Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с оксимами и амидоксимами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Г А 7

¡10 ^ и

На правах рукописи

- 9 КЮЛ 1997

аЫ/

ЧИЖ Вадим Григорьевич

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5-АРИЛ-2,3-ДИГИДРОФУРАН-2,3-ДИОНОВ С ОКСИМАМИ И АМИДОКСИМАМИ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Пермь -1997

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научные руководители: заслуженный деятель науки России,

доктор химических наук, АНДРЕИЧИКОВ

профессор Юрий Сергеевич

кандидат химических наук,

старший научный НЕКРАСОВ

сотрудник ИТХ УрО РАН Денис Денисович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук профессор

БАКУЛЕВ Василий Алексеевич

ГЕЙН

Владимир Леонидович

Ведущая организация — Пермская сельскохозяйственная академия.

Защита состоится 7 6 июня 1997 года в тР часов на заседании диссертационного совета при Пермском государственном университете (614600, ГСП, г. Пермь, ул.Букирева, 15)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан мая 1997 года.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат химических наук А.Б. Шеин

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Реакции пятичленных 2,3-диоксогетеро-циклов с нуклеофильными реагентами широко используются в органическом синтезе. На их основе получены разнообразные поликарбонильные соединения как гетероциклического, так и линейного строения, в том числе аналоги природных веществ.

Среди пятичленных 2,3-диоксогетероциклов особый интерес представляют замещённые 2,3-дигидро-2,3-фурандионы. Для этих соединений характерны два типа взаимодействия: реакции с нуклеофильными реагентами в мягких условиях, приводящие к раскрытию фуранового цикла, и термическое декабонилирование, ведущее к образованию реакционпосиособных ароилкетенов. Последние легко вступают в реакции циклоприсоединения по активированным кратным связям азо-метинов, альдегидов, кетонов, нитрилов, алкенов, а также ацетилируют нуклео-фильные соединения.

В то время, как реакции 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с моно- и бифункциональными нуклеофильными соединениями, содержащими амино- и гидроксиг-руппу, изучены достаточно подробно, то реакции с оксимами и их производными исследованы лишь в небольшой степени. Проведённые ранее исследования разрознены и требуют дальнейших исследований и обобщений. Данное направление открывает возможности для синтеза новых типов соединений, которые перспективны для применения в медицине, агропромышленном комплексе, промышленности.

Кроме того, изучение реакций 2,3-дигидро-2,3-фурандионов с оксимами представляет и теоретический интерес. Они расширяют круг реагентов, на которых исследованы химические свойства фурандионов и реакционноспособных ароилкетенов, а также позволяют сравнить нуклеофильные свойства оксимной группы по сравнению с другими нуклеофилами.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Целью настоящей работы является изучение реакций 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (АФД) с оксимами и амидоксимами, в том числе содержащими другие функциональные группы, обладающие различными электронными эффектами и отличающиеся по нуклеофильным свойствам.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основании исследований взаимодействия АФД с кетоксимами установлено, что продуктами реакции при комнатной температуре являются О-ароилпирувоилкетоксимы, которые в случае оксима ацетофенона легко подвергаются термическому декарбонилированию с образованием О-ароилацетил-производных.

Показано, что гидроксиоксимы селективно ацилируются АФД по оксимной группе в мягких условиях с образованием соответствующих О-ароилпирувоилок-симов. Поведение последних при термолизе зависит от строения оксимной части молекулы: (О-ароилпирувоил)салицилальдоксимы элиминируют СО с образованием О-ароилацетилоксимов, а О-ароилпирувоилпроизводные 2-гидроксиоксимов расщепляются по Бекману, образуя бензоилпировиноградные кислоты, нитрилы и карбонильные соединения.

Установлено, что АФД реагирует с п-аминоацетофеноноксимом в соотношении 2:1 с образованием 4-[1-(0-ароилпирувоилоксиимино)этил]фениламидов ароилпировиноградных кислот, а с оксимом о-аминоацетофенона — в соотношении 1:1, приводя к продуктам циклизации — З-Тч'-оксидам 2-ароилацетил-2-гидрокси-1,2-дигидро-4-мстилбензпиримидина.

Показано, что продуктами реакции АФД с симметричными алифатическими 1,2-диоксимами при 20-25 С независимо от соотношения реагентов являются бис-

(0-аро11лпирувоил)диоксимы. Установлено, что инертность АФД в реакции с ди-фенилглиокшмом в тех же условиях объясняется стерическими причинами. При повышении температуры до 80-100°С конечными продуктами взаимодействия являются бис-(0-ароилацетил)производные дифенилглиоксима.

