Хемоселективное и асимметрическое окисление азотсодержащих полифункциональных сульфидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Родыгин, Константин Сергеевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2010
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
804616506
На правах рукописи
Я
Родыгин Константин Сергеевич
Хемоселективное и асимметрическое окисление азотсодержащих полифункциональных сульфидов
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Екатеринбург - 2010
- 9 ЛЕК 2010
004616506
Работа выполнена в лаборатории химии окислительных процессов Института химии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии наук (г. Сыктывкар).
Научный руководитель
Научный консультант
Официальные оппоненты
Ведущая организация
кандидат химических наук Рубцова Светлана Альбертовна
член-корреспондент РАН, профессор, доктор химических наук Кучин Александр Васильевич
профессор, доктор химических наук Краснов Виктор Павлович, Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург
профессор, доктор химических наук Сосиовских Вячеслав Яковлевич, УрГУ им. А.М. Горького, г. Екатеринбург
Нижегородский государственный технический университет им. P.E. Алексеева, г. Н. Новгород
Защита диссертации состоится «20» декабря 2010 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в ГОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УрФУ, аудитория Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УрФУ.
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, ул. Мира, 19, УрФУ. Ученому секретарю совета Университета, тел. (343) 37545-74, факс (343) 375-41-35, e-mail: orgchem@mail.ustu.ru
Автореферат разослан ноября 2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н. Поспелова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Азотсодержащие сульфоксиды используются в качестве экстрагентов благородных металлов, лигандов в асимметрическом синтезе, ингибиторов проявления в современных системах фотопрограммирования, пестицидов. Азотсодержащие гетероциклические сульфоксиды являются компонентами многочисленных лекарственных препаратов. Именно среди сульфоксидов имеются противоязвенные препараты, ингибиторы склеивания тромбоцитов, мощные антидепрессанты, имунносупрессоры, активаторы и антагонисты калиевого и кальциевого каналов. Кроме того, сульфоксиды демонстрируют высокую активность против некоторых видов опухолей. Особое внимание привлекает синтез энантиомерно обогащенных и энантиомерно чистых сульфоксидов. Это связано с тем, что один энантиомер может оказывать положительное или нейтральное воздействие на организм, а другой - негативное (Thalidomide), в том числе вызывать летальный исход (Robitussin).
Наиболее привлекательным путем получения энантиомерно обогащенных сульфоксидов является металлокомплексное асимметрическое окисление исходных прохиральных сульфидов. Несмотря на довольно большое число исследований в этой области, механизмы практически всех происходящих процессов остаются неизвестными, а прогнозирование результатов не представляется возможным. Поэтому исследование закономерностей получения индивидуальных изомеров азотсодержащих сульфоксидов является актуальной задачей.
Целью работы являлся синтез и селективное окисление новых азотсодержащих сульфидов, а также получение новых хиральных салициальдиминов и их применение в качестве лигандов в асимметрическом сульфоксидировании.
Научная новизна. Впервые получены и охарактеризованы азотсодержащие сульфиды, сульфоксиды (в т.ч. энантиомерно чистые и энантиомерно обогащенные). Также впервые получены фторированные пиразолсодержащие сульфоксиды. Показана возможность таутомерии в данных соединениях (результаты рентгеноструктурного анализа новых соединений включены в Кембриджскую базу структурных данных (КБСД)). Установлена зависимость свойств производных имидазола от заместителя при N1-атоме и концентрации. Доказано образование комплекса бензимидазольных производных с модифицированным реагентом Шарплесса при добавлении аминов. Впервые в хемоселективном и асимметрическом сульфоксидировании некоторых азотсодержащих сульфидов в качестве окислителя был использован диоксид хлора. Синтезированы новые хиральные салицилальдимины на основе доступного 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диола. Установлено, что все полученные основания Шиффа являются анти-изомерами.
Практическая значимость. Подобраны оптимальные условия синтеза азотсодержащих полифункциональных сульфидов. Предложен удобный
одностадийный метод получения сульфидов из дисульфидов. Определены оптимальные условия реакций асимметрического окисления сульфидов, связанные с выбором окислителя, металла-комплексообразователя, лиганда, растворителя и условий проведения процесса. Полученные сведения о строении и свойствах производных имидазола являются необходимыми в исследованиях механизма асимметрического окисления подобных субстратов модифицированной системой Шарплесса.
Предложены новые каталитические системы, основанные на использовании впервые полученных хиральных салицилальдиминов в металлокомплексном катализе при асимметрическом окислении азотсодержащих гетероциклических сульфидов.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 3 статьи (2 из них в рецензируемых журналах). Материалы диссертации представлены на 3 международных (Харьков, Украина, 2009; Минск, Беларусь, 2010; Флоренция, Италия, 2010) и 9 российских (Уфа, 2009 (2); Москва, 2009; Суздаль, 2009; С.-Петербург, 2010 (3); Уфа, 2010; Омск, 2010). Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в ИХ КНЦ УрО РАН по теме: «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779), в рамках проектов по программе ОХНМ-01 (проект 09-Т-З-1015) и РФФИ (проект 10-03-00969). Работа поддержана Грантом Президента РФ по поддержке ведущих научных школ НШ-4028.2008.3; Министерством образования и науки Российской Федерации в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы, государственный контракт № 02.740.11.0081 от 15 июня 2009 г. (шифр заявки «2009-1.1-202-019-028»).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, списка литературы (153 наименований) и приложения. Объем работы 126 страниц машинописного текста, 23 рисунка и 10 таблиц. В первой главе приведен аналитический обзор современных методов асимметрического сульфоксидирования.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 2. Синтез и окисление азотсодержащих сульфидов
2.1. Синтез азотсодержащих сульфидов - субстратов для окисления
Триазолсодержащие сульфиды с количественным выходом были получены из соответствующих тиолов путем взаимодействия с алкилгалидами в спиртовом растворе щелочи (1-5).
Р1г
N—N
"Л
I
РЬ
БН
Я-1
р1г
N—N
лх.
С2Н5ОН,600С,1.5ч количественный выход
N I
РЬ
1-5
Я=Мс(1), Я=Е1(2), Л=Рг(3), Я=Ви(4), Я=Вп(5).
Строение всех сульфидов (триазолсодержащих и всех последующих сульфидов и сульфоксидов) подтверждено методами ЯМР-, ИК-, масс-спектрометрии и данными элементного анализа. Строение сульфида 5 удалось однозначно установить методом РСА (рис. 2.1.1).
Рис. 2.1.1. Общий вид молекулы 5 по данным РСА Аналогичным образом с количественными выходами были проведены
синтезы имидазолсодержащих сульфидов.
(6,7) и хиназолинсодержащих О о
(8,9)
, Вп
// А
I
7
-Вп
N в 8
N
9
Также из п-нитрофенилтиола (11), синтезированного из 4,4'-динитродифе1шлдисульфида (Ю), путем взаимодействия с алкилиодидами были синтезированы арилалкилсульфиды 12-16. Восстановителем являлся щелочной раствор глюкозы в спирте. Выбор глюкозы обусловлен необходимостью восстановления дисульфида до тиола с сохранением нитрогрупп.
_Ж>2
р-е1исо«, №онг ^^ ^н и-1,кон ^
С2Н,ОН,55°С,15мин Г |Г С2Н5ОН,55',С,1.5 ч о2М'
ОгЫ^^^ Я-Мс(12), выход 82%;
11 Я»Е1(13), выход 75%;
Выход 53% Я=Рг(М), выход 68%;
К=Ви(15), выход 62%; Я*Вп(16), выход 93%.
Данные ИК-спектроскопии свидетельствуют о сохранении нитрогрупп: 2 интенсивные полосы в областях ~1344 и ~1525 см"', характерные для л-нитрозамещенных бензолов). Потери целевого продукта связаны в основном с процедурой его очистки. Как видно из приведенной выше схемы, выход сульфидов увеличивается с уменьшением алифатического заместителя в соответствии с механизмом бимолекулярного нуклеофильного замещения. Наибольший выход наблюдается для сульфида 16 (механизм БнО-
Аналогичным образом были получены фторированные нитрофенилсодержащие сульфиды 18-22. Однако наряду с известной двухстадийной методикой получения сульфидов (через тиол), нами был предложен одностадийный способ (из дисульфида 17, минуя стадию выделения тиола), благодаря которому выход конечных сульфидов был увеличен на 30-40%.
NO,
ff
1. D-glucosc, КОН, 20°С 2. R-l, 60°С
CjHjOH, 1.5 ч ,
Cfrj
R-Me(18), выход 79%; R=El(19>, выход 67%; R=Pr(20), выход 55%;
R=Bu(21), выход 49%;
R=Bn(22), выход 90%.
Как видно из схемы, закономерности, связанные с выходами фторированных сульфидов, такие же, как и в случае с л-нитрофенилсодержащих сульфидов.
Строение сульфида 21 удалось однозначно установить методом РСА (рис. 2.1.2).
Рис. 2.1.2. Общий вид молекулы 21 по данным РСА
Таким образом, методы получения сульфидов из тиолов (стандартный) и из дисульфида (предложенный нами) являются эффективными. Однако в случае нестабильности исходного тиола более предпочтительным оказывается одностадийный путь.
Глава 2.2. Хемоселективное окисление азотсодержащих гетероциклических сульфидов
В результате окисления азотсодержащих гетероциклических сульфидов могут быть получены различные соединения (сульфоксиды, сульфоны, Г^-оксиды). В настоящей работе подобраны условия хемоселективного окисления сульфидов 7, 8, 23, 24 л<е//ш-хлорпероксибензойной кислотой (/и-СРВА) в соответствующие сульфоксиды.
^—N
ш-СРВА
23а 11=Н, выход 65%, 24а 11=р, выход 70%.
В результате окисления сульфидов ш-СРВА в дихлорметане при 30°С и соотношении сульфидюкислитель, равном 1:1, с прямым порядком подачи реагентов получены соответствующие сульфоксиды с выходами 38-89%. Структура соединений 23а и 24а однозначно установлена методами ЯМР-спектроскопии и РСА. В 'Н-спектрах присутствует сигналы, соответствующие протонам пиразольного цикла и двум шестичленным ароматическим системам, а 13С-спектры указывают на сохранение структур. В |9Р-сггектрах вместо синглета, соответствующего двум атомам фтора в сульфиде, находящихся в непосредственной близости от атома серы, появился сигнал, соответствующий АВ-системе, вследствие образования хирального центра (8=0 группы). Сульфоксиды 23а и 24а могут существовать в лактамной и лактимной формах, что подтверждается 19Р-спектрами. Однозначно строение для 23а и 24а удалось установить методом РСА (рис. 2.2.1, 2.2.2).
