Реакции дециклизации и рециклизации 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов в присутствии моно- и бинуклеофилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ПЕРМСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫ!! УНИВЕРСИТЕТ имени А. М. ГОРЬКОГО

На правах рукописи Для служебного пользования Экз. М '' • }

КРЫЛОВА Ирина Владимировна

РЕАКЦИИ ДЕЦИКЛИЗАЦИИ И РЕЦИКЛИЗАЦИИ

5-АРИЛ-2,3-ДИГИДРОФУРАН-2,3-Д ИОНОВ В ПРИСУТСТВИИ MOHO- И БИНУКЛЕОФИЛОВ

(02.00.03 — органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь — 1992

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского фармацевтического института'

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Андрейчиков Ю.С.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Лахвич S.A.' кандидат химических наук, доцент Вшивков A.A.

Ведущая организация - НПО ГИПХ г.Пермь

Зацита состоится "1Ä- " M.Afi 1992 года в 3 на заседании специализированного совета К 063.59.04 в Пермском ордена Трудового Красного Знамени государственном университете им. А.М.Горького по адресу: 614600, г.Пермь, ГСП, ул.Буккрева, 15, ПП/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ПТУ Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного ' совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Е.В.Кузнецова

ОЕЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблеем. Последнее десятилетие, благодаря разработке новых методов синтеза, химия 2,З-дигидрофуран-2,3-дионов получила значительное развитие. Для соединений этого типа характерны реакции с моно- и бкнуклеофильными реагента:.:;!, протекающие с образованием производных ароилпировиноградных кислот и гетероциклических соединений. Кроме того 2,3-дигидрофуран-2,3-дионы могут быть использованы для синтеза производных ароилуксусных кислот и генерирования ароилкетенов. Большую ценность представляет разнообразная физиологическая активность производных ароилпировиноградных, ароилуксусных кислот и гетероциклов, полученных на основе 5-арил--%3-дигидрофуран-2,3-дионов. Наиболее изучено взаимодействие 5-а::1л-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с такими ВН-нуклеофилааи как спирта, диамины, аминоспирты и т.д. В то же время их взаимодействии с моно- и бинуклеофилаыи, обладающими слабыми нуклеофилыалга сЕойстгаэт такими как аминокислоты, меркаптаны, тиофенол, аыидок-сгелы не изучено. Это свидетельствует об актуальности изучения до-циклизации и рзциклизации 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов гчд действием так::.-. моно- и бинуклеофильных реагентов.

Цель рабо':н, I. Разработка методов синтеза ti -карбокск.:; амидов ароилпирог.::ноградных кислот и исследование всзмогнос?« ' ■ циклизации. 2. Разработка методов синтеза гетероциклических соединений на основе вяа!модействия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-Ди-онов с амидоксимами. 3. Изучение возможности ароилацилирования тиофенола и бензилмеркаптана 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионамя. 4. Поиск среди продуктов синтеза перспективных биологически актиз-ных соединений.

Научная новизна. УстаноБлено, что алифатические аминокислоты способны раскрывать цикл 5-арил-2,3-дигвдрофуран-2,3-дионоз в ерэдо полярного растворителя с образст^лием N -карбоксиалкиламвдов ароилпировиноградных кислот. Установлено, что в результате аномального протекания реакции между эфирами :¿оклпировиноградных кислот и 2-аминопиридином образуются N-2-пиридаламвды ароилпировиноградных кислот. Показано» что реакция бснса-Т'-токсима с ароилнетенами, гене-риропянт*»:! Т5р:.сш.эсм 2,2-Д!Мзтг«"С-йр:'л-1еЗ-дио:!сга-4-онов, приводи? образования 3-фз!!1к-5-^н;г7'<к:<д-?н-4!5-дигэдро-1,2,4-окса-дгяеолоз, тогда гья сами б-ар:'-.-*? Г-; ¡г1-:;*.С1^'ргл-£,3-дионы при гзэ.ямод8йст2ИК с бе::ОЕЛНДОкс»„" ¡pJ4¿.v . "-уитсл в 3-£«н:1л-5-ароил-ацетил-1,2,4-оксадиазолы. Установлено, что э результате рецихли-

