Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с N-нуклеофильными реагентами

Александрова, Анастасия Викторовна

Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с N-нуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Александрова, Анастасия Викторовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Санкт-Петербург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с N-нуклеофильными реагентами»

Автореферат диссертации на тему "Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с N-нуклеофильными реагентами"

На правах рукописи

АЛЕКСАНДРОВА АНАСТАСИЯ ВИКТОРОВНА

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АМИНОЭТИНФОСФОНАТОВ С 1Ч-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК

Санкт-Петербург 2006 г.

Работа выполнена в государсхненном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

Научный руководитель:

Доктор химических наук, Ионин

профессор Борис Иосифович

Официальные оппоненты: Чл.-корр. РАН,

Доктор химических наук, Нифантьев

профессор Эдуард Евгеньевич

Доктор химических наук, Лаврентьев

профессор Анатолий Никитич

Ведущая организация: Санкт-Петербургская Государственная химико-фармацевтическая академия

Защита состоится « Л » 2006 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 212.230.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., д.26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Ученый совет.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Автореферат разослан Пиг\рРл > 2006 г.

г-

Ученый секретарь /,

Диссертационного Совета < Н.Б. Соколова

канд. хим. наук, доцент -' ^

&Г49

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

В последнее время отмечена тенденция тесного взаимодействия органической химии с биологическими и медицинскими науками в целях выявления ценных биологических свойств функциональных органических соединений, а также планирования синтеза веществ, наличие биологической активности у которых предполагается априори на основе фактов исследования свойств аналогов.

Такая интеграция научного материала и практического применения в случае органических соединений четырехкоординированного фосфора оправдана многочисленными примерами. Пристального внимания химиков-биооргаников давно заслужили соединения фосфонатного строения, содержащие связь фосфор-углерод, придающую им повышенную устойчивость по сравнению с другими классами органических соединений четырехкоординированного фосфора. Фосфонатные соединения с одной или несколькими аминогруппами являются интересными и перспективными пробиотиками - соединениями с многогранным потенциалом воздействия на структурные элементы биологических объектов. Кроме прикладного значения функциональных фосфорорганических соединений со связью фосфор-углерод, включающих азотсодержащие фрагменты, в качестве потенциально биологически активных соединений, существует еще и определенный синтетический потенциал их использования в качестве легко доступных, устойчивых и многогранных синтонов для получения различных полифункциональных соединений и гетероциклов.

Анализ литературных источников показывает, что фосфорорганических соединений, содержащих в молекуле более одной аминогруппы, известно крайне мало, хотя сочетание фосфонатной группы с различными биологически ценными аминогруппами в молекуле органического соединения может привести к проявлению новых интересных биологических и синтетических свойств. В литературе имеются лишь отрывочные сведения о методах получения таких соединений, а общая стратегия синтеза отсутствует. Одним из наиболее рациональных способов синтеза фосфорилированных соединений, содержащих две аминогруппы, представляется присоединение первичных и вторичных аминов по кратной связи фосфорилированных инаминов - амино-этинфосфонатов. В связи с этим, настоящая работа, посвященная изучению общих закономерностей взаимодействия аминоэтинфосфонатов с первичными и вторичными аминами, является актуальным исследованием, ориентированным на целенаправленный синтез практически важных фосфорорганических соединений.

Связь работы с планами и программами

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении профессионального высшего образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институ университете) в рамках программы «Разработка научных ос разования гетероциклических структур на основе фупкциог

. ОС. ПЛДИШГД^ЬНЛЯ

ализагорпй^р^, ОЭ 2<)О£

акт

дельных элементорганических и ароматических соединений и металлоком-плексных систем» (номер государственной регистрации 1.3.04).

Цель работы

Целью настоящей работы являлось систематическое изучение закономерностей взаимодействия аминоэтинфосфонатов с различными Ы-нуклеофилами - первичными и вторичными аминами и получение на основе эгих реакций новых фосфорорганических соединений, а именно, несимметричных ацетамидинов и симметричных и несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов.

Научная новизна

Впервые проведено систематическое изучение взаимодействия фосфо-рилированных инаминов с первичными и вторичными аминами, на основе которого разработан универсальный метод получения новых практически важных фосфорорганических соединений - несимметричных ацетамидинов и симметричных и несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов.

Установлено, что в зависимости от основности и стерических характеристик амина реакция аминоацетиленфосфонатов с первичными и вторичными аминами может протекать по одному из двух направлений: образование диаминированных фосфонатов и разрыв связи фосфор-углерод в исходных инаминах с образованием амидофосфатов.

Показано, что реакция аминоэтинфосфонатов с первичными ароматическими аминами средней основности (рКа 1-5) проходит хемо- и региосе-лективно с количественным образованием новых несимметричных фосфори-лированных ацетамидинов.

Установлено, что при взаимодействии аминоацетиленфосфонатов с первичными и вторичными высокоосновными аминами (рКа 8-11) реализуется преимущественная атака нуклеофила по атому фосфора исходного инами-на с образованием соответствующих амидофосфатов.

Обнаружено, что присоединение первичных высокоосновных стериче-ски затрудненных аминов - тяре/и-бутиламина (рКа 10.65) и 1-адамантиламина (рКа 10.71) в условиях катализа эфиратом ВР3 проходит хемо-, регио- и стереоселективно с образованием соответствующих 2,2-диаминоэтенфосфонатов с высоким выходом.

Присоединение вторичных аминов средней основности (рКа 3.9-5.0) к аминоэтинфосфонатам проходит без катализаторов стереоселективно с образованием новых несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов с высоким выходом.

Установлено, что применение эфирата трехфтористого бора в реакциях аминоацетиленфосфонатов с высокоосновными вторичными аминами (рКа 811) позволяет получить соответствующие симметричные и несимметричные 2,2-диаминоэтенфосфонаты.

Показано, что в условиях катализа эфиратом ВР3 наблюдается хемо-, регио- и стереоселективное присоединение слабоосновного нуклеофила -дифениламина (рКа 0.79) к аминоэтинфосфонатам с получением 2-диалкиламино-2-дифениламиноэтенфосфонатов с высоким выходом.

Осуществлен квантовохимический расчет реакций аминоэтинфосфона-тов с некоторыми первичными и вторичными аминами по компьютерной программе GAUSSIAN методом B3LYP с использованием базисов 6311 G(d5,p) и 6-31(d5). Определены структурные параметры и энергии молекул некоторых фосфорилированных инаминов. Оценены кислотно-основные свойства аминов и их аддуктов с трифторидом бора. На основе расчетных данных предложены механизмы катализируемых эфиратом BF3 реакций ина-минофосфонатов с сильноосновными и слабоосновными аминами. Обнаружено, что в случае катализируемого присоединения сильноосновных аминов к аминоэтинфосфонатам происходит координация BF3 по атому азота амина с последующей атакой инамина образовавшимся аддуктом, основность которого ниже, чем у свободного амина, что приводит к получению соответствующих диаминированных этенфосфонатов. Показано, что в случае ка-i алича трифторидом бора реакций фосфорилированных инаминов со слабоосновными аминами (дифениламином) BF3 координирует по фосфорильному атому кислорода инамина, причем образование донорно-акцепторной связи {кислород-бор} вызывает некоторое перераспределение электронной плотности в молекуле аминоэтинфосфоната, что делает ее более активной по отношению к нуклеофильным реагентам.

Практическая значимость

В работе предложен универсальный препаративный метод синтеза новых фосфорорганических соединений - несимметричных фосфорилированных ацетамидинов и симметричных и несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов взаимодействием аминоэтинфосфонатов с первичными и вторичными аминами. Для всех синтезированных соединений получены исчерпывающие спектральные характеристики ЯМР 'Н, 13С и 31Р.

Полученные соединения являются интересными и перспективными синтонами при получении различных гетероциклов, а также представляют интерес как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью.

Апробадия работы

Материалы диссертации были представлены на Молодежной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии», посвященной 280-летию СПбГУ (Санкт-Петербург, 2004) и XTV Международной конференции химии фосфорорганических соединений (Казань, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликованы три статьи в Журнале Общей Химии и тезисы доклада на международной конференции.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 18 рисунков, 9 таблиц. Список цитируемой литературы имеет 88 названий.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с первичными аминами

1.1. Синтез несимметричных фосфорилированных ацетамидинов

Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с первичными ароматическими аминами, показатель основности которых - рК„ - находится в интервале от 1 до 5, проходит очень легко, хемо- и региоселективно, с количественным образованием несимметричных фосфорилированных ацетамидинов. Реакция проходит при нагреве исходных реагентов до 60-70°С в течение 0.5-1 ч или при комнатной температуре в течение 2 ч без применения кислотного катализа:

(110)2|>С=СЖ,2 + АгШ2 О 1а"е

А 1ч

ССЬ

(Т10)2|>С№=С<

о ]

ЫНАг

.КАг (ЯО)2РСН2С< II NR'2

тт 0

II а-д, ж-и, л-о, р-с, у-х, ч-щ

Па Ш Пв Пг пд Пж Пз

а Ме Ме Е1 ы Ех Ех Ы

ш'21 т2 \ТЛ2 Ж2 Ш17

Аг | РЬ 4-МеРИ 4-МеРЬ 4-МеОРН 4-С1РЬ 4-МеС(0)РЬ 2-С1РИ

Пи Пл Им Пв Но Пр Пс

в Ег Е1 Е1 Ме Ме ы Е1

МЕ12 !^[(СН2)2]2 Ы[(СН2>2] 2 М[(СН2)2]2 М[(СН2)2]2 К(СН2)5

Аг 2-МеО, 5-КОгРЬ РЬ 4-МеРЬ 4-МеОРИ 4-С1РЬ 2-С1РЬ 2-МсО, 5-Ш2РЬ

Пу Пф П* Пч Пш Пщ

К Е1 Ме Ме Е1 Ы Ме

Ы(СН2)5 N(0112)5 И(СН2)5 ЖСН2)5 М(СН2)5 МСН2)5

Аг 4-МеРЬ 4-МеОРИ 4-С1РН 2-С1РИ 2-МеО, 4->ГО2РЬ 3-мо2, 4-МеРЬ

Слабоосновные ароматические амины (рКа -1 - +1) присоединяются к фосфорилированным инаминам в более жестких условиях: для полной конверсии исходного инамина необходим нагрев реакционной массы при кипении четыреххлористого углерода в течение 2-3 ч.