Рис. 2.2.1. Общий вид молекулы 23а Рис. 2.2.2. Общий вид молекулы 24а по данным РСА по данным РСА
Для окисления сульфидов 1-5,12-16, 25, 26, 27 использовали доступный диоксид хлора при 20-40°С и мольном соотношении сульфидгокислитель, равном 1:1, что привело к образованию соответствующих сульфоксидов с выходом 60-89%, не содержащих примесей сульфонов.
л-ы
I
РЬ
Я=Ме(1),Е((2),
Рг(3),Ви(4),Вп(5)
ОгЫ'
11=Ме(12),Е1(13), Рг(14),Ви(15),Вп(16)
сп^
I н
1?= Ме(25),Вп(26)
Ы—N
< X
I
РЬ27
С102,СН2С12 20°С, 2.5ч
— / 20°С, Зч
Я С102,СН;С1г 40°С,6ч
■ Ме
СЮ2,СН;С12 40°С, 8ч
РЬ-
N I
РЬ
О //
// \ С102,СН2С12.
Я~Ме(1 а),выход 80%, К=Е1(2а),выход 73%, В=Рг(За),выход 68%, Я=Ви(4а), выход 60%, Я=Вп(5а),выход 89%.
СЮг,СНгС12 20°С, 1.5ч
-Б II О
6а, выход 78%
Я /
02N
К= Ме(12а),выход 81%, К=Е1(13а),выход 80%, В.=Рг(14а),выход 78%, К=Ви(15а), выход 75%, Н=Вп(16а),выход 89%.
аь
н И
Ме(25а),выход 89%, Я=Вп(26а),выход 65%.
МИ
N
N в I \ РЬ Ме
27а
Выход 75%
Окисление проводилось при различных способах подачи окислителя (водный раствор С102, раствор С102 в дихлорметане, барботированием газообразного С102 в реакционную смесь). Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что конверсия сульфидов и выход сульфоксидов практически не зависят от способа подачи окислителя. Кроме того, методом ВЭЖХ и ГЖХ показано, что хлорированных продуктов не образуется. Таким образом, использование диоксида хлора в качестве селективного окислителя сульфидов является перспективным.
Глава 2.3. Синтез новых хиральных салицилальдиминов
Величина энантиомерного избытка образующихся сульфоксидов зависит от природы лиганда, используемого в асимметрическом сульфоксидировании. Поэтому разработка методов синтеза и получение новых соединений, пригодных для использования в качестве лигандов, является актуальной задачей. Классическим способом синтеза хиральных салицилальдиминов является реакция взаимодействия аминов с салициловыми альдегидами. В качестве исходных реагентов нами были использованы различные салициловые альдегиды и доступный (1Л,2Д)-2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диол (28), являющийся ключевым интермедиатом при получении левомицетина. При взаимодействии эквимольных количеств альдегидов и 28 в этиловом спирте при комнатной температуре с количественными выходами были получены хиральные
Я^К^Н (28а); Кг-112=;-Ви (28Ь); И,=Я2-Вг (28с); К,=И2=1 (28с1); Я,=Н, й2=с1 (28е); к,=н, я2=вг (28^.
Полученные основания Шиффа неустойчивы на свету (разрыв связи С=Ы подтверждается методом ВЭЖХ и данными масс-спектроскопии). В темноте соединения устойчивы в течение длительного времени. Абсолютную конфигурацию полученных салицилальдиминов соотнесли, исходя из известной конфигурации амина 28. В двумерных спектрах ЫОЕБУ наблюдалось взаимодействие протона при С4 (Ы=СН) с протонами при С2 и СЮ. Такое взаимодействие возможно только в случае анти-изомеров.
но.
он 11
Н Н н
kJ^
^^ NOE NOE
anti-
sin-
Все полученные Шиффовы основания в дальнейшем были использованы в качестве лигандов в асимметрическом сульфоксидировании.
Глава 2.4. Асимметрическое окисление азотсодержащих полифункциональных сульфидов 2.4.1. Асимметрическое окисление нитрофенилсодержащих сульфидов
Окисление арилалкилсульфидов 12-16 проводили в присутствии каталитической системы Больма. Хиральные комплексы были получены in situ из ацетилацетоната ванадила(1У) (VO(acac)2) и коммерческого (5)-(-)-2-(3,5-ди-/п/>е/п-бутилсалицилиденамино)-3,3-диметил-1-бутанола (29).
VO(acac)2, при действии на него хиральных салицилальдиминов, подвергается лигандному обмену с образованием комплексов, способных катализировать ассиметрическое сульфоксидирование.
VOfacac);
Применение пероксида водорода в подобных системах позволило получить наибольший выход целевых энантиомерно обогащенных сульфоксидов. Энантиомерный избыток п-нитрофеиилсодержащих сульфоксидов (а также всех последующих определяли методом ВЭЖХ на колонках с хиральными фазами КготавП® 5-АтуСоа1:, СЫга1се1 О.Г-Н, СЫга1рак АО, СЫга1сс1 ОБ-Н).
О II
§ § "'Я УО(асас)2,29 " " "
o2n
R=Me(12),Et(13), Pr(14),Bu(15),Bn(16)
СН2С12,Н202,2ч
R
02n'
R= Ме(12а),выход 63%,ее 11% R= Et(13a),выход 70%,ее 38.4 % R= Рг(14а),выход 79%,ее 30% R= Bu(15a),выход 75%,ее 46.3% R= Вп(16а),выход 87%,ее 36.2%
Ведение реакции в присутствии данной каталитической системы позволило получить сульфоксиды с большим значением ее, чем в случае других систем. Вероятно, это связано с тем, что тридентантный лиганд 29 экранирует подступы к пероксидным атомам кислорода, и взаимодействие сульфида происходит с пероксидным атомом кислорода только с одной стороны. Этим объясняется наибольшая энантиоселективность процесса в присутствии металлокомплексного катализатора. Наличие ннтрогруппы в бензольном кольце в пара-положении приводит к перераспределению электронной плотности с ее смещением к нитрогруппе, вследствие чего атом серы обедняется электронной плотностью. Это ведет к снижению выходов сульфоксидов в сравнении с субстратами, не содержащими нитрогруппы в пара-положении. Величина энантиомерного избытка образующихся сульфоксидов зависит от стерических и электронных факторов. С одной стороны увеличение углеродной цепочки ведет к большим стерическим затруднениям, а с другой - происходит большее смещение электронной плотности к атому серы, благодаря положительному индуктивному эффекту алкилыюй группы. Поэтому общей зависимости ее от длины заместителя не наблюдается. Абсолютная конфигурация некоторых n-нитрофенилсодержащих сульфоксидов была определена исходя из сравнения углов оптического вращения с литературными данными (сульфоксиды 12а, 13а, 16а были получены с преобладанием в смеси 5-изомера). Ведение окисления по Больму с применением в качестве лиганда (5,5)-(+)-Л:,Л''-бис(3,5-ди-/пре»г-бутилсалицилиден)-1,2-
циклогександиамина 30 привело к снижению энантиомерного избытка образующихся сульфоксидов. С подобными С2-симметричными лигандами саленового типа VO(acac)2 образует комплексы, в которых пероксидный атом кислорода находится над плоскостью, в которой располагается молекула. Лиганд в данном случае не экранирует подступы к пероксидным атомам кислорода, и атака по атому кислорода может происходить по нескольким направлениям.
Этот фактор определяет более низкую энантиоселективность в подобных процессах. Арилалкилсульфиды не являются пространственно затрудненными субстратами, поэтому использование в качестве лиганда
тридентантного 29 при металлокомплексном сульфоксидировании по Больму приводит к лучшим результатам.
Каталитические системы, основанные на модифицированном реагенте Шарплесса, а также системы, построенные на титановых комплексах с хиральными салицилальдиминами, проявили низкую энантиоселективность при окислении арилалкилсульфидов, что было продемонстрировано нами на примере окисления 15 (табл.2.4.1.1)...
Таблица 2.4.1.1. Влияние природы лиганда и каталитических систем на _энантиомерный избыток 15а.__
Каталитическая система Окислитель Выход (%) ее (%)
VO(acac)2/29 н2о2 89 46.3
VO(acac)2/29 С102( хлороформ) 91 2.5
VO(acac)2/29 TBHP 79 3.0
V0(acac)2/30 H2o2 85 2.0
Ti(0-iPr)V(+)-DET/H20 С10 2(хл ороформ) 87 2.6
Ti(0-iPr)4/(+)-DET/H20 TBHP 79 3.5
Ti(0-fPr)4/H20/30 TBHP 81 3.4
Введение дополнительной электроноакцепторной трифторметильной группы (СР3) привело к значительному снижению выходов сульфоксидов. Поэтому для асимметрического окисления сульфидов 31-35 более предпочтительной оказалась система Шарплесса.
R=Me(31),Et(32,Pr(33),Bu(34),Bn(35) R= Me (31а), выход 60%, ее 20 %
R= Et (32а), выход 52%, ее 68 % R= Рг (33а), выход 47%, ее 62 % R= Bu (34а), выход 40%, ее 11 % R= Вп (35а), выход 85%, ее 78 %
Выходы сульфоксидов зависели от природы заместителя при атоме серы: с увеличением индуктивного эффекта (с ростом длины цепочки) выход уменьшался. Повышение температуры до 60 °С не привело к увеличению конверсии сульфидов и выхода сульфоксидов, при дальнейшем повышении температуры наблюдалось осмоление.
Как и в случае с асимметрическим окислением п-нитрофенилсодержащих сульфидов, общей зависимости ее от величины заместителя не наблюдается. Вероятнее всего, значение энантиомерного избытка является результатом совокупности влияний электронных и стерических факторов в каждом случае.
Строение сульфоксидов 31а и 34а удалось однозначно установить методом РСА (рис. 2.4.1.1 и 2.4.1.2).
