Исследование реакций 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с соединениями, содержащими цианоамино-, гидроксиимино- и тиокарбамоильную группы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук

На правах рукописи

Уч. № Для служебного пользования

Экземпляр №

НЕКРАСОВ Денис Денисович

ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ 5-АРИЛ-2,3-ДИГИДРОФУРАН-2,3-ДИОНОВ СОЕДИНЕНИЯМИ, СОДЕРЖАЩИМИ ЦИАНОАМИНО-, ГИДРОКСИИМИНО-И ТИОКАРБАМОИЛЬНУЮ ГРУППЫ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Пермь-2000

Работа выполнена в Институте технической химии Уральского отделения Российской академии наук

Официальные оппоненты: доктор химических наук профессор Кривенько А.П.

доктор химических наук профессор Юнникова Л.П. доктор химических наук Шкляев Ю.В.

Ведущая организация: Пермский государственный университет

Защита состоится « 28 » июня 2000 г. в 15°° часов на заседании диссерта онного совета Д 200.61.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614600, г. Пермь, ул. Ленина, 13. Факс (3422) 124375; E-mail chemnst@mpm.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института технической

мии.

Отзывы в двух экземплярах, заверенные гербовой печатью, просим направ! по адресу: 614600, г. Пермь, ул. Ленина, 13, Институт технической химии УрО PJ ученому секретарю.

Автореферат разослан мая 2000 г.

Ученый секретарь диссертациошюго совета, доктор химических наук

Федоров А.А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы занимают важное ;то в химии гетероциклических соединений. Особый интерес среди них представля-5-арил-2,3-Дигидрофуран-2,3-Дионы, впервые синтезированные в 1975 году почти ювременно в России и Японии. Наибольший вклад в изучение этих необычных со-шений внесли отечественные химики (Андрейчиков Ю.С. с сотр.). Полученные ре-ьтаты систематизированы в монографии, выпущенной в 1994 г. Японские исследо-ели к этим соединениям проявили слабый интерес, что выразилось в единичных шикациях по данной проблеме. Наличие в молекуле фурандионов нескольких элек-нодефицитных атомов углерода в положениях 2, 3 и 5 цикла приводит к возможно-образования в реакциях с ВН-нуклеофилами ациклических поликарбонильных со-мений, а в реакциях рециклизации под действием бинуклеофилов разнообразных ероциклических систем. Другой особенностью фурандионов является легкость их мичсского декарбонилирования, протекающего с генерированием ароилкетенов, онных к димеризации и межмолекулярным реакциям с нуклеофилами и диенофи-м. Малоизученным является механизм гетерореакции Дильса-Альдера с «обратил электронным влиянием в аддендах. Сформулировать прогностический критерий ществимости гетерореакций [4+2]-циклоприсоединения является актуальной задав органической химии. Исследование реакционной способности ароилкетенов, ге-ируемых из фурандионов, с гетерошприлами может дать ответы на поставленные росы. Решение этой проблемы, помимо теоретического, имеет и практическое зна-ие для проведения направленного синтеза гетероциклических соединений. Сравни-ьное изучение химических свойств фурандионов с соединениями общей структур: формулы НВ-Х=У, НВ-Х=У и НВ-11-Х=У могло бы дать гагформацию о влиянии на цесс циклизации нуклеофильных и стерических факторов в реагентах,что позволи-5ы разработать новые, препаративно удобные методы получения различных произ-цых гогшчленных и гпестичленных'азагетеропиклов заданного строения, в ряду ко-ых имеются вещества, обладающие высокой биологической активностью.

Все это вместе взятое определяет актуальность и основные задачи представлен-э в диссертационной работе исследования.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой «Синтез, изучение ических превращений пятичленных 2,3-диоксогетероциклов и поиск биолотчески 1вных соединений среди их продуктов» Института технической химии УрО РАН госрегистрации 01.93.0005436).

Целью работы является комплексное исследование химических свойств фуран-нов, установление закономерностей протекания реакций с цианоамипами, оксима-и соединениями содержащими тиокарбамоильную группу и разработка методов геза на их основе биологически активных субстанций.

Личное участие автора в работах, выполненных в соавторстве и включенных диссертацию, выразилось в формализации проблемы, теоретическом обосновании за дач и подходов к их решению, определении характера необходимых экспериментов ] непосредственном участии во всех этапах исследований, проведении синтеза, анализ данных, теоретической обработке результатов.

Научная новизна. Открытая и исследованная в работе реакция рециклизации фу рандионов монозамещенными цианамидами, циангуанидинами и циангидразинами ян ляется удобным методом синтеза 5- и 6-членных азагетероциклов. Установлено, чт дизамещенные цианамиды, ]Ч-циано-М'-ариламидины и арилцианаты реагируют с фу рандионами в условиях термического декарбонилирования с промежуточ1шм образе ванием ароилкетенов, которые вступают в гетерореакцию Дильса-Альдера по евяз: С=Ы с "инверсией" электронного влияния в адцендах, образуя 2-замещешше-6-арил 1,3-оксазин-4-оны. На основании критического анализа полученных результата разработаны научно обоснованные критерии подбора реагентов, обеспечивающи направленный гетеродисновый синтез.

Исследовано взаимодействие фурандионов с гетероциклическими аминонитри лами и показано, что они в отличие от алифатических и ароматических аминонитрило реагируют лишь в условиях термического декарбонилирования с образованием продук тов Ы-ароилацилирования.

Установлено, что фурандионы в реакциях с кет- и альдоксимами образуют О арошширувоилпроизводные, которые при термолизе подвергаются декарбонилирова ншо с образованием О-ароилацетилоксимов. Реакцией фурандионов с ариламидокси мами при нагревании получены соответствующие 1,2,4-оксадиазолы. Предложен воз можный механизм циклизации. Найдено, что гидроксиоксимы в реакции с фурандио нами подвергаются селективному ароилпирувоилированию по оксимной группе.

Показано, что тиосемикарбазид, 8-метилизотиосемикарбазид и тиокарбгидрази, реагируют с фурандионами как 1,2-диамины с образованием производных 1,2,4 триазин-6-онов. Алкил- и арилтиоамиды отличаются от них пониженной реакционно) способностью и для активации реакцшш с фурандионами требуется введение катали тических количеств триэтиламшш.

Практическая ценность. В ходе работы разработаны и усовершенствованы мето да синтеза 70 типов соединений, которые ранее были либо труднодоступными, либо н могли быть синтезированы иными методами. Описано 11 способов получения, защи щенных авторскими свидетельствами СССР. Выявлено 55 соединений, обладающк противовоспалительной, анальгетической, антимикробной, противогипоксической, ан тидепрессшшой и антикоагулянтной активностью, которые защищены 13 авторским! свидетельствами. Выявленная в некоторых рядах связь между структурой соединений способом введения в организм и биологической активностью может быть использован в целенаправленном поиске лекарственных препаратов.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждались на VI гждународной конференции ИЮТТЛК по органическому синтезу (Москва, 1986), V гждународном симпозиуме по химии фурановых соединений (Рига, 1988), Симпо-уме по органической химии (С.-Петербург, 1995), XVII Европейском коллоквиуме по героциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996), VI Международной конфе-яции по хим1ш карбенов и родственных шггермедиатов (С.-Петербург, 1998), III и V есоюзных конференциях по химии азотсодержащих гетероциклических соединений эстов-на-Дону, 1983; Черноголовка, 1991), Межвузовских конференциях по химии эбонильных соединений (Саратов, 1985, 1992, 1996), Всесоюзных и Международных зещаниях по химическим реактивам (Ашхабад, 1989; Баку, 1991; Уфа, 1994; Москва, 55), XVII Всесоюзной конференции «Синтез и реакционная способность серы» (Тби-:и, 1989), XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических ¡динений серы (Казань, 1995), Всесоюзной конференции «Химия непредельных со-шений» (Казань, 1986), Всесоюзной конференции «Перспективы развития химии жасных соединений и их применение в народном хозяйстве» (Куйбышев, 1989), XIV :Нделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 1989), II Российском тональном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,1995) и других конференциях.

Публикации. По теме диссертации опубликована 91 печатная работа, в том числе бзора, 32 статьи, 24 авторских свидетельства и тезисы 32 докладов на Международ-х, Всесоюзных и Всероссийских съездах, конференциях и совещаниях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 255 аниц машинописного текста состоит из введения, обсуждения результатов собст-(ных исследований (глава 1-3), экспериментальной части (глава 4), приложения, в ором приводятся данные о биологической активности синтезированных соедине-}, выводов и списка литературы (115 наименований), содержит 5 таблиц, 3 рисунка, иссертации отсутствует литературный обзор, т. к. по теме, обсуждаемой в диссерта-I опубликованы обзоры в журнале ХГС в 1994, 1996 г.г. и Башкирском химическом шале в 1996 г.

Реакции 5-арпл-2,3-дпгидрофураи-2,3-дпонов с незамещенным и моиозамещеннымп цианамидами

Цианамид относится к М-цианоаминосоединсниям типа НВ-Х=У, в которых леофильная и денофильиая функции непосредственно связаны между собой. Нами ановлено, что фурандионы реагируют с цианамидом и его алкил- и арилпроизвод-ш при 20-40°С, т. е. в условиях, исключающих образование ароилкетенов. Продук-и реакции являются 2-имшш-5-фенацилиден-4-оксазолидоны (I).

ЯМЮ^

п-Т* С6П^ О

п-КС6Н4-С-С=С^ N-11 II I 2 I о и2 он ^с

N

о-а'с6Н4-с

°ч X

-сАо^

II I. о И' 1а-х

I: К'-К^К'-Н (а); К2=«3=В (б); и2=К3=Н (в); 11]=Вг, К2=аЧ1 (г), И'=СНзО, Я^Я^Н (

К=К3=Н, К2=СН3 (е); К'=К3=Н, И2=Вг (ж), К'=СН3, Н2=Вг, Я5=Н (з); И'-СНА К2=Вг, И3=Н (и); К'=С,Н5 И'-Вг, П3=Н (к); К'=112=Н, 1*'=Рг-| (л), я'-к2-», 1?3=С6Н4С)-о (м); к'=СН5) К2=Н, К3-С„Н4С1-о (н); К'=1 К3=СеН4С1-о (о); К1=Вг, 112=Н, К3=СьН4С1-0 (п); Я'-СНзО, И2-Н, Я'=СДСй (р); И^К^Н, К3=С6 (с); К'-СН3, иг-Н, и'=С6Н5 (т); К.2=Н, Я3=СД1з (у); К'=Я2=Н, 113=С6Н4СНго (ф); К'=С1, К2-

Н3=СбН4СНэ-0 (х)

Образование иминоокеазолидонов I, по-видимому, является следствием раскр! тия фуранового цикла 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов аминогруппой соответс вующего цианамида. Промежуточно образующиеся цианамиды ароилпировинограднь кислот, подобно другим амидам этих кислот полностью находятся в а-енольной форм Реакция завершается присоединением енольного шдроксила по связи С=М.

