ингибиторов фактора Д, Glutamate-5-semiaIdehyde dehydrogenase, Aspulvinone dimethylallyltransferase.

Биологические испытания, выполненные в Израильском институте технологии (Технион) показали, что 2-диэтил( 1,2-бис {[ 1 -фенил-1 Я-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил} этенил)фосфонат (49) обладает высокой противогрибковой активностью в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida spp. По заключению Техниона это соединение можно рассматривать как структурный аналог известного триазольного антифунгального антибиотика флуконазола, широко применяемого в медицинской практике для лечения различных микозов.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведенное систематическое изучение закономерностей реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами открыло путь к получению новых фосфорорганических соединений, а именно фосфорилированных хлоридов тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия и тиазоло[3,2-d] [ 1,2,3,4]тетразол-7-ия.

2. На основе изучения реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-З-тио-1,2,4-триазолами выявлено новое направление гетероциклизации без участия аминной группы. Установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-З-тио-1,2,4-триазолами проходит с высокой регио- и хемоселективностью и приводит к образованию нового класса фосфорорганических соединений, 2-замещенных хлоридов 3-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия, с высоким выходом.

3. Впервые установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами приводит к преимущественному образованию конденсированных бициклов, а именно 3-замещенным хлоридам 6-(диалкоксифосфорил)-тиазоло[3,2-е(][1,2,3,4]тетразол-7-ия. Отмечено минорное направление реакции с образованием соединений линейного строения - Z-

диалкил(1,2-бис{[1-амино(метил/фенил)-1Я-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил}этенил)фосфона-

тов.

4. Установлено, что в условиях основного катализа реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-тиотетразолами в соотношении 1:2 приводит к участию в реакции тиольной формы 5-тиотетразолов с преимущественным образованием 2-диалкил( 1,2-бис {[ 1 -амино(метил/фенил)-1Я-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил}этенил)фосфонатов.

5. Показано, что дезалкилирование 2-замещенных хлоридов З-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия проходит с отщеплением одной или

двух молекул хлористого алкила с образованием соединений цвиттер-ионной структуры, соответственно 2-замещенных 6-алкокси-фосфонатов или 6-гидроксифосфонатов 3-амино/метил-ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия.

6. Предложен механизм исследуемой реакции циклизации, базирующийся на тионной структуре исходных тиотриазолов и тиотетразолов. Тионное строение тиотриазолов и тиотетразолов показано на основании данных спектроскопии ЯМР 15N. Циклизация включает первичную атаку хлор-углеродного атома хлорацетиленфосфоната нуклеофильной тионной серой триазола (тетразола) с образованием сульфениевого аддукта, имеющего «обратную» в сравнении с исходным хлорацетиленфосфонатом поляризацию тройной связи, что приводит к дальнейшей атаке атома N2 триазольного кольца или N4 тетразольного кольца по фосфор-углеродному атому ацетиленовой связи и затем к образованию соответствующих фосфорилированных конденсированных тиазолотри- и -тетразольных бициклов.

7. Строение всех полученных впервые фосфорилированных гетероциклов доказано комплексно методами ЯМР 'Н, 13С, 3|Р, N с применением методик двойных резонансов, ИК спектроскопии, масс-спектрометрией высокого разрешения и рентгеноструктурным анализом, полученные данные могут быть использованы для идентификации подобных соединений.

8. Биологические испытания, выполненные в Технионе (Израильский институт технологии) показали, что 2-диэтил( 1,2-бис {[1 -фенил-1 Я-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил} этенил)фосфонат обладает высокой противогрибковой активностью и его можно рассматривать как структурный аналог известного триазольного антифунгального антибиотика флуконазола, широко применяемого в медицинской практике для лечения различных микозов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Эрхитуева Е.Б. Взаимодействие 4-амино-3-меркапто-5-метил-1,2,4-триазола с хлорацетиленфосфонатом / Е.Б. Эрхитуева, А.В. Догадина, А.В. Храмчихин, Б.И. Ионин //

■Журн. общ. химии-2011.-Т. 81. Вып. 11.-С. 1925-1926.

2. Erkhitueva, Е.В. Highly regioselective heterocyclization reactions of l#-l,2,4-triazole-3-thiols with chloroacetylenephosphonates / E.B. Erkhitueva, A.V. Dogadina, A.V. Khramchihin, B.I. Ionin // Tetrahedron Lett. - 2012. - V. 53, № 33. - P. 4304-4308.