Рис. 2.4.1.1. Общий вид молекулы Рис. 2.4.1.1. Общий вид молекулы
сульфоксида 31а по данным РСА сульфоксида 34а по данным РСА
Таким образом, система Шарплесса оказалась достаточно эффективна при окислении фторпроизводных нитрофенилсодержащих сульфидов. Установлено, что в данных условиях конверсия сульфидов и выход сульфоксидов зависят от природы заместителя при атоме серы, а изменение температуры не ведет к увеличению выходов сульфоксидов.
2.4.2. Асимметрическое окисление тетразол- и трназолсодержащих
сульфидов
Сульфид 27 оказался устойчивым к окислению пероксидом водорода, ТВНР и СНР, что, вероятнее всего, связано с вовлечением электронов атома серы в единую электронную систему тетразольного кольца. При повышении температуры мы наблюдали увеличение выхода сульфоксида, однако с повышением температуры наблюдалось также и разложение окислителя. Строение 27а удалось однозначно установить методом РСА (рис. 2.4.2.1),
Рис. 2.4.2.1. Строение молекулы соединения 27а по данным РСА
Система Больма оказалась неэффективна для асимметрического сульфоксидирования 27: реакция не шла, а при дальнейшем повышении температуры наблюдалось разрушение катализатора. Модифицированная Каганом система Шарплесса также оказалась неэффективна, как и катализаторы на основе Ст и Сз-симметричных коммерчески доступных лигандов 30 и 29. Использование синтезированного нами хиралыюго основания Шиффа 28Ь в качестве лиганда в комплексе с Т1(0-/Рг)4 позволило получить сульфоксид с выходом 75% и энантиомсрным избытком 10.3% (табл. 2.4.1.1).
Таблица 2.4.2.1. Влияние каталитической системы на энантиомерный
избыток 27а.
Каталитическая система Окислитель Выход (%) ее (%)
VO(acac)2/29(30) H202 реакция не идет
Ti(0-/'Pr)4/(-)-DET TBHP 52 1.6
Ti(0-zPr)4/28b TBHP 75 10.3
- Ti(0-i'Pr)4/29(30) TBHP 55- рац.
Для асимметрического окисления сульфидов 1-5 была выбрана модифицированная Каганом система Шарплесса (соотношение реагентов Ti(0-iPr)4:DET:H20, равное 1:2:1). Окисление проводили СНР в СН2С12 при 20°С.
Ph Kagan's reagent^ ph---
Ph СНР, 20°С,2ч lb I
R=Me(l),Et(2), R=Me(la),выход 87%,ее 15%;
Pr(3),Bu(4),Bn(5) R=Et(2a),выход Z0%,ee 11.6%;
R=Pr(3a),выход 72%,ee 5.5%;
R=Bu(4a),выход 66%,ее 7%;
R=Bn(5a),выход 89%,ee 80%.
Замена TBHP на СНР в случае 5а привела к увеличению энантиомерного избытка образующегося сульфоксида (с 68 до 80%, при этом выход увеличился с 75 до 89%, а время реакции пришлось увеличить с 1.5 до 2 ч). Такое увеличение энантиоселективности мы объясняем возникающими дополнительными пространственными затруднениями, создаваемыми более объемными молекулами СНР. Это приводит к снижению скорости реакции и увеличению ее конечного сульфоксида.
2.4.3. Асимметрическое окисление имидазолсодержадих сульфидов
Для подбора наиболее эффективных условий асимметрического окисления имидазолсодержащих субстратов в качестве модельного соединения был выбран сульфид 26. Окисление проводили по Больму в присутствии VO(acac)2 и 29 и 30 в качестве лигандов в течение 16 ч при 0-5°С в СН2С12 при соотношении субстратюкислитель, равным 1:1; по Шарплессу в присутствии Ti(0-/'Pr)4, DET и воды при тех же остальных условиях; по Фуджиту в присутствии Ti(0-i'Pr)4 и 29, 30 в качестве хиральных лигандов (табл. 2.4.3.1).
Таблица 2.4.3.1. Влияние природы каталитической системы на _энантиомерный избыток 26а._
Каталитическая система Окислитель Выход (%) ее (%) №
УО(асас)2/29 н2о2 89 4.2 -8
УО(асас)2/29 0 2 (хл оробоом) 91 6.3 +12
УО(асас)2/29 ТВНР 79 1.7 -4
У0(асас)2/30 н202 88 23.0 -4Ф
Т1(0-гРг)4/(+)-0ЕТ/Н20 С102(хлороформ) 89 4.9 -9
Т1(0-/РгУ(+)-ВЕТ/Н20 ТВНР 81 23.4 -44
Т1(0-гРг)4/Н20/29 СЮ2(хлоро<Ьорм) 89 2.0 -4
"П(0-/Рг)4/Н20/29 ТВНР 82 3.7 -7
П(0-гРг)4/Н20/30 ТВНР 82 4.1 -8
Увеличение выхода продукта наблюдается с переходом от органического пероксида к пероксиду водорода. Максимальные выходы получены при участии С102. Мы связываем это с тем, что диоксид хлора является более активным окислительным агентом. Установлено, что при его участии в системе Больма вдет образование противоположного энантиомера. Вероятно, это связано с изменением стереохимии реакции при действии диоксида хлора на каталитический комплекс. Невысокий энантиомерный выход, скорее всего, связан с разрушением каталитического комплекса под действием весьма активного диоксида хлора.
Довольно часто в модифицированный Каганом реагент Шарплесса вводят амины. В случае асимметрического окисления имидазолсодержащих субстратов такая модификация играет ключевую роль при получении наиболее энантиомерно обогащенных сульфоксидов. Согласно приведенной ниже схеме между имидазольным фрагментом сульфида и каталитическим комплексом образуются прочные водородные связи. Роль амина на сегодняшний день остается неизвестной.
епапове^с^уиу \ |[ ^-5
I
Н
Такая последовательность цикла характерна для всех имидазолсодержащих субстратов, поэтому именно система Кагана является предпочтительной при окислении имидазолсодержащих сульфидов. Предполагается, что в комплексе, определяющем энантиоселективность реакции, происходит образование водородных связей между имидазольным атомом водорода субстрата, эфирными карбонильными группами и пероксидным атомом водорода.
Такой комплекс является более устойчивым, а образование подобного интермедиата - энергетически более выгодным за счет дополнительной стабилизации водородными связями. Тот факт, что атом водорода имидазольного цикла играет ключевую роль в энантиоселективности реакции, подтверждается результатами асимметрического окисления субстратов (как описанных в литературе, так и синтезированных нами), содержащих у первого атома азота какой-либо заместитель вместо атома водорода. Например, асимметрическое окисление 7 в этих же условиях привело к рацемическому сульфоксиду, а изменение природы каких-либо заместителей в молекуле не приводит к энантиомерно обогащенным продуктам. Таким образом, возможность существования подобного интермедиата делает протекание реакции по этому пути наиболее энергетически выгодным, а образование противоположного энантиомера сводится к минимуму.
Введение в каталитическую систему дополнительных органических оснований (аминов) привело к существенному увеличению энантиомерных избытков образующихся сульфоксидов. Вероятно, это связано с образованием новых комплексов, способных катализировать энантиоселективное окисление в большей степени. Влияние аминов (табл. 2.4.3.2) обусловлено как минимум двумя факторами: электронными взаимодействиями и стерическими затруднениями.
/
Таблица 2.4.3.2. Влияние природы амина на энантиомерный избыток 26а _(соотношение амин:Т1(0-<Рг)4=1:1)._
Амин Выход (%) ее (%)
Л^ЛР-диизопропилэтиламин (ДИЭА) 96 81.0
Триэтиламин (ТЭА) 95 44.5
Диэтаноламин 90 12.3
Морфолин - 91 14.0
Трибутиламин 93 22.0
Триоктиламин 92 17.5
ДГ-метилдиэтаноламин 92 14.6
Введение аминов в аналогичные системы, но с субстратами, не содержащими имидазольный атом водорода, не приводит к увеличению ее. Вероятно, амин участвует в построении нового более активного каталитического комплекса. Основные свойства амина могут привести к более прочным ассоциатам с комплексом металл-лиганд-субстрат за счет образования более прочных водородных связей, вследствие чего образование такого интермедиата будет энергетически более выгодным, что поведет к большей энантиоселективности реакции. Кроме того, образование нового комплекса с участием амина связано с дополнительными стерическими затруднениями, возникающими при подходе субстрата к каталитически активному центру. Более разветвленный ДИЭА, вероятно, в большей степени экранирует возможные направления взаимодействий между субстратом и комплексом. Интересным оказался тот факт, что введение ДИЭА в систему Больма, основанную на УО(асас)2 и 30, привело к тому, что сульфоксид просто не образовывался. Скорее всего, это объясняется тем, что амин, образуя прочные связи с комплексом металл-лиганд, полностью экранировал подход к пероксидному атому кислорода.
Методом УФ-спектроскопии нами было показано, что введение амина приводит к изменению максимумов поглощения комплекса металл-лиганд-субстрат (рис. 2.4.3.1).
Рис. 2.4.3.1. УФ-спектр каталитической системы Т1(0-/Рг)4Я)ЕТ/26
Рис. 2.4.3.2. УФ-спектр каталитической системы Т1(0-гРг)4Я)ЕТ/26/ДИЭА
В УФ-спектре ДИЭА не наблюдается максимумов поглощения, однако его добавление в каталитическую систему приводит к существенному изменению электронной структуры комплекса Т1(0-г'Рг)4Л1)ЕТ/26/. В спектре комплекса наблюдается 4 максимума поглощения: 286.3, 293.0, 251.0 и 260.0 см"1. При добавлении амина наблюдается увеличение поглощения в области 250-270 см"1, в то время как область >300 см"1 практически не претерпевает изменений. Мы предполагаем, чтр такие сильные возмущения обусловлены образованием более прочных водородных связей между имидазольным атомом водорода и каталитическим комплексом со смещением МН-протона в большей степени к комплексу.