При наличии в молекуле монозамещенного цианамида стеричной тре бутильной группы рециклизация фуранового цикла становится невозможной. Реакщ протекает только в условиях термолиза фурандионов, при этом ароилкетены, геиерир ванные на первой стадии процесса, вступают в реакцию [4+2]-циклоприсоединения образованием 6-арил-2-трет-бутиламино-1,3-оксазин-4-онов (П). Невозможность ра крытия фуранового цикла группой ЫН М-цианобензцианамида связана с понижение ее нуклеофильностью вследствие сопряжения с бензоильным фрагментом. Продукта», реакции являются 6-арил-2-ароиламино-1,3-оксазин-4-оны (П1).

о

^ВиМН-СК

. XI.

80° С

СО

у/

Л-КСЛ о

N

х

О \H-Bu-t

О

Пач

ВгМН-С\

А.

ал

О' "ЯН-Вг О Ша-г

п-К С6Н4"

п1! С6Н4

п-11С6114

О,III,IV: Н'=Н (а), Я'=СНз (б), Я'=СН30 (в), (г), К'=Вг (д), К'=С2Н50 (е)

«Аномальное» протекание реакции в случае 2-бензимидазолилцианамида, п видимому, связано со снижением нуклеофильности группы ЫН в реагенте под влиян ем электроноакцепторного бензимидазолилыюго заместителя. Продуктами реакции этом случае являются 6-арил-2-(2-бснзимидазолиламино)-1,3-оксазин-4-оны (ГУ).

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-диопов с дизамещенными цианамидами.

Диалкил-, алкиларил- и дибензилцианамиды реагируют с фурандионами с обра-ванием соответствующих 2-амипозамещеи1Шх 1,3-оксазин-4-онов (V). Гетероцикли-ский аналог дизамещеиных цианамидов - К-цианоморфолин в этой реакции образует морфолино-1,3-оксазин-4-оны (VI).

иии-сгч

пИСЛ!

б"4

сС

-со

п-К С61Т/ О

п-П С6Н4'

О N-CN ^_/

п-а с6н4-

о м^_о

УЬ-г

К'=Н,.К2=К,=С2И5 (а); 1г'=Н, иМг'=С3Н5 (б); К'=С1, Нг=К'=С3Н5 (в); и'=С2Н50, и'-к'-СзН, (г); Й'=СН3, ТГ'С.Н» (д); К'=С1, «3=К3-СаН, (е); К'=Вг, К!-Г<3-С4Н9 (6); 1{Ч|, Нг=СН3, К3=СбН5 (ж); К'-К'СН* =СеН, (з); К'-С1, 1*г=СН3, К^СД^ (и); Л1=Н, Кг=К3=С6Н5СНг (к); Н!=СН3, кМ^СаЬСНг (л); Я3-С,Н5СН, (м); Н'=1!г, К!=Н3-СД15СНг (н); VI: К'Н (а); К'-СН3 (6), И'-С^О (в), (г).

Увеличение алкильного радикала в молекуле дизамещенного цианамида от этила 1утилу, а также замена одного из алкильных радикалов на фенильный приводит к не-горому снижению выхода продукта реакции, что, по-видимому, связано с экраниро-шем связи С=Ы алкильными группами. Так, в реакцию не удалось вовлечь М,Ы-алкилцианамиды, содержащие алкильные заместители больше, чем бутил.

Для взаимодействия ацилгетерокумуленов с непредельными соединениями ха-сгерно протекание реакции [4+2]-циклоггрисоединения по согласованному механиз-с обратными, по сравнению с обычной реакцией Дильса-Альдера, электронными ;бованиями к аддендам. Введение электронодонорных заместителей в молекулу дие-£ила усиливает доминирующее взаимодействие ВЗМОдаснофгаа-11СМОд;,ева> что при-щт к увеличению скорости реакции циклоприсоединения. Обратное воздействие бывают электроноакцепторные заместители, присутствующие в молекуле диенофи-В соответствии с этим, в реакцию циклоприсоединения с ароилкетенами вступают [ько те цианамиды, у которых связь активирована такими сильными электронодо-)ными группировками, как диалкил-, алкилариламино- и дибензиламиногруппы. В же время не активны в этой реакции алифатические и ароматические нитрилы. Под-рждает выше сказанное и то, что в реакцию не вступают М-метил-М-тозилцианамид, гхлорацетонитрил и п-нитробензонитрил, у которых цианогруппа связана с электро-жцепторными заместителями.

Реакции 5-арнл-2,3-дигидрофуран-2,3-днопов с 1Ч-цпапоамидииами

Как было установлено, фурандионы реагируют с М-фенил- и Ы-толил-Ы'-шоформамидинами при температуре 80-100°С, т. е. в условиях образования ароил-

кетенов, по цианогруппе реагента. Продуктами реакции являются 2-(аминоалкилиде] амино-6-арил-1,3 -оксазин-4-оны (VII). о

80 "С

n-RQU,'

-СО

о

о

140 С

. X

N=C-N=CHNIIAr

n-RQH/

Х

О N=CHNH УПа-д

n-R С6Н4"

JI J^"3 "_' ~

п-КС6Н4-

VII, R'=H (a); R'-CHj (б); R'=C1 (в); R'=C2H50 (г); R'-CH30 (я)

Отсутствие у полученных соединений в ИК спектрах поглощения в облас 2200-2300 см'1, характерного для цианогруппы, свидетельствует об участии r реакц C=N связи. Такое течение реакции обусовлено, по-видимому, с одной стороны, резк снижением нуклеофильности группы NH вследствие сильного электроноакцепторнс воздействия N-цианоазометиновой системы, и, с другой стороны, существешшм г вышением активности связи C=N в результате передачи на последнюю через связь С= +М-эффекга аминогруппы, в то время как связь C=N дезактивируется.

При исследовании реакционной способности циклических N-цианоамидин оказалось, что они, в отличие от N-apmr-N'-цианоформамидинов, не вступают в ¡ акцию с ароилкетенами генерированными из фурандионов и реагаруют с более "го[ чими" ароилкетенами, полученными из диоксинонов. Реакция протекает по иной с; ме:

n-R C5H4

QÜC

1 ■

Ум» 140 с.

-Ме2СО

U Ме

COCJIjR И,

H

. X

n-R CjIl^^O

ct*

а:

u

ÑCO

^^NCN

N'4[|/VVCOC6H4RI O

И,

COC^R 1

^U^-COCsIIíli

CíXC

COCjHJJ

¿¿H4R1

Villa

VIH: R'=H (a), R'=C1 (6), R'=CH3 (b)

На первой стадии происходит ароилацилирование 2-(Ы-цианоимино)пирроли; на по эндоциклическому атому азота с образованием промежуточного продукта Иь i торый циклизуется с участием связи CsN и группы СН2 в ароилацетильном фрагме! в продукт И2. N-Ароачацилирование аминогруппы в интермедиате И^ приводит к i термедиату Из, который в конечном счете циклизуется с образованием 2,3-триметшк пиридо[2,3-с1]пиримидинов (VIII). Независимо от соотношения исходных pearem (1:1 или 1:2) в реакции образуются только соединения VIII.

о

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дпонов с ТЧ-цианогуапидннами.

Циангуанидин содержит в своем составе -ЫНС^Ы группу, что при взаимодейст-[и с фураидиоиами обуславливает возможность протекания как реакции циклопри-единения, так и рециклизации с образованием производных иминоксазолидонов (I). .(есте с тем, в составе циангуанидинов в подожетш I содержатся три аминогруппы, о делает вероятным их участие в реакции рециклизации. Как нами установлено, ци-гуашщшы реагируют с фурандионами при нагревании в течение 30-40 минут с обра-ванием 2-имино-3-амидино-5-фенацилиден-4-оксазолидонов (IX).

N11

II

со 2 %—гГ^мни2

ХК М1С(--.\ЧГ),М1С^) Т I

„ о СНзСООН п-ис.н.сосН^о^и

Ка-е

(а); И'-СН,, 1*3=Н (б); И'-С!, (в); К'=СН,0, (г); Л'-СИз, Н2=С£1Г< (д); Л'=С1,

=СбНз (с)

В связи с плохой растворимостью циангуанидинов в апротонных растворителях акция проводилась в безводной уксусной кислоте.

Реакции 5-арил-2,3-днгидрофуран-2,3-дпопов с 1Ч-циапо-1Ч-фепплгпдразнном.

Среди цианоамипосоединений интересным объектом для исследования реакци-ной способности фурандионов является Ы-циано-Ы-фенилпндразин, в котором ами-- и цианогруппа разделены атомом азота, что делает аминогруппу более нуклео-льной, чем в арилцианамидах. При добавлении к бензольной суспензии фурандио-в эквимолярных количеств М-циатто-М-фенил гидразина выделены 2-имино-З-фенил-эенацилиден-2,3,5,6-тетрагадро-1,3,4-оксадиазин-5-оны (X).

1С6Н4-

ХХ

С6Н5

1

I

О ¿Н №С(,Н5

п-й С6И4-С-СН=С N11

N

Н

"у ^

п-кс0н4-г-снгчо'^га

^ Ха-д

1'=11 (а), И'-СНз (б), П'=С2Н50 (в), К'-Вг (г), К'=С1 (д)

Полученные продукты X имеют циклическую структуру. Об этом свидетельсг-:т отсутствие в ИК спектрах характерного для цианогруппы поглощения в области Ю-2250 см'1, а также наличие поглощения, характерного для иминогруппы в области 0-3318 см'1. Полосы поглощения в области 1685-1690 и 1620-1640 см"1 характери-эт колебания амидного и кетонного карбонилов. Образование иминооксадиазинонов , по-видимому, протекает аналогично образованию имшюоксазолидонов (I)

Реакционная способность цианогруппы нитрилов и IV-, О-гетеронитрилов

Как и в случае ранее исследованных 1М,М-диалкилцианамидов, М,Ы-(р,р-дишш: этил)-Ы-цианамид вступает в реакцию с ароилкетенами кратной связью группы ОН. Продуктами реакции являются 2-[7^,Ы-(Р,р-дицианэтил)]-6-арил-1,3-оксазшИ оны (XI). Нитрильные группы в циклоприсоединении не участвуют.