зации 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием 1,2-гкдр"^,-силаминооксимов и 1,2-дигидроксиламинов образуются 1,2-дигидро-или 1,2,5,6-тетрагидро-2-пиразиноны. Показано, что, не обладающие достаточной для раскрытия фуре?тового цикла нуклеофильностыо тиофе-нол и бензилмеркаптан, могут присое.дгшяться к арсктаетенам, образующиеся при декарбонилировании 5-арил^ураи-2,3-д»:оноп, с образованием € -фениловых и S -бензиловых эфиров ароглуксусних кислот. Найдено, что тиоамида способны раскрывать цикл 5-аркл-2,3-дкгидро-фуран-2,3-дконов в присутствии каталитического количества трвэтил-емина.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза м-карбон-сиалкил- и N -карбоксиариламидов ароилпировиноградных кислот к продуктов циклизации последних - 2-ароилацетил-8Н-3,1~бензоксы»Ш!--8-онов, гетериламвдов ароилпировиноградных кислот, З-фенил-5-apo-илацетил-1,2,4-оксадиазолов, H-оксидов замещенных пиразинонов, фениловых, бензиловых и фенилкарбамоилметиловых эфиров ароилтиоук-сусных кислот, а также бензиловых эфиров ароилтиопировиноградных кислот и других соединений. Разработанные методы просты по выполнению и могут быть использованы в качестве препаративных.

У ряда синтезированных соединений обнаружено противовоспалительное, анальгетическое и противомикробное действие на уровне препаратов, применяющихся в медицинской практике.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано б статей и получено 17 авторских свидетельств.

Апробация. Результаты работы доложены на УП областной научно-технической конференции по химии и химической технологии (Пермь, 1979 г.), на У1 Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986 г.), на Всероссийской конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" (Тбилиси, 1989 г.), а также на научных конференциях профессорско-преподавательского состава Пермского фармацевтического института 1975-1988 годов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа содержит 158 листов машинописного текста. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного взаимодействию фуран-2,3-ди-онов с нуклеофильными реагентами (глава I), исследованию взаимодействия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аминосоединениями, исследованию взаимодействия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2, Э-дионов с керкалтосоединениями (глава 2), экспериментальной части (глава 3), приложения, в котором приведены данные о биологической активности синтезированных соединений и выводов. Работа содержит 48 таблиц

3 схемми библиографию из 120 работ отечественных и зарубежных авторов.

ОСЮВЮЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аминокислотами

Аминокислоты, существующие в виде внутренних солей, не раскрывают цикл 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов в обычных условиях Но в среде низших алифатических амидов, например, ацетамида при температуре 70-80° происходит их дециклизация с образованием N -карбоксиалкиламидов ароилпировиноградных кислот (I-I4): )

f^^Ln-RC^COCMOCOmboH^ „-№№ "Л;СВДЯн

(1-12) Сщ

ORGGHI

^»n-KGB^COCfeCOCONIliCH^Cira^n-RCefe-^CONHiCH^OOH

(15*11) т U-.ij'U

HJ Г\ ГЪ\ nl t Л\ П.. fK^ D-l-Ч =

оЛ

I

где Р-Н (I), СН3 (2), СН30 (3), С1 (4), Вг (5), Б^Н (1^5); Р»Н (6), СН3 (7), СН30 (8), СС (9), Вг (10), К1^ (6-10); Р=Н, Е^С^ (II). Е=Н, К1=СН2С0^Н2 (12); К=Н (13), 1?=СН3 (14).

Соединения (1-14) согласно спектральным данным полностью ено-лизованы.

При взаимодействии 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дионов с ароматическими аминокислотами (бензол, 80°С, 30-40 мин.) образуются о-карбоксифениламиды ароилпировиноградных кислот (15-22):

Ч«' щМв-и)

где Я=Н (15), СН3 (16), ОСН3 (17), 0С£% (18), Ы (19), Вг (20), 8*=Н (15-20); 1?=Н (21), С1 (22), Р^СНд (21-22).