На примере ТЭА нами было выявлено, что оптимальным соотношением Т1(0-г'Рг)4:амин является соотношение 1:2 (65.7% её); в случае соотношения 1:1 - 44.5% ее; соотношение 1:4 - 17.6% ее. Это позволяет сделать вывод о том, что образование нового каталитического комплекса идет с участием двух молекул амина на одну молекулу Т1(0-1'Рг)4. Таким образом, при соотношении 1:1 в системе одновременно существуют как минимум два комплекса: классический комплекс Т1(0-/Рг)4АЗЕТ и комплекс, модифицированный амином. Благодаря наличию последнего энантиоселективность процесса возрастает (с 23.4 до 44.5%). В случае четырехкратного избытка амина, вероятно, идет образование еще одного комплекса, осуществляющего асимметрическое сульфоксидирование менее селективно.
Замена растворителя (СН2С1г на толуол) привела к увеличению энантиомерного избытка образующегося сульфоксида. Мы связываем это с сольватирующей способностью растворителей. Вероятно, толуол обладает большей сольватирующей способностью по отношению к исследуемым реагентам, что ведет к возникновению дополнительных стерических затруднений, увеличению энантиоселективности реакции и снижению скорости.
Имидазолсодержащие сульфиды являются классическими амфотерными соединениями, способными как отдавать, так и принимать протоны. Кроме того, возможна миграция имидазольного протона от одного атома азота к другому. Вероятнее всего, в случае полярного растворителя подобные процессы возможны в большей степени. В дополнение к этому, имидазольные атомы водорода могут образовывать водородные связи с атомами растворителя, соответственно, образование водородных связей с каталитическим комплексом будет затруднено. Вероятно, именно этим объясняется зависимость ее от сольватирующей способности растворителя.
Учитывая все указанные выше факторы, нам удалось окислить в асимметрическом варианте имидазолсодержащие сульфиды 6, 25, 26 с получением соответствующих сульфоксидов с энантиомерным избытком ~97-98%, выходом 65-96% и содержанием сульфона не более 2%. Абсолютную конфигурацию (5) и строение сульфоксидов 25а, 26а, а также соответствующих сульфонов удалось установить методом РСА (рис. 2.4.3.1
и рис. 2.4.3.2). Абсолютная конфигурация сульфоксида 6а была определена исходя из сравнения угла оптического вращения с литературными данными.
Рис. 2.4.3.2. Строение молекулы Рис. 2.4.3.3. Строение молекулы
соединения 25а и соответствующего соединения 26а и соответствующего сульфона по данным РСА сульфона по данным РСА
Модифицированная система Шарплесса имеет ряд недостатков. Это необходимость реагентных количеств каталитической системы и постоянный контроль влажности. Система Больма позволяет использовать ~1% катализатора и вести реакцию в открытой колбе. Однако система Больма является неэффективной при окислении имидазолсодержащих сульфидов. Использование УО(асас)2 и синтезированных нами хиральных салицилальдиминов 28а-28Г позволило получить 26а с энантиомерным избытком до 49.4% (табл. 2.4.3.3). Реакция протекала при 0°С в СН2С12 в течение 16 ч.
Таблица 2.4.3.3. Влияние природы лиганда на энантиомерный избыток 26а.
№ Каталитическая система Выход (%) ее (%)
1 УО(асас)2/28а 85 10.6
2 УО(асас)2/28Ь 89 20.9
3 УО(асас)2/28с 92 2.3
4 УО(асас)2/28ё 93 49.4
5 УО(асас)2/28е 96 27.6
6 УО(асас)2/28Г 86 45.0
Объяснение полученных закономерностей связано с результирующим эффектом электронных и стерических факторов. Объемные /мретп-бутильные группы 28Ь создают дополнительные стерические затруднения при подходе субстрата к активному центру каталитического комплекса в сравнении с атомами водорода 28а, вследствие чего
наблюдается увеличение ее в два раза. Это же подтверждается использованием в качестве лиганда 28с! с двумя объемными атомами иода (максимальное значение ее). Кроме того, энантиоселективность возрастает с увеличением электроноакцепторных свойств заместителей (хлор - 27.6 ее, бром — 45 ее, дииод - 49.4 ее). Возможно, что в случае 28с атомы брома способствуют равновероятной координации субстрата на комплексе в разных плоскостях или приводят к потере каталитической активности, что может быть связано с большим дефицитом электронов в бензольном кольце, т.к. для эффективной работы комплекса необходимо строго определенное значение зарядов на близлежащих атомах и строго определенная геометрия комплекса. Таким образом, нами впервые были получены имидазолсодержащие сульфоксиды с ее до 49.4% в присутствии каталитических количеств УО(асас)2 и синтезированных нами хиральных салицилальдиминов.
Глава 2.5. Межмолекулярные взаимодействия в им ид азо л содержащих
субстратах
Нами была обнаружена зависимость характера сигналов в ЯМР-спектрах имидазолсодержащих субстратов от концентрации (рис. 2.5.1).
5пц
!0mg_ 15 mg _
23 mg.
35 mg _
*т
mj v.
гг
15 mg
35 mg
A^V Л.
АЖ^Л
JlJWj\
AAA
Ajka.
Рис. 2.5.1. Фрагменты ЯМР-спектров 26 разных концентраций.
В приведенных спектрах (все спектры зарегистрированы в ДМСО при комнатной температуре) показана область химических сдвигов ароматических атомов. В 13С-спектрах сигналы 129.3, 128.8 и 127.8 м.д. соответствуют атомам углерода фенильной группы. Остальные 4 сигнала (121.7, 122.0, 117.9 и 110.8 м.д.) относятся к атомам углерода бензимидазольной части молекулы. С увеличением концентрации субстрата при прежних условиях регистрации спектров наблюдается появление одного нового уширенного сигнала в области 122.0 м.д., и вырождение двух сигналов в областях 117.9 и 110.8 м.д. В ПМР-спектре наблюдается образование плато вместо мультиплетов двух бензимидазольных протонов. Имидазолсодержащие субстраты являются амфотерными соединениями, способными выступать в роли доноров и акцепторов протонов. В случае
разбавленных растворов положение ИН-протона фиксировано, а с увеличением концентрации начинается интенсивный межмолекулярный обмен, в результате которого молекула соединения может принять или отдать протон. Таким образом, в растворе одновременно существуют как минимум три вида молекул: нейтральная, катион с еще одним протоном у второго атома азота и анион без протонов при атомах азота. Вследствие этого, происходит постоянное изменение заряда на бензимидазолыюй части молекулы и, следовательно, на соседних атомах углерода и водорода (входящих в бензимидазольный цикл). Постоянно меняющиеся заряды на данных атомах приводят к постоянному изменению химического сдвига. Поэтому соответствующие сигналы имеют не строго определенное значение химического сдвига, а «размазываются», сливаясь, в конечном счете, с фоновым сигналом. Такое поведение характерно для исследованных нами имидазолсодержащих сульфидов, сульфоксидов и сульфонов и, по-видимому, распространяется на все производные имидазола. Стоит отметить, что, в случае, например, метилпроизводных имидазола подобных закономерностей не наблюдается, а при окислении подобных субстратов по Шарплессу получаются рацематы. Таким образом, ЯМР-спектры субстратов различных концентраций могут оказаться полезными при прогнозировании результатов асимметрического сульфоксидирования по Шарплессу.
ВЫВОДЫ
1. Впервые получены азотсодержащие сульфиды взаимодействием соответствующих тиолов с алкилиодидами. Предложен эффективный одностадийный способ получения сульфидов из дисульфидов.
2. Установлено, что тп-СРВА и диоксид хлора являются селективными окислителями азотсодержащих сульфидов. Показано, что окисление протекает хемоселективно без образования хлорированных продуктов.
3.Найдены новые эффективные каталитические системы на основе комплексов ванадия и титана с впервые полученными Шиффовыми основаниями, позволяющие получать азотсодержащие гетероциклические сульфоксиды с ее до 49.4%. Методом ЯМР-спектрометрии доказано, что полученные салицилальдимины являются аити-изомерами.
4. Проведено асимметрическое сульфоксидирование азотсодержащих сульфидов в соответствующие энантиомерно обогащенные и энантиомерно чистые сульфоксиды с выходами 63-96%.
5. Подобраны оптимальные модификации системы Шарплесса для асимметрического сульфоксидирования имидазолсодержащих субстратов (двукратный избыток ДИЭА по отношению к Т1(0-/'Рг)4 и ведение реакции в толуоле).
6. Методом УФ-спектроскопии впервые показано, что введение амина в модифицированную систему Шарплесса приводит к существенному изменению электронного строения каталитического комплекса.
7. Установлено, что в растворах имидазолсодержащих субстратов происходит межмолекулярный обмен протонами, интенсивность которого зависит от концентрации.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В., Логинова И. В., Полукеев В. А. Асимметрическое"' окисление 2-(бенизилт'ио)-1Н-бензимидазола с' использованием хиральных комплексов титана(1У) и ванадия(1У) // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2010. Т. 53. № 7. С. 16-20.
2. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Алексеев И. Н., Кучин А. В. Новые хиральные азометины на основе 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диола // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2010. Т. 53. № 8. С. 8-11.
3. Родыгин К. С. Асимметрическое окисление полифункциональных сульфидов // Ежегодник Института химии Коми НЦ УрО РАН. 2009. С. 8385.
Материалы работы докладывались на конференциях:
1. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В. Синтез энантиомерно обогащенного 2-(бензилсульфинил)-1Н-бензимидазола // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009». Уфа, 2009. С. 253.
2. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В. Применение пероксидов в синтезе энантиомерно обогащенных полифункциональных сульфоксидов // Тезисы докладов XII Всероссийской научной конференции по химии органических и элементорганических пероксидов». Уфа, 2009. С. 81.
3.Rodygin К. S., Rubtsova S. A., Kutchin А. V. Asymmetric Oxidation of 2-benzylthio-lH-benzoimidazole and l-phenyl-5-methylthiotetrazole // V International Conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles». Abstracts. Kharkov, Ukraine, 2009. P. 121.
4. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В. Асимметрическое окисление полифункциональных сульфидов // Тезисы докладов Всероссийской конференции но органической химии. Москва, 2009. С. 362.
5. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В. Асимметрическое окисление сульфидов // Тезисы докладов XII молодежной конференции по органической химии. Суздаль, 2009. С. 353.