В случае взаимодействия аминоэтинфосфонатов с и-нитроанилином (рКа 0.91) удается обнаружить соединение с двойной углерод-углеродной связью при анализе спектров ПМР реакционной массы методом ИНДОР 'Н-{31Р}. Так, химический сдвиг фосфора образуемого интермедиата составляет ~ +28 м.д., а химический сдвиг фосфора в фосфорилированных амидинах составляет +20 - +24 м.д. При дальнейшем нагреве реакционной массы образующийся ингермедиат полностью изомеризуется в конечный продукт -фосфорилированный ацетамидин:

C==CNR2 + 0 I б,г,е

Эти данные позволяют предположить механизм реакции, который включает стадию образования интермедиата с двойной углерод-углеродной связью с последующей 1,3-миграцией протона до соответствующего соединения амидинового строения.

Взаимодействие фосфорилированных инаминов с такими низкоосновными ароматическими аминами, как 2-хлор-4-нитроанилином (рКа -0.42), 2-нитро-4-хлоранилином (рКа -0.93) и 2-хлор-5-нитроанилином (рКа 0.72) происходит настолько трудно, что образующиеся в следовых количествах фос-форилированные ацетамидины выделить не удалось вследствие сильного ос-моления реакционной массы, вызванного продолжительным нагревом.

Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с 2,4-динитроанилином не проходит даже при продолжительном нагреве в высококипящем растворителе (толуоле), очевидно, в силу его низкой основности (рКа -3.38).

Синтезированные практически количественно фосфорилированные ацетамидины очищались методом жидкостной колоночной хроматографии для удаления смолистых примесей; силикагель марки Merck, 40X100, элюент

- этилацетат-четыреххлористый углерод, 1:2. Соединения (II) представляют собой очень вязкие желтые, оранжевые или красноватые маслообразные вещества, со слабым запахом, некоторые из которых со временем кристаллизуются в плохо выраженные кристаллы. Строение полученных фосфорилированных ацетамидинов доказано на основании анализа данных спектроскопии ЯМР 'Н, 13Си31Р.

В спектре ПМР фосфорилированных ацетамидинов наблюдается характерный дублетный сигнал резонанса метиленовых протонов в области 2.7

- 2.9 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия с фосфорным ядром 27нр 21-22 Гц (рис. 1).

В спектрах ЯМР |3С синтезированных ацетамидинов наблюдаются два характерных дублетных сигнала: интенсивный в области 8с 24-26 м.д. с большой константой расщепления от фосфора 'jCP 133-136 Гц, относящийся к резонансу углеродных атомов, непосредственно связанных с фосфором, и менее интенсивный сигнал в слабом поле: 8С 148-150 м.д. с константой взаимодействия с фосфорным ядром 2JCр 6-8 Гц, относимыи к резонансу углеродного атома, связанного с двумя аминогруппами (рис. 2).

Значение химического сдвига фосфора в фосфорилированных ацетами-динах находится в пределах +20 +24 м.д.

H2N-C6H4-N02-«

(ЕЮ)2РСН=С<

(ЕЮ)2РСН2С<

n-c6h4-no2-« NR, Пе'п'ц

NII-C^-NOj-« J

NR,

8Р ~+28 м.д.

5р~+20 м.д.

з 2 1 К—О-СНз

(СН3СН20)2РСН2С<'

N-34?

О5

н4

, III?

м.д.

Рис. 1. ПМР спектр (400.133 МГц) морфолил-К-(4-метилфенил)-диэтоксифосфорилацетамидина (Им).

8 9

о О6

л]

с'

140 120 100 80

м.д.

40 20

Рис. 2. Спектр ЯМР 13С (50.328 МГц) морфолил-Ы-(4-метилфенил)-диэтоксифосфорилацетамидина (Им).

Обнаружено, что взаимодействиие аминоэтинфосфонатов с бензилами-ном, основность которого значительно выше основности типичных ароматических аминов (рКа 9.37), проходит с образованием двух основных продуктов: наряду с несимметричным ацетамидином обнаружен продукт с двойной углерод-углеродной связью - 2,2-диаминоэтенфосфонат, соотношение продуктов 3:1. Кроме того, наблюдается образование незначительного количества амидофосфата, получающегося в результате атаки нуклеофилом атома фосфора исходного инаминофосфоната.

Доказательством образования продуктов присоединения - фосфорили-рованного ацетамидина и 2,2-диаминоэтенфосфоната при взаимодействии аминоацетиленфосфонатов с бензиламином служат данные спектров ЯМР реакционной массы 'Н, 13С и 31Р. В ПМР спектре помимо дублетного сигнала резонанса метиленовых протонов амидинового продукта в области ~ 2.8 м.д., появляется менее интенсивный дублет резонанса олефинового протона диа-миноэтенфосфоната в довольно сильном поле ~ 3 м.д., 2JHр ~ 8.5 Гц. В спектре ЯМР 3С реакционной массы присутствуют два дублетных сигнала резонанса углеродных атомов, непосредственно связанного с фосфором: -25 м.д., 'Jcp -135 Гц (ацетамидин) и ~ 65 м.д., 'УСр ~ 215 Гц (диаминоэтенфосфонат). В слабом поле спектра ЯМР 13С фиксируются два дублета малой интенсивности, отвечающих резонансу углеродных атомов, связанных с аминогруппами: 5С ~ 150 м.д., 2JCр ~7 Гц (ацетамидин) и 8С ~ 166 м.д., 2./СР -11 Гц (диаминоэтенфосфонат). Спектр ЯМР 31Р реакционной массы представлен двумя сигналами: 5Р - +22 м.д. и ~ +26 м.д., отвечающими резонансу фосфора в ацетамидине и диаминоэтенфосфонат^ соответственно.

Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с первичными высокоосновными аминами, а именно н-бутиламином (рКа 10.60), изопропиламином (рКа 10.43) и циклогексиламином (рКа 10.67) проходит значительно труднее, чем с ароматическими аминами средней основности. Так, для полной конверсии фосфорилированного инамина в реакции с н-бутиламином требуется нагрев при 70-80°С в течение 10-12 ч.

Реакции аминоацетиленфосфонатов с первичными высокоосновными аминами имеют другую хемоселективность, по сравнению с реакциями с первичными ароматическими аминами. Основными продуктами как некатализи-руемого, так и катализируемого эфиратом трифторида бора взаимодействия н-бутиламина, циклогексиламина и изопропиламина с диэтиламиноэтинди-метил(этил)фосфонатами (1а-б) являются соответствующие амидофосфаты -соединения, образующиеся в результате деструкции фосфор-углеродной связи исходного аминоэтинфосфоната:

1.2. Взаимодействие фосфорилироваииых ииаминов с первичными высокоосновными аминами

R= Me, Et; R' = н-Bu, /-Pr, циклогексил

Реакции фосфорилированных инаминов с сильноосновными первичными аминами проводились при кипении абсолютного четыреххлористого углерода в течение 10-12 ч или при легком нагреве до 40°С в течение 0.5-1 ч в случае каталитического проведения реакции (эфират трехфтористого бора добавляли к смеси хорошо перемешиваемых исходных реагентов в количестве ~ 0.2 мл). Добавление каталитического количества эфирата трехфтористого бора в реакционную массу позволяет намного сократить время проведения реакции, не изменяя при этом хемоселективности взаимодействия. Образующиеся амидофосфаты, плохо растворимые в четыреххлористом углероде, «выпадают» маслообразной жидкостью по стенкам реакционного сосуда. Доказательством образования продуктов замещения ацетиленового фрагмента с аминной группой являются данные спектроскопии ЯМР 'Н с применением методов ИНДОР 1Н-{,1Р} и двойного магнитного резонанса. Химический сдвиг фосфора образующихся амидофосфатов находится в области 8Р~ +8 +10 м.д., что характерно для ядра фосфора в фосфатных структурах.

В реакционной массе (слой растворителя) при взаимодействии диэти-ламиноэтиндиметил(э1Ил)фосфонатов (1а-б) с первичными сильноосновными аминами обнаружено три сигнала химического сдвига фосфора разной интенсивности: 5р ~ +25, +29, +34 м.д., отвечающие образующимся в следовых количествах продуктам присоединения аминов по тройной связи аминоэтин-фосфонатов.

