Гетероциклизация замещенных 1,2,4-триазинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005048380

КОСТИНА МАРИЯ ВИТАЛЬЕВНА

Гетероциклизация замещенных 1,2,4-триазинов: синтез и свойства

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2013

1 О ЯНВ 2013

005048380

Работа выполнена на кафедре общей химии Сумского государственного университета Министерства образования и науки, молодёжи и спорта Украины

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Людмила Максимовна Миронович

«Юго-Западный государственный университет»

и.о. заведующего кафедрой органической и аналитической химии

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Григорий Владимирович Авраменко

/Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева заведующий кафедрой технологии химико-фармацевтических и косметических средств

доктор химических наук Александр Михайлович Андриевский

президент Ассоциации поставщиков и потребителей красителей «ЦЕМЕСС»

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский Университет

дружбы народов (РУДН)

Защита состоится «18» января 2013 г. в (о: час, на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 по адресу: 125047, Москва, Миусская пл., д. 9, в

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д. И. Менделеева.

Автореферат разослан « /7 » ,-2012 г.

/

Ученый секретарь /

диссертационного совета Д 212.204.(МД. / Н.А. Ковдратова

Аюуалыюстьтемы. Интенсивное развитие химии 1,2,4-триазинов связано с разнообразием химических свойств соединений, их широкими синтетическими возможностями, а также наличием среди них большого количества физиологически активных веществ, как природного, так и синтетического характера. Благодаря высокой биологической активности усиленно исследуются производные 1,2,4-триазинов, содержащие в своей структуре пиразольное кольцо. Наличие в структуре пиразо-ло[5,1-с][1,2,4]триазиновой системы функциональных групп позволяет находить новые пути ее использования для синтеза новых соединений. Очевидную ценность приобретают в этом плане синтонные подходы, позволяющие использовать пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазины для различных внутримолекулярных циклизаций, с получением прежде неописанных структур, перспективных в плане практического применения.

Таким образом, исследование, связанное с разработкой методов синтеза пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и гетероконденсированных систем на их основе, а также изучение их реакционной способности является актуальным, перспективным и имеет теоретическую и практическую направленность.

Цель и задачи исследования. Разработка методов синтеза новых производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов и гетероконденсированных систем на их основе.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

— осуществить синтез 7-амино-3-иу;ет-бутил-8-11- 1,4-дигидропи-разоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов);

— синтезировать новые производные пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, используя реакционноспособные функциональные группы;

— провести гетероциклизацию пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов;

— изучить биологическую активность полученных соединений на реальных объектах.

Объект исследования — реакционная способность 7-амино-3-/и/7е/и-бу-тил-8-11-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов).

Предмет исследования — 7-амино-3-/я/?е/и-бутил-8-11-1,4-дигидро-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-оны(тионы) и их производные.

Методы исследования — органический синтез, элементный анализ, рентгено-структурный анализ, спектральные методы (ИК-, ЯМР 'Н, масс-спектроскопия).

Научная новизна. Конденсацией метиленактивных соединений с 4-амино-6-/п^е/и-бутил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5-оном получены но-

вые 7-амино-3-АИ/?т-бутил-8-К-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазин-4-оны.

Впервые проведено замещение оксогруппы на тиоксогруппу в

7-амино-3-ш^е/и-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-оне, приводящее к соответствующему пиразо-ло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-тиону.

Разработаны эффективные методы получения новых замещенных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов(тионов): амидов, гидразидов, азометинов, кислот, солей.

Впервые осуществлена гетероциклизация амида (7-амино-З-трет-Ъутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил)кар-боновой кислоты под действием муравьиной кислоты или нитрита натрия в кислой среде с получением 3-тре/я-бутил[1,3]пиримидино-[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4,11-диона и 3-/яре/я-бутил-11-оксо-4,6,10,11 -тетрагидро[ 1,2,3]триазино[4',5':3,4]пиразоло-[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она, соответственно.

Впервые разработан метод синтеза новой гетероконденсированной системы - 7-амино-3-/пре/и-бугил-8[5,6-(цифуранил-3)-1,2,4-триазинил-3]-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она на основе гидразида (7-амино-З-жрт-бушл-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-он-

8-ил)карбоновой кислоты.

Проведен оригинальный синтез 10-амино-3-/и/7е/и-бутил[1,2]пира-золо[3',4':3,4]пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она гетероциклизацией 7-амино-3-/я/>е/я-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]-триазин-4-она под действием гидразина.

Практическая значимость работы. Практическая значимость полученных результатов состоит в том, что разработаны новые методы синтеза ранее не описанных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов с широким спектром их практического применения, прежде всего как полупродуктов тонкого органического синтеза и биологически активных веществ.

Разработаны препаративные методы получения разнообразных ге-тероконденсированных систем на основе пиразоло[5,1-с][1,2,4]триази-нов, которые открывают широкие возможности для исследования их биологической активности. Найдена противомикробная активность для некоторых пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов(тионов). Новые производные пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов перспективны в плане поиска веществ, обладающих выраженной противомикробной и другими видами фармакологической активности.

Апробация работы. Результаты работы доложены на XXI Украинской конференции по органической химии (Чернигов, 2007), ЕХ Всеукраинской конференции студентов и аспирантов «Современные проблемы химии» (Киев, 2008), Международной научно-практической конференции «Перспективные инновации в науке, образовании, производстве и транспорте'2008» (Одесса, 2008), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск, 2009,2011), XII Научной конференции «Львовские химические чтения» (Львов, 2009, 2011), III Всеукраинской научной конференции студентов и аспирантов «Химические Каразинские чтения - 2011» (Харьков, 2011), VII Международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники — 2011» (Пржемышль, 2011), X Всеукраинской конференции молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии (Харьков, 2012), II Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), The 6th International conference «Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles» (Харьков, 2012).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 3 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, и 11 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Текст изложен на 148 страницах, включает 75 схем, 21 рисунок, 1 таблицу. Список литературных источников содержит 217 библиографических наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и реакционная способность 7-амино-3-/я/>е/п-бутил-8-К-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]трназин-4-онов(тиоиов)

Нами проведены реакции получения пиразоло[5,1-с][1,2,4]триази-нов и исследована их реакционная способность. В качестве исходного соединения выбран 4-амино-6-/и^т-бутил-3-метилмеркапто-5-оксо-1,2,4-триазин (2а), полученный метилированием 4-амино-6-/п/?е/и-бу-тил-5-оксо-3-тиоксо-2Н-1,2,4-триазина (1а) йодистым метилом в 1 н водно-метанольном растворе едкого натра (метанол:вода = 1:1). Кипячение соединения 2а с цианоуксусным эфиром или малонодинитри-лом в среде пиридина приводит к 7-амино-3-/и/?е/и-бутил-8-11-1,4-ди-гидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онам (3,4) (схема 1).

Схема 1

о

ск

Я Ви-Г (1а, 16, 2а, 26), РЬ (їв, 2в), РМ-СІ-л (1г, 2г); Я1 Н (1б-г, 2б-г), NH2 (1а, 2а).

Замещение метилмеркаптофуппы на метиленактивную не происходит, если в положении 4 триазинового кольца отсутствует аминогруппа. Соединения 3,4 нерастворимы в органических растворителях и воде, что затрудняет их очистку и проведение в дальнейшем реакций. В ИК-спектре соединения 4 имеется характеристическая полоса поглощения при 2270 см"1 (ОН). В спектрах ЯМР 'Н соединений 3,4 исчезает синглет протонов при 2.4 м.д. (СН3-8). Масс-спектры соединений 3,4 подтверждают их строение: 279 [М+] (3); 232 [М+] (4).

Кипячение 7-амино-3-/яре/я-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидро-пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она (3) с избытком пентасульфида фосфора в среде пиридина приводит к замене оксогруппы в положении 4 гетероцикла на тиоксогруппу с образованием 7-амино-3-т/?е/я-бу-тил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-тиона 33 (схема 2).

Схема 2

Кипячение соединения 4 в спиртовой среде с кетонами (ацетофе-ноном, «-хлорацетофеноном, пинаколином, этилметилкетоном, ацетоном) приводит к выделению (К'Д2-метилиденамино)-3-/и/;е/и-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов (10-14).

Кипячение в спиртовой среде альдегидов (кротонового, бутилового, изобутилового, акрилового) с соединениями 3,4,33 приводит к образованию азометинов триазинового ряда 15-22,36-39.

Ацилирование Т^,К-диметилкарбамоилбромидом соединения 4 в среде ДМФА приводит к выделению 7-]Ч,1Ч-диметилкарбамоиламидо-3-/я/?£?/и-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она (8). Ацетилирование уксусным ангидридом соединений 3,33 проводят в пиридине, а соединения 4 - в избытке уксусного ангидрида, и получают 7-ацетамидо-3-/и/?ет-бугил-8-К-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]-триазин-4-оны(тионы) (5,9,45). Ацилирование хлористым бензоином соединений 3,4,33 в среде пиридина затруднено смолообразованием, поэтому реакцию проводят в этилацетате в сочетании с каталитическими количествами кислоты и с выходами 79-80% выделяют 7-бенза-мидо-3-/и/7е/и-бутил-8-11-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-оны(тионы) (6,7,44) (схема 3).