Показано, что реакция АФД с диаминоглиоксимом характеризуется изменением вида контроля с кинетического при 25°С на термодинамический при 100°С. В первом случае образуются бис-(0-ароштирувоил)диаминоглиоксимы. Во втором основными продуктами являются ранее описанные 5,6-диоксиимино-З-фенаци-лиденпиперазин-2-оны.

Изучено взаимодействие АФД с ароматическими амидоксимами, содержащими различные заместители в бензольном кольце. Установлено, что при проведении реакции при комнатной температуре её продуктами являются О-ароил-пирувоиламидоксимы, циклизующиеся при 100-110°С в 5-арил-З-ароилацетил-1,2,4-оксадиазолы. Выявлено, что в случае наличия диметиламиногруппы в пара-положении бензамидоксима реакция рециклизации значительно облегчается и происходит без нагревания. Реакции АФД с тиокабамоилформамидоксимом и карба-моилацетиламидоксимом при 20-25°С приводят соотвенно к (О-ароилпирувоил)-тиокарбамоилформамидоксимам и (0-ароилпирувоил)карбамоилацетамидоксимам. (0-Бензоилпирувоил)тиокарбамоилформамидоксим при термолизе образует продукт декарбонилирования — (О-бензоилацетил)тиокарбамоилформамидоксим, структура которого подтверждена встречным синтезом из тиокарбамоилформами-доксима и 6-арил-2,2-диметил-1,3-диоксин-4-онов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Разработаны методы синтеза О-ароилпи-рувоилоксимов ацетофенона, 1-ацетиладамантана, камфоры, 1,2-дифенилэтаи-1,2-диона, салицилового альдегида, бензоина, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-она, 2-гидрокси-1,2-дифенилэтан-1-она, бис-(0-ароилпирувоил)производных ди-метилглиоксима, 1,2-циклогександиондиоксима, диаминоглиоксима, О-ароилпиру-воилпроизводных п-нитро- и незамещённого бензамидоксимов, тиокарбамоил-форм- и карбамоилацетамидоксимов, О-ароилацетилпроизводных ацетофено-ноксима, салицилальдоксима, тиокарбамоилформамидоксима, бис-(0-ароилаце-тил)ироизводных 1,2-дифенилэтан-1,2-диондиоксима и диаминоглиоксима, 3-арил-5-ароилацетил-1,2,4-оксадиазолов, 4-[ 1 -(0-ароилпирувоилоксиимино)этил]фенила-мидов ароилпировиноградных кислот, З-И-оксидов 2-ароилацетил-2-гидрокси-1,2-дигидро-4-метилбензпиримидина, а также N-бензоилацетил-О-метилбензами-доксима.

Предлагаемые методы синтеза просты по выполнению, большинство из них могут быть использованы как препаративные в органической химии для получения соединений с заданной комбинацией заместителей и обладающих биологической активностью.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертационной работы опубликованы три статьи в центральной печати, тезисы двух докладов.

АПРОБАЦИЯ. Результаты работы доложены на Первой Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (Волгоград, 1991), Восьмой Международной конференции по химическим реактивам "Реактив-95" (Уфа,1995)

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа объёмом 128 страниц машинописного текста состоит из введения, трёх глав: обзора ли-

тературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части и выводов. Диссертация содержит 24 таблицы, список литературы включает 112 работ отечественных и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро<Ьуран-2,3-дионов с кетоксимами.

Ранее описанные в литературе реакции АФД с альдоксимами мы распространили на алифатические и жирноароматические кетоксимы. Продуктами являются О-ароилпирувоилкетоксимы (1-11). При повышении температуры реакции до 100-110°С (толуол) производные оксима ацетофенона легко элиминируют молекулу СО и образуют О-ароилацетилоксимы ацетофенона (12-15). Последние могут быть получены также термолизом О-ароилпирувоилацетофеноноксимов (1-3) при кипячении в толуоле и, кроме того, реакцией б-фенил-2,2-диметил-1,3-диоксин-4-она с ацетофеноноксимом при 140-145°С (ксилол).

1=20-250С

V

Я2

о о

N0.