6. Крымская Ю. В., Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В. Металлокомплексные системы на основе V(IV) и новых оснований Шиффа в асимметрическом сульфоксидировании фенилфенацилсульфида // Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследине А.Е. Фаворского в органической химии XXI века». Санкт-Петербург, 2010. С. 201.
7. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В. Новые хиральные основания Шиффа на основе 2-(амино)-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диола // Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и
наследине А.Е. Фаворского в органической химии XXI века». Санкт-Петербург, 2010. С. 208.
8. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В. Получение и хемоселективное окисление диоксидом хлора 2-(бензилтио)-1-метилимидазола и 3-(бензилтио)-4,5-дифенил-1,2,4-триазола // Тезисы докладов Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия под знаком СИГМА. Исследования, инновации, технологии». Омск, 2010. С. 348.
9.Rodygin К. S., Rubtsova S. A., Kutchin А. V. Asymmetric Oxidation of 2-(benzylsulfanyl)-lH-benzoimidazole, 3-(benzylsulfanyl)-4,5-diphenyl-l,2,4-triazole and 5-(methylsulfanyl)-l-phenyltetrazole // International conference on chemistry and chemical education. Abstracts. Minsk, Belarus, 2010. P. 68.
10. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В., Полукеев В. А. Асимметрическое и хемоселективное окисление полифункциональных сульфидов // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина». Уфа, 2010. С. 289.
11. Родыгин К. С., Рубцова С. А., Кучин А. В., Полукеев В. А. Использование хиральных комплексов титана(1У) и ванадия(1У) при получении энантиомерно обогащенных сульфоксидов // Тезисы докладов Первой конференции серии ChemWasteChem: «Химия и полная переработка биомассы леса». Санкт-Петербург, 2010. С. 332.
12. Rodygin К. S., Rubtsova S. A., Kutchin А. V. Asymmetric Oxidation of Nitrogen Containing Heterocyclic Sulfides // 24™ International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Book of Abstracts. Florence, Italy, 2010. P. PA-26.
Выражаю благодарность своему научному руководителю к.х.н. Рубцовой Светлане Альбертовне за руководство и постоянную поддержку в проведении данной работы.
Выражаю глубокую признательность директору Института химии Коми НЦ УрО РАН чл.-корр. РАН Кучину Александру Васильевичу за участие в руководстве над данной работой.
Автор приносит искреннюю благодарность сотруднику Института органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу, принимавшему участие в проведении и обсуждении рентгеноструктурных исследований.
Заказ № 39_Тираж 120 экз.
Издательство Коми научного центра УрО РАН 167982, ГСП, г. Сыктывкар, ул. Первомайская, 48
ВВЕДЕНИЕ.
I. Литературный обзор.
1. Асимметрическое сульфоксидирование, катализируемое металлокомплесными системами.
1.1. Система Больма.
1.2. Модифицированный метод Шарплесса: система Кагана.
1.3. Модифицированный метод Шарплесса: система Модены.
1.4. Системы на основе С2-симметричных комплексов титана.
1.5.-.Системы на основе С3-симметричных комплексов титана.
1.6. Системы на основе лигандов саленового типа.
2. Асимметрическое сульфоксидирование хиральными оксазиридинами.
3. Асимметрическое сульфоксидирование хиральными пероксидами.
4. Асимметрическое окисление металлокомплексных прохиральных тиоэфиров.
5. Диастереоселективное сульфоксидирование.
II. Обсуждение результатов.
1. Синтез азотсодержащих сульфидов - субстратов для окисления.
2. Хемоселективное окисление азотсодержащих гетероциклических сульфидов.
3. Синтез новых хиральных салицилальдиминов.
4. Асимметрическое окисление азотсодержащих полифункциональных сульфидов.
4.1.Асимметрическое окисление нитрофенилсодержащих сульфидов. 60 4.2 Асимметрическое окисление тетразол- и триазолсодержащих сульфидов.
4.3. Асимметрическое окисление имидазолсодержадих сульфидов.
5. Межмолекулярные взаимодействия в имидазолсодержащих субстратах
III. Экспериментальная часть.
1. Методы анализа.
2. Очистка исходных соединений.
3. Общие методики синтеза соединений.
3.1. Получение тиолов.
3.2. Получение сульфидов.
3.3. Получение Шиффовых оснований.
3.4. Хемоселективное окисление сульфидов.
3.5. Асимметрическое окисление сульфидов.
3.6. Получение сульфонов.
4. Характеристики веществ.
Актуальность работы. Азотсодержащие полифункциональные сульфоксиды являются важным классом органических соединений, нашедших свое применение в практических вопросах современной жизни и в теоретических вопросах органического синтеза. Сульфоксиды находят свое применение в качестве основных действующих веществ многочисленных лекарственных препаратов, экстрагентов благородных металлов, удобных интермедиатов в асимметрическом и органическом синтезе. Успех применения азотсодержащих - гетероциклических соединений в медицине обусловлен высокой физиологической активностью данных препаратов по отношению к большому ряду заболеваний, в том числе вирусных. При низкой токсичности гетероциклические сульфоксиды могут проявлять как селективное воздействие, так и обладать многоцелевым эффектом, что весьма удобно в борьбе с известными на сегодня заболеваниями. Производные гетероциклов, содержащие в своих молекулах атомы фтора, являются эффективными препаратами в лечении многих заболеваний. Кроме того, они находят широкое распространение в качестве инсектицидов. Химия и фармакология этого класса соединений начала развиваться сравнительно недавно. Следует отметить, что в случае фторированных препаратов наблюдаются не только сохранение фармакологической активности, но и значительное увеличение растворимости в лиофильных средах, что играет ключевую роль в доставке действующих веществ в различные ткани. Таким образом, синтез и исследование свойств азотсодержащих сульфидов и сульфоксидов (включая фторированные соединения) является актуальной задачей.
Исследование строения азотсодержащих гетероциклических соединений методом ЯМР - важный аспект аналитической химии. Понимание свойств соединений в различных условиях является предпосылкой для изучения механизмов реакций и прогнозирования результатов.
Азотсодержащие гетероциклические фрагменты входят в состав молекул не только распространенных в природе соединений, но и широко встречаются в синтетических препаратах, нашедших свое применение в медицине (пуриновые и пиримидиновые основания, нуклеиновые кислоты, коферменты (НАД), алкалоиды (кофеин, теофиллин, теобромин), токсины (сакситоксин), противоязвенные препараты (омепразол)).
Одним из удобных способов получения азотсодержащих сульфидов (исходных субстратов для последующего окисления) является реакция между соответствующими тиолами и алкилгалидами.
Реакция окисления сульфидов в сульфоксиды известна давно и достаточно хорошо изучена. Наличие в исходных субстратах атомов фтора, одной или более ароматических систем, содержащих или не содержащих гетероатомы, требует значительных изменений в условиях, необходимых для протекания данной реакции. Получение же отдельных энантиомеров сульфоксидов или энантиомерно обогащенных смесей осуществляется по гораздо более сложным схемам, механизмы которых до сих пор не ясны до конца. Несмотря на это, асимметрический синтез как способ получения органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета вызывает все больший интерес [1-4]. В первую очередь это обусловлено практической ценностью отдельных энантиомеров и энантиомерно обогащенных смесей в медицине [5]. На сегодняшний день известен целый ряд соединений, у которых физиологическая активность отдельных энантиомеров может быть различной [6]. Энантиомеры могут отличаться не только по интенсивности воздействия на организм, но и обладать различным фармакологическим эффектом. Кроме того, довольно часто кинетика и метаболизм энантиомеров не являются сходными. В связи с этим ' изучение стереохимических закономерностей реакций асимметрического окисления — одна из важнейших задач современной химии. Решение данной задачи можно осуществить несколькими путями. Наиболее перспективным и актуальным является металлокомплексный катализ [2]. Уникальность подобного рода катализа заключается в вариабельности компонентов. Так, меняя металл-комплексообразователь и лиганд, можно получить необходимые и незаменимые сегодня вещества. В качестве металла-комплексообразователя чаще всего выступают ионы переходных металлов (V, Т1, Мп, Со), а в качестве лигандов возможно применение целого спектра различных соединений. Хиральные салицилальдимины нашли свое применение в качестве лигандов в различных асимметрических реакциях: каталитическое гидрофосфорилирование [7], асимметрическое сульфоксидирование [8], нитроальдольная реакция [9]. Все больший интерес вызывает получение новых оснований Шиффа на основе природных соединений, например, (+)-3-карена [10], миртеналя [11]. В случае асимметрического сульфоксидирования того или иного сульфида одна каталитическая система (или лиганд в частности) может оказаться эффективной, а другая — нет. Отсутствие универсальных лигандов стимулирует поиск новых соединений, которые можно использовать в металлокомплексном катализе.
Целью работы являлся синтез и селективное окисление новых азотсодержащих сульфидов, а также получение новых хиральных салициальдиминов и их применение в качестве лигандов в асимметрическом сульфоксидировании.
Научная новизна. Впервые получены и охарактеризованы азотсодержащие сульфиды, сульфоксиды (в т.ч. энантиомерно чистые и энантиомерно обогащенные). Также впервые получены фторированные пиразолсодержащие сульфоксиды. Показана возможность таутомерии в данных соединениях (результаты рентгеноструктурного анализа новых соединений включены в Кембриджскую базу структурных данных (КБСД)). Установлена зависимость свойств производных имидазола от заместителя при N1-атоме и концентрации. Доказано образование комплекса бензимидазольных производных с модифицированным реагентом Шарплесса при добавлении аминов. Впервые в хемоселективном и асимметрическом сульфоксидировании некоторых азотсодержащих сульфидов в качестве окислителя был использован диоксид хлора. Синтезированы новые хиральные салицилальдимины на основе доступного 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1,3-диола. Установлено, что все полученные основания Шиффа являются анти-изомерами.
Практическая значимость работы. Подобраны оптимальные условия синтеза азотсодержащих полифункциональных сульфидов. Предложен удобный одностадийный метод получения сульфидов из дисульфидов. Определены оптимальные условия реакций асимметрического окисления сульфидов, связанные с выбором окислителя, металла-комплексообразователя, лиганда, растворителя и условий проведения процесса. Полученные сведения о строении и свойствах производных имидазола являются необходимыми в исследованиях механизма асимметрического окисления подобных субстратов модифицированной системой Шарплесса.