И -СОСШ (3,5,6,15-18,33,36-39,44,45), -CN (4,7-14,19-22), -Н (46)- Я'-Ме (1014); IV-РЬ (10), -С6Н4С1-л (11), -Ви-Г (12), -Еі (13), -Ме (14); Я3 СН,СН=СН-(15,19,36), С3Н7-СН- (16,20,37), (СН3)2СН-СН- (17,21,38), СН,=СН-СН-(18,22,39); Я4 Ме- (5,9,45), РЬ- (6,7,44,49), Ме^- (8); X О (3-22), Б (33,36-39 44 45)

Схема 3

5-9, 44-46

7-Бензамццо-3-/я/?е/я-бугал-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-тион (46) получен при длительном кипячении соединения 33 с хлористым бензоилом (схема 3). Наряду с ацилированием по аминогруппе в условиях эксперимента проходит и гидролиз сложноэфирной группы с последующим декарбоксилированием кислоты. Масс-спектр подтверждает строение соединения 46 - [М+] 324. В спектре ЯМР 'Н исчезают сигналы протонов этоксикарбонильной группы исходного соединения 33 и появляется сишжт протона группы пиразольного цикла при 8.2 м.д. (С(8)—Н).

В ИК-спектрах соединений 5-9 есть характеристические полосы поглощения карбонильных групп: при 1715-1725 см1 (С=0 ацетамидо-, бензамидо-, диметиламино-, карбамоиламвдо-); 1680-1690 см1 (С(4)=0 пиразол отриазина); 1710-1715 см"1 (С=0, сложноэфирной связи); 2270-2275 см"1 (С=Ы). Валентные колебания группы С=8 соединений 36-39,44-46 расположены при 1215-1238 см1.

Замещение этоксигруппы на гидразиновую соединений 3,33 происходит при длительном кипячении их в спиртовой среде с избытком 100% гидразина (схема 4). Получены с хорошими выходами (78-82%) гидразиды (7-амино-3-/я/?е/я-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазин-4-он(тион)-8-ил)карбоновой кислоты (24,40). Бензамиды(бенз-гидразиды) (7-амино-3-/и/>ет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]-триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты 25,26,41,42 вьщелены при кипячении соединений 3,33 со свежеперегнанным анилином(фенилгидра-зином) (схема 4).

Схема 4

сосж сохня

3,33 24-26,40 42

Я -1ЧН2 (24,40), -РЬ (25,41), -PhNH2 (26,42); X О (3,24-26), Б (33,40-42).

Гидролиз соединения 4 проводили в спиртовом растворе щелочи при кипячении и с выходом (90%) выделили амид (7-амино-3-/яре/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты (23). Аналогичный амид 23 получен при действии в течение 12 ч на 7-амино-3-/я/;еш-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло-

[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он (3) аммиаком в абсолютном этаноле (схема 5). Спектральные характеристики соединений, полученных по различным методикам, совпадают, а проба смешения не дает температуры депрессии.

В ИК-спектре амида 23 исчезает полоса поглощения при 2270 см1 (-СЫЧ), имеющаяся в ИК-спектре соединения 4. В спектре ЯМР 'Н появляются два уширенных синглета протонов при 6.6 м.д. и 7.52 м.д., характерные для амидной группы.

Схема 5

Калиевую соль (7-аминснЗ-/ире/и-бугил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты (27) получают при кипячении соединения 3 в спиртовом растворе щелочи (КОН). Кристаллы розового цвета, хорошо растворимы в воде. При добавлении к водному раствору соли 27 разбавленной НС1 до рН 5-6 выделяют (7-амино-3-/я/к?/я-бутил-1,4-ди-щщюпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновую кислоту (28).

Схема 6

34

4

Встречным синтезом омылением нитрильной группы 7-амино-3-/и/?е/я-бугил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она (4) получена кислота 28 (схема 6). В спектре ЯМР 'Н синглет протона карбоксильной группы расположен при 12.7 м.д.

Наличие тиоксогруппы в положении 4 пиразоло[5,1-с][1,2,4]-триазина оказывает влияние на прохождение некоторых реакций. Так, кипячение соединения 33 в спиртовой щелочи приводит к (7-амино-З-тре/я-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазин-4-тион-8-ил)-карбоновой кислоте (34). Калиевую соль кислоты 34 в условиях эксперимента не удалось выделить.

Декарбоксилирование карбоксильной группы осуществлено кипячением в полярном растворителе соединений 28,34. Выделены 7-амино-

3-/и/7е/я-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-он(тион) (29,35) (схема 6).

При кипячении кислот 28,34 с хлористым бензоилом в этила-цетате в присутствии каталитических количеств кислоты выделяют (7-бензамидо-З-треот-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] -триазин-4-он(тион)-8-ил)карбоновые кислоты (30,48). Ацетилирование уксусным ангидридом кислоты 34 в отсутствие растворителя привело к (7-ацетамидо-3-/яре/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]-триазин-4-тион-8-ил)карбоновой кислоте (47) (схема 7). Неожиданный результат был получен при ацетилировании уксусным ангидридом (7-амино-3-/и/7е/я-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-

4-он-8-ил)карбоновой кислоты (28). Выделен (6-ацетил-7-диацетамидо-З-ш^еш-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил) карбоновой кислоты (31) (схема 7). Строение соединений подтверждают масс-спектры: для соединения 31 ([М+] 375), для соединения 47 ЦМ+] 307).

Схема 7

30,47,48 28'34 31

Я РЬ (30,48), Ме (47); X О (28,30,31), Б (34,47,48).

2. Синтез 3-тре/л-бутил-9-К-[1,3]пиримиди1ю[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазин-4,11-дионов

7-Амино-3-/и/?ет-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [1,2,4]-триазин-4-он (4) и амид (7-амино-3-/я/?е/и-бутил-1,4-дигидропиразо-ло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты (23) использовали для дальнейшей гетероциклизации.

Нами проведена реакция соединения 4 с избытком муравьиной кислоты при кипячении. Для нейтрализации избытка муравьиной кислоты использовали раствор едкого натра и выделили индивидуальное хроматографически чистое вещество 49. По данным спектроскопических исследований не удалось установить его структуру. Строение соединения 49 установлено рентгеноструктурным исследованием (рис.1). Кристалл выращивали в ДМФА.

Рис.1. Молекулярное строение соединения 49

Соединение 49 представляет собой натриевую соль З-трет-бутл-6Я,9Я,10//[1,3]пиримидино[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4,11-диона, которая существует в кристалле в виде сольвата с молекулой ДМФА и двумя молекулами воды.

Для получения 3-/яре/и-бутил[1,3]пиримидино[4',5':3,4]пиразоло-[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4,11 -диона 50 провели кипячение соединения 4 с муравьиной кислотой и модифицировали выделение конечного продукта (схема 8).

Схема 8

4

50

23

Масс-спектр соединения 50 подтверждает его строение ([М+] 260). В спектре ЯМР 'Н синглеты протонов групп N11 находятся при 12.01 м.д. и 14.67 мл. В ИК-спектре соединения 50 исчезает характеристическая полоса поглощения нитрильной группы и появляется новая полоса поглощения при 1673 см1 (С=0).

Вероятно, образование новой гетеросистемы проходит через образование амида. Для подтверждения данного предположения нами проведена реакция амида 23 с муравьиной кислотой. Выделено соединение 50 с выходом 83%, температура плавления которого и спектральные характеристики совпадают с соединением 50, полученным при кипячении соединения 4 с муравьиной кислотой (схема 8).

Проведено а цитирование амида 23 (схема 9). Реакцию с хлористым бензоилом проводили при кипячении в отсутствие растворителя, а с М,1^-диметилкарбамоилбромидом — в среде ДМФА, и выделили новые трициклические системы — 3-/яре/я-бутил-9-К[1,3]пиримидино[4',5':3,4]-пиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4,11 -дионы 51 ([М+] 336), 52 ([М+] 302).

Схема 9

н

23 51,52

Я РЬ (51), Ме2К (52).

В спектре ЯМР 'Н соединений 51,52 отсутствует синглет протонов аминогруппы при 5.8 м.д. и синглеты протонов амидной группы при 6.6 м.д., 7.52 м.д., которые есть в наличии в исходном соединении 23. Появляется мультиплет прогонов фенильного заместителя при 7.45-7.6 м д. (51), синглет протонов метильных групп диметиламинного остатка при 1.3 мл. (52).

3.7-Амино-3-пу>е1и-бутил-8-К-1,4-дигвдропиразоло[5,1-с] [1,2,4]-триазин-4-оны(тионы) в реакциях гетерокоцценсации

Известно, что гидразиды кислот гетероциклических соединений вступают в реакции с а-дикарбонильными соединениями.

Гидразид (7-амино-З-трс/и-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] -триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты (24) использовали для реакции с дифуранэтандионом (схема 10) и выделили 7-амино-3-/яре/л-бугил-8- [5,6-(дифурил-3)-1,2,4-триазинил-З] -1,4-дигидропиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он (53).

В спектре ЯМР 'Н соединения 53 сигналы протонов фурановых заместителей расположены при 7.09 (С4-Нфуркл) м.д., 7.93 (С^Н^^) м.д., 8.09 (С5-Нфурнл) м.д. В ИК-спектре исчезает полоса поглощения при 1720 см1, отнесенная к валентным колебаниям группы С=0 карбгидразидной связи и появляются полосы поглощения при

Описано, что наличие амино- и карбамидной группы, например в тиено[2,3-в]пиридине, приводит к замыканию цикла с образованием замещенного 1,2,3-триазина. Нами действием нитрита натрия в кислой среде на амид 23 при 0 °С выделен 3-/яре/я-бутил-11-оксо-4,6,10,11-тетрагидро[ 1,2,3]триазино[4',5':3,4]пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-он (54) (схема 11).

Схема 11

о

о

V

'о

23

54

В ИК-спектре соединения 54 отсутствуют полосы поглощения амид I (1634 см-1) и амид II (1601 см-1), имеющиеся в спектре соединения

23, появляется новая полоса поглощения при 1711 см1, отнесенная к валентным колебаниям группы С=0 1,2,3-триазинового кольца. Масс-спектр подтверждает структуру соединения 54 ([М+] 261).