1.3. Взаимодействие аминоацетиленфосфонагов с первичными аминами, содержащими объемные углеводородные заместители

Взаимодействие диэтиламиноэтиндиметил(этил)фосфонатов (Ia-б) с трет-бутиламином (рКа 10.65) в растворе неполярного апротонного растворителя - четыреххлористого углерода - с применением каталитического количества эфирата трехфтористого бора приводит к образованию исключительно продуктов присоединения с двойной углерод-углеродной связью - 2-диэтиламино-2-от/?е/и-бутиламиноэтендиметил(этил)фосфонатов в виде одного стереоизомера, не претерпевающих прототропной 1,3-перегруппировки с образованием соответствующих фосфорилированных амидинов. Реакция проходит при мягком нагреве до 40 С в течение 0.5-1 ч:

ВГ3 (RO)2(Q)Px № (RO)2PCs=CNEt2 + H2N-i-Bu —-а— Ж

II т , 4 н NH-i-Bu

О 1 а"6 III а-б

Очистку от незначительного осмоления соединений (III а-б) проводили методом жидкостной колоночной хроматографии на силикагсле марки Fluka, 40/63, элюент - хлороформ-четыреххлористый углерод, 1:3. Выход почти количественный. 2,2-Диаминоэтенфосфонаты (III а,б) являются светло-желгыми, вязкими, маслянистыми жидкостями со слабым аминным запахом.

1,3-Миграция протона в синтезированных 2-диэтиламино-2-шрет-бутиламиноэтендиметил(этил)фосфонатах (III а-б) с образованием продуктов амидинового строения не наблюдается, вероятно, по стерическим причинам

Это предположение подтверждают вычисленные значения энергий обоих изомеров 2-диэтиламино-2-тре/т7-бутиламиноэтендиметилфосфоната (Ша) и гипотетического амидина (в присутствии и п отсутствие растворителя):

N-í-Bu

(МеО)2(Р)Р^_NEt2 (MeO)2(Q)P^_^NH-/-Bu (McO^CHjCf

Н NH-/-Bu Н NEt, О 2

Z-изомер Е-изомер -17 6 ккал/моль

-22 6 ккал/моль -24 7 ккал/моль

Энергии обоих изомеров диаминоэтенфосфоната (Ша) меньше энергии фосфоноамидина, формально образующегося в результате прототропного сдвига протона, поэтому изомеризация 2,2-диаминоэтенфосфоната (Ша) в фосфорилированный ацетамидин энергетически невыгодна.

Необходимо отметить, что некатализируемое взаимодействие трет-бутиламина с диэтиламиноэтиндиметилфосфонатом проходит в жестких условиях и приводит к образованию смеси продуктов: 2,2-диаминоэтенфосфоната в виде смеси двух стереоизомеров и амидофосфата, получающегося в результате разрыва связи фосфор-углерод исходного ина-мина.

Взаимодействие 1 -адамантиламина (рКа 10.71) с диэтиламиноэтинди-этилфосфонатом (16) проводилось в высококипящем растворителе - абсолютном толуоле (по причине нерастворимости амина в четыреххлористом углероде) и проходило с одинаковой хемоселективностью как с применением катализатора, так и без него. Основным продуктом указанного взаимодействия является 2-диэтиламино-2-адаман1Иламиноэтендиэтилфосфонат (Шв), причем в виде одного стереоизомера:

(BF3 эф.} (£Ю)2(0)Рч nh. (EtO)2PO=CNEt2 ♦ AdNH2 -^Г W^'2

1 тя * Н NHAd

О 16 TT,

III В

Интересно, что некатализируемое взаимодействие фосфорилированно-го инамина (16) с 1-адамантиламином в условиях жесткого и продолжительного нагрева практически не приводит к образованию амидофосфата, т.е. атаки нуклеофила по атому фосфора аминоэтинфосфоната не наблюдается, вероятно, вследствие большого, «фиксированного» замкнутыми циклами объема адамантанового заместителя.

Строение соединений (IIIa-в) однозначно доказывается данными спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и 3,Р. В спектрах ПМР соединений (IIIa-в) фиксируется дублетный сигнал резонанса олефинового протона в довольно сильном поле 5н~ 3.3 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия с ядром фосфора 2JHP~ 9.5 Гц. В спектрах ЯМР на ядрах |3С диаминоэтенфосфонатов (1Па-в) присутствуют два дублетных сигнала резонанса углеродных атомов при двойной связи: 8С~ 70 м.д., lJcр ~ 205 Гц (углерод, непосредственно связанный с фосфором) и 5<-~ 167 м.д., 2JCP ~ 15 Гц (второй углерод двойной связи). Химический сдвиг фосфора соединений (IIIa-в) находится в области бр ~ +28 -+31 м.д.

Характерные химические сдвиги протонов, углеродов, константы их расщепления от ядра фосфора, а также химические сдвиги фосфора 2,2-диаминоэтенфосфонатов (Ша-в) приведены в табл.1

Таблица 1.

Параметры спектров ЯМР 'Н, |3С и Р 2,2-диаминоэтенфосфонатов (Ша-в).

1 2 Ж2 (1Ю)2РСН=0<

II Ш-Г-Ви (Аё)

Соеди- Сиекгр IIMP Спектр ЯМР иС Спектр

нение Зн(СНР), м.д., Гц) £ Ос , м.д., (Vcp, Гц) ёс2, м.д., (Vcp, Гц) ЯМР 3!Р,6р, м.д.

Illa 3.26 (9 6) 68.33 (206.2) 168.34 (14 9) -31.04

Шб 3 37 (9 6) 70 43 (203 8) 167 87(15 5) +28 01

Шв 3 22(9 2) 70.28 (202 9) 167 14(14 2) +28.20

2. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с вторичными аминами

Следует отметить, что присоединение вторичных аминов к аминоэтин-фосфонатам проходит более трудно, чем первичных аминов, возможно, по стерическим причинам и приводит к получению новых несимметричных и симметричных диаминоэтенфосфонатов.

2.1. Взаимодействие фосфорилированных инаминов с высокоосновными вторичными аминами

Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с вторичными высокоосновными аминами, рКа которых находится в интервале 8.5-11.2 (морфолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, диэтиламин, пиперидин) проходит в двух направлениях. Нуклеофил - атом азота амина, несущий неподеленную пару электронов, атакует как электрофильный атом углерода фосфорилированного инамина (связанный с аминогруппой) с образованием продукта присоединения - диаминоэтенфосфоната, так и атом фосфора, с разрывом Р-С связи инамина, с образованием соответствующего амидофосфата, причем второе указанное направление атаки нуклеофила является доминирующим.

Для полной конверсии аминоэтинфосфоната в реакциях с высокоосновными вторичными аминами необходимы жесткие условия: взаимодействие проходит при кипении четыреххлористого углерода в течение 10 ч и более. Контроль за ходом реакции осуществляли с помощью спектроскопии ПМР с применением метода ИНДОР 'Н-{31Р}. После полной конверсии исходного аминоэтинфосфоната в спектре реакционной массы, помимо интенсивного сигнала резонанса фосфора 8Р +6 - +8 м.д. (амидофосфат) наблюдаются еще два сигнала малой интенсивности 8Р +25 и +28 м.д. (диаминоэтен-фосфонат в виде смеси двух стереоизомеров):

(ЯО)2|>С^СКК'2 + НЫК."2 сси

ЫЯ"2=МЕ12, Н[(СН2)2]20, М(СН2)5, ОО

у (110)2Р(0)Ш":

Д 10 ч

Н Ш",

(1Ю)|С=СЖ'2 + НЖ"2

(КОЫОР^Ш", Н Ш'2

В результате длительного нагрева исходных реагентов наблюдается значительное осмоление реакционной массы, поэтому выделение малых количеств соответствующих 2,2-диаминоэтенфосфонатов становится практически невозможным.

Применение в этих реакциях катализатора (эфирата трехфтористого бора) позволяет свести реакцию к преимущественному образованию фосфо-рилированных 2,2-диаминоэтиленов. Кроме того, катализируемое взаимодействие аминоэтинфосфонатов с вторичными высокоосновными аминами проходит быстрее, чем некатализируемое, и в более мягких условиях, что позволяет выделить образующиеся 2,2-диаминоэтенфосфонаты с почти количественным выходом:

(ЯО)2(0)Р^==^МК'2+ (К0)2(0)Р^=^КК"2

У Н Ж"2 Н Ш'2

IV а-з

0 ^ (ЯО)2Р№1"2

1 а,б,д

Я=Ме, Е1 Ж'2: ЫЕ12 (I а,б); Ы(СН2)5 (I д)

Ш"2: НЕ12 (IV а^); М[(СН2)2]20 (IV б,е); К(СН2)5 (IV в,ж); (IV г,з)

Выделение 2,2-диаминоэтенфосфонатов (1Уа-з), а именно очистку от незначительного осмоления проводили методом жидкостной колоночной хроматографии на силикагеле марки Р1ика, 40/63, элюент: гексан-этилацетат 1:4. Разделение стереоизомеров не проводили.

Синтезированные 2,2-диаминоэтенфосфонаты (^а-з) представляют собой очень вязкие желтоватые жидкости со слабым аминным запахом, достаточно устойчивые к влаге, сохраняющиеся на воздухе.