XI: К'=Н (а), й'-СНз (б), К'=СН30 (в), Е'=С1 (г); XII: К'=Н (а), К'=С1130 (б), Я'=Вг (в)

В продолжение этих исследований представляло интерес вовлечь в эту реакцш эфиры циановой и тиоциановой кислот, в которых цианогруппа связана с атомам кислорода или серы. Выбор этих реагентов обусловлен тем, что атомы серы кислорода, как и атомы азота содержат неподеленные электронные пары, способнк вступать в сопряжение с цианогруппой, увеличивая электронную плотность последнее

Как нами было обнаружено, фурандионы при кипячении в бензоле реагируют фениловым эфиром циановой кислоты, образуя с высоким выходом 2-фенокси-6-арш 1,3-оксазин-4-оны (XII). Попытка распространить реакцию [4+2]-циклонрисоединеш ароилкетенов на эфиры тиоциановой кислоты оказалось безуспешной. В реакцию I удалось вовлечь метил-, бензил-, фенилтиоцианат. Из реакционной смеси были вьвд лены исходные тиоцианаты и димеры ароилкетенов - б-арил-4-окси-З-ароил-! пираноны.

Низкая реакционная способность тиоцианатов в реакции [4+2]-циклоприсоед1 нения по сравнению с цианатами и цианамидами, по-видимому, является следствие малой эффективности перекрывания л-типа с участием Зр-орбитали ссры. Подтве] ждением сказанного могут служить заряды цианогруппы в различных типах гетерони рилов. Так расчет показывает,что в гетеронитрилах типа Аг-Х-СЫ^, в которых арил группа разделены гетероатомом Х=Ы,0,8,8е заряд последней убывает в ряд №>0>8>5е и имеет, соответственно, следующие значения: -0.153, -0.086, -0.032, -0.02 При этом заряд группы фенилтиоцианата очень близок к значению этого заря; для невступившего в реакцию циклоприсоединения бензошприла -0.024. I-вышесказанного можно предположить, что в данной реакции селеноцианиды так» будут неактивны.

в реакциях [4+2]-циклоприсоединения с ароилкетенами.

-СН2СН2С^К

о

ХПа-в

Реакции 5-арил-2,3-Дигидрофураи-2,3-дионов с соединениями, содержащими одновременно цианогруппу и C=N или ^Р связь.

При кипячении суспензии фурандиона и метиленаминоацетонитрила в толуоле в чение 1-1,5 часов получены 6-арнл-4-оксо-2,3-дигидро-1,3-оксазин-3-ил-ацетони-нлы (XIII).

СН2=1Ч-СН2-С^

-к'сл!

6п4

XX-

СО

п-Д СЛ1

п-И С6Н4

с—

п-К С6Н4'

СН2-Сг^

О'

Х1Уа-г

«О

I: К'-П (а), Л'-СНз (б), й'=С1 (в), К'-Пг О); XIV: К'-И (а), Н'=СН3 (б), К'=С2Н,0 (в), Я'=Вг (г)

Наличие в ЙК спектрах поглощения нитрилыюй группы в области 2245-2253 исключает альтернативный путь образования оксазинонов с участием связи С=1\!.

Таким образом, образование оксазинонов XIII в реакции фурандионов с метиле-миноацетонитрилом, содержащим изолированные С=Ы и С~М связи, свидетельствует ¡олее высокой реакционной способности в реакции [4+2]-щпаюприсоединения связи N. Данный факт, на наш взгляд, можно объяснить большей энергией стабилизации входного состояния, благодаря большему вкладу в граничные орбитали азометино-~о фрагмента реагента.

При термическом декарбонилировании фурандионов в присутствии 2-М-1ННМИН0-1,3 -тиолана и диметиламинометиленаминокарбонитрила, содержащей со-шенные ОМ и связи, получены 2-(1,3-тиолан-2-илиден)амино-6-арил-1,3-:азин-4-оны (XIV) и 2-диметиламинометиленамино-6-арил-1,3-оксазин-4-оны (XV)..

о

1Ч=С-Ы=СН-М1е2

(С0н4

XX

t

-со

п-ИСеН/ О

п-И СЛ1,

II

^О Л-СИЛ'Мег

пК С6П4

К1-!! (а), Я'=СН3 (б); XVI: Т*'=Н (а), и'=СН3 (б)

При взаимодействии фурандионов с М-цианотрифенилфосфшшмином ожида-ь образование 2-цианимино-5-арпл-2,3-дигидро-3-фуранонов. Однако, вместо них реакционной массы были выделены 6-арил-2-трифенилфосфинимино-1,3-оксазин-4-

оны (XVI). Наличие электроноакцепторной цианогруппы в реагенте снижает реакци онную способность фосфинимина и делает невозможным протекание реакции Штау дингера с фурандионами. Образование соединений XIV-XVI обусловлено термолизо: фурандиоыов с генерированием ароилкетенов, которые вступают в гетерореакцш Дильса-Альдера по цианогруппе, сопряженной со связью C=N или N=P.

Реакции 5-арил-2,3-днгидрофуран-2,3-дионов с а- и Р-амннонитрилами. а- и Р-Аминоншрилы содержат разобщенные циано- и аминогруппы (тина НЕ R-X=Y). Чтобы исследовать эти структурные особенности, нами в реакции с фура!; дионами были использованы гидрохлорид а-аминоацетоншрила, а-аминоизобутирс нитрил, а-фениламиноацетоширил, а-(карбамоил)аминоацетонитрил, Р-аншшнопрс пионитрил и диаминомалеонитрил.

Было установлено, что гидрохлорид а-аминоацетонитрила реагирует фурандионом при 100-110°С, образуя с хорошим выходом Ы-(цианометал)амиды аре илпировиноградных кислот (XVII). В случае а-аминоизобутиронитрила реакция протс кает при 5-40°С и продуктами раскрытия фуранового цикла являются N-(1-метил-1 цианоэтил)амиды ароилпировиноградных кислот (XVIII). При изучении взаимодейсл вия фурандионов с р-аншшнопропионитрилом и а-фениламиноацетошприлом был установлено, что в результате нуклеофильной атаки аминогруппой реагента лактонног карбонила фурандионов происходит раскрытие фуранового цикла и продуктами рса ции являются М-фенил-К-(циаютил)амиды ароилпировиноградных кислот (XIX) и ív фенил-К-(фенилцианометил)амиды ароилпировиноградных кислот (XX). Получении спектральные характеристики соединений соответствуют ранее опубликованным дат ным по спектрам алкил- и ариламидов ароилпировиноградных кислот.

о

НС| ■ H2NCH;C^N 4-R QH4v

n-R QII4 O

xX-

и i o

MI XVIIa-b i?

CN

HjNQCtfyjOsN

_ CH3 Й CHj

CJIsNHCIbCHjfeN

n-R C6H4

n-R CeH4

XXa,6

XVII: R'^CH, (a), R'=CH30 (6), R'=C1 (b); XVIII: R'=H (a), R'CH, (6), R'=C2HsO (b), R'=Br (r); XIX: R1==H (a), R'=CH, (6), R'=CI (в), ^=СН30 (г); XX: R'=H (a), R'-CHj (б)

Аналогично взаимодействует с фурандионами о-(карбамоил)аминоацетошггрил. гакция протекает в среде диоксана при комнатной температуре с участием наиболее ,'клеоф ильной первичной аминогруппы. Продуктами реакции являются Ы-[(а-карб-.юил)цианметил]амиды ароилпировиноградных кислот (XXI).

,CN

сн

I

2

я го о

п-ЙСДч

й^н.

X

ТЧНСН-ОгМ

I

сотт*

Н2К

CN

п-ИОД^СНг О

ХХ1а-г

СМ

ХХИа-г А

- ^

и 11

Г.1<С6НГ о'

Б

СЫ

ск

1: И'-Н, И!=СН5 (а); П'-и2Ч1 (б); 11'=СН,0, К2-СН5 (в); Н'=П2-СТГ5 (г); II: К-Н (а), И'-СНд (б), И'СЛ^О (в), Н-С1 (г)

При реакции фурандионов с диаминомалеонитрилом последний проявляет себя < 1,2-диамин, что приводит к образованию 5,6-дициано-3-фенацил-1,2-дигидро-разин-2-онов (XXII). Цианогруппы в реакции участия не принимают, акции 5-арил-2,3-дигпдрофуран-2,3-дионов с ароматическими амппопитрпламп.

В продолжение исследований реакций фурандионов с алифатическими амипо-филами представляло интерес изучить эту реакцию с аминобензонитрилами, содер-щнми одну или две амино- или цианогруппы, различно расположенные в бензоль-л кольце относительно друг друга.

О

и-К С6Н4

CN

о а ■ и

ХХГОа,б; ХХ1Уа,б; ХХУа-в п-К С6Н4

СИ

ХХУЬ-в

11, XXIV: 1^=11 (а), Л'СНз (б); XXV, XXVI: 5*'=» (а), Н'-СНз (б), Н'=СН30 (в)

Как нами установлено, 2-, 3- и 4-амшюбензонитрилы реагируют с фурандионами комнатной температуре в эквимольных количествах и продуктами реакции япля-я 2-, 3- и 4-цианофениламиды ароилпировиноградных кислот (ХХ1П-ХХУ). 4-шофталошгф1и вследствие некоторого понижения нуклеофильных свойств амино-тпы вступает в реакцию с фурандионами при более высокой температуре (30-50°С), 1зуя 3,4-дицианофениламиды ароилпировиноградных кислот (XXVI).

В случае 2,4-диаминобензонитрила в реакции с фурандионами участвуют об аминогруппы реагента. Продуктами являются 2,4-бис(ароилпирувоиламино' бензонитрилы (XXVII). При взаимодействии 3,4-диаминобензошггрила с фурандионг ми на первой стадии реакции под действием наиболее нуклеофилыюй аминогруппы положении 3 происходит раскрытие цикла фурандиона. Образовавшийся замещении фениламид ароилпировиноградной кислоты подвергается циклизации с участием с карбонила и аминогруппы в положении 4 фенильного кольца. В результате реакци

XXIX ¡цб

ХХ\'Ц-ХХ1Х: ^=11 (а), К'=СН3 (6), К'=С1 (в), Я'^Вг (г)

При осуществлении реакции фурандионов с п-диметиламинобензонитрилс удалось вовлечь в реакцию циклоприсоединения с ароилкетенами связь СнЫ. Проду тами являются 2-п-диметиламинофенил-6-арил-1,3-оксазин-4-оны (XXIX).