3. Эрхитуева Е.Б. Реакция диметилхлорацетиленфосфоната с 1-метил-5-тио-1,2,3,4-тетразолом / Е.Б. Эрхитуева, Д.М. Егоров, А.В. Догадина, А.В. Храмчихин, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии - 2012. - Т. 82. Вып. 12. - С. 2059-2060.

4. Эрхитуева Е.Б. Региоселективность реакции и строение продуктов взаимодействия производных 4Я-1,2,4-триазол-3-тиола с хлорэтинилфосфонатами / Е.Б. Эрхитуева, А.В. Догадина, А.В. Храмчихин, Б.И. Ионин // Журн. орган, химии - 2013. - Т. 49. Вып. 4. - С. 596606.

5. Erkhitueva, Е.В. Reaction of chloroacetylenephosphonates with 5-thiotetrazoles / E.B. Erkhitueva, A.V. Dogadina, A.V. Khramchihin, B.I. Ionin // Tetrahedron Lett. -2013. - V. 54, № 38 -P. 5174-5177.

6. Эрхитуева Е.Б. Взаимодействие 4-амино-3-меркапто-5-алкил-1,2,4-триазолов с хлорацетиленфосфонатом / Е.Б. Эрхитуева, А.В. Догадина, А.В. Храмчихин, Б.И. Ионин // Тезисы докладов Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки-2011» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). СПб-2011. - С. 18.

7. Erkhitueva, Е.В. Phosphorylated 3-amino-2-alkyl(myl)^-thiazoIo[3,2-6][l,2,4]triazol-7-ylium chlorides / Е.В. Erkhitueva, A.V. Dogadina, A.V. Khramchihin, B.I. Ionin. // Book of Abstracts International Conference "Renewable Wood and Plant Resources: Chemistry, Technology, Pharmacology, Medicine". - St.Petersburg-2011. - P.53.

8. Erkhitueva, E.B. Phosphorylated thiazolo[3,2-6][l,2,4]triazol-7-ylium chlorides / E.B. Erkhitueva, A.V. Dogadina, A.V. Khramchihin, B.I. Ionin // Book of Abstracts International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of organic Compounds. - Kazan-2011. - P. 136.

9. Эрхитуева Е.Б. Новые фосфорилированные гетероциклические производные тетразола цвиггерионной структуры / Е.Б. Эрхитуева, A.B. Догадина, A.B. Храмчихин, Б.И. Ионин // Тезисы докладов Научно-практической конференции, посвященной 183-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). СПб-2011. - С. 34.

10. Эрхитуева Е.Б. Фосфорилированные хлориды 2-амино-ЗЯ-тиазоло[3,2-й][1,2,4]триазол-7-илия / Е.Б. Эрхитуева, A.B. Догадина, A.B. Храмчихин, Б.И. Ионин // Тезисы докладов Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки-2012» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). СПб-2012. - С. 6.

11. Эрхитуева Е.Б. Новая гетероциклизация при взаимодействии хлорацетиленфосфонатов с 4-амино-3-меркапто-5-алкил-1,2,4-триазолами / Е.Б. Эрхитуева, A.B. Догадина, A.B. Храмчихин, Б.И. Ионин // Тезисы докладов всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев - 2012» Санкт-Петербургского государственного университета. СПб-2012. - С. 521.

12. Эрхитуева Е.Б. Реакция хлорацетиленфосфонатов с 1-метил(фенил)-5-тио-1,2,3,4-тетразолами / Е.Б. Эрхитуева, Д.М. Егоров, A.B. Догадина, A.B. Храмчихин, Б.И. Ионин // Тезисы докладов Научно-практической конференции, посвященной 184-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). СПб-2012. - С. 37.

13. Эрхитуева Е.Б. Механизм реакции хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами / Е.Б. Эрхитуева, A.B. Догадина, A.B. Храмчихин, Б.И. Ионин // Тезисы докладов Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки-2013» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). СПб-2013. - С. 22.

14. Belakhov, V. Antifungal activity of new group of the organophosphorus heterocycles 6-(dialkoxyphosphoryl)-3#-thiazolo[3,2-è][l,2,4]triazol-7-ylium chlorides / V. Belakhov, E. Erkhitueva, A. Dogadina, A. Khramchikhin, B. Ionin // Book of Abstracts of the Annual meeting of Israel society for microbiology (ISM), Israel, 2013. - P. 48.