Взаимодействие 7-амино-3-/яре/и-бутил-8-циано-1,4-дигидропира-золо[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она (4) с 100% гидразином в 2-пропаноле приводит к образованию 10-амино-3-/и^от-бутил[1,2]пиразоло[3',4':3,4]-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4 -она (55) (схема 12), который по данным масс-спектра выделен в виде димера ([М+] 494).

Схема 12

4 55

В ИК-спектре соединения 55 исчезает полоса поглощения при 2270 см1, отнесенная к валентным колебаниям цианогруппы в исходном соединении 4.

Кипячение 7-амино-3-т/ют2-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидро-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она (3) с малонодинитрилом в среде пиридина в присутствии сильного основания приводит к 7-амино-3-/ире/я-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-ону (4) (схема 13). Не дает температуры депрессии с соединением 4, полученным из 4-амино-6-/и/?е/и-бутил-3-метилмеркапто-5-оксо-1,2,4-триазина (2а). При проведении реакции в отсутствие сильного основания происходит разрыв триазинового цикла с образованием низкомолекулярных продуктов.

Схема 13

СООЕї СХ

3 4

4. Исследование биологической активности синтезированных соединений

Проведен первичный скрининг на противомикробную активность на агаре Мюллер-Хинтона ряда синтезированных соединений в отношении грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus), грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa), и на агаре Сабуро в отношении грибов ( Torula Rosea, Candida albicans, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus) при нанесении кристаллов соединений в центр отведенного сегмента агаровой среды, засеянной испытуемой тест-культурой.

Бактериологическими исследованиями показано, что соединения 33,34 проявляют противомикробную активность узкого спектра действия — только на грамположительные бактерии (Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus). Соединение 7 проявляет слабую противомикробную активность в отношении грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus), грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa) и дрожжевых грибов ( Torula Rosea, Candida albicans). Соединение 23 является активным в отношении грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa), в то же время на грамположительные бактерии, дрожжевые и плесневые грибы оказывает менее выраженный противомикроб-ный эффект.

Наиболее перспективными могут оказаться соединения 49 и 55, которые дают выраженный противомикробный эффект на культурах Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, а также оказывают умеренную активность в отношении Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Aspergillus fumigatus.

Таким образом, проведенные микробиологические исследования свидетельствуют о наличии среди ряда изученных соединений проти-вомикробной активности различного спектра и уровня активности, что открывает перспективу их дальнейших испытаний.

ВЫВОДЫ

1. Конденсацией метиленактивных соединений с 4-амино-6-/?у?е/и-бу-тил-3-метшггио-1,2,4-триазин-5-оном получены прежде неописанные 7-амино-3-/лрет-бутил-8-11-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-

4-оны, которые являются основой для создания новых соединений данного класса, перспективных в плане практического применения.

2. Впервые проведено замещение оксогруппы на тиоксогруппу в 7-амино-3-/я/7етга-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло-[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-оне.

3. Исследованы реакции пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов(тионов) с различными агентами (карбонильными соединениями, аминами, гидразинами), приводящие к новым функциональным производным и выявлены некоторые особенности. Показано, что взаимодействие с кетонами по аминогруппе в положении 7 бициклической системы характерно только для 7-амино-3-/ире/л-бутил-8-циано-1,4-дигидро-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она. Ацетилирование уксусным ангидридом (7-амино-3-/п/*е/п-бутил- 1,4-дигидропиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты приводит к неожиданному результату — выделению (6-ацетил-7-диацетамидо-Ъ-трет-Ъутп-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]-триазин-4-он-8-ил)-карбоновой кислоты.

4. Разработаны оригинальные методы синтеза гстсроконденсированных систем нового типа в ряду пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов гетеро-циклизацией амида (7-амино-3-/я/?е/и-бутил-1,4-дигидропиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты под действием муравьиной кислоты или нитрита натрия в кислой среде. На основе методов получены ранее неописанные 3-тре/я-бутил[ 1,3]пиримиди-но[4',5':3,4]пиразоло[5Д-с][1,2,4]триазин-4,11-дион и З-трет-Ъутп-11 -оксо-4,6,10,11-тетрагидро[ 1,2,3]триазино[4',5':3,4]пиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он, соответственно. Разработанные методы синтеза позволяют существенно расширить спектр соединений, обладающих биологической активностью.

5. В результате исследований разработано новое направление гетероцикли-зации в ряду пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина, а именно гидразида (7-амино-3-т/7^-бугал-1,4-дигидфОпиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты под действием а-дикарбонильного соединения с получением нового ■типа гетероконденсированной системы — 7-амино-3-17у7е1я-бутш1-8[5,6-(дифуранил-3)-1,2,4-триазинил-3]- 1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-она.

6. Впервые проведена гетероциклизация в ряду пиразолотриазинов под действием гидразина с получением 10-амино-3-/яре/и-бутил[1,2]-пиразоло[3',4':3,4]пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она.

7. Обнаружена противомикробная активность ряда пиразало[5,1-с][1,2,4]-триазинов по отношению к грамположительным бактериям Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, грамотрицательным бактериям Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, и фунгицидная — к дрожжевым грибам Torula Rosea, Candida albicans, плесневым грибам Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus.

Список публикаций по теме д иссертации:

1. Миронович JI.M., Костина М.В. Синтез производных 8-11-7-ами-но-3-/п/>ет-бутилпиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4(6#)-онов // Химия гетсроцикл. соединений. 2011. № 10. С. 1555-1559.

2. Миронович JI.M., Костина М.В. Синтез 7-амино-3-/пре/п-бутил-8-R-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4-онов //Журналорганической химии. 2011. Т.47. № 12. С. 1878-1879.

3. Миронович JI.M., Костина М.В., Божок А.В. Синтез и реакционная способность этилового эфира 7-амино-3-/иретп-бутил-4-тиоксо-4,6-дигвдропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-8-карбоновой кислоты //Журнал органической химии. 2012. Т. 48. № 9. С. 1227-1229.

4. Миронович JI.M., Костина М.В., Полетавкин А.В. Реакционная способность замещенных 5-оксо-2Н,4Н-1,2,4-триазинов // XXI Украинская конференция по органической химии (Чернигов, 1-5 окт. 2007 г.): тезисы / Чернигов, 2007. С. 234.

5. Костина М.В., Миронович JI.M. Гетероциклизация 4(1Ч,ТЧ-диме-тилкарбамоил)-5-оксо-3-тиоксо-6-К-2Н-1,2,4-триазинов метиленакгив-ными соединениями // XII научно-техническая конференция «Львовские химические чтения — 2009» (1-5 июня 2009 г.): сб. науч. тр. / Львов, 2009. С. ОБ26.

6. Миронович JI.M., Иванов МА, Костина М.В., Корниенко А.Н. Гетероциклизация 3-гидразино(тиоксо)-5-оксо-6-11-2Н,4Н-1,2,4-триазинов // Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск, 19-21 мая 2009 г.): материалы / Курск, 2009. С. 154-156.

7. Миронович Л.М., Костина М.В. Синтез производных [1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,2,4]триазина//VII Международная научно-практическая конференция «Перспективные разработки науки и техники 2011» (Пржемышль, 7-15 нояб. 2011 г.): материалы / Пржемышль, 2011. С. 32-34.

8. Костина М.В., Миронович JI.M. Новые производные 7-амино-З-/и^е/я-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] -триазин-4-она // III Всеукраинская научная конференция студентов и аспирантов «Химические Каразинские чтения — 2011» (Харьков, 18-21 апреля 2011 г.): тезисы / Харьков, 2011. С. 89.

9. Миронович JL, Костина М., Ефименко С., Божок А. Синтез бициклических систем на основе производных 1,2,4-триазин-5-онов // XIII научная конференция «Львовские химические чтения — 2011» (Львов, 28 мая — 1 июня 2011 г.): сб. науч. тр. / Львов, 2011. С. 015.

10. Костина М.В., Миронович Л.М. Синтез новых производных пи-разоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она // II Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск, 17-20 мая 2011 г.): материалы / Курск,

2011. С. 103-105.

11. Костина М.В., Миронович Л.М. Реакционная способность производных пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов // X Всеукраинская конференция молодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии (Харьков, 17-19 апр. 2012 г): тезисы / Харьков, 2012. С. 17.

12. Миронович Л.М., Костина М.В., Подольникова А.Ю. Реакционная способность 7-амино-3-/и/?е/и-бутил-8-К-1,4-дигидропиразоло-[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов(тионов) // II Всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 23-27 апр. 2012 г.): тезисы / Москва,

2012. С. 68.

13. Kostina М. V., Mironovich L. М. Synthesis of novel 7-amino-3-tert-butyl-8-ethoxycarbonyl-1,4-dihydropyrazolo[5,1 -с] [ 1,2,4]triazin-4-tione derivatives // The 6th International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (Kharkiv, 12-16 oct. 2012): abstract / Kharkiv (Ukraine), 2012. P. 21.

14. Mironovich L. M., Kostina M. V., Podolnikova A.Y. Synthesis and reactivity of 7-amino-3-te/-i-butyl-8-cyano-l,4-dihydropyrazolo-[5,l-c][l,2,4]triazin-4-one//The 6th International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (Kharkiv, 12-16 oct. 2012): abstract / Kharkiv (Ukraine), 2012. P. 22.

Усл. п.л. 1,1. Тираж 100 экз. Заказ 7810. МУП *Курская городская типография*, 305004, г. Курск, ул. Ленина, 77.

Введение

Раздел 1. Синтез и реакционная способность производных 1,2,4триазинов (обзор литературы).