НОК=СЦ2ЦЗ

Сб1Ш-п

н

1-11

п-ШСбНГ О ^О

1=1 юое

1=100-11СЮС

-СО

-СО

»у0*

п-ЮСбЩ^О

.0

НОК=СК2ЯЗ

аз

Я2

{=140-1450с

4 Л

12-15

-(СНз)2СО

Я2=С6Н5, Я3=СН3: ЯЧ! (1,12), Я1 -СН3 (2,13), Я'=С1(3,14), И'=С2Н50(15); Я2=СН3 Я3=Ас1: Я'=Н (4), И'=С1130 (5), Я'=С2Н50 (6), К.'=С1 (7); Я2+ Л3= С9Н16: Я'-Н (8), Я'-СНзО (9), К'=С2Н50 (10), К!-С1 (11).

Строение О-ароилпирувоилоксимов (1-11) подтверждается наличием в их ИК спектрах сигнала валентных колебаний сложноэфирной карбонильной группы

при 1740-1770 см"1 и интенсивного поглощения при 1580-1630 см'1, обусловленной наложением колебаний ароматических колец на колебания Н-хелатного цикла р-дикетонного фрагмента молекулы. ПМР спектры этих соединений (СБС13) содержат сигналы ароматических протонов в области 6,63-8,17 м. д. и синглет винилыю-го прогона при 6,70-7,15 м. д. Доказательством енольной структуры О-ароил-пирувоилоксимов 1-11 служит отсутствие в ПМР спектре сигнала метиленовой группы при 4,00-4,30 м.д.

О-Ароилацетилоксимы ацетофенона 12-15 содержат в ИК спектре сигналы поглощения двух карбонильных групп: 1660-1687 см"1 (кетонной) и 1748-1790 см'1 (сложноэфирной). В растворе эти соединения находятся в форме смеси енольной (10-15%) и дикетонной (85-90%) форм, о чём свидетельствует наличие в ПМР спектрах соединений 12-15 сигналов как винильного (5,75-6,01 м. д.), так и метиленово-го (4,05-4,21 м. д.) протонов. Расщепление сигналов протонов метальной группы может говоригь о нахождении О-ароилацетилацетофеноноксимов 12-15 смеси Ъ и Е форм.

В реакции АФД и ацетофеноноксима при повышенной температуре образование О-ароилацетилоксимов ацетофенона 12-15 (см. схему) может происходть двумя путями: либо через образование промежуточных О-ароилпирувоилаце-тофеноноксимов 1-3 с последующим их декарбонилированием, либо через ароила-цетилирование оксима выделяющимся в результате термолиза АФД ароилкетеном. Эти два направления могут реализоваться также параллельно. Термическая неустойчивость О-ароилпирувоилоксимов кетонов вызвана, по-видимому, ослаблением связи О-СО вследствие электроноакцепторного влияния оксимного и поликарбонильного фрагментов.

2. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с функциопализированными оксимами

2.1. Взаимодействие 5-арил-2.3-дигидро(Ьуран-2.3-дионов с гидроксиоксимами.

Интерес к реакциям АФД с гидроксиоксимами вызван потенциальной возможностью протекания реакции как по спиртовому, так и по оксимному гидрокси-лам, а также циклизации за счёт этих групп с образованием новых гетероциклических соединений.

Взаимодействие АФД с салицилальдоксимом, 2-гидрокси-2-фенилэта-нопоксимом (бензоиноксимом) и 2-гидрокси-2-мстил-1-фенилпропан-1-оноксимом при комнатной температуре приводит к селективному ароилпирувоилированию указанных реагентов по оксимной группе с образованием соединений 16-26, отличающихся термической неустойчивостью. Так, О-ароилпирувоилсалицилальдок-симы 16-19 при кипячении в толуоле подвергаются термическому декарбонилиро-ванию, подобно соответствующим производным ацетофеноноксима 1-3. О-Ароил-пирувоилпроизводные 1,2-гидроксиоксимов 20-26 при нагревании расщепляются по Бекману с образованием бензонитрила, карбонильного соединения и соответствующей ароилпировиноградной кислоты. Строение О-ароилацетилсалици-лальдоксимов (27-30) подтверждается встречным синтезом — реакцией салици-лальдоксима и 6-арил-2,2-диметил-1,3-диоксин-4-онов.

п-ЮСбК,'

ХХГ

1]\

—о

О

1^11 ДОС

-со

1=20-25"С

п-К'СбЩ

«О* "}=\

снл /

ох

16-19

НО

-со

1=1100С

У-^э

НОИ он

| -(СН3)2С0

о о

27-30

>Н3 п-ШОД^ "О^СНз

г.-Ц!СбШ'

Ш

Д2 дз он

-п-Д1С6Н,^СН2^СООН

о о

+ О-С^КЗ + РИСК

н о 20-26

я'=Н (16,27); Я'=СН3 (17,28); К'=С1 (18,29); Я^С^О (19,30). Я2=С6Н5, Я3=Н: Я'-Н (20), Я'=СН3 (21), К'=С1 (22), Я'=С2Н50 (23). К3=Я2=СН3: Я-Н (24); Я^СНз (25), Я'=С1 (26).