Данные спектроскопии также свидетельствуют о полной енолиза-ции соединений (15-22) за счет одного из карбонилов /> -дикарбо-нильного фрагмента.

Соединения (15-20) при нагревании с тионилхлоридом в присутствии каталитических количеств ДМФА циклизуются с образованием 2-ароилацетил-8Н-3,1-бенэоксазин-8-онов (23-28):

п -ИбН^СОСНгСОСОМН-^^ п - ЯСеЧ ^ СОСНгСО^^]^^2

Где Р=Н(23), СН3(24), 0СН3(25), 002115(26), О-(27), Вг(28). О

Синтез 2-гетерилаыидов ароилпировиноградных кислот

Ранее было обнаружено, что алкил- и ариламида ароилпировиноградных кислот обладают противосудорожной, противовоспалительной и другими видами активности. В связи с этим в реакцию о 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами были введены 2-пиридил-, 2-пиримидил- и 2-тиазолиламины. 2-Гетерилаыины раскрывают цикл 5-арил-2,3-Дигидро-фуран-2,3-дионов при кипячении в толуоле в течение 15-20 мин. с образованием 2-гетериламидов ароилпировиноградных кислот (29-43):

1 п-КСбН^ОШгСОСОШК^п-КСбН^^^^^

п-МбНГ (29-43) ¿.г6

где Е-Н (29), СНо (30), СН,0 (31), С1 (32), Вг (33), (29-33), Й-Н (34), СН3 (35), СН3О (36), С1 (37), Вг (38), (34-38), 1?»Н (39), СН, (40), СЩ0 (41), С1 (42), Вг (43), К1-^ (39-43).

2-Пиридиламиды ароилпировиноградных кислот (29-33) также были получены нагреванием в толуоле метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот и 2-еыинопирвдина. Аномальное взаимодействие эфиров ароилпировиноградных кислот по сложно-эфирной карбонильной группе вместо обычно образующихся 2-амино-4-арил-4-оксобутеновых кислот, вероятно, обусловлено тем, что образование неустойчивого интёрме-диата 2-аминопиридина с ¿- -карбонилом эфира ароилпировиноградной кислоты создает благоприятные стерические условия для атаки аминогруппой сложноэфирного карбонила: д д

АгОЩШЮСНз —- АгСОСНг-С-С-ОСНз --

О ОН СД

II I ^^

— АгСОСНа-С-С-ОСНз, АгС0ИШ)С(Щ-О

^Ма СНь0Н N

КК спектры 2-гетериламидов ароилпировиноградных кислот (29-43) содержат полосы колебаний С«=0 амидной группы (1705-1665 см"*), 00 (1620-1592 сы"1) и ИН-группы (3375-3130 см-1). В ШР спектрах соединений (29-43) присутствует синглет метинового протона (6,427-38 м.д.). Сигналы протонов гетероциклических колец и МН группы, как правило, проявляются в области сигналов протонов бензольных колец.

При взаимодействии соединений (29-43) с гидразином получены

2-гетериламиды 5-арил-З-пиразолкарбоноЕЫХ кислот (44-49):

П-КСБИ^СОСИаСОСОМИ^+1Ми2-|ЧЦа -— „ „Ам^ (цц.ца)

п-КСбНч п 1 '

где Е=Н (44), СН3 (45), Я1» О- (44,45), Ь=Н (46), СН3 (47), С%0 (48), а (49), г ' (46-49).

Взаимодействие 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дионов с амидоксимами

5-Арил-2,3-дигидрсфуран-2,3-дионы при взаимодействии с бена-амидокскмом (диоксан, Ю0°С) рециклизуются в З-фенил-5-ароилацетил--1,2,4-оксадказолы (50-56):

где Р-Ч (.-о), СН3 (51), СН30 ( 52), С1 (53), Вг (54), Г (55), М02 (56).

В ИК спектрах соединений (50-56) присутствует интенсивная полоса С=0, сг;.чогн;;ого внутримолекулярной водородной связью в с ■■>-сти 1603-1590 с.Г1.. В спектрах исчезает полоса С= N (1650 см"' полосы и Ий -?о00-3200 см-1), характерные для бензамидс.. ПЛР спектры соединьнпй (50-56) содержат синглет метилового прс.-э области 7,10-7,17 м.д. и уширенный сигнал протона енольного Ол ■ области 15,40-16,05 м.д.