1.1. Синтез производных 1,2,4-триазина.

1.2. Реакционная способность.

1.3. Применение производных 1,2,4- триазина.

Раздел 2. Обсуяедение результатов.

2.1. Синтез и реакционная способность 7-амино-3-трет-бутил-8-Я

1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онов(тионов).

2.2. Синтез 3-т/?ет-бутил-9-К-[1,3]пиримидино[4,,5,:3,4]пиразоло

5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4,11 -дионов.

2.3. Синтез новых производных пиразолотриазинов, содержащих 1,2,4- или 1,2,3-триазиновые кольца.

2.4. 7-Амино-3-т/?ет-бутил-8-К-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] триазин-4-оны(тионы) в реакциях гетероконденсации.

2.5. Исследование противомикробных свойств некоторых полученных соединений.

Раздел 3. Экспериментальная часть.

Выводы

Актуальность темы. Интенсивное развитие химии 1,2,4-триазинов, в частности их конденсированных систем, связано с разнообразием химических свойств соединений, их широкими синтетическими возможностями, а также наличием среди них огромного количества физиологически активных веществ, как природного, так и синтетического характера. Благодаря высокой биологической активности получение новых производных 1,2,4-триазинов представляет теоретический и практический интерес. Среди них особое место занимают производные 4-амино- 1,2,4-триазинов, среди которых найдены гербициды, лекарственные препараты. В последнее время развивается направление получения конденсированных систем на основе 1,2,4-триазинов. Замыкание цикла может проходить по аминогруппе и заместителю в положении 3 триазинового кольца или с участием заместителя в положении 3 гетероцикла и атома азота в положении 2 кольца, не затрагивая аминогруппу. Поиск новых конденсированных систем на основе производных 1,2,4-триазина, а также их функционализация представляет значительный интерес.

Гетероциклические производные 1,2,4-триазинов, содержащие в своей структуре пиразольное кольцо, проявляют довольно насыщенный спектр биологически активного действия. Так, в ряду пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов найдены соединения с антибактериальным, противовирусным, фунгицидным, противораковым действием. Несмотря на наличие высокой биологической активности, химия пиразол о [5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов занимает довольно скромное место в классе гетероциклов. Изучение реакционной способности пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов имеет определенное теоретическое значение для органической химии.

Наличие в структуре пиразол о [5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов функциональных групп позволяет находить новые пути ее использования для синтеза новых соединений. Очевидную ценность приобретают в этом плане синтонные подходы, которые дают возможность использовать ее в качестве удобной составляющей для различных внутримолекулярных циклизаций, вследствие чего возможно получение прежде неописанных структур, перспективных в плане практического применения.

Учитывая высокую практическую значимость гетероконденсированных соединений 1,2,4-триазинового ряда, представляется актуальной задачей разработка путей синтеза пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов, содержащих реакционноспособные группы, а также методов синтеза новых производных на их основе. Высокая реакционная способность таких соединений, возможность их функционализации за счет реакций присоединения, замещения и циклизации, обусловливают ценность этих систем в синтезе новых гетероконденсированных соединений. В связи с этим, изучение реакционной способности, а также гетероциклизации замещенных пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] триазинов с замыканием пиррольного, пиридинового, пиримидинового и триазинового циклов является актуальной задачей.

Цель и задачи исследования. Разработка методов синтеза новых производных пиразоло [5,1-е] [1,2,4] триазинов и гетероконденсированных систем на их основе.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- осуществить синтез 7-амино-3-т/?ет-бутил-8-Я-1,4-дигидропиразоло-[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов);

- синтезировать новые производные пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов, используя реакционноспособные функциональные группы;

- провести гетероциклизацию пиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазинов;

- изучить биологическую активность полученных соединений на реальных объектах.

Объект исследования - реакционная способность 7-амино-З -трет-бутил-8-К-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов).

Предмет исследования - 7-амино-3-/ярет-бутил-8-11-1,4-дигидропиразо-ло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-оны(тионы) и их производные.

Методы исследования - органический синтез, элементный анализ, спектральные методы (ИК-, ЯМР 'Н-, масс-спектроскопия), рентгено-структурный анализ.

Научная новизна полученных результатов.

Конденсацией метиленактивных соединений с 4-амино-6-т/?ет-бутил-3 -метилтио-1,2,4-триазин-5-оном получены новые 7-амино-3-т/?ет-бутил-8-Я-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-оны.

Впервые проведено замещение оксогруппы на тиоксогруппу в 7-амино-З-трет-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-оне приводящее к соответствующему пиразол о [5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-тиону.

Разработаны эффективные методы получения новых замещенных пиразол о [5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов): амидов, гидразидов, азометинов, кислот, солей.

Впервые осуществлена гетероциклизация амида (7-амино-З-трет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты под действием муравьиной кислоты или нитрита натрия в кислой среде с получением 3 -трет-бутил [1,3] пиримидино [4' ,5': 3,4] пиразоло [5,1 -с] [ 1,2,4] триазин-4,11-диона и З-трет-бутил-11-оксо-4,6,10,11-тетрагидро[ 1,2,3] триазино[4',5':3,4]пиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4-она, соответственно.

Впервые разработан метод синтеза новой гетероконденсированной системы - 7-амино-3-трет-бутил-8[5,6-(дифуранил-3)-1,2,4-триазинил-3]-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она на основе гидразида (7-амино-З-трет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты.

Проведен оригинальный синтез 10-амино-3-тре/и-бутил[ 1,2]пиразоло-[3',4':3,4]пиразоло[5,1 -с][1,2,4]триазин-4-она гетероциклизацией 7-амино-З-трет-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1-е] [ 1,2,4]триазин-4-она под действием гидразина.

Практическая значимость работы. Практическая значимость полученных результатов состоит в том, что разработаны новые методы синтеза ранее не описанных производных пиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазинов с широким спектром их практического применения, прежде всего как полупродуктов тонкого органического синтеза и биологически активних веществ.

Разработаны препаративные методы получения разнообразных гетероконденсированных систем на основе пиразол о [5,1 -с] [ 1,2,4]триазинов, которые открывают широкие возможности для исследования их биологической активности. Найдена противомикробная активность 7-амино-3-трет-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-тиона, (7-амино-З-трет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-тион-8-ил)карбоновой кислоты, 7-бензамидо-3-тре/и-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с][ 1,2,4] триазин-4-она, амида (7-амино-З -трет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты, 10-амино-З-трега-бутил[1,2]пиразоло-[3',4':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-она, 3-т/?ет-бутил-4-оксо-6//,9//,10//-[1,3]пиримидино[4',5':3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-11-оата натрия. Новые производные пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов перспективны в плане поиска веществ, обладающих выраженной противомикробной и другими видами фармакологической активности.

Личный вклад соискателя состоит в творческом и непосредственном участии в проведении синтеза производных 1,2,4-триазинов, установлении структуры; анализе результатов и оформлении публикаций; самостоятельном обобщении отдельных этапов исследований и диссертационной работы в целом. Совместно с научным руководителем д.х.н. Миронович Л.М. проводилось планирование этапов проведения работы и обсуждение полученных результатов.

Рентгеноструктурные исследования синтезированных соединений проведены совместно с сотрудником НТК "Институт монокристаллов" Национальной академии наук Украины к.х.н. Шишкиной С. В. Испытания веществ в качестве антимикробных средств проводились совместно с сотрудником Малого научно-производственного медицинского предприятия ООО «Экомикробиолог» к.м.н. Бондаренко В.М.

Апробация результатов диссертации. Результаты работы доложены на XXI Украинской конференции по органической химии (Чернигов, 2007), IX Всеукраинской конференции студентов и аспирантов «Современные проблемы химии» (Киев, 2008), Международной научно-практической конференции «Перспективные инновации в науке, образовании, производстве и транспорте'2008» (Одесса, 2008), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы химической науки, практики и образования» (Курск, 2009, 2011), XII Научной конференции «Львовские химические чтения - 2009» (Львов, 2009), III Всеукраинской научной конференции студентов и аспирантов «Химические Каразинские чтения - 2011» (Харьков, 2011), XIII Научной конференции «Львовские химические чтения -2011» (Львов, 2011), VII Международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники - 2011» (Пржемышль, 2011), X Всеукраинской конференциимолодых ученых и студентов по актуальным вопросам химии (Харьков, 2012), II Всероссийской научной конференции (с международным участием): "Успехи синтеза и комплексообразования" (Москва, 2012), The 6th International conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" (Харьков, 2012).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 3 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, и 11 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Текст изложен на 148 страницах, включает 75 схем, 21 рисунок, 1 таблицу. Список литературных источников содержит 217 библиографических наименований.

ВЫВОДЫ

1. Конденсацией метиленактивных соединений с 4-амино-6-т/?ет-бутил-3-метилтио-1,2,4-триазин-5-оном получены прежде неописанные 7-амино

3-трет-бутил-8-Е1-1,4-дигидропиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-оны, которые являются основой для создания соединений данного класса, перспективных в плане практического применения.

2. Впервые проведено замещение оксогруппы на тиоксогруппу в 7-амино-З-трет-бутил-8-этоксикарбонил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин

4-оне.

3. Исследованы реакции пиразол о [5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-онов(тионов) с различными агентами (карбонильными соединениями, аминами, гидразинами), приводящие к новым функциональным производным и выявлены некоторые особенности. Показано, что взаимодействие с кетонами по аминогруппе в положении 7 бициклической системы характерно только для 7-амино-3-трея?-бутил-8-циано-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4-она. Ацетилирование уксусным ангидридом (7-амино-З-трет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты приводит к неожиданному результату - выделению (6-ацетил-7-диацетамидо-3-трет-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбо-новой кислоты.