15. Питерская Ю.Л. Синтез фосфорилированных тиоазольных линенйых систем как новый синтетический подход в медицинской химии / Ю.Л. Питерская, Н.И. Свинцицкая, Е.Б. Эрхитуева, A.B. Храмчихин, Д.М. Егоров, A.B. Догадина, В.В. Белахов, Б.И. Ионин // Тезисы докладов первой российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia - 2013) с международным участием. Москва-2013. - С. 124.

16. Эрхитуева Е.Б. Синтез фосфорилированных тиоазольных конденсированных систем - как новый синтетический подход в медицинской химии / Е.Б. Эрхитуева, Н.И. Свинцицкая, A.B. Храмчихин, Д.М. Егоров, Ю.Л. Питерская, A.B. Догадина, В.В. Белахов, Б.И. Ионин // Тезисы докладов первой российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia - 2013) с международным участием. Москва-2013. - С. 277.

Список литературы

1. Глотова, Т.Е. О взаимодействии 4-амино-3-меркапто-5-фенил-1,2,4-триазола с ацилацетиленами / Т.Е. Глотова, A.C. Нахманович, М.В. Сигалов // Журн. орган, химии. - 1988. -Т. 24, в. 10.-С. 2151-2156.

2. Li, D. 4-Amino-3,5-dimethy 1-4Я-1,2,4-triazole / D. Li, G.-C. Wei, S.-Z. Song, H. Wang // Acta Crystallogr., Sect. E. - 2008. - E64, № 6. - Р. o! 144.

Отпечатано с оригинал-макета. Формат бОхЭО'Лб Объем 1,0 печ.л. Тираж 90 экз. Зак. № 159

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26 Типография издательства СПбГТИ (ТУ), тел. 49-49-365

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Эрхитуева, Елена Баировна, Санкт-Петербург

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт

(технический университет)»

На правах рукописи

04201452100

<?. Зрхигпуеёх}

ЭРХИТУЕВА ЕЛЕНА БАИРОВНА

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ В РЕАКЦИИ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С ТИОТРИАЗОЛАМИ И ТИОТЕТРАЗОЛАМИ

02.00.03 - Органическая химия 02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА

ХИМИЧЕСКИХ НАУК

Научный руководитель -

доктор химических наук, профессор

Ионин Борис Иосифович

Научный консультант

кандидат химических наук, старший

научный сотрудник

Догадина Альбина Владимировна

Санкт-Петербург 2013

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................................5

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР............................................................................10

1.1 РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ........................................11

1.1.1. Синтез галогенацетиленфосфонатов.............................................................11

1.1.2. Реакции хлорацетиленфосфонатов с электрофильными реагентами.......15

1.1.3. Реакции хлорацетиленфосфонатов с нуклеофильными реагентами........19

1.1.3.1. Реакции хлорацетиленфосфонатов с нейтральными нуклеофилами 19

1.1.3.2. Реакции хлорацетиленфосфонатов с анионными нуклеофилами.....30

1.2. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ТИАЗОЛПОЛИАЗОЛЬНЫХ СТРУКТУР..................34

1.2.1. Тиазолотриазольные структуры.....................................................................34

1.2.2. Тиазолотетразольные структуры....................................................................41

ГЛАВА 2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ....................................................48

2.1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С ЗАМЕЩЕННЫМИ З-ТИОЛО-1,2,4-ТРИАЗОЛАМИ.............................................48

2.1.1. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино-З-тиоло-1,2,4-триазолами..............................................................................................48

2.1.2. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 4-метил-3-тио-1,2,4-триазолом ........................................................................................................................................57

2.1.3. Получение 2(3)-замещенных 6-алкоксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-¿][1,2,4]триазол-7-ия...................................................................................................60

2.1.4. Получение замещенных 6-гидроксифосфонатов 3//-тиазоло[3,2-Ъ] [ 1,2,4]триазол-7-ия...................................................................................................67

2.1.5. Механизм реакции хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 3-тио-1,2,4-триазолами....................................................................................................................73

2.2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С 1,2,3,4-ТЕТРАЗОЛАМИ............................................................................................................76

2.2.1. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами..................................................................................................................76

2.2.2. Механизм реакции хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-

1,2,3,4-тетразолами.....................................................................................................88

2.3. Предварительная оценка биологической активности синтезированных

соединений......................................................................................................................91

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.............................................................93

3.1. ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................................93

3.2. ИСХОДНЫЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТЫ.............................................94

3.2.1. Эфиры фосфористой кислоты.........................................................................94