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с гетероциклическими аминонитрилами.

В реакцию с фурандионами вводили аминошприлы, содержащие пятичленш ароматические гетероцикльт: 2-амино-1,5-дифенилпиррол-3,4-дикарбонитрил; 2-амин 4,5-дифснилфуран-З-карбонигрил; 2-амино-4,5-тетраметилентиофен-3-карбонитрил 5-амино-1-фенилпиразол-4-карбонитрил. Исследования показали, что реакция протек ет в условиях образования ароилкетенов, которые реагируют не по циано-, а амин ¡руппе с образованием Ы-ароилацетилпроизводных (XXX). Отличие в реакциошк способности перечисленных выше гетариламинонигрилов от алифатических и аром тических аминонитрилов, по-видимому, связано с различной цуклеофильностью ам ногруппы, на которую влияют и-донорные и я-акцепторные свойства как самого гет роцшела, так и находящихся в нем заместителей.

80 С

К С^Г

•КС6П4-

о о

-со

140 С

N0

о

Ь-С"} .(СПз) со 0 СИ,

пй с6н4|:сн=с=о

п-КСЛ^ССЩСМГ

"К

ХХХа-к

ОС: К'=Н, К2=И3=С6Н„ Х=0, У=С (а); Я'-СНз, К^К'-С^Н;, Х=0, \'С (б); Я'=С1, К2-»К3-С4Н5, Х=0, \=С |; Н'-СгН50, й!-и5=С6Н5, ХЮ, У-С (г); К'-СН,, Ц!=Н, Х=]ЧС6Н5, УЧЧ (д); Ц'=С2П,0, И2=Н, Х^С6Н„ ■Ч (с); II1-С!, К2=Н, Х=ЧС6Н5, У=Ч (ж); Я'-СНз, Ц!«СГ<, Н'=С6Н„ Х=.\С61Г5, У=С (з); К'+йЦсН!),,

в, У=С (и); Я'-СТЬ, К!+К3=(СН,)4, Х=в, У=С (к)

По вышеуказанным причинам 2-амино-1,5-дифе1Шлга1ррол-3,4-дикарбонитрил в акцию с фурандионами не вступает.

Реакции 5-арил-2,3-дпгидрофуран-2,3-дионов с аминоарилтноцпапатами. Установлено, что 4-амипофенилтиоцианат реагирует с фурандионами при ком-тной температуре в диокеане с образованием 4-М-(ароилшгрувоил)амшюарилтно-:анатов (XXXI).

о

п-кс411(ссн2

XXXta.fi

гг

чн' им'

1X1

ХХХЛа-г, ХХХГОа-г

XI, XXXII, ХХХГП: Л^Н (а), СН, (б), С2Н50 (в), С1 (г); Х1Л1, Пг=СОгС£1,-, ХШ1, П!=502Ш2.

ИК и ПМР спектры этих соединений имеют много общего со спектрами 4-И-)илпирувоиламинобетошггрилов. Образование соединений XXXI происходит в ре-[Ьтате раскрытия фуранового цикла по связи О-С^ аминогруппой 4-аминофенил-¡цианата. Орто-расположение таоцпано- и аминогрупп в реагенте приводит к замы-шю промежуточных амидов в 2-иминотиазолиновый цикл, что отличает эти реаген-по реакционной способности от соответствующих орто-аминобензонитрилов.

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с цпапметплидами пирндинпя и пзохпнолппня.

Положительный результат осуществлешюй нами реакции ароилкетенов с циано-эксикарбонил)метилидом пиридиши и изохинолиния с образованием этоксикарбо-1(6-арил-4-оксо-4Н-1,3-оксазин-2-ил)метилида пиридиния (XXXIV) и -изохиноли-[ (XXXV) свидетельствует об активации связи С=ЗЧ за счет передачи электронной >тности с илндного атома углерода на гаприльную группу.

хХ

80 "С

N -С—С '

соосан.

п-КС,Д,'

ЬСНз

140 °С

о1

хе"

п-КС6П4"' "о' "с'

ХХХ1\'а,б СООС2Н,

N-0—С

СООС1Н,

п-й С6П4-

СООС:Н5

-(СН3)2СО XX?

XXXIV, XXXV: К1-II (а), К'=С113 (б), И'=С1 (в)

На течение реакции не влияет способ генерирования ароилкетенов, а также за мена в реагенте пиридиниевого кольца на изохинолиниевое кольцо.

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с амидом и гидрашдом

циануксусной кислоты. Нами установлено, что амид циануксусной кислоты реагирует с фурандионам! при 80-110°С с образованием М-(цианацетил)амидов ароилуксусных кислот (XXXVI; Снижение иуклеофильных свойств аминогруппы при переходе от аминов к амида! препятствует раскрытию фурандионового цикла, чгго обуславливает генерировали ароилкетенов. Присоединение группы ЫН2 амида циануксусной кислоты по связи С=( кумуленовой системы ароилкетенов приводит к образованию соединений XXXVI.

П-Н С,;Н4'

_^

-СО

.О]

п-ЯС6Н/ ч0

п-КС6Н4

Н

ггт-

о

РШгСОСН20=^

О О II

. п

ХХХ\Та-ж

О. М ЧН

Й 1ГС

о

XXXVII а-е

XXXVI: ^=11 (а), Я'=СН3 (б), И'-С^О (в), К'-СгН50 (г), Е'=С1 (я), Я'=Вг (е), и'=К (ж); ХХХ\'Ц: К'=Н (я К'=СН3 (б), К'=СН30 (в), и'-С2Н50 (г), К'=С1 (д), И'-Ег (е)

. Изучение взаимодействия фурандионов с гидразидом циануксусной кислоты пс казало, что реакция протекает при комнатной температуре в безводном диоксане. Пр этом с высоким выходом образуются Ы-(цианацетил)гидразиды ароилпировиногра; ных кислот (XXXVII). Данные соединения образуются в результате нуклеофильно атаки аминогруппой реагента лактонного карбонила фуранового цикла.

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофурап-2,3-дионов с кетоксимами.

• По аналогии с цианоаминосоединениями представляло интерес сравнить хим1 ческие свойства фурандионов с различными реагентами типа НВ-Х=У. С этой целью реакцию были вовлечены оксимы ацетофенона, 1-ацетиладамантана и камфоры. Пр проведении реакции в инертном растворителе при температуре 25-60°С практически

оличественным выходом образуются О-ароилпирувоилоксимы ацетофенона »(XXVIII), ацетиладамантана (XXXIX) и камфоры (ХЬ).

сн.

/

шж=с

О Ю

ыи

1 X

25-40 °С нок^с ш

* НОМ**^

-п

б ХХХУПГа-в

СН

лъ. о о

-п

ХХХКа-г

о ХЬа-1

СХУ1П: И^Н (а), 1*'=СН3 (б), К'- С! (в); XXXIX, ХЬ: (а), П'=СПэ (б), КЧДО (в), Г1'=С1 (г)

Повышение температурного режима реакции до 100-110°С привело к образовано О-ароилацетилацетофеноноксимов (ХЫ).

106-110 с

к с6п^ чг ^о

-со

н ,с'

I

«V

^=N011

Ме,

РЬ'

л»-.

о о

100-110 с

СуВДГ-п ХХХУШа-в

РЬ. Ме

-СО

РЬ Ме'

тт и

\ н 1

■■п ХЫа-в

Н (а), Тг'-СП, (б), (в)

Соединения ХЫ могут образовываться двумя путями: либо через промежуточ-г образование О-ароилпирувоилацетофеноноксимов (XXXVIII) с последующим их сарбонилпрованием, либо путем непосредственного декарбонилирования фурандио-в с образованием ароилкетенов, которые ароилацетилируют оксим.

Реакции 5-арнл-2,3-днгидрофуран-2,3-ДИОпов с гидроксиоксимами

В качестве объектов для исследований были выбраны доступные салицилаль-ссим, 2-гидрокси-1,2-дифенилэтаноноксим (бензотюксим), а также 2-гидрокси-2-гнл-1-фенилпропан-1-оноксим и показано, что реакция протекает селективно по ок-шой группе с образованием 0-ароилпирувоилсалицилальдоксимов (ХЫ1), (О-1Илпирувош1)-2-тдрокси-2-фенилэтаноноксимов (ХИН) и (0-ароилпирувоил)-2-[рокси-2-метилпропан-1 -оноксимов (ХЬР/).

он

Оч

он

/==\ II

n011

г£

■гиАпЛ

п-Й С6Н4

н->-< по 1<он

н,г СЛ, но n011

хиь-г

С^ с«н5

НО №

ХиПа-г Н3С СД15

НО N

Х'Ш'а-в

О^о

С6Н4К-п

СбН^-п

о, ,о V

Х1Л-Х1Л V: К'-Н (а), Н'-СЦ (б), И'=а (в), К'СД^О (г)

Спиртовый и фенольный гидроксилы в реакцию не вступают независимо от сс отношения реагентов.

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионоБ с п- и о-аминоацетофенонокспмами

Продуктами взаимодействия фурандионов с п-аминоацетофеноноксимом пр: температуре 20-25°С и соотношении реагентов 1:1 и 2:1 являются 4-[1-(0-ароил пирувоил)оксииминоэтил]фениламиды ароилпировиноградных кислот (ХЬУ). С окси мом о-аминоацетофенона образуются производные Ы-оксидов бензпиримидин (ХЬУ1).

сн,

—» о о ,_,

'г.>.АпЛп

II-а с6н, о

СНз о N-0'

СбН^-г

о, ,о

II'

И'=Н (а), Ц'-СНз (б), К'=С1 (в); И1=11 (а), К'=СН, (б), (в)

Структура этих соединений доказана по характерным фрагментам при электронно: ударе.

Реакции 5-арнл-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с алифатическими и ароматическими 1,2-диоксимами.

Интерес к исследованиям реакций фурандионов с 1,2-диоксимами связан с те(* что взаимодействие данного 2,3-диоксогетероцикла с бинуклеофильными реагентам во многих случаях приводят к гетероциклическим соединениям. 1,2-Диоксимы, в коте рых каждая из оксимных групп имеет по два нуклеофильных центра, расширяют во: можности циклизации.

С целью исследования реакций фурандионов с диоксимами были выбраны сле-ующие доступные 1,2-диоксимы: 2,3-бутандиондиоксим (диметилглиоксим), 1,2-ифенилэтан-1,2-диондиоксим (а-бензилдиоксим) и 1,2-циклогександиондиоксим.