4. Разработаны оригинальные методы синтеза гетероконденсированных систем нового типа в ряду пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазинов гетероциклизацией амида (7-амино-3-т/?е/и-бутил-1,4-дигидро-пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты под действием муравьиной кислоты или нитрита натрия в кислой среде. На основе методов получены ранее неописанные 3-трет-бутил[ 1,3]пиримидино[4',5':3,4]пиразоло[5,1 -с][ 1,2,4]триазин-4,11 -дион и 3-трет-бугип-11 -оксо-4,6,10,11 -тетрагидро[1,2,3]триазино[4',5' :3,4]пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-он, соответственно. Разработанные методы синтеза позволяют существенно расширить спектр соединений, обладающих биологической активностью.

5. В результате исследований разработано новое направление гетероциклизации в ряду пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазина, а именно гидразида (7-амино-З-итре/ю-бутил-1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4] триазин-4-он-8-ил)карбоновой кислоты под действием а-дикарбо-нильного соединения с получением нового типа гетероконденсированной системы - 7-амино-З -трет-бутил-8 [5,6-(дифуранил-3 )-1,2,4-триазинил-З ] -1,4-дигидропиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она.

6. Впервые проведена гетероциклизация в ряду пиразолотриазинов под действием гидразина с получением 10-а.миио-З-трет-бутил[ 1,2]пиразоло[3 ' ,4' :3,4]пиразоло[5,1 -с] [ 1,2,4]триазин-4-она.

7. Обнаружена противомикробная активность ряда пиразоло[5,1-с] [ 1,2,4]триазинов по отношению к грамположительным бактериям Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus, грамотрицательным бактериям Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, и фунгицидная — к дрожжевым грибам Torula Rosea, Candida albicans, плесневым грибам Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus.

1. Миронович Л. М., Промоненков В. К. 1,2,4-Триазины // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. органическая химия. 1990. - Т. 22. - С. 3-267.

2. Gut J., Prystas M. Componenten der Nucleinsanzen und ihre analoge. Synthese einiger 5-substituiezter 6-azauracil-derivate // Collect. Czech. Chem. Commun. 1959. - Vol. 24, N 9 - P. 2986-2991.

3. Preparations et proprides de thioxo-3-oxo-5 et dioxo-3,5-phenyl-6-tetrahydro-2,3,4,5-triazins-l,2,4 / J. Daunis, R. Jacquier, P. Viallefont et al. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1972. -N 4. -P. 1511-1520.

4. Lead(II)-induced formation and coordination of 3,4-dihydro-3-thioxo-1,2,4-triazin-5(2H)-one / J. S. Casas, E. E. Castellano, E. Javier et al. // Inorganic chemistry communications. 2008. - N 11. - P. 423-426.

5. Microwave assisted synthesis of novel 1,2,4-triazines in «dry media» / Mazaahir Kidwai, Pooja Sapra, Kumar R. Bhushan, Preeti Misra // Synthetic communications. -2001. Vol. 31, N 11. - P. 1639-1645.

6. Bolm C., Kasyan A., Saladin S. Synthesis of novel silylated l,2,4-triazin-5-ones // Tetrahedron Letters. 2005. - N 46. - P. 4049-4051.

7. Synthesis of aryl-l,2,4-triazine-3,5-diones as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone receptor / J. Pontillo, Zhiqiang Guo, Dongpei Wu et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2005. -N 15. - P. 4363-4366.

8. Sridhar В., Ravikumar К. Lamotrigine, an antiepileptic drug, and its chloride and nitrate salts // Acta Crystalloqraphica. Section C: Crystal Structure Communications. 2009. - Vol. 65, N 9. - P. o460-o464.

9. Nielsen K. A., Dahl M., Wolf P. Comparative daily profiles with different preparations of lamotrigine: A pilot investigation // Epilepsy and Behavior. 2008. -N 13.-P. 127-130.

10. Temperature dependence of dual emission in ruthenium(II) complexes containing 3,3'-bi-l,2,4-triazine derivatives / Y. Chen, X. Zhou, X.-H. Wei et al. // Inorganic Chemistry Communications. -2010. -N 13. P. 1018-1020.

11. Tandem oxidation processes for the regioselective preparation of 5substituted and 6-substituted 1,2,4-triazines / S. Laphooklieo, S. Jones, S.A. Raw, S.Y. Fernandez et al. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47, N 23. - P. 3865-3870.

12. Thirumurugan P., Perumal P.T. The synthesis and photophysical studies of pyridinyl-1,2,4-triazine derivatives and use as a fluorescent sensor for ferric salts // Dyes and Pigments. -2011. -N 88. P. 403-412.

13. Abdel-Jalil R. J., Voelter W., Stoll R. Microwave-assisted synthesis of 1-aryl-3-acetyl-l,4,5,6-tetrahydrobenzimidazol,2-<i.[l,2,4]triazine: first example of a novel ring system // Tetrahedron Letters. 2005. -N 46. - P. 1725-1726.

14. An.efficient route to 5-(hetero)aryl-2,4'- and 2,2'-bipyridines through readily available 3-pyridyl-l,2,4-triazines / V. N. Kozhevnikov, D. N. Kozhevnikov, О. V. Shabunina et al. // Tetrahedron Letters. 2005. - N 46. - P. 1791-1793.

15. Синтез новых пиразоло5,1-с.[1,2,4]триазинов из циклических 1,3-дикетонов и пиразолилдиазониевых солей / В. В. Диденко, В. А. Воронкова, Д. В. Крыльский, X. С. Шихалиев // Воронежский государственный вестник. -2007.-№2.-С. 30-32.

16. Пиразол-3(5)-диазониевые соли в синтезе новых пиразоло5,1-с. [1,2,4]триазинов / X. С. Шихалиев, В. В. Диденко, В. А. Воронкова, Д. В. Крыльский // Изв. РАН. Сер. хим. 2009. - N 5. - С. 1008-1013.

17. Deeb A., Kotb М. Pyridazine derivatives and related compounds. Part 10. Reactions of 3-diazopyrazolo3,4-c.pyridazin with reactive methylene compounds and other groups // Heterocycles. 2004. - Vol. 63, N 5. - P. 1143-1151.

18. Synthesis of 5-substituted l,3-dimethylpyrazolo4,3-e.[l,2,4]triazines / K.A. Abu Safieh, A.M. Abu Mahthieh, M.M. El-Abadelah [et al] // Monatsh. Chem. 2007. - Vol. 138, N 2. - P. 157-160.

19. Пат. 6960583 США, МПК7 С 07 D 487/04. Pyrazolotriazines as CRF antagonists / Gilligan P. J., Wilde R. G.; Bristol-Myers Squibb Co. № 10/803115; заявл. 18.03.2004; опубл. 01.11.2005, НПК 514/243.

20. Karci F., Karci F. Synthesis of some novel pyrazolo5,l-c.[l,2,4]triazine derivatives and investigation of their absorption spectra // Dyes and Pigments. -2008.-N76.-P. 97-103.

21. Synthesis and antiamoebic activity of 3,7-dimethyl-pyrazolo3,4-e. [1,2,4]triazin-4-yl thiosemicarbazide derivatives / S. Singh, K. Husain, F. Athar, A. Azam // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2005. - N 25. - P. 255-262.

22. Asummetric induction in the reactions of 3-aryl-l,2,4-triazin-5(4H)-ones with C-nucleophiles / I. N. Egorov, G. V. Zyryanov, E. N. Ulomsky et al. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 7485-7487.

23. Волкова К. А., Нахманович А. С., Амосова С. В. Взаимодействие тиосемикарбазида с 1,3-дибромпропином // Ж. орган, хим. 2007. - Т. 43, № 9. -С. 1383-1385.

24. Synthesis and SAR of 4-(3-hydroxyphenylamino)pyrrolo-2,l-/| [l,2,4.triazine based VEGFR-2 kinase inhibitors / R. M. Borzilleri, Z.-W. Cai, C. Ellis [et al] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 2005. - N 15. - P. 1429-1433.

25. Пат. 6908916 США, МПК7 С 07 D 403/12, А 61 К 31/416. С-5 modified indazolylpyrrolotriazines / Mastalerz Н., Zhang Guifen, Tarrant J.G., Vite G.D.; Bristol-Myers Squibb Co. № 10/294281; заявл. 14.11.2002; опубл. 21.06.2005, НПК 514/218.

26. Пат. 7102003 США, МПК8 С 07 D 487/04. Pyrrolotriazine compounds / Gavai А. V., Mastalerz Н., Daris J.-P. et al.; Bristol-Myers Squibb Co. №11/157460; заявл. 21.06.2005; опубл. 05.09.2006, НПК 544/183.

27. Ogan M. D., Tran S. В., Rinehart J. K. Synthesis of 13C4,15N2.pyrrolo-[2,1 -/J [ 1,2,4]triazinon // J. Labell. Compounds and Radiopharm. 2006. - Vol. 49, N2.-P. 139-145.

28. Ibrahim Y. A., Al-Awadi N. A., Ibrahim M. R. Gas-phase thermolysis of thieno3,2-e.[ 1,2,4]triazines. Interesting routes towards heterocyclic ring systems // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60, N 41 - P. 9121-9130.

29. Synthesis of some novel benzothiazole derivatives / A. M. Hussein, F. A. Abu-Shanab, M. A. M. Abdel Raheim, M. S. A. El-Gaby // Phosph., Sulfur, and Silicon and Relat. Elem. 2008. - Vol. 183, N7.-P. 1722-1734.

30. Пат. 10230605 Германия, МПК7 С 07 D 253/10. Substituierte imidazotriazine / Hendrix M., Brückner D., Friedl A. et al.; Bayer AG № 10230605.2; заявл. 08.07.2002; опубл. 29.01.2004.