Строение соединений (ГУа-з) подтверждено методом спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и Р. Так, в спектрах ПМР полученных соединений фиксируются два дублетных сигнала резонанса олефинового протона с химическими сдвигами: 5Н 3.25 и 3.30 м.д., константы расщепления от ядра фосфора ~ 10 Гц. В спектре ЯМР ,3С 2,2-диаминоэтенфосфонатов (ГУа-з) в области 8С 62-63 м.д. представлены два дублетных сигнала, разные по интенсивности, отвечающие резонансу углеродных атомов, непосредственно связанных с фосфором. Сигнал в более сильном поле, как правило, немного интенсивнее слабопольного, константы спин-спинового взаимодействия с ядром фосфора 'уСР 212-215 Гц. Также двумя дублетами в самом слабом поле спектра пред-

ставлены углеродные атомы обоих изомеров, связанные с аминными группами: 5С 166-167 м.д., 2УСр ~ 12 Гц (рис. 3). Спектр ЯМР 31Р соединений (1Уа-з) представлен двумя сигналами в области 5Р +27 - +28 м.д.

С'

JIL

167

С'

(Me0)2(0)P4i 2,

NEt,

Рис. 3. Фрагменты ЯМР спектра 13С (50.328 МГц) 2-диэтиламино-2-морфолилэтендиметилфосфоната.

2.2. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с 1Ч-бензиланилином, 1Ч-метиланилином и 1,2,3,4-тетрагидрохинолином

Взаимодействие фосфорилированных инаминов с вторичными аминами средней основности (рКа 3.92-5.00), проходит без кислотных катализаторов хемо-, регио- и стереоселективно с количественным образованием соответствующих 2,2-диаминоэтенфосфонатов:

(ROkPC^CNR'j + HNR"R"' О I а,б,д,е

Д (RO)2R

oNR',

CCL

H NR"R'" Va-e

Соединение Va V6 Ve Vr Уд Ve

R Me Me Et Et Me Me

NR'2 NEt2 N(CH2)5 со H N(CH2)s 00 H NEt2 N(CH2)5 NEt2

HNR"R"' со н HN(Me)Ph IIN(Me)Ph HN(Ph)CH2Ph

Реакции проводили в абсолютном четыреххлористом углероде при кипении в течение 2-3 ч. Окончательную очистку продуктов проводили методом жидкостной хроматографии на силикагеле марки Fluka 40/63, элюент этилацетат-гексан, 4:1. Полученные 2,2-диаминоэтенфосфонаты (Va-e) представляют собой вязкие светло-коричневые маслообразные жидкости со слабым запахом, хранящиеся без видимых изменений на воздухе, некоторые со временем кристаллизуются в аморфные кристаллы.

Строение полученных диаминоэтенфосфонатов (Va-e) однозначно доказывается данными спектроскопии ЯМР 'Н,1 С и 31Р.

Так, в ПМР спектрах соединений (Va-e) наблюдается дублетный сигнал резонанса олефинового протона в области 5н 3.7-3.8 м.д., VHP ~ 9.5 Гц. В спектрах ЯМР |3С диаминоэтенфосфонатов (Va-e) углеродный атом, связанный с фосфором, представлен дублетным сигналом с химическим сдвигом 5с 71-73 м.д. с характерной константой спин-спинового взаимодействия с фосфорным ядром lJcр 215-220 Гц. Углерод, связанный с двумя атомами азота фиксируется в очень слабом поле 8С ~ 160 м.д. дублетным сигналом с константой расщепления от фосфора 2JCp 10-12 Гц. Химический сдвиг фосфора 2,2-диаминоэтендиметилфосфонатов (Уа,б,д,е) находится в области 5Р +26 -+27 м.д., резонанс фосфора в 2,2-диаминоэтендиэтилфосфонатах (Ув.г) наблюдается в более сильном поле: 8р ~ +23.5 м.д.

При проведении взаимодействия пиперидилэтиндиметилфосфоната (1д) с N-метиланилином было отмечено, что продолжительный нагрев образующегося 2-пиперидил-2-(Кт-метил-М-фенил)аминоэтендиметилфосфоната (Уд) приводит к его частичной изомеризации. Так, со временем, в спектре ПМР наблюдается возникновение второго дублетного сигнала олефинового протона малой интенсивности в более сильном поле; в спектре ЯМР 13С также в более сильном поле появляется резонансный дублет углеродов, непосредственно связанных с фосфором: 5с 65.49 м.д. с немного мёньшей константой расщепления от фосфора 'jCp 212.9 Гц. Резонанс углеродного атома, связанного с аминными группами образующегося изомера, напротив, наблюдается в более слабом поле по сравнению с дублетным сигналом этого углерода доминирующего изомера: бс 165.62 м.д. с большей константой расщепления от фосфора 2Jcp 12.6 Гц. В спектре ЯМР 31Р в более слабом поле появляется второй сигнал резонанса фосфора изомерного 2,2-диаминоэтенфосфоната (Vr) малой интенсивности: 5Р +28.36 м.д.

Реакция пиперидилэтиндиметилфосфоната (1д) с N-бензиланилином требует более жестких условий проведения. При нагреве исходных реагентов при кипении четыреххлористого углерода в течение 3 ч в спектре ПМР реакционной массьт методом ИНДОР 'Н-{31Р} был обнаружен интенсивный сигнал резонанса фосфора исходного фосфорилированного инамина (5р~-2 м.д.) и слабоинтенсивный сигнал фосфора в области 5Р + 28 м.д., характерный для ожидаемого продукта присоединения. Дальнейший интенсивный нагрев в течение 5 ч привел к образованию смеси стереоизомеров 2-пиперидил-2-(М-фенил-К-бензил)этендиметилфосфоната в соотношении ~ 1:1 и значительному осмолению реакционной массы, так что выделить продукт не удалось.

Применение катализатора (эфирата трехфтористого бора) ускоряет присоединение N-бензиланилина к инамину (1д) и приводит к образованию 2-пиперидил-2-(Ы-фенил-М-бензил)этендиметилфосфоната (Уж) в виде смеси стереоизомеров. Реакционная масса при катализируемом присоединении N-бензиланилина к аминоацетиленфосфонату (1д) претерпевает гораздо меньшее осмоление, что позволяет выделить продукт (Уж) с хорошим выходом.

О 1д

HN(Ph)CH3Ph

CCL

(МеОЫСОР^^М-ВР, Н К(РЬ)СН2Р11

(Ме0)2(0)Рч ^К(РЬ)СН2РЬ

/=4 Н Ы'

Уж

Вьщеление продукта (Уж) в виде смеси 2 к Е изомеров проводилось методом жидкостной хроматографии на силикагеле марки Р1ика, 40/63, элю-ент - гексан-этилацетат 1:5. 2-Пиперидил-2-(М-фенил-М-бензид)этен-диметилфосфонат (Уж) представляет собой очень вязкое, маслоподобное вещество желтого цвета, со временем кристаллизующееся в плохо выраженные кристаллы. Строение соединения (Уе) подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и 31Р.

Характерные химические сдвиги протонов, углеродов, константы их расщепления от ядра фосфора, химические сдвиги фосфора 2,2-диаминоэтенфосфонатов (Уа-ж) приведены в табл. 2.

Таблица 2.

Параметры спектров ЯМР 'Н, 13С и ""р 2,2-диаминоэтенфосфонатов (Уа-ж).

1 2Ж2 (1Ю)2РСН=С<

II Ш'ТГ' о

Соединение Спектр ПМР §н(СНР), м.д., (2./нр, Гц) Спектр ЯМР МС Спектр ЯМР 3,Р, 5р, м.д.

8С', м.д., (lJc?, Гц) 5с2, м.д., (vcp, Гц)

Уа 3.70 (9.6) 71.62(219.7) 159.54(10.9) +26.95

Уб 3.82(9.6) 71.31 (215.7) 161.32(10.9) +27.21

Ув 3.75 (9.4) 73.51 (216.4) 160.64(10.9) +23.85

Уг 3.90 (9.7) 73.37(219.7) 159.59(10.8) +23.51

Уд 3.86 (9.6) 72.13 (217.4) 162.12(10.9) +26.84

Уе 3.90 (7.4) 70.41 (219.9) 162.11 (12.1) +26.76

Уж 3.83 (7.3) 3.93 (7.4) 66.64(210.3) 71.01 (215.7) 163.58(10.9) 165.18(12.2) +26.46 +27.77

2.3. Присоединение дифениламина к фосфорилированным инаминам

Дифениламин, имеющий значение рКа 0.79, является очень слабоосновным нуклеофилом, и его присоединение к аминоэтинфосфонатам в отсутствие кислотного катализа практически не происходит. Так, нагрев исходных реагентов при кипении чешреххлористого углерода в течение 2 ч привел лишь к незначительному образованию соответствующих диаминоэтенфос-фонатов.

Взаимодействие диэтиламино-, морфолил- и пиперидилэтиндиметил-фосфонатов (I а,в,д) с дифениламином в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора проходит хемо-, регио- и стереоселек-тивно, достаточно быстро, в мягких условиях и приводит к количественному образованию продуктов присоединения - 2-диалкиламипо-2~дифениламино-этендиметилфосфонатов (У1а-в) в виде одного стереоизомера:

Выделение продуктов реакции (освобождение их от исходного дифениламина и незначительного количества продуктов осмоления) проводили методом жидкостной хроматографии на силикагеле марки Р1ика, 40/63, элю-ент - этилацетат-гексан, 3:1. Выход соединений (У1а-в) почти количественный.

Полученные 2,2-диаминоэтенфосфонаты (У1а-в) представляют собой окрашенные в желтовато-зеленоватый цвет, очень вязкие жидкости со слабым запахом, со временем кристаллизующиеся.