В ИК спектрах соединений 16-26 обнаружены полоса поглощения при 17151775 см'1 (О-СО), широкая полоса при 1580-1615 см'1 (ароматические кольца и Н-хслатный цикл) и полоса при 3320-3465 см"1 (ОН). (О-ароилацетил)сали-цилальдоксимы (27-30) содержат в ИК спектрах характерные полосы валентных колебаний двух карбонильных групп при 1660-1680 см'1 и 1765-1770 см"1.

Несмотря на то, что известны реакции АФД со спиртами и фенолами, продуктов взаимодействия по спиртовому и фенольному гидроксштам не обнаружено.

Таким образом, ароилпирувошшрование гидроксиоксимов протекает селективно по оксимной группе. Дальнейшие химические превращения продуктов аци-лирования определяются строением оксимной части молекулы.

2.2. Взаимодействие 5-арил-2.3-дигидрофуран-2.3-дионов с оксимами о- и п-аминоацетофенона.

Продуктами взаимодействия АФД с п-амшюацетофеноноксимом при температуре 20-25°С и соотношении реагентов 1:1 и 2:1 являются 4-[1-(0-ароил-пирувоил)оксииминоэтил]фениламиды ароилпировиноградных кислот 31-33.

Р

,0 ¡Т.К-

п-ЯСьН,^ "О' ^О

дзСг

'ион

О %

п-ЯС^Ц

Г/ ,СНз О II

31-33

н

Я=Н(31), СНз (32), С1 (33)

Структура соединений 31-33 подтверждается наличием в их ИК спектрах полос поглощения амидного карбонила (1690-1695 см"1), сложноэфирного карбони-ла (1760-1770 см"1) и вторичной аминогруппы (3290-3375 см"1). Данные элементного анализа также соответствуют предложенной структуре.

При взаимодействии АФД с оксимом о-аминоацетофенона наиболее вероятно образование двух структур А и В.

О

х!

СНз

Аг=СбН5 (34), п-СНзС6Н4 (35), п-аОДЦ (36)

ИК и ПМР спектры не противоречат обеим структурам, однако наличие в масс-спектре соединения ЗБиона с массой 161 (14,6), образующегося в результате отрыва атома кислорода от иона с массой 177 (30,5), а также данные по реакционной способности АФД в реакции с п-аминоацетофеноноксимом, по нашему мнению, свидетельствуют в пользу циклической структуры В.

3. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2.3-дионов с симметричными 1,2-диоксимами.

3.1. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с алифатическими и ароматическими 1.2-Диоксимами.

Исследования реакций АФД с 1,2-диоксимами показали, что в случае цик-лоалифатических (циклогексан-1,2-диондиоксим) и алифатических (диметилглиок-сим) 1,2-диоксимов продуктами этого взаимодействия при комнатной температуре независимо от соотношения реагентов являются бис-(0-ароилпирувоил)-1,2-диок-

симы (37-44). Проведение процесса при повышенной температуре, как и в случае алифатических монооксимов, приводит к осмолению. Напротив, в реакции а-бензилдиоксима с АФД взаимодействия при 25°С не наблюдалось, а при кипячении в бензоле указанных реагентов в качестве продуктов выделены бис-(0-ароилаце-тил)-1,2-дифенилэтан-1,2-диондиоксимы (45-47).

НОМ

Я*

п-К!С6Н4 О' ¡=80-850С

1=20-25<>С

„РИ

ном^РЬ

Н

п-Я'СбЩ-

Ж О

Ш РЬ

О „О н

п-ЮСбЩ

о ,6 н

С6НД1-п

С6Н4к1-п

ХЛ I тт

-2 СО

п-ЮС^"

ХеЛ^-п

"ОТГ РЬ 45-47

К2=СП3: ЯЧ1 (37), К'=СН3 (38), ^Ку^О (39), П1-=С1 (40). Я2- Я2=-(СН2)4-: Я'=Н (41), Я^СНз (42), П'-С21150 (43), Я'=С1 (44). Соединения 45-47: (45), Я'-СН3 (46), К'=С21150 (47)

ИК спектры бис-(0-ароилпирувоил)-1,2-диоксимов аналогичны ИК спектрам соответствующих монооксимов 1-11: в них содержатся характерные полосы поглощения сложноэфирных групп (1730-1790 см'1). ПМР спектры также подтверждают предложенную структуру соединений 37-44.