Предложены новые каталитические системы, основанные на использовании впервые полученных хиральных салицилальдиминов в л металлокомплексном катализе при асимметрическом окислении азотсодержащих гетероциклических сульфидов.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены на VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009». Уфа, 2009; XII Всероссийской научной конференции по химии органических и элементорганических пероксидов». Уфа, 2009; V International Conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles». Abstracts. Kharkov, Ukraine, 2009; Всероссийской конференции по органической химии. Москва, 2009; XII молодежной конференции по органической химии. Суздаль, 2009; Всероссийской молодежной конференции-школы «Идеи и наследине А.Е. Фаворского в органической химии XXI века». Санкт-Петербург, 2010 (2);
Всероссийской научной молодежной школы-конференции «Химия под знаком СИГМА. Исследования, инновации, технологии». Омск, 2010; International conference on chemistry and chemical education. Abstracts. Minsk, Belarus, 2010; Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина». Уфа, 2010; Первой конференции серии ChemWasteChem: «Химия и полная переработка биомассы леса». Санкт-Петербург, 2010; 24th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Book of Abstracts. Florence, Italy, 2010.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи (2 из них в рецензируемых научных журналах) и 12 тезисов докладов на российских и международных симпозиумах и конференциях.
Работа выполнена в Институте химии Коми НЦ УрО РАН в рамках темы НИР «Органический синтез новых веществ и материалов; получение физиологически активных веществ на основе функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов; асимметрический синтез. Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья» (№ гос. регистр. 01.2.00950779).
Проекты «Изучение реакционной способности и механизма каталитического окисления сераорганических соединений диоксидом хлора» по программе ОХНМ - 01 (проект 09-Т-3-1015) и РФФИ (проект 10-0300969).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах, включая 23 рисунка, 10 таблиц и состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитированной литературы из 153 наименований. Литературный обзор - посвящен асимметрическому сульфоксидированию. Подробно рассмотрены металлокомплексные каталитические системы и другие методы энантиоселективного окисления сульфидов, а также диастереоселективное окисление. Вторая глава посвящена изложению и обсуждению результатов исследований. В третьей главе приведены экспериментальные данные.
Выводы
1. Впервые получены азотсодержащие сульфиды взаимодействием соответствующих тиолов с алкилиодидами. Предложен эффективный одностадийный способ получения сульфидов из дисульфидов.
2. Установлено, что га-СРВА и диоксид хлора являются селективными окислителями азотсодержащих сульфидов. Показано, что окисление протекает хемоселективно без образования хлорированных продуктов.
3. Найдены новые эффективные каталитические системы на основе комплексов ванадия и титана с впервые полученными Шиффовыми основаниями, позволяющие получать азотсодержащие гетероциклические сульфоксиды с ее до 49.4%. Методом ЯМР-спектрометрии доказано, что полученные салицилальдимины являются анши-изомерами.
4. Проведено асимметрическое сульфоксидирование азотсодержащих сульфидов в соответствующие энантиомерно обогащенные и энантиомерно чистые сульфоксиды с выходами 63-96%.
5. Подобраны оптимальные модификации системы Шарплесса для асимметрического сульфоксидирования имидазолсодержащих субстратов (двукратный избыток ДИЭА по отношению к Т1(0-гРг)4 и ведение реакции в толуоле).
6. Методом УФ-спектроскопии впервые показано, что введение амина в модифицированную систему Шарплесса приводит к существенному изменению электронного строения каталитического комплекса.
7. Установлено, что в растворах имидазолсодержащих субстратов происходит межмолекулярный обмен протонами, интенсивность которого зависит от концентрации.Впервые получены азотсодержащие сульфиды взаимодействием соответствующих тиолов с алкилиодидами. Предложен одностадийный способ получения сульфидов из дисульфидов.
1. Noyori R. Asymmetric catalysis in organic synthesis. John Wiley & Sons. New York. 1994.
2. Ojima I. (Ed.) Catalytic asymmetric synthesis. 2nd ed. VCH Publisher. New York. 2000.
3. Jacobsen E.N., Pfaltz A., Yamamoto H. (Eds.) Comprehensive asymmetric catalysis. Springer. Berlin. 1999.
4. Brunner H., Zettlmeier W. Handbook of enantioselective catalysis, vol. 1 and 2. VCH. Weinheim. 1993.
5. Cannarsa M.J. Single enantiomer drugs: new strategies and directions. // Chemistry&Industry. 1996. P. 374-378
6. Rouhi EM. C&EN Washington. Chiality at work. // Chemical&Engineering News. 2003. V.l 8. P. 56-61
7. Saito В., Egami H., Katsuki T. Synthesis of an optically active Al(salalen) complex and its application to catalytic hydrophosphonylation of aldehydes and aldimines. // J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129. P. 1978-1986.
8. Ашихмина E.B., Рубцова C.A., Дворникова И.А., Кучин А.В. Асимметрическое сульфоксидирование фенилфенацилсульфида с использованием хиральных комплексов THTaHa(IV) // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. Т. 51. С. 45-48.
9. Baleizao С., Garcia Н. Chiral salen complexes: an overview to recoverable and reusable homogeneous and heterogeneous catalysts. // Chem. Rev. 2006. V. 106. P. 3987-4043.
10. Buntain I. G., Hatton L. R., Hawkins D. W., Pearson C. J., Roberts D. A. EP 295117 1988. CA 112 35845n.
11. Andrzejewska E., Zych-Tomkowiak D., Andrzejewski M, Hug G. L., Marciniak B. Heteroaromatic thiols as co-initiators for type II photoinitiating systems based on camphorquinone and isopropylthioxanthone. // Macromolecules. 2006. V. 39. P. 3777-3785.
12. Biswas N., Thomas S., Sarkar A., Mukherjee Т., Kapoor S. Adsorption of methimazole on silver nanoparticles: FTIR, raman, and surface-enhanced raman scattering study aided by density functional theory. // J. Phys. Chem. С 2009. V. 113. P. 7091-7100.
13. Hirao T. Vanadium in modern organic synthesis. // Chem. Rev. 1997. V. 97. P. 2707-2724.
14. Butler A., Clague M.J., Meister G. Vanadium Peroxide Complexes. // Chem. Rev. 1994. V. 94. P. 625-638.
15. Rehder D. The coordination chemistry of vanadium as related to its biological functions. // Coord. Chem. Rev. 1999. V. 182. P. 297-322;
16. Conte V., Di Furia F., Licini G. Liquid phase oxidation reactions byлperoxides in the presence of vanadium complexes. // Appl. Catal. A: Gen.1997. V. 157. P. 335-361.
17. Nakajima K., Kojima K., Aoyama T., Fujita J. Asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides by organic hydroperoxides with optically active Schiff base-oxovanadium(IV) catalysts. // Chem. Lett. 1986. V. 9. P. 1483-1486.
18. Bolm C., Bienewald F., Harms K. Syntheses and vanadium complex of salen-like bissulfoximines. // Synlett. 1996. V. 8. P. 775-776.
19. Bolm C., Luong T.K., Harms K. 5«2-(oxazolinyl)phenolato.oxovanadium(IV) complexes: syntheses, crystal structures and catalyses. // Chemische Berichte. 1997. V. 130. P. 887-890.
20. Colonna S., Manfredi A., Spadoni M., Casella L., Gullotti M. Asymmetric oxidation of sulphides to sulphoxides catalysed by titanium complexes of Af-salicylidene-L-amino acids. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1987. P. 7173.
21. Bolm C., Bienewald F. Asymmetric sulfide oxidation with vanadium catalysts and H202. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. V. 34. 2640-2642.
22. Bolm C., Schlingloff G., Bienewald F. Copper- and vanadium-catalyzed asymmetric oxidations. // J. Mol. Catal. 1997. V. 117. P. 347-350.
23. Bolm C., Bienewald F. Asymmetric oxidation of dithioacetals and dithioketals catalyzed by a chiral vanadium complex. // Synlett. 1998. V. 34. P. 1327-1328.
24. Page P.C.B., Wilkesm R.D., Namwindwa E.S., Witty M.J. Enantioselective preparation of 2-substituted-l,3-dithiane 1-oxides using modified sharpless sulphoxidationprocedures. //Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 2125-2154.
25. Aggarwal V. K., Esquivel-Zamora B. N., Evans G. R., Jones E. Studies on the asymmetric oxidation of ester derivatives of l,3-dithiane-2-carboxylates. asymmetric synthesis of ¿ram,-l,3-dithiane 1,3-dioxide. // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 7306-7310.
26. Green S. D., Monti C., Jackson R. F. W., Anson S. M., Macdonald S. J. F. Discovery of new solid phase sulfur oxidation catalysts using library screening. // Chem. Commun. 2001. P. 2594-2595.
27. Skarzewski J., Ostrycharz E., Siedlecka R. Vanadium catalyzed enantioselective oxidation of sulfides: easy transformation of to(arylthio)alkanes into C2 symmetric chiral sulfoxides. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10. P. 3457-3461.
28. Liu G., Cogan D. A., Ellman J. A. Catalytic asymmetric synthesis of teri-butanesulfmamide. Application to the asymmetric synthesis of amines // J.Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P. 9913-9914.
29. Cogan D. A., Liu G., Backes B. J., Ellman J. A. Catalytic asymmetric oxidation of tert-butyl disulfide. Synthesis of ieri-butanesulfmamides, tert-butyl sulfoxides, and teri-butanesulfmimines. // J. Am. Chem. Soc. 1998. V. 120. P. 8011-8019.
30. Zhou P., Chen B.-C., Davis F. A., Rayner C. M. (Ed.). Advances in sulfur chemistry. V. 2. JAI Press. Stamford. CT. 2000. P. 249.
31. Borg G., Cogan D. A., Ellman J. A. One-pot asymmetric synthesis of ieri-butanesulfinyl-protected amines from ketones by the in situ reduction of ieri-butanesulfinyl ketimines. // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 67096712.
32. Cogan D. A., Liu G., Ellman J. Asymmetric synthesis of chiral amines by highly diastereoselective 1,2-additions of organometallic reagents to N-teri-butanesulfinyl imines. // Tetrahedron. 1999. V. 55. P. 8883-8904.