Строение полученных соединений (У1а-в) однозначно доказывается совокупностью данных спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и 31Р. В спектре ПМР диа-миноэтенфосфонатов (У1а-в) дублетным сигналом в достаточно сильном поле §н ~ 3.85 м.д. фиксируется олефиновый протон, константа спин-спинового взаимодействия с фосфорным ядром 2/нр 7-9 Гц. В спектрах ЯМР 13С 2-диэтиламино-2-дифениламиноэтендиметилфосфонатов (У1а-в) присутствуют два характерных дублетных сигнала: в области 6С 72-75 м.д. представлен дублетный сигнал резонанса углеродных аюмов, непосредственно связанных с фосфором, '/СР 214-218 Гц; в слабом поле фиксируется дублетный сигнал, отвечающий резонансу углеродных атомов, связанных с аминовыми группами: 5с~160 м.д., 2Jcf 11-12 Гц. Химический сдвш фосфора полученных соединений (У1а-в) находится в пределах 5р +24 ; 26 м.д.

Характерные химические сдвиги протонов, углеродов, константы их взаимодействия с фосфорным ядром и химические сдвиги фосфора соединений (У1а-в) приведены в табл. 3.

(МеО)2РС=СЖ2 + НМРЬ2 — О I а,в,д

т2: КЕ12 (а), Н[(СН2)2]20 (в), Ы(СН2)5 (д)

VI а-в

Таблица 3.

Параметры спектров ЯМР 'Н, 13С и 31Р 2,2-диаминоэтенфосфонатов (Уа-ж).

1 2 Л (МеО)2РСН=6£

II ЫРЬ,

о 2

Соединение Спектр ПМР 5н(СНР), м.д„ (^нр,Гц) ЯМР спектр ,3С: ЯМР спектр 3|Р, 5Р, м.д.

5С', м.д., ('Лт, Гц) 5С2, м.д., (2Лр, Гц)

У1а 3.88 (7.3) 71.90(218.4) 159.58 (12.2) +26.02

У1б 3.88(8.8) 74.88(214.3) 161.37(10.9) +24.37

У1в 3.84 (8.8) 72.75 (214.3) 161.56(10.9) +25.90

3. Результаты квантовохимического исследования взаимодействия аминоэтинфосфонатов с первичными и вторичными аминами

В молекулах фосфорилированных инаминов (1а,е) обнаружено два сильных электрофильных центра (атом углерода, связанный с аминогруппой и атом фосфора) и четыре нуклеофильных центра (атом кислорода фосфо-рильной группы, углерод, непосредственно связанный с фосфором, атом азота и эфирные атомы кислорода). Оценены заряды и свободные электрофиль-ные и нуклеофильные валентности атомов как свободных аминоацетилен-фосфонатов (1а,е), так й их аддуктов с трифторидом бора.

Показано, что в реакциях аминоацетиленфосфонатов со слабоосновными аминами (дифениламин) в условиях катализа эфиратом трифторида бора, последний координирует по атому кислорода фосфорильной группы, причем образование донорно-акцепторной связи {кислород-бор} вызывает некоторое перераспределение электронной плотности в молекуле аминоэтинфосфоната, что делает ее более активной по отношению к нуклеофильным реагентам (табл. 4).

Таблица 4.

Заряды (ц) и свободные нуклеофильные (Р+) и электрофильные (Р) валентности атомов и атомных групп в молекуле диэтиламиноэтиндиметилфосфоната (1а) и в аддукте (1а)-ВРз, рассчитанные методом Мстликена.

5 5'

МеО. 12 3 6 МеОч I1 г з' б'

МеО

са

ВР,

1а 1 _] 2 3 4 5 6 ОС р=о

Ч +1.43 -0.19 +0.10 -0.66 -0 60 -0.49 -0.09 +0.77

Г 0 00 0.36 0.07 0.05 0 02 0.36 0.43 0.05

Г 0 19 0.31 0 30 0.02 0 01 0.03 0.61 0.21

1аВР3 1' 2' 3' 4' 5' 6' с=с р=о

Я +1 51 -0 39 +0.29 -0.68 -0 59 -0.45 -0.10 +0.83

Г 0.02 0.43 0.04 0.05 0.01 | 0.31 0.47 0.07

Г 0.22 0.25 0.34 0.01 0.01 1 0.03 0.59 0.23

Установлено, что при катализе эфиратом трехфтористого бора взаимодействия аминоэтинфосфонатов с сильноосновными (первичными и вторичными) аминами, молекула ВР3 предпочтительнее координирует по атому азота амина, чем по фосфорильному кислороду инаминофосфоната с образованием аддукта {амин-ВР3}, основность которого ниже, чем свободного амина. Далее образовавшийся комплекс атакует ацетиленовый субстрат с образованием соответствующих диаминофосфонатов и высвобождением молекулы ВР3:

О* Е^о • ВИз -»- (Лн-ВР3 + ЕггО + 14 ккал/моль

/ Ч (1Ю)2(0)РЧ

(ИО^О-СШ', + ^Ш.ВРз —. н>=<

(Я0)2(0)Рч -ш'2

Выводы

1. На основе систематического изучения закономерностей взаимодействия аминоэтинфосфонатов с первичными и вторичными аминами разработан общий метод получения новых фосфорорганических соединений: несимметричных ацетамидинов и симметричных и несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов.

2. Установлено, что в зависимости от основности и стерических характеристик амина реакция фосфорилированных инаминов с первичными и вторичными аминами может протекать по одному из двух направлений: образование диаминированных фосфонатов и разрыв связи фосфор-углерод в исходных инаминах с образованием амидофосфатов.

3. Показано, что взаимодействие аминоэтинфосфонатов с первичными ароматическими аминами (рКа 1-5) проходит хемо- и региоселективно с образованием новых несимметричных фосфорилированных ацетамидинов с высоким выходом.

4. Установлено, что при взаимодействии аминоацетиленфосфонатов с первичными и вторичными высокоосновными аминами (рКа 8-11) реализуется преимущественная атака нуклеофила по атому фосфора исходного инамина с образованием соответствующих амидофосфатов.

5. Обнаружено, что присоединение первичных высокоосновных стериче-ски затрудненных аминов - тяре/и-бутиламина (рКа 10.65) и 1-адамантиламина (рКа 10.71) к аминоэтинфосфонатам в условиях катализа эфиратом трехфтористого бора проходит хемо-, регио- и стереоселективно с образованием соответствующих диаминоэтенфосфонатов с хорошим выходом.

» Лл ¿С06Л

20 С - 98 9 9 ИлФГ

6. Показано, что присоединение вторичных аминов средней основности -N-бензиланилина (рКя 3.92), N-метиланилина (рКа 4.85) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (рКа 5.00) к аминоацетиленфосфонатам проходит без катализаторов хемо-, регио- и стереоселективно с образованием новых несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов.

7. Установлено, что применение эфирата BF3 в реакциях аминоэтинфос-фонатов с высокоосновными вторичными аминами (рКа 8-11) позволяет получить соответствующие 2,2-диаминоэтенфосфонаты в виде смеси изомеров.

8. Показано, что в условиях катализа эфиратом BF3 наблюдается хемо-, регио- и стереосслективное присоединение слабоосновного вторичного амина - дифениламина (рКа 0.79) к аминоэтиндиметилфосфонатам с образованием 2-диалкиламино-2-дифениламиноэтендиметилфосфонатов с высоким выходом.

9. Проведен квантовохимический расчет по компьютерной программе GAUSSIAN структурных параметров и энергии молекул фосфорилиро-ванных инаминов и их аддуктов с трифторидом бора, а также некоторых синтезированных фосфонатов. На основе расчетных данных предложены механизмы катализируемых трифторидом бора реакций аминоэтинфосфо-натов с высокоосновными и низкоосновынми аминами.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Панарина А.Е., Александрова А.В., Догадина А.В., Ионин Б.И. 2-Диэтиламино-2-т/?е??7-бутил(адамантил)аминоэтендиэтилфосфонаты // Журн. Общ. Хим. - 2004. - Т. 74, Вып. 9. - С. 1571-1572.

2. Панарина А.Е., Александрова А.В., Догадина А.В., Ионин Б.И. Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с первичными аминами // Журн. Общ. Хим.-2005.-Т. 75,Вып. 1.-С. 5-10.

3. Ionin B.I., Dogadina A.V., Aleksandrova A.V., Shekhadeh A.M., Didkovskii N.G. Acetylenephosphonate Studies. Nucleophilic Addition and Stable Carbanions // Books of Abstracts XTV International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. - Kazan.-2005.- P. OP9.

4. Александрова A.B., Догадина A.B., Ионин Б.И. Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с вторичными аминами // Журн. Общ. Хим. - 2005. -Т. 75,Вып. 10.-С. 1743-1745.

24.04.06 г. Эак.73-70 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Александрова, Анастасия Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Инамины. Общая характеристика, методы получения.

1.2. Взаимодействие инаминов с аминами и водой.

1.3. Фосфорсодержащие амидины, способы синтеза и химические свойства.

1.4. Р-Аминированные алкенфосфонаты.

1.5. Фосфорилированные ацетамиды.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с первичными аминами.

2.1.1. Синтез и строение фосфорилированных ацетамидинов.

2.1.2. Взаимодействие фосфорилированных инаминов с первичными высокоосновными аминами.