31. Пат. 2388594 GB, С 07 D 487/04, А 61 К 31/53, А 61 Р 11/00 29/00 37/00 Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors / Alonso-Alija С., Glelen Н., Michels М. et al.; Bayer A.G. (DE) -№ 0211257.1; заявл. 16.05.2002; опубл. 19.11.2003.

32. Synthetic approaches to 5,7-disubstituted imidazo5,l-/.[l,2,4]triazin-4-amines / D. S. Werner, H. Dong, M. Kadalbajoo [et al] // Tetrahedron Letters. 2010. -N51.-P. 3899-3901.

33. Imidazo5,l-/.[l,2,4]triazin-2-amines as novel inhibitors of polo-like kinase 1 / M. Cheung, K. W. Kuntz, M. Pobanz [et al] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.-2008.-N 18.-P. 6214-6217.

34. A novel simple cyclocondensation reaction towards glycosyl triazines / Kikelj Vincent, Julienne Karine, Janvier Pascal et al. // Synthesis. 2008. - N 21. -P. 3453-3460.

35. Миронович Л. M., Салистый С. М., Промоненков В. К. Восстановление 6-Я-4-нитрозо-3-тиоксо-1,2,4-триазин-5-онов // Журнал органической химии. 1998. - Т. 34, Вып. 5. - С. 774-775.

36. Ibrahim Y. A., Badawy Е. Н. A., Abdel-Hady S. A. L. Reaction of 4-aryl-1,2,4-triazines with hydrazine // J. Heterocyclic Chem. 1981. - Vol. 18, № 5. - P. 953-956.

37. Пат. 5514795 США, МКИ6 С 07 Д 253/06; С 07 Д 253/10. Process for the preparation of aminotriazine derivatives // Rapold Т., Senn M. (США); Ciba-Geigy Corp. -№ 468507; заявл. 6.06.1995; опубл. 7.05.1996, НКИ 544/182.

38. Ring opening Reaction of the 1,3-diazetidine Ring: Hydrazinolysis of 2,4-bis(heteroarylimino)-l,3-diazetidine Derivatives / P. Molina, M. Alajarin, C. LopezLeonardo et al. // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43, N 4. - P. 791-797.

39. Миронович JI. M. Синтез 4,5-дигидро-4-метил-трифторметил-6-фенил-1,2,4-триазин-5-она // Известия ВУЗ. Химия и химическая технология. 1998. -Т. 41, №4.-С. 129-130.

40. Synthesis of 3-hydroxy-6-oxol,2,4.triazin-l-ylalaninamides, a new class of cyclic depeptidylureas / Marfa Sanudo, Stefano Marcaccini, Sara Basurto, Tomas Torroba // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71, N 12. - P. 4578-4584.

41. Синтез представителей новой гетероциклической системы 7-метил-1,2-дигидро1,2,4.триазино[3,4-в][1,2,4,5]тетразин-6-тионов / М. М. Heravi, М. Bakovoli, V. Rahimizades [и др] // Ж. орган.химии. - 2008. - Т. 41, № 8. - С.1245-1246.

42. Новый метод синтезу 3-алкш-7-арил-4#-1,3,4.т1ад1азоло[2,3-с][ 1,2,4]триазин-4-ошв / В. М. Брицун, I. М. Базарова, А. М. Ссипенко, М. О. Лозинсысий //Укр. хим. журн. 2006. - Т. 72, № 7-8. - С. 29-32.

43. Демченко А. М., Кислый В. В., Лозинский М. О. Синтез производных 3-ариламино-6-Я-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-5-она // Укр. хим. журн. 2002. - Т. 68, № 11.-С. 56-58.

44. Ashok Mithun, Holla В. Shivarama Convenient synthesis of some thiadiazolotriazinones carrying 4-methylthiobenzyl moieties as possible antimicrobial agents // Phosph., Sulfur and Silicon and Retal.Elem. 2007. - Vol. 182, N 5. - P. 981-991.

45. Synthesis of some thiadiazolotriazinone derivatives as possible antimicrobial agents / D. Jagadeesh Prasad, M. S. Karthikeyan, B. Karegoudar Prakash et al. //Phosph., Sulfur and Silicon and Retal. Elem. 2007. - Vol. 182, N 5.-P. 1083-1091.

46. Shivarama H. В., Subrahmanya В. K., Suchetha S. N. Synthesis of some new fluorine containing thiadiazolotriazinones as potential antibacterial agents // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2003. - Vol. 178, N 10. - P. 21932199.

47. Миронович Л. M. 3-Гидразино-1,2,4-триазин-5(2Н)-оны в реакциях с карбонильными и метиленактивными соединениями // Журн. орган, химии. -2002.-Т. 38, Вып. 11.-С. 1743-1745.

48. Миронович Л. М., Иванов М. А., Ковальчук Е. П. Синтез %-трет-бутил-9-оксо-1,2,4-триазоло- 4,5-b.-1,2,4-триазоло- [3,4-с]-1,2,4-триазина // ХГС. -2001.-N9.-С. 1255-1257.

49. Миронович Л. М., Иванов М. А. Реакции 6-трет-бутил-З-гидразино-1,2,4-триазин-5(2Н)-она с карбонильными соединениями // ХГС. 2003. - № 9. -С. 155-156.

50. Reactivity studies of 5,6-dimethyl- and 3,5,6-trimethyl-l,2,4-triazine-N-4-oxides agenst different electrophiles / H. Cerecetto, H. Gonzalez, P. Saenz et al. // Molecules. 2000. - Vol. 5, N 3. - P. 501-502.

51. Региоселективность нуклеофильной атаки в реакциях 1,2,4-триазин-4-оксидов с некоторыми с-нуклеофилами / Д. Н. Кожевников, А. М. Прохоров, В. Л. Русинов, О. Н. Чупахин // ХГС. 2004. - № 7. - С. 1060-1064.

52. Tandem inverse electron demand Diels-Alder, retro-Diels-Alder and intramolecular Diels-Alder sequences: one-pot synthesis of diaza-polycycles / W.J. Bromley, M. Gibson, S. Lang et al. // Tetrahedron. 2007. -N 63. - P. 6004-6014.

53. Synthesis, structure elucidation and identification of antitumoural properties of novel fused 1,2,4-triazine aryl derivatives / K. Sztanke, K. Pasternak, J. Rzymowska et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2008. - N 43. - P. 1085-1094.

54. Пат. 1669071 ЕР, МКИ6 A 61 К 31/53, C07D 487/04. Pyrrolotriazine inhibitors of kinases // Hunt J. Т., Borzilleri R. M., Bhide R. S. (US); Bristol-Myers

55. Squibb Company. (US) № 06003602.7; заявл. 16.05.2000; опубл. 22.07.2009, Bull. 2009/30.

56. Crowley P. J., Lamberth C., Müller U. Niementowski-type synthesis of pyrido3,2-e.[l,2,4]triazines: potent aza-analogs of pyrido[2,3-6]pyrazine fungicides // Tetrahedron Letters. 2010. - N 51. - P. 2652-2654.

57. Пат. 2006/004833 WO, МКИ6 A 61 К 31/53; С 07 D 487/04. Pyrrolotriazine kinase inhibitors // Borzilleri R. M., Cheg Z., Hunt J. T. (US); Bristol-Myers Squibb Company. (US) № 2005/023099; заявл. 28.06.2005; опубл. 12.01.2006, Bull. 2009/30.

58. Взаемодш 3,4-дихлормале1мццв з N- та S-нуклеофшами / Г. Г. Дубшша, С. С. Тарнавський, С. М. Головач, С. М. Ярмолюк // Укр. хим. журн. -2002.- Т. 68, №9.- С. 47-51.

59. Shawali A. S., Gomha S. М. Regioselectivity in 1,5-electrocyclization of N-as-triazin-3-yl.nitrilimines. Synthesis of s-triazolo[4,3-Z>]-as-triazin-7(8H)-ones // Tetrahedron. 2002. - N 58. - P. 8559-8564.

60. New heteroaromatic aminations on 5-aryl-l,2,4-triazines and 1,2,4,5-tetrazines by palladium catalysis / L. Pellegatti, E. Vedrenne, J.-M. Leger et al. // Tetrahedron. -2010. -N66. P. 4383-4389.

61. Identification of pyrrolo2,l-/|[l,2,4.triazine-based inhibitors of Met kinase / G. M. Schroeder, X.-T. Chen, D. K. Williams [et al] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2008. -N 18. -P. 1945-1951.

62. Яволовский А. А., Иванов Э. И. Простой способ получения 1,2,4-триазин-4-оксидов // ЖОХ. 2007. - Т. 18, № 1. - С. 160.

63. Nyffenegger C., Fournet G., Joseph B. Synthesis of 3-amino-5H-pyrrolo2,3-e.-1,2,4-triazines by Sonogashira/copper(I)-catalyzed heteroannulation // Tetrahedron Letters. 2007. - N 48. - P. 5069-5072.

64. Abuo-Rahma G. A. A., Sarhan H. A., Gad G. F. M. Design, synthesis, antibacterial activity and physicochemical parameters of novel N-4-piperazinyl derivatives of norfloxacin // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2009. - N 17.-P. 3879-3886.

65. Rykowski A., Wolinska E., Pias H. C. A new route to functionalized 3-aminopyridazines by ANRORC type ring transformation of 1,2,4-triazines with carbon nucleophiles // J. Heterocyclic Chem. 2000. - N 37. - P. 879-883.