3.2.2. Получение дихлорацетилена...........................................................................95

3.2.3. Диалкиловые эфиры хлорацетиленфосфоновой кислоты..........................95

3.3. ИСХОДНЫЕ ТИОАЗОЛЫ............................................................................96

3.3.1. 4,5-Замещенные тио-1,2,4-триазолы..............................................................96

3.3.2. 1-Замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы.........................................................98

3.4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С ЗАМЕЩЕННЫМИ 3-ТИОЛО-1,2,4-ТРИАЗОЛАМИ.............................................99

3.4.1.Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино-З-тиоло-1,2,4-триазолами..............................................................................................99

3.4.2. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 4-метил-3-тио-1,2,4-триазо-лом.................................................................................................................................105

3.4.3. Получение 2(3)-замещенных 6-алкоксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-£][1,2,4]триазол-7-ия...................................................................................................106

3.4.3.1. Получение 2(3)-замещенных 6-метоксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ия...............................................................................................106

3.4.3.2. Получение 2(3)-замещенных 6-этокси(изопропокси)фосфонатов 3Н-тиазоло[3,2-b] [ 1,2,4]триазол-7-ия.........................................................................109

3.4.4. Получение замещенных 6-гидроксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия...................................................................................................115

3.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С 1,2,3,4-ТЕТРАЗОЛАМИ............................................................................................................117

3.5.1. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами..................................................................................................................117

3.5.2. Получение 7-диалкил{ 1,2-бис[(1-амино(метил/фенил)-1//-тетразол) сульфанил]этенил}фосфонатов................................................................................123

ВЫВОДЫ............................................................................................................................126

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................................128

ПРИЛОЖЕНИЕ..................................................................................................................141

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Одной из главных задач современной органической химии на сегодняшний день является поиск, синтез и разработка новых высокоэффективных и низкотоксичных лекарственных препаратов и многих других практически полезных органических соединений для промышленности и сельского хозяйства.

Сочетание конденсированных 8,1Ч-гетероциклов и фосфорсодержащего фрагмента в одной молекуле может привести к еще большему многообразию ценных биологических свойств, в том числе и к хорошей водорастворимости. Однако к настоящему времени фосфорсодержащие соединения подобной структуры неизвестны.

Цель работы

Целью настоящей диссертационной работы является изучение закономерностей взаимодействия хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 3-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами, синтез на их основе новых фосфорилированных гетероциклических структур.

В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны диалкиловые эфиры хлорацетиленфосфоновой кислоты и 5-замещенные 3-тио-1,2,4-триазолы и 1-замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы.

Научная новизна

Впервые проведенное систематическое изучение закономерностей реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами открыло путь к получению новых фосфорорганических соединений, а именно фосфорилированных хлоридов тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия и тиазоло[3,2-<^][1,2,3,4]тетразол-7-ия.

На основе изучения реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами выявлено новое направление гетероциклизации без участия аминной группы. Установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами проходит с высокой регио- и хемоселективностью и приводит к образованию нового класса фосфорорганических соединений, 2-замещенных хлоридов З-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-З//-тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ия, с высоким выходом.

Впервые установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 1 -замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами приводит к преимущественному образованию конденсированных бициклов, а именно 3-замещенным хлоридам 6-(диалкоксифосфорил)-тиазоло[3,2-й0[1,2,3,4]тетразол-7-ия. Отмечено минорное направление реакции с образованием соединений линейного строения - 2-

диалкил( 1,2-бис{ [1 -амино(метил/фенил)-\Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил }этенил) фосфонатов.

Установлено, что в условиях основного катализа реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-тиотетразолами в соотношении 1:2 приводит к участию в реакции тиольной формы 5-тиотетразолов с преимущественным образованием 2-диалкил( 1,2-бис {[ 1 -амино(метил/ фенил)-1 Я-1,2,3,4-тетразол-5 -ил] сул ьфанил} этенил) фосфонатов.

Показано, что дезалкилирование 2-замещенных хлоридов З-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-3//-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия проходит с отщеплением одной или двух молекул хлористого алкила с образованием соединений цвиттер-ионной структуры, соответственно 2-замещенных 6-алкокси-фосфонатов или 6-гидроксифосфонатов 3-амино/метил-3//-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия.