Как показали исследования, алифатические диоксимы гладко реагируют с фу-андионами при комнатной температуре как в соотношении 1:1, так и в соотношении :2, с образованием бис-(0-ароилпирувоил)диоксимов 2,3-бутандиона (ХЬУИ) и 1,2-иклогександиона (ХЬУШ), причём при эквимолекулярном соотношении реагентов збыток диоксима можно выделить практически количественно.

и,с сн, —

iion n011

n-R СхН

n-RQH4

n-R С6Н4

Н3С CII3 а-}Г° О XLVIIa-r

О О. .о н*

| -CON- NOC-а^О О XLVDIa-r О

C6II4R-n

СбН4И-п

LV», XLVIII: R'=II (a), R'=CH, (б), R'Cl (в), R'-CJHJO (Г)

Структура соединений XLVII, XLVIII подтверждается наличием в их ПК спек-iax, как и в случае монооксимов, интенсивного сложноэфирного поглощения при '30-1790 см"1, а также широкой полосы наложившихся колебаний ароматического >льца и Н-хелатного цикла молекул при 1590-1620 см"1.

Иначе происходит взаимодействие между фурандионами и а-бензилдиоксимом. этом случае реакции при комнатной температуре, а также при кратковременном названии (5 мин. при 60°С), не происходит, а при кипячении в течение часа в бензоле в [честве продуктов выделены бис-(0-аро1мацетал)-1,2-дифенилэтан-1,2-диондиокси-(XLIX).

■R C6Hj О

ЛЛо

cjr, CJ15 ^—%

HON NOH

-2 СО

О

n-RC6H4

aI^YY**1"

r^^o-N ель о о

ХиХа-в

=Н (а), Я'=СН3 (б), R'=C2II50 (в)

Структура соединений ХЫХ предложена па основании сопоставления данных £ и ПМР спектров этих соединений с аналогичными данными для О-ароилацетил-етофеноноксимов.

Таким образом, изложенные данные свидетельствуют о том, что при отсутствии ерических затруднений ацилирование симметричных алифатических 1,2-диоксимов ■рандионами протекает по обеим оксимным группам с образованием бис-(0-оилпирувош)-1,2-диоксимов. В случае объёмных заместителей в диоксиме взаимо-йствие удаётся осуществить только при кипячении в бензоле, что приводит к элими-

нированию молекулы СО из промежуточных продуктов и образованию бис-(0 ароил ацетил)-1,2-диоксимов.

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с амино- и диаминоглиоксимами.

Интерес к изучению реакционной способности диаминоглиоксима и аминогли-оксальдиоксима в реакциях с фурандионами вызван прежде всего тем, что в них при сугствуют нуклеофильные группы, составляющие одновременно структурные элемен ты 1,2-диоксима, 1,2-диамииа и амидоксима. Это, как ожидалось, даст возможность по лучать гетероциклические соединения с различными размерами цикла и количествок гетероатомов.

Наши исследования реакций диаминоглиоксима с фурандионами в мягких уело виях (20°С) при соотношениях реагентов 1:1 и 1:2 свидетельствуют о том, что диами ноглиоксим реагирует как 1,2-диоксим с образованием бис-(0-ароилпирувоил)диами-ноглиоксимов (Ь).

R'=H (a), R'=CH3 (б), R'Cl (в), R'CjHîO (г)

Была сделана попытка зациклизовать соединения L кипячением в диоксане в течение 2-х часов. Однако предположение о возможной циклизации экспериментально не подтвердилось. В этих условиях из соединения La с небольшим выходом получен продукт со структурой бис-(0-ароилацетил)диаминогаиоксима (LI).

u ш

Неожиданно оказалось, что при проведении реакции при 100°С реагент проявляет свойства не 1,2-диоксима, а 1,2-диамина и продуктами реакции являются 5,6-ди-гидроксиимино-З-фенацилиденпиперазин-2-оны (LII). Несмотря на близкое структурное сходство диаминоглиоксима и аминоглиоксима последний вступает в реакцию ре-циклизации фурандионов с образованием 5-ароилацетил-1,2,4-оксадиазол-3-карб-альдегидоксимов (LUI). Бис-О.О-ацилирования гидроксииминогрупп (как это наблюдается в случае диаминоглиоксима) не происходит. По-видимому, рециклизация фурано-вого цикла протекает с участием геминальных амино- и гидроксииминогрупп реагента.

ЦМ^МОИ н^ кои

сС

о

100 С

11-11 С^Н 4 о о

/Л,

N01! КОН

I

л

N011

ЬПа-г

СН=ГГОН

1

п-К С(,Н4С-СН2

II II

о о

"—л

-сЛ >

ЦПа-г

[I, ИП: И^Н (а), П'-СТГ, (б), К'=С1 (в), К'-С1[30 (г)

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с ароматическими амидоксимами

Для выяснения механизма рециклизации фурандионов в 1,2,4-оксадиазолы в 1чсстве реагентов были использованы замещенные бензамидоксимы с различными 1местителями в пара- и мета-положении: бензамидоксим, 3,4-димегоксибензамид-<сим, 4-нитробешамидоксим и 4-диметиламштбетоамидоксим. При проведении провеса при температуре 20-25сС в случае первых трех амидоксимов в качестве продук->в с хорошими выходами выделены О-ароилпирувоиламидоксимы (ЫУ), при даль-:йшем нагревании которых до 100-110°С образуются 5-арил-З-ароилацетил-1,2,4-ссадиазолы (ЬУ).

25-40 С

и'слг

К

но/ \=/

100-110°С

-н,о

ЬУа-г

V: (а), К'=СН„ Кг=К3=Н (б), и'=С2Н50, КгЯ3=Н (в), Н'=С1, I* =1г3=Н (г), Я'-Н, К2=К3=ОСН3

, Я'-СНз, К!-Н3=ЮСН3 (е), И'=ОСгП5, Кг=113=ОСН3 (ж), ^=N0, (з), Л.'=СН3, И2-», К3=1Ч02 (и);

!■. Я^Ч^Н (а), к'-п, 11!»П3-ОСН3 (б), Я'-ЯЧГ, И3=1Ч02 (в), К'=СН3, К'-Н, 113=ГЧ02 (г)

Проведённые эксперименты свидетельствуют о том, что промежуточными про-■ктами реакции получения 1,2,4-оксадиазолов из фурандионов и ароматических ами-жсимов являются О-ароилпирувоиламидоксимы. Реакция рециклизации значительно шегпается при введении элекгронодонорного заместителя в молекулу амидоксима.

Реакции 5-арнл-2,3-дигидрофурап-2,3-дионов с функциопализированными ами-

доксимами.

В реакцию с фурандионами были вовлечены тиокарбамоилформамидоксим i карбамоилацетамидоксим. В мягких условиях реакции в обоих случаях выделены соот ветствующие О-ароилпирувоильные эфиры амидоксимов (LVI)

hjn nh2

/Р )^<а,2);гЧ H2N NH2 О

n-R ОД О т) X NO р

хн-

LVIa-ж

К1»!!, П"0, (а); И'-Ме, п=0, Х=в (6), К'=С1, п-0, Х=в (в), И1-ЕЮ, п-0, Х=в (г); К'=Н, п=1, Х=Ю (д; ИЧИе, п=1, Х=0 (е); Я1=С1, п=1, Х=0 (ж)

Неожиданно оказалось, что кипячение в толуоле соединения ЬУ1а приводит н к продукту циклизации, а к продукту декарбонилирования ЬУ11.

Р №20

5НоАГгСбН5 ,"100Ч НгНИ11[| У

-СО

1ЛТЬ

В пользу того, что продукт декарбонилирования имеет структуру ЬУ11 свиде тельствуют характерные пики поглощения в его ИК спектре для двух карбонильньг групп ароилацетильного фрагмента при 1745 см"' и 1680 см"1, характерные для бис(0 ароилацетил)диамшюглиоксимов, а также поглощение в области выше 3000 см"1, про являющееся в виде четырёх полос и соответствующее двум аминогруппам. Таким об разом, реакционная способность фурандиона в реакциях с амидоксимами, содержании ми амидную или тиоамидную группы, сходна с таковой для альд- и кетоксимов. Амин ная, амидная- или тиоамидная группы в данной реакции участия не принимают.

Селективно протекает реакция фурандионов и с 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3 карбоксамидоксимом. Как и в вышеприведенном случае при комнатной температур образуются 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-(0-ароилпирувоил)карбоксамидоксим1

(1ЛТ11). При кипячении соединений ЬУШ в толуоле происходит выделение оксида уг лерода и образование 4-амино-1.2.5-оксадиазол-3-(0-ароилацетил)карбоксамидоксимо: (ЫХ).

Н^ N«2 л

о 1Л0Па-г

со

Л |? НД_

п-и

1ЛХа-г

Невозможность образования циклических продуктов, по-видимому, связана с эниженными нуклеофильными свойствами аминогрупп в реагентах, что не позволяет VI проявить себя в качестве 1,2- или 1,3-бинуклеофилов.

Реакции 5-арил-2,3-днгидрофураи-2,3-днонов с тпоамидами.

Нами установлено, что тиоацет- и тиобензамиды раскрывают цикл фурандионов эи комнатной температуре в растворе абсолютного диоксана в течение 24 ч в присут-:вшг каталитического количества триэтиламина с образованием соответственно 14-юилпирувоштгиоацетамидов (Г,Х) и М-ароилпирувоилтаобензамидов (ЬХ1).

О Б

в

II-и С6Н4

1ЫЧ-С СИ, >Г ^Г N СН:

_

п-И С6Н4

Л,

(«т.)

II

ЬХа-д

«з

в О в

«¿V (к»т.) ||

N "СбН5 II

ЬХЬ-в

С: и'=Н (а), Я'=Ме (б), И'^ЕсО (в), К'=С1 (г), К!=Вг (д); ЬХЪ (а), К'=Ме (б), и'=Вг (в)

В отсутствие триэтиламина реакция не идет, а попытка активизировать процесс преданием реакционной смеси приводит к смолообразованию. По-видимому, триэти-мш с одной стороны способствует большей поляризации фурандиона, обуславливая »явление положительного заряда на атоме углерода лактотюго карбонила и облегчая о атаку аминогруппой тиоамида, а с другой стороны - увеличивает нуклеофильность ома азота аминогруппы тиоамида, что тоже облегчает раскрытие фурапового цикла.

В безводной уксусной кислоте при комнатной температуре в реакции фандионов с тиоацетамидом принимают участие оба пуклеофильных центра агента и образуются 1-ароилпирувоиламидо-1-ароилпирувоилтиоэтилены (ЬХП).

'сль-^о^о

° и

1/2 И2МС-СН3

11-11 С<;И4'

п-Я С*Н4

п-Я С4Н4х

СН, О

Л "

о

а. „о •н

г!