66. A new route to 6,6"-dicyano-2,2':6',2"-terpyridines and their complexes with Ni(II) / D. N. Kozhevnikov, V. N. Kozhevnikov, T. V. Nikitina et al. // Tetrahedron Letters. 2002. - N 43. - P. 4923-4925.

67. Transformations of 1,2,4-triazine 4-oxides to pyridazines and triazolo-4,3-6.pyridazines by the action of substituted acetonitriles / D. N. Kozhevnikov, N.

68. N. Kataeva, V. L. Rusinov et al. // Mendeleev Commun. 2005. - Vol. 15, N 1. - P. 31-33.

69. An efficient electrochemical method for a unique synthesis of new derivatives of 7H-thiazolo3,2-6.-l,2,4-triazin-7-one / L. Fotouhi, D. Nematollahi, M. M. Heravi, E. Tammari // Tetrahedron Letters. 2006. -N 47. - P. 1713-1716.

70. Lipinska T. Experimental and theoretical FMO interaction studies of the Diels-Alder reaction of 5-acetyl-3-methythio-l,2,4-triazine with cyclic enamines // Tetrahedron. 2005. -N 61. - P. 8148-8158.

71. Catozzi N., Wasnaire P., Taylor R. J. K. An efficient 1,2,4-triazine-based route to the louisianin alkaloids // Tetrahedron Letters. 2008. - N 49. - P. 28652868.

72. Polysubstituted 2,3-dihydrofuro2,3-6.pyridines and 3,4-dihydro-2#-pyrano[2,3-b]pyridines via microwave-activated inverse electron demand Diels-Alder reactions / Y. Hajbi, F. Suzenet, M. Khouili [et al] // Tetrahedron. 2007. - N 63.-P. 8286-8297.

73. Gas-phase thermolysis of condensed-1,2,4-triazines: interesting routes toward heterocyclic ring systems / H. Al-Awadi, M. R. Ibrahim, N. A. Al-Awadi, Y. A. Ibrahim // Tetrahedron. -2007. -N 63. P. 12948-12953.

74. Пат. 10255416 Германия, МПК7 С 07 D 253/075, С 07 D 403/12. Substituierte 2-Aryl-l,2,4-triazin-3,5-di(thi)one / Bayer Crop Science AG, Linker K.-H., Andree R., Hoischen D., Schwarz H.-G. et al. № 10255416.1; заявл. 28.11.2002; опубл. 09.06.2004.

75. Пат. 2002100089/04 Россия, МПК7 С 07 D 253/00. Замещенные 2-арил-1,2,4-триазин-3,5-ди(ти)оны / Байеракциенгезелыыафт, Линкер Карл-Хайнц, Клут Йоахим, Древес Марк Вильхельм и др. № 2002100089/04; заявл. 24.05.2000; опубл. 20.09.2003.

76. Пат. 6852857 США, МПК7 С 07 D 253/07. Method of preparing substituted 4-amino-3-alkylthio-l,2,4-triazine-5-ones / Bayer Material Science LLC, Jackman Dennis E. № 10/147386; заявл. 16.05.2002; опубл. 08.02.2005, НПК 544/182.

77. Аминова Г. К., Кудаярова Р. Р., Мазитова А. К. Новые регуляторы роста и развития растений 1,2,4-триазинового ряда // Башк. хим. ж. 2004. -11, №5. -С. 64-66.

78. Azine derivatives as a new generation of insect growth regulators / M. Eberie, S. Faroog, A. Jeanguenat et al. // Chimia. 2003. - Vol. 57, N 11. - P. 705709.

79. Synthesis and chemicel reactivity of novel functionally substituted 5,6-diphenyl-l,2,4-triasines / J. M. Morsy, F. Ismail, R. M. Abdel-Rahman, H. A. Amine // Pak. J. Sci. Ind. Res. 2000. - Vol. 43, N 4. - P. 208-213.

80. Abdel-Rahman R.M. Role of uncondensed 1,2,4-triazine derivatives as biocidal plant protection agents a review // Pharmazie. - 2001. - Vol. 56, N 3. - P. 195-204.

81. Пат. 0127111 WO, МКИ С 07 Д 487/000. Preparation of aminoimidazolo-l,2-a.-pyridines-pyrimidines, and -pyrazines as analgesics / Gerlach M., Maul G. (Германия); Gruenenthal G.m.b.H. № 19948438; заявл. 8.10.1999; опубл. 19.04.2001.

82. El-Brollosy Nasser R. Synthesis and antimicrobial evaluation of 6-azauracil non-nucleosides // Monatsh. Chem. 2008. - Vol. 139, № 12. - P. 14831490.

83. Khalil Nasser S. A. M. Synthesis of some novel N-ribosyl-l,2,4-triazin-6(lH)-ones or -thiones as potential antibacterial and antifungal chemotherapeutics // Nucleozides, Nucleotides and Nucl. Acides. 2005. - Vol. 24, N 2. - P. 111-120.

84. Synthesis and antimicobacterial activity of some 4H-l,2,4-triazin-5-one derivatives / Momolo M. G., Falagiani V. M., Zampieri D., Vio L. // Farmaco. -2000. Vol. 55, N 9-10. - P. 590-595.

85. Пат. 102004042958 (DE), A 01 N 43/707, A 01 N 43/52, A 01 P 1/00 Neue antiparasitare Kombination von Wirkstoffen / Greif, Gisela (DE); Bayer HealthCare A.G. (DE)-№ 102004042958.8; заявл. 02.09.2004; опубл. 09.03.2006.

86. Taha M. A. M., El-Badry S. M. Design, synthesis and antimicrobial activity of fused triheterocyclic nitrogen systems involving tetrazolol ,5-6. [l,2,4]triazines // Monatsh. Chem. 2008. - Vol. 139, N 10. - P. 1261-1267.

87. Taha M. A. M. Synthesis of condensed and uncondensed tetrazolo 1,5-6. [l,2,4]triazines as potential antimicrobial agents // Monatsh. Chem. 2007. - Vol. 138, N5.-P. 505-509.

88. О биологической активности 1,2,4-триазиндионов-5,6 / Г. К. Аминова, Р. Р. Кудаярова, А. К. Булгаков, А. К. Мазитова // Башк. хим. ж. -2004.-Т. 11, №5.-С. 15-16.

89. Aly A. S., El-Gazzar А. В. A., Hussein Н. A. R. The synthesis of some new derivatives derived from l,2,3,4-tetrahydrocyclohepteno4,5.thieno-[2,3-<s(] pyrimidine // Phosph., Sulfur, and Silicon and Relat. Elem. 2007. - Vol. 182, N 1. -P. 35-56.

90. Patel L. М., Chikhalia К. Н., Desai P. S. Synthesis of substituted s-triazine derivatives and studies of their antimicrobial activities // J. Indian Chem. Soc. 2005. - Vol. 82, N 1. - P. 83-85.

91. Synthesis, characterization, and antiviral activities of pyrido-pyrazolotriazines / F. A. Attaby, A. H. H. Elghandour, M. A. AH, Y. M. Ibrahem // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 2007. - Vol. 182, N 1. - P. 133-149.

92. Пат. 0110866 WO, МКИ С 07 Д 417/10. Preparation of 6-azauracil derivatives as interleukin-5 inhibitors / Lacrampe J. F. A., Freyne E. J. E., Deroose F. D. (Belg.) Janssen Pharmaceutica № 1999/126035; заявл. 27.12.1999; опубл. 15.02.2001.

93. Пат. 6930107 США, МПК7С 07 D 253/075, А 61 К 31/53. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands / Pfixer Inc., Dow R. L., Chiang Y.-C. P., Estep K. G. -№ 10/763451; заявл. 23.01.2004; опубл. 16.08.2005, НПК 514/242.

94. Пат. 010379 (ЕР), С 07 Д 253/06, А 61 К 31/53 Ингибирующие ВИЧ 1,2,4-триазины / Жанссен П. А., Леви П. Й., Де Жонж М. Р. и др.; Янссен фармацевтика Н. В. (BE) №200501268; заявл. 05.02.2004; опубл. 29.08.2008, Бюл. 2008, №4.

95. Pomarnacka Е. Synthesis and anti-HIV activity of 4-chloro-2-mercapto-N-(l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)benzenesulfonamide derivatives // Pol. J. Chem. 2007. - Vol. 81, N 3. - P. 345-352.

96. Пат. 7271167 США. МПК С 07 D 253/07 (2006.01), А 61 К 31/53 (2006.01). Compounds, compositions, and methods / Cytokinetics, Inc., Qian Xiangping, Bergnes Gustave, Morgans David J. (Jr). № 10/529630; заявл. 09.10.2003; опубл. 18.09.2007, НПК 514/242.

97. Пат. 7074790 США, МПК7 С 07 D 487/04, А 61 К 31/53. 5-Ethylimidazotriazones / Alonso-Alija С., Gielen-Haertwig Н., Michels М. et al. № 10/514672; заявл. 05.05.2003; опубл. 11.07.2006, НПК 514/243.

98. Знамени государственный ун-т им. А. М. Горького, Азев Ю. А., Постовский И. Я., Пидэмский Е. Л. и др. № 2973534/04; заявл. 21.08.1980; опубл. 27.12.2006.

99. Пат. 7176202 США, МПК7 С 07 D 253/075 (2006.01), А 61 К 31/53 (2006.01). Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor / Pfizer Inc., Dombroski Mark

100. A., Duplantier Allen J. -№ 11/260075; заявл. 27.10.2005; опубл. 13.02.2007, НПК 514/242.

101. Пат. 102004061006 Германия, МПК7С 07 D 401/12, А 61 К 31/53. 3-Benzylthio-l,2,4-triazin-5(2H)-one / Bayer HealthCare AG, Hendrix M., Zimmermann К., Fleßner Т. et al. -№ 102004061006.1; заявл. 18.12.2004; опубл. 22.06.2006.