2.1.3. 2-Диэтиламино-2-га/>ет-бутил(адамантил)амино-этендиметил(этил)фосфонаты.

2.2. Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с вторичными аминами.

2.2.1. Взаимодействие фосфорилированных инаминов с высокоосновными вторичными аминами.

2.2.2. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с вторичными аминами средней основности.

2.2.3. Присоединение дифениламина к фосфорилированным инами

2.3. Гидролиз аминоэтинфосфонатов.

2.4. Результаты квантовохимического исследования взаимодействия аминоэтинфосфонатов с аминами.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Физические методы исследования.

3.2. Исходные аминоэтинфосфонаты (I а-е).

3.3. К^-Диалкиламино-Ы'-фенилдиалкоксифосфорил-ацетамидины (II а-щ).

3.4. 2-Диэтиламино-2-т/?ет-бутил(адамантил)амино-этендиметил(этил)фосфонаты (III а-в).

3.5. £,2-2,2-Диалкиламиноэтенфосфонаты (IV а-з).

3.6. 2,2-Диаминоэтенфосфонаты (V а-ж).

3.7. 2-Диалкиламино-2-дифениламиноэтендиметилфосфонаты

VI а-в).

3.8. Фосфорилированные ацетамиды (VII а-в).

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с N-нуклеофильными реагентами"

В последнее время отмечена тенденция тесного взаимодействия органической химии с биологическими и медицинскими науками в целях выявления ценных биологических свойств синтезированных функциональных органических соединений, а также планирования целенаправленного синтеза веществ, обладающих а приори биологической активностью предполагаемой на основе исследования свойств аналогов.

Хорошо известно, что фосфорорганические соединения фосфонатного строения встречаются в тканях живых организмов, причем некоторые из них, например, аминофосфонаты, не синтезируются самим организмом, а поступают только с пищей и выполняют роль витаминов [1].

Черырехкоординированные азотсодержащие фосфонаты являются интересными и перспективными биотиками - соединениями с многогранным потенциалом воздействия на структурные элементы биологическиех объектов. Известно, что некоторые аминофосфолипиды, содержащие Р-С связь, могут применяться при лечении гипертонической болезни [1], а фосфорили-рованные амиды фосфонуксусной кислоты находят применение в качестве различных противомикробных препаратов и противораковых агентов [3].

Способность органических соединений четырехкоординированного фосфора быстро включаться в тканевые субстраты, их нетоксичность по отношению к тканям теплокровных и высокая активность в клеточных процессах - все эти аргументы выступают в пользу выявления и исследования биологически ценных свойств этих соединений.

Функциональные соединения четырехкоординированного фосфора с Р-С связью, включающие азотсодержащие фрагменты, кроме прикладного значения в качестве потенциально биологически активных соединений, представляют интерес ввиду огромного синтетического потенциала их использования в качестве легкодоступных устойчивых и многогранных синтонов для получения различных полифункциональных соединений и гетероциклов [46]. Наиболее доступными из них представляются соединения с аминной группой. Однако фосфорорганических соединений, содержащих в своем составе более одной аминной группы, крайне мало, хотя сочетание фосфорной группы с различными биологически ценными аминогруппами в молекуле органического соединения может привести к проявлению интересных и необычных биологических и синтетических свойств.

Одним из наиболее рациональных способов синтеза диаминированных фосфорорганических соединений представляется присоединение аминов по кратной связи фосфорсодержащего непредельного соединения. Изучение взаимодействия непредельных фосфорорганических соединений с реагентами нуклеофильного характера является одним из традиционных направлений исследования на кафедре органической химии СПбГТИ [7,8]. Так, симметричные фосфорилированные амидины были получены взаимодействием хлорацетиленфосфонатов с первичными ароматическими аминами [7], а ал-кенаминофосфонаты - присоединением первичных и вторичных аминов к алкинфосфонатов [8].

Целью настоящей работы явилось продолжение и расширение исследования реакционной способности фосфорсодержащих непредельных органических соединений - аминоэтинфосфонатов - по отношению к Инуклеофилам - первичным и вторичным аминам, и синтез на основе этих реакций несимметричных фосфорилированных ацетамидинов и симметричных и несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов.

Химия инаминов насчитывает более чем полувековую историю. Первый представитель класса инаминов был синтезирован в 1958 г [9], и с тех пор химия инаминов начала интенсивно развиваться усилиями бельгийских исследователей Вийе и Фукса [10-12], Фисини (Франция) [13,14], группы проф. Маретиной И.А. в России [15-17]; фосфорорганические инамины впервые были получены на кафедре органической химии СПбГТИ Иониным Б.И. и Петровым A.A. [18].

Анализ литературных источников обнаруживает огромный синтетический потенциал инаминов. Уже в первое десятилетие их изучения было опубликовано множество работ, посвященных реакциям инаминов с различными нуклеофилами, С-Н-соединениями, а также реакциям алкилирования, галогенирования, циклизации и конденсации с карбонильными соединениями, 1,3-диполями, и др. [19]. В то же время имеющийся библиографический материал показывает, что химические свойства фосфорилированных инаминов практически не изучались: известны лишь их единичные реакции [18,20].

Задачей настоящего исследования являлось систематическое изучение взаимодействия фосфорилированных инаминов с N-нуклеофильными реагентами, в качестве которых были выбраны различные по основности и природе первичные и вторичные амины, а также синтез новых практичски важных фосфорорганических соединений - несимметричных ацетамидинов и 2,2-диаминоэтенфосфонатов. Кроме того, гидролизом исходных фосфорилированных инаминов получены новые фосфорилированные ацетамиды.

Диссертация изложена в трех главах. В первой главе представлен обзор литературных источников по методам синтеза инаминов, включая фосфорилированные инамины; по реакциям инаминов, тройная связь в которых активирована акцепторными заместителями, с различными нуклеофилами; а также по способам синтеза фосфорилированных амидинов и 2,2диаминоалкенфосфонатов. Фармацевтическая ценность амидов фосфонук-сусных кислот хорошо известна, поэтому в литературном обзоре представлены некоторые данные относительно способов синтеза, применения и биологической активности фосфоноацетамидов. Также в обзоре библиографических источников кратко реферированы работы, посвященные синтезу фосфо-рорганических соединений с одной аминной группой, а именно, 2-аминоалкенфосфонатов, близких по строению 2,2-диаминоэтенфосфонатам. Особое внимание уделено работам, имеющим своей целью изучение биологической активности фосфорорганических соединений, содержащих амин-ные фрагмены, или раскрывающим возможности применения таких соединений в синтезе.

Вторая глава диссертации посвящена обсуждению результатов взаимодействия ароматических, высокоосновных алифатичских и пространственнно затрудненных первичных аминов, а также вторичных аминов, различающихся основностью и пространственными характеристиками, с аминоэтинфос-фонатами. В ней рассматриваются особенности строения полученных соединений, доказываемого на основании анализа данных ЯМР спектроскопии на ядрах !Н, 13С и 31Р. В конце второй главы диссертации представлены некоторые результаты квантовохимического исследования реакций аминоацети-ленфосфонатов с аминами, выполненного по компьютерной программе GAUSSIAN методом B3LYP с использованием базисов 311 G(d5,p) и 6-31(d5,p) [21], позволившие уточнить представления о механизме изученных реакций аминоэтинфосфонатов с N-нуклеофилами.

Третья глава содержит описание методик проведения эксперимента и полных спектральных характеристик ЯМР всех синтезированных соединений, для некоторых из них приведены данные элементного анализа.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

5. Обнаружено, что присоединение первичных высокоосновных стериче-ски затрудненных аминов - трет-6утиламина (рКа 10.65) и 1-адамантиламина (рКа 10.71) к аминоэтинфосфонатам в условиях катализа эфиратом трехфтористого бора проходит хемо-, регио- и стереоселектив-но с образованием соответствующих диаминоэтенфосфонатов с хорошим выходом.

6. Показано, что присоединение вторичных аминов средней основности -N-бензиланилина (рКа 3.92), N-метиланилина (рКа 4.85) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (рКа 5.00) к аминоацетиленфосфонатам проходит без катализаторов хемо-, регио- и стереоселективно с образованием новых несимметричных 2,2-диаминоэтенфосфонатов.

8. Показано, что в условиях катализа эфиратом BF3 наблюдается хемо-, регио- и стереоселективное присоединение слабоосновного вторичного амина - дифениламина (рКа 0.79) к аминоэтиндиметилфосфонатам с образованием 2-диалкиламино-2-дифениламиноэтендиметилфосфонатов с высоким выходом.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Александрова, Анастасия Викторовна, Санкт-Петербург

1. Биологически активные фосфоновые кислоты и их производные / Ю.Е. Вельпищев, Э.А. Юрьева, А.Н. Кудкин и др. // Хим.-фарм. Журнал. -1983.-№ З.-С. 282-290.

2. Yudelevich V.I., Ionin B.I. Organophosphosphorus Medicinal Preparations.

3. St.Petersburg: THESA, 1995.-84p.

4. Balsiger R.W., Jones D.G., Montgomery J.A. Synthesis of Potential Anticancer Agents. Analogs of Carbamoyl Phosphate // J. Org. Chem. 1959.-V. 24, № 3.-P. 434-436.

5. Palacios F., Aparicio D., and Vicario J. Synthesis of Quinolinylphosphane Oxides and -phosphonates from N-Arylimines Derived from Phosphane Oxidesand Phosphonates // Eur. J. Org. Chem. 2002.-№ 24.-P. 4131-4136.