СН, о 1 "

Н

С^14Я-п

С(Н4Я-п

О, /У ЬХПа,б Н

Я'=Н (а), Я'=СН3 (6)

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дшшов с тномочсвинами.

В продолжение исследований реакционной способности тиокарбамоилыга группы в реакцию с фурандионами вовлечены фенилтиомочевина и орто-толилтио мочевина. В качестве продуктов выделены с 48-98% выходами 5-фенацилиден-4 оксоимидазолидин-2-тионы (ЬХШ).

"'-Сг

гш-с-ш2

п-К С6Н6 "О

С^Сг.

п-Я С6Н4"

ЬХШа-г

а]чн-&мн2

с^»лвчн2 о

Б

II

РШ-С-ГШ2 н о

¡гУ^г'

С^ЦдК-п

о, „о

II 1Х1Уа-в,д

ЬХШ, ЬХ1У: К-Н (а), Я*=СНД (б), Я'-С1 (в), Я'=*СН20

При исследовании взаимодействия фурандионов с 2-гидразинокарбонилфенил-тиомочевиной (диоксан, 101°С, 30 минут) было установлено, что единственными продуктами являются 2-(К-ароилпирувоилгидразинокарбонил)фенилтиомочевины (ЬХ1У) Таким образом, реакционная способность арилтиомочевин отличается от реакционной способности тиоамидов. В первом случае образуются циклические продукты, во втором - продукты линейного строения.

Реакции 5-арил-2,3-дигидр0фуран-2,3-ДИ0П0В с тиосемикарбазидом и изотиосемикарбазидом.

Реакция фурандионов с тиосемикарбазидом протекает в диоксане при комнатной температуре. Вероятно, это связано с большей нуклеофильностъю группы МН2 по сравнению с тиоамидами и тиомочевинами. При этом промежуточно образующиеся при раскрытии фуранового цикла 1-ароилпирувоилтиосемикарбазиды отщепляют молекулу воды и циклизуются в 5-фенацилиден-6-оксо-1,2,4-пергидротриазин-3-тионы (ЬХУ).

о

о

Б

При кипячении в диоксане в течение 2 часов эквимолекулярных количеств фу-ндионов и гидроиодида S-метилизотиосемикарбазида образуются З-метилтио-5-оилметилен-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-б-оны (LXVI).

hjn

NH

RC6H,

М

■еН^О^О

II

__А

-С^ N11 n-R'c&II4CCH—¿ ¿=S О ¿II NH2

NH

-н,о

r^-N-^S

. Л Ji

ibRWV

LXVa-д

scilj

n-R c<;H4-

H

-Ñ.

sai.

LXVTa-r

II20

n-R "(У

fr

LXVÜfl-r

Увеличение времеии реакции до 10 часов приводит к образованию соединений [VII, что, по-видимому, связано с гидролизом S-метильной группы в соединении

rvi.

Таким образом, несмотря на структурные отличия гидроиодида S-метилтиосеми-эбазида и тиосемикарбазида, их реакции с фурандионами протекают с образованием ',,4-триазинового цикла.

Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-днонов с тпокарбгидразидом. Тиокарбгадразид в отличие от тиосемикарбазида содержит на одну аминогруппу íbine, поэтому предполагалось, что в реакции с фурандионами он будет проявлять )Я как 1,3-диамин. Исследования показали, что при кипячении в диоксане в течение 2 ;ов эквимолярных количеств фурандионов и тиокарбгидразида происходит образо-ше 5-ароилметилен-4-амино-3-тиоперп1дро-1,2,4-триазин-6-онов (LXVIII).

.о Ъ

П-Г Н^ш/

о.

Y

N11

H,N

H

(K ,Ñ.

"NH

-H,0

n-R C(,H4COCH

И.

nh2

LXVIITa,6

II (а), Я,=С1 (б)

Схема образования соединений ЬХУШ включает, вероятно, атаку первичной гаогруппой тиокарбгидразида атома С2 фурандионов с раскрытием цикла последних бразованием промежуточных продуктов , которые далее циклпзуются с участием тгпы N11 и гидроксильной группы в остатке кислоты. Присутствие свободной пер-шой аминогруппы в соединениях было доказано конденсацией с п-КД^-диметил-шобензальдегидом. Таким образом, тиокарбгидразид реагирует с фурандионами не : 1,3-, акак 1,2-диамин, что приводит к тиоксотриазинонам ЬХУШ.

н

Биологическая активность синтезировапиых соединений

Представители большинства синтезированных соединений были испытаны не наличие у них различных видов биологической активности. Скрининг показал, что 2-имино-5-фенацилиден-4-оксазолидоны обладают широким спектром активности. У ню выявлена противовоспалительное, анальгетическое, антигипоксическое, противовирусное и антимикробное действие. Транквилизирующую, противовоспалительную, анти-агрегантную активность показали представители 6-арил-1,3-оксазин-4-онов. Указанные фармакологические свойства иминооксазолидонов и оксазинонов превосходят по сил( эффекта применяющиеся в медицине препараты. Выявленная в этих рядах связь межд) структурой и биологической активностью может быть использована I целенаправленном поиске лекарственных препаратов.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

Разработано новое перспективное направление в химии 5-арил-2,3-дигндрофуран-2,3-дионов, заключающееся в их реакциях с соединениями, содержащими нуклеофильную и диенофильную функции, отличающееся разнообразием протекающих превращений и имеющее существенное значение для практики и теории органической химии.

1. Установлено, что аминонитрилы, кетоксимы и тиоамиды раскрывают цикл 5-арил 2,3-дигидрофуран-2,3-дионов по связи О-Сг с образованием соответствующих К-1 О-ароилпирувошшроизводных. При понижении нуклеофильности или пространственной доступности ЫН- или ОН-групп в этих реагентах реакции с ними протекают в условиях термического декарбонилирования фурандионов, что приводит к образованию Ы- и О-ароилацетилпроизводных.

2. Обнаружен двухступенчатый характер реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3 дионов с цианамидом, его арилпроизводными, циангуанидипами и циангидрази-нами, заключающийся в первоначальном раскрытии фуранового цикла нуклео фильной группой и последующей внутримолекулярной циклизацией с участие!, епольного гидроксила в остатке ароилпировиноградной кислоты и циано!руппы что приводит к образованшо пяти- и шестичленных гетероциклов. Аналогичнс протекает рециклизация с бинуклеофилами, однако, в заключительной стадш гетероциклизации участвует не диенофильная функция, а вторая нуклеофильна: группа.

3. Установлен механизм реакции [4+2]-циклоприсоединения ароилкетенов, генериро ванных из 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов по связи С=И реагента. Показано что реакция протекает по типу «обратного» диенового синтеза. Найденные законо мерности влияния электронных и стерических факторов заместителей, связанных < цианогруппой, позволяют прогнозировать синтез 6-арил-1,3-оксазин-4-онов с за данными заместителями в положении 2 гетероцикла.

Показано, что при наличии в молекуле реагента азометиновой и нитрильной функций, отличающихся степенью сопряжения друг с другом, в реакции [4+2]-циклоприсоединения с ароилкетенами более активна сопряженная C=N связь. Если указанные функции разобщены, циклоприсоединение протекает с участием ON связи.

Разработаны методы синтеза более чем 70 типов ранее неизвестных и труднодоступных ациклических и гетероциклических соединений. Предложенные методы просты и позволяют получать целевые продукты с высокими выходами. В результате фармакологического скрининга выявлено 55 соединений, обладающих противовоспалительной, аиальгетической, антигипоксической, транквилизирующей, анти-агрегантной, бактериостатической и противовирусной активностью. Обнаружен ряд соединений с активностью значительно превосходящей таковую у применяющихся в медицине препаратов, что делает их перспективными для углубленных фармакологических испытаний.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Андрейчиков Ю.С., Масливец А.Н., Некрасов Д.Д., Шуров С.Н. Замешенные 3-дигидрофуран- и 2,3-дигидропиррол-2,3-дионы в синтезе гетероциклических реа-нтов // Башкирский хим. журн. 1996. Том 3. № 1-2. С. 107-118. (Обзор).

2. Некрасов Д.Д. Синтез, химические свойства и биологическая активность 2-ино-4-оксазолинонов и таутомерных им 2-имино-4-оксазолидонов // ХГС. 1996. № 8. 1011-1025. (Обзор).

3. Некрасов Д.Д. Цианамиды в гетеродиеновом синтезе // ХГС. 1994. № 9. С. 55-1162. (Обзор).

4. Андрейчиков Ю.С., Милютин A.B., Некрасов Д.Д., Крылова И.В., Ионов Ю.В., ¡юсов B.B. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с нуклеофнльными 1гентами // Тез. докл. конф. «Перспективы развития исследований по естественным укам на Западном Урале». Пермь. 1981. С. 123.

5. Некрасов Д.Д. Реакция рециклизации 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под 5ствием диаминосоединений // Тез. докл. III Межвуз. конф. молодых ученых «Акту-ilibie проблемы общественных, естественных и технических наук». Пермь. 1983. Ч.

С. 29.

6. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Синтез 2-замещенных 6-арил-1,3-оксазин-iHOB реакцией циклоприсоединения ароилкетенов по связи C=N // Тез. докл. III Все-озн. конф. «Успехи химии азотистых гетероциклов». Ростов-на-Дону. 1983. С. 117.

7. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Генерировать ароилкетенов при термоли-2-имино-3-о-хлорфенил-5-п-фенацилиден-4-оксазолидонов // ЖОрХ. 1984. Т. 20. :п. 1. С. 217-218.

8. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Химия оксалильных производных метилке-[ов. XXXVIII. [4+2]-Циклоприсоединение ароилкетенов по связи CsN N-цианоами-$ и фенилцианата // //ЖОрХ. 1984. Т. 20. Вып. 8. С.1755-1759.

9. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Крылова И.В., Шурова JI.A. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с оксиаминосоединениями // Тез докл. Меж-вуз. конф. «Нуклеофильиые реакции карбонильных соединений». Саратов. 1985. С. 80.

10. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Химия оксалильных производных метил-кетонов. 40. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с арил- и ароилциан-амидами И ХГС. 1985. № 2. С. 166-169.

11. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Синтез 2-имино-3-фенил-6-фенацилиден-2,3,5,6-тетрагидро-1,3,4-оксадиазин-5-онов // // ЖОрХ. 1985. Т. 21. Вып. 3. С.684-685.