102. Пат. 102004061009 Германия, МГЖ7 С 07 D 253/07. Substituierte l,2,4-Triazin-5(2H)-one / Bayer HealthCare AG, Hendrix M., Zimmermann К., Fleßner Т. et al. № 102004061069.6; заявл. 18.12.2004; опубл. 22.06.2006.

103. Пат. 102004061005 Германия, МПК7 С 07 D 253/07, А 61 К 31/53. 3-Cycloalkyl-l,2,4-triazin-5(2H)-one / Bayer HealthCare AG, Hendrix M., Zimmermann К., Hirth-Dietrich С. et al. -№ 102004061005.3; заявл. 18.12.2004; опубл. 22.06.2006.

104. Abdel-Rahman R. M. R. Role of uncondensed 1,2,4-triazine compounds and related heterobicyclic systems as therapeutic agents a review // Pharmazie. -2001.-Vol. 56, N 1. - P. 18-22.

105. Pchalek K., Hay M. P. Stille coupling reactions in the synthesis of hypoxia-selective 3-alkyl-l,2,4-benzotriazine-l,4-dioxide anticancer agents // J. Org. Chem. -2006. Vol. 71, N 17. - P. 6530-6535.

106. Mansour A. K., Khalil Nasser S. A. M. Selective synthesis and reactions of 6-substituted-2-ß-galactosyl-1,2,4-triazines of potential anticancer activity // Nucleozides, Nucleotides and Nucl. Acides. 2003. - Vol. 22, N 1. - P. 21-44.

107. Пат. 6933386 США, МПК7 С 07 D 487/04. Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds / Bristol-Myers Squibb Co., Bhide R. S., Fan J., Parlanti L. et al. № 10/622280; заявл. 18.07.2003; опубл. 23.08.2005, НПК 544/183.

108. Пат. 7112675 США, МПК7 С 07 D 487/04, А 61 К 31/53. Pyrrolotriazine inhibitors of kinases / Bristol-Myers Squibb Co., Hunt J. Т., Bhide R. S., Borzillery R. M., Qian L. № 11/190412; заявл. 27.07.2005; опубл. 26.09.2006, НПК 544/183.

109. Пат. 7037909 США, МПК7 С 07 D 487/04, А 61 К 31/53. Tetracyclic compounds as С-МЕТ inhibitors / Sugen Inc., Vojkovsky Т., Koenig M., Zhang F.-G., Cui J. -№ 10/878632; заявл. 29.06.2004; опубл. 02.05.2006, НПК 514/243.

110. Пат. 7102001 США, МПК7 С 07 D 487/04, А 61 К 31/53. Process for preparing pyrrolotriazine / Bristol-Myers Squibb Co., Swaminathan S., Gavai A. V., Fan J. et al. -№ 11/008719; заявл. 09.12.2004; опубл. 05.09.2006, НПК 544/183.

111. Пат. 6683183 США, МПК7 С 07 D 487/04, А 61 К 31/53. Pyridotriazines and pyridopyridazines / Warner-Lambert Co., Kramer J. В., Showaiter H. D. H. № 09/970107; заявл. 03.10.2001; опубл. 27.01.2004, НПК 544/184.

112. Пат. 6998402 США, МПК7 С 07 D 487/04. Substituted imidazotriazinones / Bayer AG, Niewohner U., Niewohner M. Т., Schauss D. et al. -№ 10/468511; заявл. 11.02.2002; опубл. 14.02.2006, НПК 514/243.

113. Пат. 7087605 США, МПК7 С 07 D 487/04. 5-Ethylimidazotriazinones / Bayer AG, Alonso-Alija С., Gielen H., Hendrix M. et al. № 10/480947; заявл. 21.05.2002; опубл. 08.08.2006, НПК 514/243.

114. Пат. 2009.0291954 (US), A 61 К 31/53, A 61 P 25/00, С 07 D 253/06 Medical use of triazine derivatives / Leach M., Harbige L., Riddall D., Barraclough P. (GB); University of Greenwich (GB) № 12/373.561; заявл. 13.07.2007; опубл. 26.11.2009.

115. Пат. 10135815 Германия, МПК7 С 07 D 487/04, А 61 К 31/519. Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen / Bayer AG,

116. Niewöhner Ulrich, Bischoff Erwin, Haning Helmut et al. № 10135815.6; заявл. 23.07.2001; опубл. 06.02.2003.

117. Пат. 10229778 Германия, МПК7 А 61 К 31/53. Neue Verwendung von Imidazotriazinonen / Bayer AG, Haning H., Bischoff E., Niewöhner U. № 10220778.9; заявл. 03.07.2002; опубл. 29.01.2004.

118. Пат. 6642381 США, МПК7 С 07 D 487/04. Pyrimido5,4-e. [l,2,4]triazin-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors / Hoffman-La Roche Inc., Guertin K. R., Setti L. Q. № 10/315769; заявл. 10.12.2002; опубл. 04.11.2003, НПК 544/184.

119. Синтез новых производных 4Н-фуро3,2-6.пиррола и 8-оксо(тио)-фуро[2',3':4,5]пирроло[1,2-с(][1,2,4]триазина / А. П. Ильин, И. Г. Дмитриева, А. В. Манаев [и др] // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2007. - Т. 50, № 1. - С. 68-72, 118.

120. QSAR modeling of l,2,4.triazino[4,3-a]benzimidazole acetic acid derivatives as aldose reductase inhibitors / S. V. Sambasivarao, L. K. Soni, A. K. Gupta, S. G. Kaskhedikar // Acta chim. sloven. 2008. - Vol. 55, N 2. - P. 338-342.

121. Пат. 7037910 США, МПК8 С 07 D 257/10, А 61 К 31/53. Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators / Bristol-Myers Squibb, Ewing William R., Yu Guixue, Ellsworth Bruce. № 11/015876; заявл. 17.12.2004; опубл. 02.05.2006, НПК 514/243.

122. Пат. 6914060 США, МПК7 С 07 D 487/04, А 61 К 31/53. Imidazotriazinones derivatives as ligands for GABA-receptors / Merek Shap & Dohme Ltd, Goodacre Simon Charles. № 10/848461; заявл. 18.03.2004; опубл. 05.07.2005, НПК 514/243.

123. Пат. 10130151 Германия, МПК7 А 61 К 31/53. Neue Verwendung fur PDE 10A Inhibitoren / Bayer AG, Niewohner U., Ergiiden J. K., Bauser M. et al. -№ 10130151.0; заявл. 22.06.2001; опубл. 02.01.2003.

124. Пат. 6969716 США, МПК7 С 07 D 253/065, А 61 К 31/53. 5-Phenyll,2,4.triazines as ligands for GABA-A a2/a3 receptors for treating anxiety or depression / Merck Sharp & Dohme Ltd, Blackaby Wesley, Goodacre Simon

125. Charles, Hallet David James et al. № 10/769070; заявл. 30.01.2004; опубл. 29.11.2005, НПК 514/243.

126. Пат. 2869906 Франция, МПК7 С 07 D 253/07, А 61 К 7/42. Derives monomeriques de 5,6-diphenyl-l,2,4-triazine et leurs utilisations / Pierre Fabre Dermo-cosmetique SA, Rey J., Tarroux R., Bordât P. № 0404810; заявл. 05.05.2004; опубл. 11.11.2005.

127. Кожевников С. В., Шабунина О. В., Кожевников В. Н. Новый метод синтеза 2-пиридил-1,2,4-триазинов и их использование в калориметрическом анализе // Проблемы теоретической и экспериментальной химии. -Екатеринбург. 2005. - С. 362-363

128. Dornow A., Menzel H., Marx Р. Uber 1,2,4-Triazine. Darstellung einiger neuer s-Triazolo-3,2-c.-as-triazine // Chem. Ber. 1964. - Bd. 97, H. 8. - P. 21732179.

129. Пат. 4113767 США, С 07 С 51/04, С 07 С 51/06. Process for the preparation of alkali metal salts of 3,3-dimethyl-2-oxo-butyric acid / Merz W.; Bayer Aktiengesellschaft. № 640830; заявл. 15.12.1975; опубл. 12.09.1978.

130. Пат. 759014 US, С 1 A 10/15; С 1 В 2/6; С 2 A 3/9; С 2 R 18; С 3 A 13 B3/C5. Improvements in triazines and their manufacture / The Wellcome Foundation Limited-№ 4969/52; заявл. 26.02.1952; опубл. 10.10.1956.

131. Брицун В. M., Ссипенко A. M., Лозинський M. О. Синтез 3-R-8-(N-метиламшотюкарбонш)-7-арил-1,4-дигщротразоло-5,1 -с. [ 1,2,4]триазин-4-ошв // Укр. xiM. журн. 2006. - Т. 43, № 4. - С. 114-116.

132. Пат. 1669071 В1 ЕР, А 61 К 31/53 (2006.01), С 07 D 487/04 (2006.01). Pyrrolotriazine inhibitors of kinases / Hunt J. T., Borzilleri R. M., Bhide R. S.; Bristol-Myers Squibb Company. № 06003602.7; заявл. 16.05.2000; опубл. 22.07.2009, Bull. № 2009/30.

133. Libermann D., Jacquier D. Surquelques nouveaux dérivés de la triazine asymétrique // Bull. Soc. Chim. Fr. 1961. -N 1. -P. 383-390.

134. Burgi H.-B., Dunitz J. D. Structure correlation // VCH. Weinheim. -1994.-Vol. 2.-P. 741-784.

135. Sheldrick G. М. A short history of SHELX // Acta Crystallogr., Sect. A. -2008.-Vol. 64, N 1. P. 112-122.