Вследствие невозможности, из-за повышенной реакционной способности 5-арил-2,3-диг:.д&офуран-2,3-дионов использовать их для генерирования ароилкетенов в присутствии бензамидоксима, для изучения взаимодействия бенза^кдоксима с ароилкетенами был использован термолиз 2,2-дим9Тил-6-арг;л-1,3-диоксш-4-оноа. Таким образом, была исключена возможность образования продуктов рециклизации 2,3-дигидрофуран-2,3-дионов. При гто:.! были Еыделены 3-фенил-5-(п-8-фенаци-лиде^,5-дигидро-1,2,4-оксадиазог:' (57-59): СбН<Л-П

СбН5-С(.м„. ни

о _д_

■-[п-ШМССМО] --" м Д

.«де 1?=СН3 (57), а (58), Вр (59).

СНСОйЗД-п (57-59)

ИК спектры соединений (57-59) содержат полосы С=0 в области I62Q-I600 см , что наряду с отсутствием полос NH группы в области 3600-3000 см-* свидетельствует об образовании внутримолекулярной водородной связи. ШР спектра со, з.к.;сний содержат синглет двух прогонов метиленовой группы в области 4,96-4,98 п.д., так как происходит изомеризация 5-фенацилиденоксадиазолов з 5-фенацилоксади-азолы. В масс-спектре соединения (57) имеется пик молекулярного иона cm/z 278. Основное направление фрагментации под действием электронного удара - разрыв связей С- N и N -0 в цикле оксадиазола.

Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с ацетаизд-оксиыом приводит к образованию N-ароилпирувоилацетамидоксимоа (60-62):

n N0H

n-RCsth° 0 NHz сн5 0,^0 I

где В=Н (60), CHg (61), С(. (62). (60-62)

В ИК спектрах соединений (60-62) присутствуют следующие полосы: С=0 амидной группы (1709-1695 см-1), С=0 (I620-I6I0 см-1), NH (3145—3130 см-1) ОН (3325-3300 см-1). ШР спектры соединений (6062) содержат синглет метильной группы (1,88-1,95 м.д.) и синглет метилового протона (6,8?-7,35 м.д.).

Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов и ароилкетенов с диаыиноглиоксимом и диаминофуразаном

Под действием диаминоглиоксима 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы рециклизуются с образованием 5,6-диоксимино-З-фенацилиден-пиперазин-2-онов(63-66) при кипячении в растворе диоксана в течение 2 часов: ц

_Л НОИч _ ___ H0N yN Y°

n-RCslV0 "" HON^J^CHCOOM-n

где R=H (63), CH3 (64), Br (65), Ct (66). (63-6Б)

В ИК спектрах соединений (63-66) содержатся полосы поглощения С=0 (1640-1620 см-1), С=0 амидной групш (I7I0-I700 см-1) и широкая полоса NH и ОН (3300-3100 см-1). В ШР спектрах этих соединений присутствует синглет метилового протона в области 6,28-6,80 м.д., сигналы двух протонов двух групп NH в области 10,80-10,85 ы.д. и 12,55 м.д. и сигнал двух протонов двух групп ОН в области

11,45-11,55 м.д. В масс-спектре соединения (64) имеется пик молекулярного иона т/2 288. Основное направление фрагментации связано с расщеплением связей С^СН, C5=N и С = N . В УФ спектрах Л та* находится в области 341-343 нм (Цв =4,23-4,27).

Несмотря на то, что спектральные характеристики не противоречат структуре соединений (63-66), для их дополнительного доказательства в реакцию с 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дионаыи был введен 3,4-диаминофуразан, который имеет возможность реагировать с фурандионами только с образованием пиразинового цикла (кипячение в растворе диоксана в течение I час.): ^

.0 HzN._Mi . /N^N^CHCOC^R-п

+

Г™_- ' o l l

Н (67-70

где Р=СНз (67), Вг (68), й (69), СН^О (70).