Спектральные данные бис-(О-ароилацетил)-1,2-дифенилэтан-1,2-диондиок-симов аналогичны таковым для О-ароилацетилоксимов ацетофенона 12-15. В них обнаружены полосы поглощения двух карбонильных групп при 1760-1820 см"1 (сложноэфирной) и при 1655-1690 см'1 (кетопной). Судя по данным ПМР спектров, соединения 45-47 находятся в растворах в виде дикетонной формы, что также подтверждается отрицательной реакцией со спиртовым раствором 1-еС13.

Образование соединений 45-47 связано, по видимому, с чрезвычайно лёгким декарбонилированием промежуточно образующихся бис-(О-ароилпирувоил)-производных а-бензилдиоксима.

Вероятными причинами инертности а-бензилдиоксима в реакции с ЛФД при комнатной температуре являются стерические препятствия, создаваемые бензольными кольцами, при образовании промежуточных интермедиатов. Об этом свидетельствует осуществлённое нами взаимодействие АФД с а-бензилмоно-оксимом. Это соединение при близкой структуре имеет меньшую нуклеофильность и сниженные стерические требования к взаимодействию за счёт меньшего эффективного объёма карбонильной группы по сравнению с оксимной. Продукты реак-

цин ■— О-ароилпирувоилоксимы 1,2-дифепилэтандионмонооксима (48, 49) — образуются с хорошими выходами и имеют спектральные характеристики, отвечающие их структуре.

п-ИСбЩ О'

Л

РЬ О НО>/ РЬ

н

О РЬ Р

о „о н

РЬ

48,49

Я-СНз (48); И=С1 (49)

Таким образом, реакции симметричных 1,2-диоксимов с ЛФД приводят к продуктам ацилирования по обеим оксимным фуппам. При достаточной доступности оксимных групп происходит ароилпирувоилирование, а при стерических затруднениях реакцию удаётся осуществить лишь при нагревании, что приводит к элиминированию молекулы СО из промежуточных бис-(О-ароилпирувоил)-производных и образованию бис-(О-ароилпирувоил)-1,2-диоксимов.

3.2 Взаимодействие 5-арил-2.3-дигидрофуран-2.3-дионов с диаминоглиоксимом.

Диаминоглиоксим имеет возможность вступать в реакцию с АФД как 1,2-диамин или как 1,2 диоксим.

Как показали наши исследования, продуктами реакции АФД с диаминоглиоксимом при соотношении реагентов 1:1 и 2:1 и при комнатной температуре являются, как и в случае 1,2-диоксимов, бис-(0-ароилпирувоил)диаминоглиоксимы (50-53). При дальнейшем термолизе соединение 50 подвергается декарбонилирова-нию с образованием бис-(0-бензоилацетил)диаминоглиоксима 54. Соединения 54, 55 получены также встречным синтезом из 6-арил-2,2-диметил-1,3-диоксин-4-онов и диаминоглиоксима.

п-ЯС6а| О

н2ы кон ноя ш.

нч

О

п-ЯСбН,

Н

°\_/Н2° " /\оЛЛгСбН4К-п

Н2Ы

50-53

"Н

-2СО

НОМ N112

п-ЯСбЩ

-2(СН3)2СО

п-м^щ

Я=Н (50, 54); Я=СН3 (51, 55); Я=С1 (52); Я=С2Н50 (53)

(Ж, КН2 о Н2К КО 54,55

О

-АА

СеЩЯ-п

ИК спеюры соединений 50-53 соответствуют линейной структуре. Об этом свидетельствует наличие характерных полос поглощения в при 1730-1760 см"'(0-СО), 3355-3420 см-1 (Ш-антисимм.) и 3452-3520 см'1 (Ш-симм). ПМР спектры (О-ароилпирувоил)диаминоглиоксимов 50-53 (ДМСО-с16) содержат сигналы метиново-го протона (6,75-7,00 м. д.), группы ароматических протонов (6,98-8,13 м. д.) и аминогрупп (8,70-11,00 м. д.).

При соотношении реагентов 1:2 и при температуре реакции 100°С диамино-глиоксим реагирует с 5-(п-толил)-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом как 1,2-диамин с образованием описанного ранее 5,6-диоксиимино-3-п-толуилиденпипсразин-2-она (57). Кроме того, методом ТСХ зафиксировано образование соединения 55 и продукта димеризации п-толуилкетена — 3-толуил-4-гидрокси-6-толил-2Н-пиран-2-она (58), образующегося в результате термического декарбонилирования фурац-диона.