Предложен механизм исследуемой реакции циклизации, базирующийся на тионной структуре исходных тиотриазолов и тиотетразолов. Тионное строение тиотриазолов и тиотетразолов показано на основании данных спектроскопии ЯМР 15Ы. Циклизация включает первичную атаку хлор-углеродного атома хлорацетиленфосфоната нуклеофильной тионной серой триазола (тетразола) с образованием сульфениевого аддукта, имеющего «обратную» в сравнении с исходным хлорацетиленфосфонатом поляризацию тройной связи, что приводит к дальнейшей атаке атома Ы2 триазольного кольца или Ы4 тетразольного кольца по фосфор-углеродному атому ацетиленовой связи и затем к образованию соответствующих фосфорилированных конденсированных тиазолотри- и тетразольных бициклов.

Практическая значимость

Получен ряд новых конденсированных гетеробициклических соединений фосфора, обладающих потенциальной биологической активностью. Результаты их структурных исследований, проведенных с применением методов ЯМР 'Н, ЬС, 31Р, 15Ы, а также ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и в некоторых случаях рентгеноструктурного анализа, могут быть полезны при идентификации других родственных структур.

Биологические испытания, выполненные в Технионе, (Израильский институт технологии) показали, что 7-диэтил(1,2-бис{[1-фенил-1#-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил} этенил)фосфонат обладает высокой противогрибковой активностью и его можно рассматривать как структурный аналог известного триазольного антифунгального антибиотика флуконазола, широко применяемого в медицинской практике для лечения различных микозов.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на Научно-технической конференции молодых ученых Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки-2011» (Санкт-Петербург, 2011), Международной конференции «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина» (Санкт-Петербург, 2011), Международном конгрессе по органической химии посвященной 150-летию теории Бутлерова о строении органических соединений (Казань, 2011), Научно-практической конференции посвященной 183-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2011), Научно-технической конференции молодых ученых Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург, 2012), Научно-практической конференции, посвященной 184-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2012), Ежегодном собрании Израильского общества микробиологии (ISM) (Израиль , 2013), Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя

науки-2013» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2013), Первой российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia - 2013) с международным участием (Москва, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 2 оригинальные статьи в Журнале общей химии, 2 статьи в Tetrahedron Letters, 1 статья в ЖОрХе и тезисы 11 докладов на научных конференциях.

Работа выполнена при финансовой поддержке: Министерства образования и науки РФ в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 г. (госконтракт № 20121.5-12-000-1013-005), фанта РФФИ (13-03-00111 А), персональной стипендии по исследованиям в области прикладной химии исследовательского центра Санкт-Петербургского производственного объединения «Новбытхим» (2011-2013 гг.).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка, 18 таблиц, 79 схем. Список цитируемой литературы имеет 120 наименований.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Галогенацетилены являются простейшими представителями

гетерозамещеиных ацетиленов с гетероатомом, непосредственно связанным с ир-гибридизованным атомом углерода. Благодаря высокой реакционной способности, которая обусловлена наличием активированной галогеном тройной связи и подвижного атома галогена, значительное внимание уделяется исследованию различных превращений галогенацетиленов. Особое место среди представителей этого класса органических соединений занимают препаративно доступные хлорацетиленфосфонаты. Присутствие электроноакцепторной фосфонатной группировки привносит существенный вклад в распределение электронной плотности в ацетиленовом фрагменте, что еще больше расширяет поле для исследования как самих галогенацетиленов, так и галогенацетиленфосфонатов, в частности.

Исследование реакционной способности галогенацетиленфосфонатов позволяет получить новые фундаментальные данные о реакциях нуклеофильного замещения при зр-гибридизованном атоме углерода, а также открывает новые подходы к синтезу различных гетероатомных соединений ациклической и гетероциклической структуры.

В основу данного диссертационного исследования положена реакция хлорацетиленфосфонатов с тиоазолами, такими как 3-замещенные 5-тио-1,2,4-триазолы и 1-замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы. В соответствии с этим литературный обзор охватывает литературу по реакциям хлорацетиленфосфонатов, где особое внимание уделяется реакциям с нуклеофильными реагентами. Другая часть обзора посвящается вопросам создания бициклических гетероароматических структур, подобных полученным в диссертации фосфорилированным хлоридам тиазол[3,2-6][1,2,4]триазолия и тиазол[3,2-й(][1,2,3,4]тетразолия.

1.1. РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ

1.1.1. Синтез галогенацетиленфосфонатов

В 1962 году из триалкилфосфитов и замещенных бромацетиленов реакцией Арбузова были получены диалкиловые эфиры ацетиленфосфоновых кислот, и этим была продемонстрирована большая подвижност