33. Davis F. A., Lee S., Zhang H., Fanelli D. L. Applications of the sulfinimine-mediated asymmetric strecker synthesis to the synthesis of alpha-alkyl alpha-amino acids. // J. Org. Chem. 2000. V. 65. P. 8704.
34. Borg G., Chino M., Ellman J. A. Asymmetric synthesis of pre-protected alpha,alpha-disubstituted amino acids from ieri-butanesulfmyl ketimines. // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. P. 1433-1436.
35. Tang T. P., Ellman J. A. Asymmetric synthesis of beta-amino acid derivatives incorporating a broad range of substitution patterns by enolate additions to teri-butanesulfinyl imines. // J. Org. Chem. 2002. V. 67. P. 7819-7832.
36. Lee Y., Silvennan R. B. Traceless solid-phase synthesis of chiral 3-aryl P-amino acid-containing peptides using a side chain tethered P-amino acid building block. // Org. Lett. 2000. V. 2. P. 303-306.
37. Prakash G. K. S., Mandal M., Olah G. A. Stereoselective nucleophilic trifluoromethylation of jV-(te/-i-butylsulfmyl)imines by usingtrimethyl(trifluoromethyl)silane. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001. V. 40. P. 589-590.
38. Adrio J, Carretero J. C. The ieri-butylsulfinyl group as a highly efficient chiral auxiliary in asymmetric Pauson-Khand reactions. // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 121. P. 7411-7412.
39. Dragoli D. R, Burdett M. T, Ellman J. A. Design, synthesis, and utility of a support-bound ¿eri-butanesulfmamide. // J. Am. Chem. Soc. 2001. V. 123. P. 10127-10128.
40. Berrisford D. J, Bolm C, Sharpless К. B. Ligand-accelerated catalysis.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. V. 34. P. 1059-1070.
41. Kagan H. B, Luukas Т. O. in: Jacobsen E. N, Pfaltz A, Yamamoto H. (Eds.). Comprehensive asymmetric catalysis. Vol. 1. Springer. Berlin. 1999. P; 101.
42. Fenwick D, Kagan H. B. In: Topics in Stereochemistry. Denmark SE editor. V. 22. Interscience. New York. 1999. P. 257-296.
43. Girard C, Kagan H. B. Nonlinear effects in asymmetric synthesis and stereoselective reactions: ten years of investigation. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. V. 37. P. 2922-2959.
44. Bolm C. In: Stephenson G. R. (Ed.). Advanced asymmetric catalysis. Blackie. New York. 1996. P. 9.
45. Avalos M, Babiano R., Cintas P, Jimenez J. L, Palacios J. C. Nonlinear stereochemical effects in asymmetric reactions. // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. V. 8. P. 2997-3017.
46. Soai K, Shibata T. In: Ojima I. (Ed.) Catalytic asymmetric synthesis. Wiley.
47. Karpyshev N. N., Yakovleva O. D., Talsi E. P., Bryliakov K. P., Tolstikova O. V., Tolstikov A. G. Effect of portionwise addition of oxidant in asymmetric vanadium-catalyzed sulfide oxidation. // J. Mol. Catal. A: Chem. 2000. V. 157. P. 91-95.
48. Bryliakov K. P., Karpyshev N. N., Fominsky S. A., Tolstikov A. G., Talsi E.fl to
49. P. // J1V and lJC NMR spectroscopic study of the peroxovanadium intermediates in vanadium catalyzed enantioselective oxidation of sulfides. // J. Mol. Catal. A: Chemical. 2001. V. 171. P. 73-80.
50. Chu C.-Y.~ Hwang D. R., Wang S.-K., Uang B. J. Chiral oxovanadium complex catalyzed enantioselective oxidative coupling of 2-naphthols. // Chem. Commun. 2001. P. 980-981.
51. Hon S.-W., Li C.-H., Kuo J.-H., Barhate N. B., Liu Y.-H., Wang Y., Chen C.-T. Catalytic asymmetric coupling of 2-naphthols by chiral tridentate oxovanadium (IV) complexes. // Org. Lett. 2001. V. 3. P. 869-872.
52. Pitchen P., Kagan H. B. An efficient asymmetric oxidation of sulfides tosulfoxides. // Tetrahedron Lett. 1984. V. 24. P. 1049-1052.
53. Pitchen P., Deshmukh M. N., Dunach E., Kagan H. B. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides. // J. Am. Chem. Soc. 1984. V. 106. P. 8188-8193.
54. Kagan H. B., Dunach E., Nemecek C., Pitchen P., Samuel O., Zhao S. A short route to chiral sulfoxidation using titanium-mediated asymmetric oxidation. // Pure Appl. Chem. 1985. V. 57. P. 1911-1916.
55. Kagan H. B, Diter P. Asymmetric sulfoxidation — chemical and enzymatic. // Organosulfur Chem. 1998. V. 2. P. 1-39.
56. Zhao S. H, Samuel O., Kagan H. B. Asymmetric oxidation of sulfides mediated by chiral titanium complexes: mechanistic and synthetic aspects. // Tetrahedron. 1987. V. 43. P. 5135-5144.
57. Bowden S. A., Burke J. N., Gray F., McKown S., Moseley J. D., Moss W. O., Murray P. M., Welham M. J., Young M. A New Approach to Rapid Parallel Development of Four Neurokinin Antagonists Part 4. Synthesis of
58. ZD2249 Methoxy Sulfoxide. // J. Org. Proc. Res. Develop. 2004. V. 8. P. 3334.
59. Maguire A. R., Papot S., Ford A., Touhey S., O'Connor R., Clynes M. Enantioselective synthesis of sulindac. // Synlett. 2001. P. 41.
60. Naso F., Cardellicchio C., Affortunato F., Capozzi M. A. M. Asymmetric synthesis of Sulindac esters by enantioselective sulfoxidation in the presence of chiral titanium complexes. // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. V. 17. 32263229.
61. Ternois J., Guillen F., Plaquevent J.-C., Coquerel G. Asymmetric synthesis of modafinil and its derivatives by enantioselective oxidation of thioethers: comparison of various methods including synthesis in ionic liquids. //
62. Tetrahedron: Asymmetry. 2007. V. 18. P. 2959-2964.
63. Fugmann B., Arnold S., Steglich W., Fleischhauer J., Repges C., Koslowski A., Raabe G. Pigments from the Puffball Calvatia rubro-flava Isolation, Structural Elucidation and Synthesis. // Eur. J. Org. Chem. 2001. P. 30973104.
64. Lee A. H. F., Chen J., Liu D., Leung T. Y. C., Chan A. S. C., Li T. Acid-promoted DNA-cleaving activities and total synthesis of varacin C. // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. P. 13972-13973.
65. Lee A. H. F., Chan A. S. C., Li T. Benzotrithiole 2-oxide: A new family of thiol-Activated DNA-Cleaving functionalities. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. P. 3259-3261.
66. Kagan H. B., Rebiere F. Some routes to chiral sulfoxides with very high enantiomeric excesses. // Synlett. 1990. P. 643-650.
67. Brunel J. M., Kagan H. B. Catalytic enantioselective oxidation of sulfideswith a chiral titanium complex. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1996. V. 133. P. 11091115.
68. Brunei J. M., Kagan H. B. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides with high enantioselectivities. // Synlett. 1996. P. 404-406.
69. Colonna S., Gaggero N., Bertinotti A., Carrea G., Pasta P., Bernardi A. Enantioselective oxidation of 1,3-dithioacetals catalysed by cyclohexanone monooxygenase. //J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995. P. 1123-1124.
70. Di Furia F., Modena G., Seraglia R. Synthesis of chiral sulfoxides by metal-catalyzed oxidation with ¿-butyl hydroperoxide. // Synthesis. 1984. V. 4. P. 325-326.
71. Bortolini O., Di Furia F., Licini G., Modena G., Rossi M. Asymmetric oxidation of 1,3-dithiolanes. A route to the optical resolution of carbonyl compounds. // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. P. 6257-6260.
72. Samuel O., Ronan B., Jagan H. B. Asymmetric oxidation of some 1,3-dithianes in presence of chiral titanium complexes. // J. Organomet. Chem. 1989. V. 370. P. 43-50.
73. Page P. C. B., Namwindwa E. S., Klair S. S., Westwood D. Asymmetric sulphoxidation of 2-acyl-1,3-dithianes. // Synlett. 1990. P. 457-459.
74. Page P. C. B., Namwindwa E. S. Enantioselective preparation of 2-substituted 1,3-dithiane 1-oxides and 1,3-dithiane 1,3-dioxides. // Synlett. 1991. P. 80-83.
75. Page P. C. B., Wilkes R. D., Barkley J. V., Witty M. J. The preparation and asymmetric oxidation of 2-heterosubstituted-l,3-dithianes. // Synlett. 1994. P. 547-550.
76. Aggarwal V. K., Evans G., Moya E., Dowden J. Chiral bisfunctionalization of substrates: a powerful strategy for the asymmetric synthesis of
77. C2-symmetric compounds and its application to the synthesis of enantiomerically pure trans-1,3-dithiane 1,3-dioxide. I I J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 6390-6391.
78. AggarwaI V. K. Esquivel-ZamoraB. N. Evans G. R. Jones E. Studies on the Asymmetric Oxidation of Ester Derivatives of l,3-Dithiane-2-carboxylates. Asymmetric Synthesis of ir<ms-l,3-Dithiane 1,3-Dioxide. // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 7306-7310.
79. Komatsu N., Nishibayashi Y., Sugita T., Uemura S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides using Z?-(+)-binaphthol. // Tetrahedron Lett. 1992. 33. P. 5391-5394.
80. Komatsu N. Hashizume M. Sugita T. Uemura S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides with tert-butyl hydroperoxide using binaphthol as a chiral auxiliary. // J. Org. Chem. 1993. V. 58. 4529-4533.
81. Superchi M. I., Rosini C. Catalytic asymmetric oxidation of aryl methyl sulfides mediated by a (S,S)~ 1,2-diphenylethan-1,2-diol/titanium/water complex. I I Tetrahedron: Asymmetry. 1997. V. 8. 349-352.
82. Donnoli M. I., Superchi M. I., Rosini C. Catalytic asymmetric oxidation of aryl sulfides with a Ti/II20/(7?,7?)-diphenyl ethane-1,2-diol complex: a versatile and highly enantioselective oxidation protocol. // C. J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 9392-9395.