п-СН3С6Н4

5-СХ,

ьш >юн

м

ном n412

НОЪ*N11'О

О ^О

НОН

А

55

п-СН3С(Д, С6Н4СН3-п

О о

С6Н4СН3-п

57

58

Таким образом, при любом соотношении реагентов состав продуктов зависит только от температурных условий процесса, что свидетельствует о смене вида контроля протекания реакции с кинетического при температуре 20-25°С на термодинамический при 100°С.

Методом квантовохимических расчётов в приближении АМ1 рассчитаны теплоты образования различных конформеров диаминоглиоксима при вращении вокруг связи С-С. Минимум энергии приходится на двугранный угол между аминогруппами равный 67,5°, что свидетельствует о равновероятности атаки как оксим-ных, так и аминогрупп. Это исключает возможное влияние конформационных изменений в молекуле диаминоглиоксима при нагревании на направление протекания реакции.

4. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с амидоксимами

4.1. Взаимодействие 5-арил-2.3-дигидрофуран-2.3-дионов с ароматическими амидоксимами.

Взаимодействие АФД с бензамидоксимом с образованием 1,2,4-оксадиазо-лов ранее было исследовано лишь при температурах около 100°С. Для более подробного исследования в реакцию вовлечены ароматические амидоксимы с различными заместителями в пара-положении к амидоксимной группе и в различных температурных условиях.

При проведении реакции АФД при комнатной температуре с бензамидоксимом и п-нитробензамидоксимом в качестве продуктов были выделены соответствующие О-ароилнирувоиламидоксимы (59-64), которые при дальнейшем нагревании до 100°С легко дегидратируются с образованием 3-арил-5-ароилацетил-],2,4-

оксадиазолов (65-67). При этом п-(диметиламино)бензамидоксим в реакции с АФД образует соответствующие 1,2,4-оксадиазолы 68, 69 уже при комнатной температуре, линейные продукты выделить в этом случае не удалось.

Н О н2м

^-СбВД^-п

п-К.'С6И4

/СзС,

о ^о

Я2=н, N0;

' п-ЮСбНЦ

о-\т

-Н20

п-ЮСбН»

59-64 -Н20

(

.СбЩяг-и

о ..„о

65-69

Я2=Н: Я'=Н (59, 65), Я^СНз (60), Я'КП (61), К'=С2Н50 (62) К2=Ы02: Я^Н (63, 66), Я1=СН3 (64, 67) Я2=(СН3)2М: Я'=Н (68), Я'-СНз (69)

ИК спектры соединений 59-64 аналогичны спектрам соединений 50-53. В них присутвуют: поглощение сложноэфирного карбонила при 1722-1740 см"1, ароматических колец с Н-хелатным циклом при 1590-1620 см"1 и аминогрупп при 3330-3360 и 3440-3490 см"1. ПМР и УФ спектры также соответствуют предложенной линейной структуре соединений 59-64. В ИК спектрах 1,2,4-оксадиазолов 50-53 присутствует лишь поглощение ароматических колец и Н-хелатного цикла при 1600-1630 см'1.

Таким образом, экспериментальные данные дают основание предполагать, что сильный донорный заместитель в молекуле О-ацилировашюго амидоксима облегчает внутримолекулярную циклизацию.

Проведённые квантовохимические расчёты модельных соединений показали, что распределение электронной плотности или выигрыш в энергии за счёт образования циклических соединений не могут играть существенной роли в процессе образования З-арил-5-ароилацетил-1,2,4-оксадиазолов. Вместе с тем, значительное влияние донорного заместителя может указывать на образование в качестве интер-медиата циклизации структуры с положительным зарядом, находящимся в прямом полярном сопряжении с диметиламиногруппой. Данный интермедиат имеет предполагаемую структуру С. В этом случае общая схема внутримолекулярной циклизации промежуточных (0-ароилпирувоил)-4-(диметиламино)бензампдоксимов может выглядеть следующим образом.

Н2К

Аг.

О-Ы

У А*.

Н

- и -

Аг.

Ах*

О

-Н20

о ,о

II

/

г

Аг1

Аг. ^Лч^н

О ,0 н

Аг'=4-(СН3)2>ГС6Н4

Аг=С6Н5> 4-СН3СбН4

Расчёты показьшают, что выигрыш в энергии за счёт образования интерме-диата С составляет 21,48 ккал/моль.