6. Palacios F., Ochoa de Retana A.M., and Pagalday J. Synthesis of Amidines Derived from Phosphonates and Phosphane Oxides Amidine-Mediated Preparation of Phosphorylated Oxazolines // Eur. J. Org. Chem.-2003.-№ 5.-P. 913919.

7. Palacios F., Ochoa de Retana A., Oyarzabal J. A "One Pot" Synthesis of Polysubstituted Pyridines from Metallated Alkylphosphonates, Nitriles and a,P-Unsaturated Ketones // Tetrahedron Lett. 1996.-V. 37, № 26.-P. 4577-4580.

8. Гарибина B.C. Синтез функциональнозамещенных фосфорорганиче-ских соединений на основе хлорацетиленфосфонатов: Диссертация на со* искание ученой степени кандидата химических наук.- Л.: ЛТИ им. Ленсо-^ вета, 1980.

9. Панарина А.Е. Гидроаминирование алкинфосфонатов: Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.- С-Пб: СПбГТИ (ТУ), 2001.

10. Zaugg Н.Е., Sweet L.R., Stone G.R. An Unusual Reaction of Propargyl Bromide // J. Org. Chem. 1958.-V. 23, № 9.p. 1389-1390.

11. Viehe H.G. Synthesis and Reactions of the Alkynylamines // Angew. Chem.ф internal. Edit. 1967.-V.6, № 9.-P. 767-778.1.

12. Fuks R., Viehe H.G. Inamin-Addition an Imine: Ringerweiterung vonь

13. Heterocyclen um zwei Kohlenstoffatome I I Chem. Ber. 1970.-V. 103, № 2.-P. 573-582.

14. Fuks R., Viehe H.G. Condensation of Ynamines or Ketene-N,N-Acetáis ф with Aminoesters. Synthesis of 5- and 6-Membered Nitrogen-Containing Heterocycles //Tetrahedron 1969.-V. 25, № 23.-P. 5721-5732.

15. Ficini J., Krief A. Reaction des Ynamines Avec la p. Benzoquinone et la N-Phenyl p. Benzoquinone-Imine // Tetrahedron Lett. 1967.-V. 8, № 26. -P. 2497-2501.

16. Ficini J., Claude B. Rearrangement de Ciaisen et Elimination, au Cours de L'Addition des Ynamines sur les Alcools et les Amines Allyliques // Tetrahe* dron Lett. 1966.-V. 7, № 52. -P. 6425-6429.

17. Толчинский C.E., Маретина И.A., Петров A.A. Присоединение первичных аминов к инаминам винилацетиленового ряда //Журн. орг. хим. -1981.-Т. 17, Вып. 9.-С. 1807-1811.

18. Толчинский С.Е., Догадина A.B., Маретина И.А., Петров A.A. Присоединение вторичных аминов к инаминам винилацетиленового ряда // Журн. орг. хим. 1979.-Т. 15, Вып. 9.-С. 1824-1831.

19. Толчинский С.Е., Догадина A.B., Маретина H.A., Петров A.A. Присоединение спиртов и фенолов к инаминам винилацетиленового ряда // Журн. орг. хим. 1980.-Т. 16, Вып. 6.-С. 1141-1148.

20. Ионин Б.И., Петров A.A. Эфир ацетиленфосфиновой кислоты с диэти-ламиногруппой у тройной связи // Журн. общ. хим. 1965.-Т. 35, Вып. 12.-С.2255.

21. Успехи химии ацетиленовых соединений / Под ред. Г.Г. Вийе. М.: Химия, 1973.-264 с.

22. Хусаинова Н.Г., Бредихина З.А., Бердников Е.А., Коновалов А.И., Пудовик А.Н. Р Реакционная способность фосфинилацетиленов в реакциях с арилазидами // Журн. общ. хим. 1977.-Т. 47, Вып. 7.-С. 1456-1461.

23. Wolf V., Kowitz F. cö-Diäthylaminophenylacetylen // Ann. Chem. 1960.-V. 638.-P. 33-42.

24. Fuks R., Viehe H.G. C2-Kettenverlängerung von Aldehyden und Ketonen mit Inaminen: Die Synthese substituierter Acrylamide // Chem. Ber. 1970.-V. 103, № 2.-P. 564-572.

25. Fuks R., Buijle R., Viehe H.G. Kondensationsreationen von Inaminen mit 1,3-Dipolen sowie Carbonylverbin und Schiffschen Basen // Angew. Chem. -1966.-V. 78, № 1 l.-P. 594-595.

26. Schindler N., Plöger W. Notiz über die Addition von Phosphorigsäurediestern an Inamine // Chem. Ber. 1971.-V. 104, № 6.-P. 2021-2022.

27. Kuehne M.E., Sheeran P.J. Reactions of Ynamines // J. Org. Chem. 1968.-V. 33, № 12.-P. 4406-4413.

28. Viehe H.G. Darstelling und Reaktionen der Chloroacetylenide in flüssigem Ammoniak// Chem. Ber. 1959.-V. 92, № 6.-P. 1270-1276.

29. Viehe H.G., Synthese substituierter Acetylen-Verbindungen. Heterosubstituier Acetylene V // Angew. Chem. 1963.-V. 75, № 13.-P. 638.

30. Viehe H.G., Reinstein M. Synthesis of Alkynylamines by Nucleophilic Substitution of Halogenoalkynes // Angew. Chem. Internat. Ed. 1964.-V. 3, № 7.-P. 506.

31. Viehe H.G., Miller S.I., Dickstein J.I. Inamine aus Halogenalkinen und tertiären Aminen // Angew. Chem. 1964.-V. 76, № 12.-P. 537-538.

32. Гарибина B.A., Догадина A.B., Ионин Б.И., Петров A.A. Фосфорсодержащие инамины // Журн. общ. хим. 1979.-Т. 49, Вып. 10.-С. 2385-2386.

33. Маретина H.A., Кормер М.В. Особенности химии алкенинаминов //

34. Журн. орг. хим. 2003 .-Т. 47, Вып. 2.-С. 169-187.

35. Кормер М.В., Толчинский С.Е., Маретина И.А. Инамины винилацети-ленового ряда как дегидратирующие реагенты // Журн. орг. хим. 1983.-Т. 19, Вып. 6.-С. 1166-1170.

36. Müller Т.Е., Beller М. Metal-Initiated of Alkenes and Alkynes // Chem Rev. 1998.-V. 98, № 2.-P. 675-703.

37. Barluengo J., Aznar F. Thallium (III) Acetate as Catalyst in the Addition of Aromatic Amines to Phenylacetylene // Synthesis. 1977.-V. 4, № 3.-P. 195196.

38. Haskel A., Straub Т., Eisen M.S. Organoactinide-Catalyzed Intermolecular Hydroamination of Terminal Alkynes // Organometallics. 1996.-V. 15, № 18.-P. 3773-3775.

39. Rousselet G., Capdevielle P., Maumy M. Copper (I)-Induced Addition of Amines to Unactivated Nitriles: The First General One-Step Synthesis of Alkyl Amidines // Tetrahedron Lett. 1993.-V. 34, № 40.-P. 6395-6398.

40. Panarina A.E., Dogadina A.V., Zakharov V.l., Ionin B.I. Addition of secondary amines to alkynylphosphonates // Tetrahedron Lett. 2001.-V. 42, № 26.1. P. 4365-4368.

41. Толчинский C.E., Маретина И.А. Стереохимия реакций присоединения вторичных аминов к инаминам винилацетиленового ряда // Журн. орг. хим.- 1981.-Т. 17,Вып. 6.-С. 1169-1173.

42. Um I.-H., Lee J.-S., Yuk S.-M. An unexpectedly Small a-Effect in Nucleo-philic Attack at sp-Hybridized Carbon: Michael-Type Addition of Primary Amines to 3-Butyn-2-one // J. Org. Chem. 1998.-V. 63, № 25.-P. 9152-9153.t

43. Толчинский С.Е., Маретина И.А., Петров А.А. Реакции инаминов ви-нилацетиленового ряда с гидразином // Журн. орг. хим. 1980.-Т. 16, Вып. 6.-С. 1149-1157.

44. Толчинский С.Е., Кормер М.В., Маретина И.А., Петров А.А. Взаимодействие винилацетиленовых инаминов с пропаргиловым спиртом и его гомологами // Журн. орг. хим. 1980.-Т. 16, Вып. 7.-С. 1545-1546.

45. Толчинский С.Е., Маретина И.А., Петров А.А. Взаимодействие 1-диалкиламино-З-пентен-1-инов с сероводородом // Журн. орг. хим.1979.-Т. 15, Вып. З.-С. 650.

46. Кормер М.В., Толчинский С.Е., Догадина А.В., Маретина И.А., Петров А.А. Взаимодействие инаминов винилацетиленового ряда с тиолами // Журн. орг. хим. 1983.-Т. 19, Вып. 6.-С. 1161-1166.

47. Леонов А.А. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с анионными и нейтральными нуклеофильными реагентами: Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.- JL: ЛТИ им. Ленсовета, 1984.

48. Гарибина В.А., Леонов А.А., Догадина А.В., Ионин Б.И., Петров А.А. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с нейтральными нуклеофилами //Журн. общ. хим. 1987.-Т. 57, Вып. 7.-С. 1481-1488.