12. Nekrasov D.D., Rudenko М.А. Synthesis of 5-and 6-membered nitrogen containing heterocycles based on 5-aryl-2,3-dihydrofuran-2,3-diones and N-cyanoaminocompounds // VI International conference on organic Synthesis: Abstracts of papers. Moscow. USSR 1986. P.155.

13. Андрейчиков 10.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Крылова И.В., Винокурове О.В., Гейн Л.Ф. Присоединение нуклеофильных реагентов по связи С=С ароилкетено! // Тез. докл. Всесоюз. конф., посвященной памяти А.М.Бутлерова. Казань. 1986. Ч. 2 С.121.

14. Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С., Руденко М.А. Синтез биологически активных соединений при взаимодействии 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с цианамидом и дицианамидом // Тез. докл. научно-практической конф. «Естественные наук* -здравоохранению». Пермь. 1987. С. 130.

15. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Коновалов АЛО. Пяти-членные 2,3-диоксогетероциклы. 3. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с алифатическими и ароматическими аминошлрилами // ХГС. 1987. № 6. С 740-743.

16. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А. Синтез соединений с пес-тицидной активностью на основе взаимодействия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионо1 и аминонитрилов // Тез. докл. научно-технической конф. «Синтез и примените пестицидов в сельскохозяйственном производстве». Волгоград. 1988. С.19-21.

17. Nekrasov ГШ., Rudenko М.А., Andreichikov Yu.S. Synthesis of five- and six-membered heterocycles with two hctcroatoms using 5-aiyl-2,3-dihydrofuran-2,3-diones // Vrt International symposium on furan chemistry. Abstracts. Riga. 1988. P. 131.

18. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Синтез 6-арил-2-(2-бензимидазолилами-но)-1,3-оксазин-4-онов // ЖОрХ. 1988. Т. 24. Вып. 10. С. 2237-2238.

19. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Налимова Ю.А. Пятичлен-ные 2,3-диоксогетероциклы. 10. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с N-замещенными мочевинами и их тио- и селеноаналогами // ХГС. 1988. № 10. С.1411-1413.

20. Крылова И.В., Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. 8. Рециклизация 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием амидоксимов и оксимочевины // ХГС. 1988. № 11. С. 1457-1460.

21. Залесов В.В., Колобова М.П., Некрасов Д.Д., Аидрейчиков Ю.С. Окси- и ок-опроизводные адамантана в реакциях с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами // Тез. юкл. Всесоюз. конф. «Перспективы развития химии каркасных соединений». Куйбы-аев. 1989. С. 39.

22. Андрейчиков Ю.С., Баргтейл Б.А., Ионов Ю.В., Некрасов Д.Д., Шуров С.Н. -Арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы в синтезе соединений, обладающих психотропной ктивностью // Тез. докл. Межреспубл. конф. «Синтез, фармакология и клинические спекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ». Волгоград. 1989. С.4.

23. Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С. Синтез 0-(4-арил-1,2,4-оксобутил)- и О-3-арил-1,3-дпоксопропил)оксимов альдегидов и кетонов // Тез. докл. III Всесоюз. со-ещ. по химическим реакгавам. Ашхабад. 1989. Т. 3. С. 31.

24. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Крылова И.В., Милютин l.B. Децшошзация фуранового цикла 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов при взаи-:одействии с тиоамидами // Тез. докл. XVII Всесоюз. конф. «Синтез и реакционная пособность органических соединений серы». Тбилиси. 1989. С. 62.

25. Андрейчиков Ю.С., Рейн B.JI., Залесов В.В., Козьминых В.О., Масливец l.H., Некрасов Д.Д., Шуров С.Н., Белых З.Д. Реакции рециклизации замещенных 2,3-игидро-2,3-фурандионов в синтезе биологически активных соединений // Тез. докл. :iV Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 1989. С. 395.

26. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Винокурова О.В. Взаимо-ействие 6-арил-2,2-диметил-1,3-диоксин-4-онов с цианоаминосоединениями // ХГС. 989. №9. С. 1265-1268.

27. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Питиримова С.Г., Закс A.C., Коршенин-икова М.И., Плаксина А.Н., Семенова З.Н., Копейгаш В.А. Синтез и биологическая шшность ароилпирувоиламшюбензонитршюв и 3-фенацилиден-6(7)-циано-3,4-ягадро-2-хиноксалонов // Хим.-фарм. журн. 1989. № 8. С. 946-949.

28. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Закс A.C., Коршенинникова М.И., Колла .Э., Никулина С.Н. Синтез и противовоспалительная активность 5-фенацилиден-2-мнно-4-оксазолидонов// Хим.-фарм. журн. 1989. №2. С. 157-160.

29. Андрейчиков Ю.С., Ионов Ю.В., Карпова Л.Н., Некрасов Д.Д., Шуров С.Н. интез биологически активных 1,3-оксазин-4-онов // Тез. докл. Межинститутского )ллоквиума «Химия биологически активных азотистых гетерощшюв». Черноголовка. )90. Вып. 1. С.80-82.

30. Андрейчшсов Ю.С., Не1фасов Д.Д., Колеватова Е.А., Трушуле М.А. Синтез и зотивомикробная активность О-ароилпирувоил- и О-ароилацетилоксимов альдегидов уранового ряда //Хим.-фарм. журн. 1990. № 12. С. 33-35.

31. Некрасов Д.Д., Рислинг О.Б., Андрейчиков Ю.С. Ароилацилированпе гетеро-сслических енаминонтрилов ароилкетенами // Тез. докл. II Региональной конф. шамины в органическом синтезе». Пермь. 1991. С. 33.

32. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Чиж В.Г. Реакционная способность циа ногруппы нитрилов и гетеронитрилов в реакциях [4+2]-циклоприсоединения с ароил кетенами // Тез. докл. 1-й Всесоюз. конф. по теоретической органической химии. Вол гоград. 1991. С. 308.

33. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Лядова A.A., Пименова Е.В. Синтез аре илцианидов // Тез. докл. 4-го Всесоюз. совещ. по химическим реактивам. Баку. 1991.1 1.С. 133.

34. Некрасов Д.Д., Рислинг О.Б. Синтез региоизомерных пиримидо[1,2-Ь][1,2,4] триазинов с потенциальной биологической активностью // Тез. докл. V Всесоюз. коне) по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка. 1991. Ч.] С.62.

35. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко М.А., Колла В.Э., Трегубов A.J Синтез и биологическая активность 2-ариламинометиленамино-6-арил-1,3-оксазин-4 онов // Хим.-фарм. журн. 1991. № 9. С.38-40.

36. Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрс фуран-2,3-дионов с некоторыми гетероциклическими 1,2-диаминами // Тез. докл. науч ной конф. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. 1992. 4.1 С.72.

37. Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С., Ракитин O.A. Неожиданное образовали 6-арил-2-трифенилфосфинимино-1,3-оксазин-4-онов // ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. ( С.1319-1320.

38. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Крылова И.В., Бачурина В.И. Пятичлеи ные 2,3-диоксогетероциклы. 28. Реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиог мидами и тиосемикарбазидами // ХГС. 1992. № 11. С.1461-1464.

39. Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С., Шуров С.Н., Карпова Л.Н. [4+2] Циклоприсоединение ароилкетенов по кратным связям углерод-азот как метод синтез соединений с психотропной активностью // Тез. докл. Межвуз. конф. «Научные основ) создания химиотерапевтических средств». Екатеринбург. 1993. С.6.

40. Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С., Бакулев В.А., Берестпева B.C. [4+2] Циклоприсоединение ароилкетенов по связи C=N циано(этоксикарбонил)метилид изохинолиния // ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып. 3. С. 650-651.

41. Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С., Марданова Л.Г., Колла В.Э. f Фенацилиден-2-имино-4-оксазолидоны: синтез и биологические свойства // Хим.-фар\ журн. 1993. № 7. С. 46-48.

42. Некрасов Д.Д., Кольцова C.B., Андрейчиков Ю.С., Залесов В.В., Карпов Л.Н. 5-Арил-2,3-диидрофуран-2,3-дионы - перспективные 1,2-дикарбонильные реагет ты в реакциях с функционализированными диаминами // Тез. докл. 7-го международне го совещ. по химическим реактивам. Уфа. 1994. С. 27.

43. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С., Махмудов P.P. О-Ароилпиру-шл- и О-ароилацетилоксимы: синтез и исследование биологической активности // им.-фарм. журн. 1994. № 4. С. 30-34.

44. Некрасов Д.Д., Шуров С.Н., Иваненко О.И., Андрейчиков Ю.С. Взаимодей-вие 5-арил-2,3-Дигидрофуран-2,3-дионов с несимметричными гетероциклическими ¡цинальными диаминами. // ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 1. С. 126-132.

45. Некрасов Д.Д., Кольцова C.B., Андрейчиков Ю.С. Синтез N-ароилпирувоил-Н-ароилацетилгетериламиношприлов // ХГС. 1994. № 2. С. 173-178.

46. Некрасов Д.Д. Синтез и фармакологическая оценка некоторых новых произ-дных 1,3-оксазин-4-она// Тез. докл. II Российский национальный конгресс «Человек гекарство». Москва. 1995. С. 18.

47. Nekrasov D.D., Rudenko M. A., Andreichikov Yu.S. Synthesis of biological active icylhydrazines(amines) by the decyclization reaction of 5-aryl-2,3-dihydrofuran-2,3-diones d 6-aryl-l,3-dioxin-4-ones by cyanoacetylhydrazides and cyanoacetylamides // Symposium organic chcmistry: Abstracts. Saint Petersburg, 1995. P. 237.

48. Некрасов Д.Д., Руденко M.A., Андрейчиков Ю.С., Колла В.Э., Марданова Г. Синтез 4-оксопроизводных оксазолидина и имидазолидина и их фармакологиче-1Я активность // Тез. докл. конф. «Биологически активные соединения: способы потения, промышленный синтез и применение». Пенза. 1995. С.5.

49. Некрасов Д.Д., Кольцова C.B., Андрейчиков Ю.С., Тульбович Г.А. Взаимо-ÎCTEHC роданоариламинов с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами // Тез. докл. 19-ой ероссийской конф. по химии и технологии органических соединений серы. Казань. ?5.Ч. 1.С. 158.

50. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С. 5-Арил-2,3-дигидрофуран-2,3-эны - мягкие селективные ацилируютцие агенты в реакциях с 1,2-диоксимами, гид-ссиоксимами и амидоксимами // Тез. докл. 8-ой международной конф. по химиче-шреактивам. Уфа. 1995. С. 100.