В следствие высокой склонности ароматических О-аронлиирувоилами-докснмов к циклизации не удаюсь получить продукты ^О-диароилпирувоили-рования реакцией соединений 59-64 с АФД. М-Бензоилацетил-О-метилбенза-мидоксим 71 был получен реакцией О-метилбензамидоксима с 5-фенил-2,3-дишдрофурап-2,3-дионом при 1]0°С. Получение И-ацетилированного продукта связано с термическим декарбонилированием фенилфурандиона и образованием промежуточного бензоилкетена, который в свою очередь ацилирует амидоксим.

-01 "'V-

рь^о^о

-со

н^с

РЬ

л

CHзON

N11

РЬ

СН3ОХ 71

Ряд М-ароилпирувоиламидоксимов был получен взаимодействием ароматических амидоксимов с ароилпировиноградными кислотами, являющимися непосредственными предшественниками АФД. Данные продукты также легко циклизу-готся при нагревании в соответствующие 1,2,4-оксадиазолы.

п-К1С6Н4

ОН

о „о

II

Н2н

+ у~ СбЩяг

HON

п-Я'СбИ,

п-ЮСбЩ

-Н20

мн

о _.„о У-СбЩЯ!

н

года

72-76

Х-

Г

.СбЩ^

-Н20

о л н

Я2=Н: Я'=СНз (72), Я'=С1 (73), К'=С2Н50 (74) Я2=Ш2: Я'=Н (75), Я^СНз (76)

4.2. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с функционализированными амидоксимами.

Как показано в предыдущем разделе, ароматические амидоксимы легко ацилируются фурандионами, а при дальнейшем повышении температуры циклизу-ются в 1,2,4-оксадиазолы. Представляло интерес исследовать реакции АФД с амидоксимами, содержащими другие функциональные группы.

С этой целью нами были использованы тиокарбамоилформамидоксим и карбамоилацетамидоксим. Продуктами их взаимодействия с АФД при температуре 25°С являются соответствующие (О-ароилпирувоил)амидоксимы (77-83). Последние при дальнейшем нагревании ведут себя по-разному: (О-бензоилпирувоил)тио-карбамоилформамидоксим 77 при температуре 100°С (толуол) вместо ожидаемой циклизации в 1,2,4-оксадиазолы подвергается декарбонилированию, образуя (О-бензоилацетил)тиокарбамоилформамидоксим 84. Производные же ацетамидоксима 81-83 менее устойчивы и при незначительном нагревании легко разлагаются. (О-ароилацетил)тиокарбамоилформамидоксимы 84, 85 могут быть также получены реакцией тиокарбамоилформамидоксима и 6-арил-2,2-диметил-1,3-диоксин-4-онами.

Н2к N112

>-(снлЧ

HON X

.0

Н^ N11,

>4 ■

жж э

н о ^ кн2

н" 77-83

п=о,х=б|-со

о о н2м мн2 84-85

-со

о

>СН3

п=0, Х=Б: (77, 84), Я=СН3 (78, 85), 11=С1 (79), Н=С2Н50 (80) п=1, Х=0: Я=Н (81), Я=СН3 (82), Я=С1 (83)

Таким образом, в случае амидоксимов с тиокарбамоильным заместителем циклизация в 1,2,4-оксадиазолы не происходит в следствие влияния тиокарбамо-ильной группы.

Биологическая активность некоторых синтезированных О-ароилпирувоилоксимов и 1.2,4-оксадиалолов.

В результате исследований антибактериальной активности установлено что все изученные соединения проявляют бактериостатическое действие в интервале от 50 до 1000 мкг/мл. Наибольшую активность проявили О-бензоилпирувоилкам-фороксим 8 (125 мкг/мл) и 5-бензоилацетил-3-фенил-1,2,4-оксадиазол 65 (50 мкг/мл).

О-Ароплпирувоилоксимы обладают выраженным противовоспалительным эффектом, который зависит от строения оксимной части молекул. Действие увеличивается в ряду: фенил < о-гидроксифенил < адамантил < камфорил. Аналогичная закономерность проявляется в отношении анальгетического действия.

При наличии в структуре 1,2-диоксимов двух ароилпирувоильпых заместителей действие отсутствует или выражено очень слабо, в тоже время наблюдается некоторое увеличение анальгетического эффекта.

1,2,4-Оксадиазолы проявили как выраженное анальгетическое, так и противовоспалительное действие, что говорит об избирательности их действия на организм.