49. Шишкин В.Е., Зотов Ю.Л., Но Б.И. Фосфорилированные иминоэфиры в реакциях с аммиаком и аминами // Журн. общ. хим. 1978.-Т. 48, Вып. 1.-С. 78-82.

50. Петров К.А., Тихонова Н.А., Баранов Н.Н., Яковлева Е.В. Взаимодействие хлораля с фосфорсодержащими иминоэфирами и амидинами // Журн. общ. хим. 1980.-Т. 50, Вып. 8.-С. 1722-1725.

51. Yaouanc J.J., Sturtz G., Kraus J.L., Chastel С., and Colin J. Synthese d'Analogues Tetrazoles de L'acide Phosphonoacetique // Tetrahedron Lett.1980.-V. 21, № 28.-P. 2689-2692.

52. Wharton C.J. and Wrigglesworth R. Inhibitors of Pirimidine Biosynthesis. Part 2. The Synthesis of Amidine Phosphonates as Potential Inhibitors of Carbamoyl Phosphate Synthase // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1981.-№. 6.-P. 433-436.

53. Goodson J.J, Wharton C.J, Wrigglesworth R. Inhibitors of Pyrimidine Biosynthesis. Part 1. Synthesis of Potential Transition-State Analogues of Aspartate Transcarbamylase // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1980.-№. 12.-P. 27212727.

54. Motoyoshiya J, Teranishi A, Mikoshiba R, Yamamoto I, Gotoh H. C-Phosphonoketenimines, Characterization and Synthetic Application to Hetero-cycles // J. Org. Chem. 1980.-V. 45, № 26.-P.5385-5387.

55. Колодяжный О.И, Яковлев B.H. Фосфорилированные кетены. III. Превращение кетенов в кетенимины и аллены // Журн. общ. хим. 1980.-Т. 50, Вып. 1.-С. 55-61.

56. Дольникова Т.Ю, Козлов В.А, Грапов А.Ф, Мельников H.H. Реакции фосфорилированных тиоацетамидов с окисью ртути и нуклеофильными реагентами // Журн. общ. хим. 1984.-Т. 54, Вып. 1.-С. 88-91.

57. Neidlein R, Eichinger Т. (l,3-Dioxolan-2-yliden)methyl.phosphonate und -phosphinate als (einfache) Synthone in der Heterocyclensynthese // Helv. Chim. Acta. 1992.-V. 75, № 1.-P.124-136.

58. Maas G, Gümbel H, Weise G, Regitz M. Formamidinium-substituierte Diazophosphoryl-Verbindungen: Synthese, Eigenschaften und Reaktionen zu Tetrazolen // Chem. Ber. 1985.-V. 118, № 5.-P. 2105-2117.

59. Пудовик A.H, Хусаинова Н.Г, Агеева А.Б. О реакциях нуклеофильных реагентов с эфирами пропинилфосфиновой кислоты // Журн. общ. хим. -1964.-Т. 34, Вып. 12.-С. 3938-3942.

60. Chattha M.S., Aguiar A.M. Organophosphorous Enamines. Synthesis and Stereochemistry of Enamine Phosphonates // J. Org. Chem. 1973.-V. 38, № 4.-P. 820-822.

61. Lazrek H.B, Rochdi A, Khaider H, Barascut J.-L, Imbach J.-L, Balzarini J, Witvrouw M, Pannecouque C, De Clercq E. Synthesis of (Z) and (E) a

62. Alkenyl Phosphonic Acid Derivatives of Purines and Pyrimidines // Tetrahedron. 1998.-V. 54, № 15.-P. 3807-3816.

63. Kazankova M.A., Trostyanskaya I.G., Lutsenko S.V., Beletskaya I.P. Nickel- and Palladium-Catalyzes Cross-Coupling as a Route to 1- and 2-Alkoxy- or Dialkylaminovinylphosphonates // Tetrahedron Lett. 1999.-V. 40, № 3.-P. 569-572.

64. Lukashev N.V., Kazantsev A.V., Borisenko A.A., Beletskaya I.P. Cyanation of Nucleophilic Alkynes: Easy Approach to Element-Substituted a-Cyanoenamines //Tetrahedron. -2001.-V. 57, № 52.-P. 10309-10317.

65. Palacios F., Ochoa de Retana A., Oyarzabal J. A Simple Synthesis of 3-Phosphonyl-4-Aminoquinolines from P-Enaminophosphonates // Tetrahedron. -1999.-V. 55, № 18.-P. 5947-5964.

66. Синица А.Д., Кришталь B.C., Кальченко В.И. Фосфорилирование ими-ноаналогов а-галогенкарбонильных соединений. 1. Реакции трихлораце-тимидоилхлоридов с триалкилфосфитами // Журн. общ. хим. 1980.-Т. 50, Вып. 6.-С. 1288-1293.

67. Speziale A.J., Freeman R.C. Reactions of Phosphorus Compounds. Diethyl Carbamoylmethylphosphonates // J. Org. Chem. 1958.-V. 23, № 1 l.-P. 18831886.

68. Чаузов B.A., Студнев Ю.Н., Износкова М.Г., Фокин А.В. N,N-Диалкилкарбамоилметилсульфоксиды и -фосфонаты // Журн. общ. хим. -1987.-Т. 57, Вып. 1.-С. 110-113.

69. Kem К.М., Nguyen N.V., Cross D.J. Phase-Transfer-Catalyzed MichaelisBecker Reaction // J. Org. Chem. 1981.-V. 46, № 25.-P. 5188-5192.

70. Gois P.M.P., Afonso C.A.M. Regio- and Stereoselective Dirhodium (II)-Catalysed Intramolecular C-H Insertion Reactions of a-Diazo- a-(dialkoxyphosphoryl)acetamides and -acetates // Eur. J. Org. Chem. 2003.-№ 19.-P. 3798-3810.

71. Розинов И.Г., Пенсионерова Г.А., Донских В.И., Добрынина JI.M. Синтез дифениламида 2-фосфонилуксусной кислоты // Журн. общ. хим. -1983.-Т. 53, Вып. 12.-С. 2789-2790.

72. Панарина А.Е., Александрова A.B., Догадина A.B., Ионин Б.И. Взаимодействие аминоацетиленфосфонатов с первичными аминами // Журн. общ. хим. 2005.-Т. 75, Вып. 1 .-С. 5-10.

73. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник.-Jl.: Химия, 1978.-392 с.

74. Справочник химика III том / Гл. ред. Б.П. Никольский.- M.-JL: Химия, 1964.- С. 98-105.

75. Ершов Б.А. Спектроскопия ЯМР в органической химии. СПб.: Издательство СПбГУ, 1995.- 264 с.

76. Гарибина В.А., Леонов A.A., Догадина A.B., Ионин Б.И., Петров A.A. Взаимодействие галогенацетиленфосфонатов с анионными нуклеофилами //Журн. общ. хим. 1985.-Т. 55, Вып. 9.-С. 1994-2006.

77. Пудовик А.Н., Хусаинова Н.Г., Аладжева И.М. Реакции нуклеофильно-го присоединения к алкинилфосфиновым эфирам // Журн. общ. хим. -1963.-Т. 33, Вып. З.-С. 1045-1046.

78. Панарина А.Е., Александрова A.B., Догадина A.B., Ионин Б.И. 2-Диэтиламино-2-трет-бутил(адамантил)аминоэтендиэтилфосфонаты // Журн. общ. хим. 2004.-Т. 74, Вып. 9.-С. 1571-1572.

79. Химия ацетиленовых соединений / Под ред. Г.Г. Вийе. М.: Химия, 1973.-416 с.

80. Dolfini J.E. The Stereospecificity of Amine Addition to Acetylenic Esters // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30, № 4.-P. 1298-1300.

81. Truce W.E., Brady D.G. Stereochemistry of Amine Addition to Acetylenic Sulfones and Carboxylic Esters // J. Org. Chem. . 1966. - V. 31, № 11.-P. 3543-3550.

82. Raunio E.K., Frey T.G. The stereochemistry of Addition of Methanol to Hexafluoro-2-butyne and Trifluoromethylacetylene // J. Org. Chem. . 1971.-V. 36, № 2.-P.345-347.

83. Truce W.E., Tichenor J.W. Effect of Activating Group on Trans Stereoselectivity of Thiolate Addition to Activated Acetylenes // J. Org. Chem. . 1972.-V. 37, № 15.-P.2391-2396.

84. Леонов A.A., Догадина A.B., Ионин Б.И. Петров А.А. Фосфорилиро-ванные альдокетенимины // Журн. общ. хим. 1983.-Т. 53, Вып. 1.-С. 233234.

85. Леонов А.А., Комаров В.Я., Догадина А.В., Ионин Б.И., Петров А.А. Фосфорилированные альдокетенимины, синтез и свойства // Журн. общ. хим. 1985.-Т. 55, Вып. 1.-С. 32-39.

86. Александрова А.В., Догадина А.В., Ионин Б.И. Взаимодействие амино-ацетиленфосфонатов с вторичными аминами // Журн. общ. хим. 2005.-Т. 75, Вып. 10.-С. 1743-1745.

87. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия // М.: Мир -1999.- с. 649-653.

88. Препаративная органическая химия. // Под ред. Н.С. Вульфсона, М.: Химия 1964.-908 с.

89. Общий практикум по органической химии. // Под ред. А.Н. Коста, М.: Мир 1965.-С. 678.