51. Некрасов Д.Д., Кольцова C.B., Андрейчиков Ю.С. Взаимодействие 5-арил--дигидрофуран-2,3-дионов с некоторыми N- и С-замещенными гаприламинами // )рХ. 1995. Т. 31. Вып. 4. С. 591-594.

52. Kadushkin A.V., Nilov D.B., Nekrasov D.D., Solov'eva N.P., Granik B.G. New thesis of 2,3-polymethylenepyrido[2,3-d]pyrimidines // Mendeleev commun. 1995. N 5. 93-194.

53. Некрасов Д.Д., Кольцова C.B., Андрейчиков Ю.С., Тульбович Г.А. Взаимо-[ствие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аминоарилтиоцианатами // ЖОрХ. '5. Т. 3. Вып. 6. С. 907-910.

54. Некрасов Д.Д., Радишевская М.А. №Циано-№-фенил-8-метилизотиомочеви-в реакции с ароилкетенами // Тез. докл. Межвуз. конф. «Карбонильные соединения в ггезе гетероциклов». Саратов. 1996. С. 77.

55. Andreichikov Yu.S., Nekrasov D.D., Koltsova S.V. Aroylpyruvic acyds and its -lactones in imidazole- and 1,2,4-triazinethione synthesis // XVIIth European colloqium с heterocyclic chemistry: Program and poster Abstracts. Regensburg, Germany. 1996. P. 46.

56. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С., Тульбович Г.А. Синтез и цш лизация амино(арил)(ароилпирувоилоксиимино)метанов в 3-ария-5-ароилацетил-1,2/ оксадиазолы И // ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 5. С. 761-765.

57. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С., Тульбович Г.А., Александре! Г.А. Синтез и фармакологическая активность бис-(О-.О'-ароилпирувоил)- и бис-(0,0 ароилацетил)-1,2-диоксимов//Хим-фарм. журн. 1997. № 3. С. 34-36.

58. Пименова Е.В., Залесов В.В., Катаев С.С., Некрасов Д.Д. Синтез пиранонс димеризадией ароилкетенов // ЖОХ. 1997. Т. 67. Вып. 4. С. 674-677.

59. Кольцова С.В., Жикина И.А., Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. Синтез oi сопроизводных 1,2,4-триазинонов // Тез. докл. Молодежной научной школы по орган! ческой химии. Екатеринбург. 1998. С. 126._

60. Некрасов Д.Д., Бакулев В.А.,

Лшгоейчиков Ю.С..

Радишевская М.А.

Цианметилиды пиридиния и изохинолшия в реакциях с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,: дионами и 6-арил-2,2-диметил-1,3-диоксин-4-онами // Тез. докл. 6-ой Международно конф. «Химия карбенов и родственных интермедиатов». С.-Петербург. 1998. С. 79.

61. Залесов В.В., Катаев С.С., Пименова Е.В., Некрасов Д.Д. Взаимодействие ю слородсодержащих 2,3-диоксогетероциклов с алифатическими диазосоединениями ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 1. С. 112-117.

62. Алиев З.Г., Атовмян JI.O., Андрейчиков Ю.С., Кольцова C.B., Некрасов Д.; Взаимодействие ароилпировиноградных кислот с гидроиодидом S-метилтиоссмика] базида и исследование кристаллической структуры продуктов реакций // Изв. Акад. н; ук. Сер. хим. 1998. № 4. с. 704-708.

63. Aliev Z.G., Atovmyan L.O., Andreichikov Yu.S., Koltsova S.V., Nekrasov D.I Reactions of aroylpyruvic acids with S-methylisothiosemicarbazide hydroiodide and studi« of the crystal structures of the reaction products // Russian chemical Bulletin. 1998. vol. 47. ' 4. P. 682-686.

64. Некрасов Д.Д. Синтез биологически активных соединений на основе реакци 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с функционализированными аминами и диамин; ми II Тез. докл. конф. «Химия для медицины и ветеринарии». Саратов. 1998. С. 127-12!

65. Кашин Д.Н., Залесов В.В., Некрасов Д.Д. Поиск биологически активных сс единений в ряду гетериламидов 5-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-2-бутеновых кислот // Те докл. Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 1999. С. 50

Кольцова C.B., Жикина И.А., Некрасов Д.Д. Синт<

66.

Андсейчиков Ю.С..

оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 10. С. 156", 1573.

67. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С. Влияние особенностей структу-аминооксимов на образование конечных продуктов в реакциях с 5-арил-2,3-

тщрофуран-2,3-дионами // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 2. С. 285.

68. A.c. 914556 СССР. Способ получения 5,6-диоксимов 2-(п-11-фенацилиден)-3-юпиперазина / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. // Б.И. 1982. №11.

69. A.c. 950721 СССР. Способ получения 2-дибутиламшю-6-арил-1,3-оксазин-4-)в / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Питиримова С.Г. // Б.И. 1982. № 30.

70. A.c. 1027160 СССР. Способ получения 2-фенокси-6-арил-1,3-оксазин-4-онов / дрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Коновалов А.Ю. // Б.И. 1983. № 25.

71. A.c. 1042321 СССР. 6-Фенацилиден-5-оксо-4,5,6,7-тетрагидрофуразано[3,4-Ь] зазин, проявляющий транквилизирующую активность / Андрейчиков Ю.С., Некра-; Д.Д., Барггейл Б.А., Залесов B.C. //Б.И. 1996. № 10.

72. A.c. 1051084 СССР. Способ получения 2-(о-хлоранилино)-6-арил-1,3-окса-[-4-онов / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Коновалов А.Ю. // Б.И. 1983. № 40.

73. A.c. 1055108 СССР. 5,6-Диоксим-2-п-метоксифенацилтстрагидро-3,4,5,6-ни-инон-3, обладающий противовоспалительной активностью / Андрейчиков Ю.С., Нс-сов Д.Д., Закс A.C., Коршенинникова М.И., Терехова Н.М. // Б.И. 1996. № 10.

74. A.c. 1057498 СССР. Способ получения 2-имино-5-фенацилиден-4-оксазоли-юв / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Шапетько H.H., Богачев Ю.С. // Б.И. 1983. И.

75. A.c. 1057499 СССР. Способ получения 2-(1,3-тиолан-2-илиден)амино-6-арил--оксазин-4-онов / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. // Б.И. 1983. № 44.

76. A.c. 1063045 СССР. Способ получения 5-фенацилиденимидазол-2,4-дионов / црейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. // Не подлежит опубликованию в открытой печати.

77. A.c. 1088317 СССР. 2-Фенилметиламино-6-фенил-1.3-оксазин-4-он, прояв-)ший транквилизирующую активность / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Бар-тл Б .А., Залесов B.C.// Б.И. 1996. № 10.

78. A.c. 1100856 СССР. 6-Арил-2-цианацетил-2,3-дигадро-1,3-оксазин-4-оны в естве промежуточных соединений для синтеза веществ с антиагрегантной активно-:о против тромбоцитов / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. // Не подлежит опубли-ангпо в открытой печати.

79. A.c. 1112746 СССР. Калиевые соли 6-арил-3-карбоксиметил-2,3-дигидро-1,3-азин-4-онов, проявляющие антиагрегантную активность против тромбоцитов / Анд-чиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Сыропятов Б.Я., Солодников С.Ю., Васильев В.Г. // . 1996. № 10.

80. A.c. 1112747 СССР. 2-Диаллиламино-6-фенил-1.3-оксазин-4-он, проявляю-i анальгетическую активность / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Семякина Н.В., есов B.C. //Б.И. 1996. № 10.

81. A.c. 1154903 СССР. Способ получения 2-имино-3-фенил-6-фенацилидеь 2,3,5,6-тетрагидро-1,3,4-оксадиазин-5-онов / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. // Б! 1996. № 10.

82. A.c. 1282494 СССР. 2-п-Толиламинометиленамино-6-фешш-1,3-оксазин-4-01 проявляющий анальгетнческую активность / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руде! ко М.А., Залесов B.C., Колла В.Э., Трегубов А.Л., Замкова В.В.// Б.И. 1991. № 21.

83. A.c. 1302659 СССР. 2-п-Толиламинометиленамино-6-п-тол1ш-1,3-оксазнн-' он, проявляющий противовоспалительную активность / Андрейчиков Ю.С., Некрасс Д.Д., Руденко М.А., Колла В.Э., Tpeiy6oB A.JI., Замкова B.B. // Б.И. 1991. № 21.

84. A.c. 1299106 СССР. Способ получения 2-фениламинометилеаамино-б-ари: 1,3-оксазин-4-онов / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д. // Б.И. 1991. № 21.

85. A.c. 1343768 СССР. 2-Имино-5-а-бромфенацилиден-4-оксазолидон, проя] ляющий антимикробную активность / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Рудеш М.А., Семенова З.Н., Плаксина А.Н., Дровосекова Л.П., Залесов B.C. // Не подлеяа опубликованию в открытой печати.

86. А.г. 1363790 СССР. 5-а-Бромфенацилиденимидазолидин-2,4-дион, проя ляющий антимикробную активность / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Плаксю

A.Н., Дровосекова Л.П., Залесов B.C. // Не подлежит опубликованию в открытой печ ти.

87. A.c. 1387367 СССР. Способ получеши 5-фенацилиден-3-арил-2-тиоимид золидин-4-онов / Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко MA. II Не подлеж) онубликовашпо в открытой печати.

88. A.c. 1626627 СССР. Перхлорат 2-диэтиламино-6-фенил-1,3-оксазин-4-оь проявляющий анальгетическую активность / Некрасов Д.Д., Андрейчиков Ю.С., Кол

B.Э., Дровосекова Л.П. // Не подлежит опубликованию в открытой печати.

89. A.c. 1690351 СССР. 5-п-Метилфенацилиден-2-имино-4-оксазолидон, проя ляющий противовоспалительную, анальгетическую и ашигипоксическую активносп Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Колла В.Э., Марданова Л.Г. // Б.И. 1996. № 10.

90. A.c. 1786024 СССР. Способ получения ароилцианидов / Андрейчиков Ю.< Лядова A.A., ПименоваЕ.В., Некрасов Д.Д. //Б.И. 1993. № 1.

91. A.c. 1804061 СССР.. 4-Амино-3-[0-(п-толуоилацетил)]фуразанкарбоксами оксим, проявляющий противовоспалительную активность / Андрейчиков Ю.< Некрасов Д.Д., Голенева А.Ф., Махмудов P.P., Ракитин O.A., Хмельницкий Л.И. // ] подлежит опубликованию в открытой печати.

Сдано в печать 10.05.00 г. Формат 60x84/16. Объем 2,0 п.л. Тираж 100, Заказ 1104. Ротапринт ПГТУ.