Таким образом, проведённые биологические испытания соединений свиде-тельсвуют о перспективности поиска противовоспалительных средств в ряду О-ароилпирувоилоксимов, содержащих остаток камфоры в оксимной части молекулы.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что АФД в реакциях с кетоксимами образуют О-ароилпирувоилкетоксимы, которые, в случае ароматического заместителя в оксимной части (ацетофеноноксим) подвергаются декарбонилированию с образованием О-ароилацетилкетоксимов.

2. Найдено, что гидроксиоксимы в реакции с АФД подвергаются селективному ароилпирувоилированшо по оксимной группе с образованием соответствующих О-ароилпирувоилоксимов. При этом указанные производные алифатических 1,2-гидроксиоксимов при нагревании расщепляются но Бекману с образованием бензонитрила, карбонильного соединения и ароилпировиноградной кислоты, а (О-ароилпирувоил)салицилальдоксимы декабонилируются, подобно производным ацетофсноноксима.

3. Показано, что в реакции АФД с п-аминоацетофеноноксимом происходит образование М-[4-(1-ароилпирувоилоксиимино)этил]фениламидов ароилпировино-градных кислот, в то время как в реакции с оксимом о-аминоацетофенона образуются З-М-оксиды 2-ароилацетил-1,2-дигидро-2-гидрокси-4-метилбснзпиримидина.

4. Установлено, что в реакции АФД с алифатическими 1,2-диоксимами происходит образование бис-(О-ароилпирувоил)-1,2-диоксимов. В случае 1,2-дифенил-1,2-этандиондиоксима реакция идёт с образованием бис-(О-ароилацетил)-1,2-дифснилэтан-1,2-диондиоксимов. Показано влияние стерических факторов, препятствующих протеканию последней реакции.

5. Обнаружено, что взаимодействие АФД с диаминоглиоксимом в различных условиях подчиняется различным видам контроля: при 20-25°С — кинетическому, при 100°С — термодинамическому, с образованием соответственно бис(0-

ароилпирувоил)диаминоглиоксимов и 5,6-диоксимино-3-фенацилиденпиперазин-2-онов.

6. Реакцией АФД с амидоксимами (замещённые бензамидоксимы, тиокаба-мо; 1лформамидоксим, карбамоилацетамидоксим) при комнатной температуре получены (О-ароилпирувоил)амидоксимы. Производные ароматических амидоксимов при дальнейшем нагревании циклизуются в соответствующие 1,2,4-оксадиазолы, причём сильный донорный заместитель в молекуле ароматического амидоксима способствует циклизации. Предложен возможный механизм циклизации. (О-ароилпирувоил)тиокарбамоилформамидоксимы в условиях повышенной температуры (100°С) подвергаются декарбонилировапию с образованием соответствующих О-ароилацетилпроизводных. Циклизации в этом случае не наблюдается.

7. Выявлено влияние структурных факторов на биологическую активность. Показано, что наличие камфорного заместителя в оксимной части молекул О-ароилпирувоилоксимов приводит к повышению противовоспалительной активности соединений.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С., Махмудов P.P. О-Ароилпирувоил-и О-ароилацетилоксимы: синтез и исследование биологической активности // Хим,-фарм. журн. - 1994. - №4. - С.30-34.

2. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С., Тульбович Г.А. Синтез и циклизация амино(арил)(ароилпирувоилоксиимино)метанов в З-арил-5-ароилацетил-1,2,4-оксадиазолы // ЖОрХ. - 1996. - Т.32. - Вып.5. - С.761-765.

3. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С., Тульбович Г.А., Александрова Г.А. Синтез и изучение фармакологических свойств бис-(0,0'-ароилпирувоил)- и бис-(0,0'-ароилацетил)-1,2-диоксимов // Хим.-фарм. журн. - 1997. - №3. - С.34-36

4. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Чиж В.Г. Реакционная способность циано-группы нитрилов и гетеронитрилов в реакциях [4+2] циклоприсоединения с ароил-кетенами // Тез. докл. первой всесоюзной конференции по теоретической органической химии. Волгоград, 1991. С. 75.

5. Некрасов Д.Д., Чиж В.Г., Андрейчиков Ю.С. 5-Арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы — мягкие селективные ацилирующие агенты в реакциях с 1,2-диокисмами, гидроксиоксимами и амидоксимами // Тез. докл. восьмой международной конф. по химическим реактивам "Реактив-95". Уфа, 1995. С. 100.

Подписано в печать 5.05.97. Формат60х841/]6. Печать офсетная. Усл. псч. л. 0,93. Тираж 100 зкх Заказ 139. 614600 Пермь, ул. Букирева, 15. Типография Пермского университета.