83. Yamanoi Y., Imamoto T. Preparation of enantiopure 2,2,5,5-tetramethyl-3,4-hexanediol and its use in catalytic enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides. // J. Org. Chem. 1997. V. 62. P. 8560-8564.
84. Takeda T., Imamoto T. Syntheses of new C2-symmetric, optically active 1,2-diols bearing tertiary alkyl groups. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10.3209-3217.
85. Reetz M. T, Merck C, Naberfeld G, Rudolph J, Griebenow N, Goddard R. 3,3'-dinitro-octahydrobinaphthol: a new chiral ligand for metal-catalyzed enantioselective reactions. // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. R 5273-5276.
86. Bolm C, Dabard O. A. G. (5^-4,4M3is(3-hydroxy-estra-l,3,5(10),6,8-pentaene): an efficient ligand for the catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides. // Synlett. 1999. R 360-362.
87. Martyn L. J. R, Pandaraju S, Yudin A. K. Catalytic applications of FgBINOL: asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides. // J. Organomet. Chem. 2000. V. 603. P. 98-104.
88. Di Furia F, Licini G, Modena G, Motterle R, Nugent W. Enantioselective titanium-catalyzed sulfides oxidation: novel ligands provide significantly improved catalyst life. // J. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 5175-5177.
89. Bonchio M, Licini G, Modena G, Bartolini O, Moro S., Nugent W. Enantioselective Ti(IV) sulfoxidation catalysts bearing C3-symmetric trialkanolamine ligands: solution speciation by NMR and ESI-MS analysis. //J.Am. Chem. Soc. 1999. V. 121. P. 6258-6268.
90. Bonchio M, Licini G, Di Furia F, Mantovani S, Modena G. Nugent W. The first chiral zirconium(IV) catalyst for highly stereoselective sulfoxidation. // J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 1326-1330.
91. Nakajima K. Kojima M. Fujita J. Asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides by organic hydroperoxides with optically active schiff base-oxovanadium(IV) catalysts. // Chem. Lett. 1986. P. 1483-1486.
92. Ghem. Lett. 1987. P. 2189-2192.
93. Palucki M., Hanson P., Jacobsen E. N. Asymmetric oxidation of sulfides with H202 catalyzed by (salen)Mn(III) complexes. // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. P. 7111-7114.
94. Noda K., Hosoya N., Irie R., Yamashita Y., Katsuki T. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides using (salen)manganese(III) complex as a catalyst. // Tetrahedron. 1994. V. 50. P. 9609-9618.
95. Noda K., Hosoya N., Yanai K., Irie R., Katsuki T. Asymmetric oxidation of sulfides using (salen)manganese(III) complex as a catalyst. // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 1887-1890.
96. Sasaki H., Irie R., Ito Y., Katsuki T. Construction of highly efficient Mn-salen catalyst for asymmetric epoxidation of conjugated cfc-olefms. // Synlett. 1994. P. 356-358.
97. Kokubo C., Katsuki T. Highly enantioselective catalytic oxidation of alkyl aryl sulfides using Mn-salen catalyst. // Tetrahedron. 1997. V. 52. P. 1389513900.
98. Davis F. A., Chen B. C. Asymmetric hydroxylation of enolates with N--sulfonyloxaziridines. // Chem. Rev. 1992. V. 92. P. 919-934.
99. Davis F.A., Sheppard A.C. Applications of oxaziridines in organic synthesis. //Tetrahedron. 1988. V. 45. P. 5703-5742.
100. Davis' F. A., Reddy R. T., Weismiller M. C. (-)-a,a-dichlorocamphorsulfonyloxaziridine: a superior reagent for the asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides. // J. Am. Chem. Soc. 1989. Y. 111. P. 5964-5965.
101. Davis F. A., Towson J. C., Weismiller M. C., Lai S., Carroll P. J. Chemistryof oxaziridines. 11. (Camphorylsulfonyl)oxaziridine: synthesis and properties. // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. P. 8477-8482.
102. Davis F. A., Weismiller M. C., Murphy C. M., Reddy R. T., Chen B. C. Chemistry of oxaziridines. 18. Synthesis and enantioselective oxidations of the (8,8-dihalocamphoryl)sulfonyl.oxaziridines. // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 7274-7285.
103. Bethell D., Page P. B., Vahedi H. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides mediated by chiral 3-substituted-l,2-benzisothiazole 1,1-dioxides. // J. Org. Chem. 2000. V. 65. P. 6756-6760.
104. Hamann H. J., Hoft E., Mostowicz D., Mishnev A., Urbanczyk-Lipkoswska Z., Chmielewski M. New optically pure sugar hydroperoxides. Synthesis and use for enantioselective oxygen transfer. // Tetrahedron. 1997. V. 53. P. 185-192.
105. Adam W., Hoch U., Lazarus M., Saha-Moller C. R., Schreier P.
106. Enzyme-catalyzed asymmetric synthesis: kinetic resolution of racemichydroperoxides by enantioselective reduction to alcohols with horseradish peroxidase and guiacol. // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. P. 11898-11901.
107. Adam W., Korb M. N. The titanium-catalyzed, asymmetric epoxidation of allylic alcohols with optically active hydroperoxides in the presence of achiral diol ligands. //Tetrahedron: Asymmetry 1997. V. 8. P. 1131-1142.
108. Adam W., Korb M. N., Roschmann K. J., Saha-Moller C. R. Titanium-catalyzed, asymmetric sulfoxidation of alkyl aryl sulfides withoptically active hydroperoxides. // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 3423-3428.
109. Schenk W. A., Frisch J., Adam W., Prechtl F. Oxidation of metal-coordinated thioethers with dimethyldioxirane a new stereoselective synthesis of chiral sulfoxides. //Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. V. 33. P. 1609-1611.
110. Schenk W. A., Durr M. Synthesis of (i?)-sulforaphane using CpRu(i?,tf)-CHIRAPHOS).+ as chiral auxiliary. // Chem. Eur. J. 1997. V. 3. P. 713-716.
111. Hoveyda A. H., Evans D. A. Fu G. Substrate-directable chemical reactions. // Chem. Rev. 1993. V. 93. P. 1307-1370.
112. Shimazaki M., Takahashi M., Komatsu H., Ohta A., Kajii K., Kodama Y. ortho-sulfenylation of A^iV-dimethyl-1 -phenyl ethyl amine and oxidation of the resultant sulfides. // Synthesis. 1992. P. 555-557.
113. Shimazaki M., Ohta A. Asymmetric synthesis of (-)-(£)-5-hydroxy-5-isopropyl-3-hepten-2-one, a cembranc-derived compound from greek tobacco. // Synthesis. 1992. P. 957-958.
114. Breitschuh R., Seebach D. Preparation of enantiomerieally pure sulfoxides from lactic acid and 3-hydroxybutyric acid. Isopropenyl tolyl sulfoxide and2.(phenylsulfinyl) acrylate. // Synthesis. 1992. P. 1170-1178.
115. Annunziata R., Cinquini M., Cozzi F., Farina S., Montanari V. Synthesis of configurationally stable allylic sulphoxides via diastereoselective oxidation. //Tetrahedron. 1987. V. 43. P. 1013-1018.
116. Escher B. M., Haynes R. K., Kremmydas S., Ridley D. D. A simple route to (i?)-(+)-4-i-butoxycyclopent-2-enone. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988. P. 137-138.
117. Davis M., Wu W.-Y. A simple and efficient preparation of penicillin V p-sulfoxide. //Aust. J. Chem. 1986. V. 39. P. 1165-1166.
118. Danelon G. O., Mata E. G., Mascaretti O. A. Selective oxidation of penicillin derivatives to penicillin (17?) and (liS)-sulfoxides using dimethyldioxirane. // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. P. 7877-7880.
119. Glass R. S., Liu Y. Diastereoselective oxidation of substituted 1,2-dithiolan3.ones. // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 3887-3888.
120. Sato T., Otera J. Oxidation of aryl sulfides to the sulfoxides with high diastereoselectivity. // Synlett. 1995. P. 365-367.
121. Bower E. F., Williams J. M. J. Diastereoselective oxidation of arylsulfides. Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 7111-7114.
122. Bower E. F., Martin C. J., Rawson D. J., Slawin A. M. Z., Williams J. M. J. Diastereoselective conversion of sulfides into sulfoxides. 1,5- and 1,6-asymmetric induction. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996. P. 333-342.
123. Ubukata M., Morita Т., Kakeya H, Kobinata K, Kudo T, Osada H. Sparoxomycins A1 and A2, new inducers of the flat reversion of NRK cells transformed by temperature sensitive rons sarcoma virus. // J. Antibiot.1996. V. 49. P. 1096-1100.
124. Караулов E. H. Синтез сульфидов, тиофенов и тиолов типа соединений, встречающихся в нефтях. Москва. Наука. 1988.
125. Кальбрус В. Загрязнение окружающей среды диоксинами и фуранами целлюлозно-бумажной промышленности. Целлюлоза, бумага, картон.1997. №5-6. С. 42-43.
126. Руководство по контролю качества питьевой воды. ВОЗ. Женева, 1986. Т. 1. 126 с.
127. Добрышин К. Д. Новые отбеливающие вещества. Москва. Лесная промышленность. 1968. 153 с.
128. Пат. 5.405.549. Generation of Chlorine Dioxide in a Non-aqueous Medium.
129. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. В 2-х томах // Пер. с англ. Соколова Д. Н. Под ред. Березкина В. Г. Москва. Мир. 1981. Т. 1. 616 с. Т. 2. 523 с.
130. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам. В 2-х частях. Пер с англ. Кошевника А. Ю. // Под ред. Березкина В. Г. Москва. Мир. 1982. Т. 1, 2.
131. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Д., Тупс Э. Органические растворители. Москва. ИИЛ. 1958. 518 с.
132. Туманова Т. А., Флис И. Е. Физико-химические основы отбелки целлюлозы. Москва. Лесная пром-ть. 1972. С. 236-237.
133. Rowe R. A, Jones M. M, Bryant B. E, Fernelius W. C. Vanadium(IV) oxy-(acetylacetonate)//Inorganic Synth. 1957. V.5. R 113-116.