Спектральные характеристики полученных 6-фенацилиден-5-оксо--4,5,6,7-тетргтвдрофуразано[3,4-6]пираэинов (67-70), за исключением поглощения, связанного с наличием или отсутствием двух гвд-роксильных групп, хорошо согласуются с соответствующими характеристиками соединений (63-66).

При взаимодействии ароилкетенов, полученных термолизом 2,2-диметил-6-арил-1,3-диоксин-4-онов с диаминоглиоксимом образуются О ,о'-диароилацетиламиноглиоксимы (71-74): СбИ^К-П

Г 1сН5 ""

Д [п-вСб\У)С0-СН=С=0] НОМ^ _ ,»ЮН 0 сНз

Мг^Нг

-- п- КСБИ^СОСНаСООМ=С-С=НОСОСНгСОСьНАК- п

где К=Н (71), СН3 (72), С1 (73), Вг (74). (71-74)

В отличие от бензамидоксима диаминоглиоксим в этой реакции проявляет свойства 1,2-дигидроксисоединения, что подтверждается данными ИК и ПМР спектроскопии соединений (71-74).

Взаимодействие 3,4-диаминофуразанов с ароилкетенами в соотношении 1:1 приводит к образованию смеси З-амино—4-ароилацетил амино-фуразанов (75-77) и 3,4-диароилацетиламинофуразанов (78-81). При соотношении исходных реагентов 2:1 были получены исключительно 3,4-диароилацетиламинофуразаны (78-61):

Сб1М-п НгМ^—ц'ННСОСШСйЛ-п

0^1 ЧСНЗ)2С° ^ ^n-RCiW^HiOONHT-iïNWiCQ^

■ (ïô-ôi)^*" где R=H (75), СН3 (76), Cl (77), H (78), CHg (79), a (80), Br(8I).

В ИН спектрах moho- и дизамещенных фуразанов (75-77) и (78-81) имеются полосы поглощения С=0 амидной группы (1690-1670 см-^)» С=0 (1670-1665 см"1) иNH (3320-3160 см"1). А в спектрах соединений (75-77) еще и полосы NHg в области 3470-3310 см~*. В ПМР спектрах соединений (75-77) и (78-81) присутствует синглет протонов метиле-новой группы в области 4,08-4,21 м.д., сигнал NH в области 10,4510,75 м.д. и сигнал ОН в области 13,41-13,58 м.д. В спектрах соединений (78-81), кроме того, имеется сигнал протонов Mf^ в области 5,80-5,88 м.д. В масс-спектре соединения (75) присутствует пик молекулярного иона с m/z 260. Основное направление фрагментации - разрыв амвдной связи.

Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3~дионов с 1,2-гидроксиламинооксиыами и 1,2-дигидроксиламинами

При взаимодействии оксима 3-гидроксиламинометилэтилкетона и оксимов 2-гидроксилаыиноциклогексанона и 2-гидроксиламиноциклопен-танона с Ь-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами последние рециклизу-ются с образованием 4-М-оксидов соответственно 1-гидрокси-5,6-ди-метил-3-^1-К-фенацил}-1,2-дигидро-2-пиразинонов (82-84), 1-гидрокси--5,6-тетраметилен-3-ф-Р-фенаци4-1,2-дигидро-2-пиразинонов (85-88) и 1-гидрокси-5,6-пентаметилен-3-ф-Р-фенацил)-1,2-дигидро-2-пирази-нонов (89-91): ^ iLcHaCOGeM-П

Um-»

04

где Р=СН3(82), СН30(83), a(84), Н(85), СНд(вб), CH¿0(87), Ci(88), п«4(85-88), S«H(89), СНд(90), Cl(9I), п=5(89-91).

Рециклизация 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием 1,2-дигидроксиламино-2-метил-1-фенилпропана и 1,2-дигидроксилаж-ноциклогексана приводит таете к образованию 4-М-оксидов 1-гидрокси-6,6-диметил-5-фенил-3-(n-R-фенацил)-1,2,5,6-тетрагидро-2-пираз и-нонов (92-93) и 1-гидрокси-5,6-тетрачетилен-3-(п-В-фенацил)-1,2,5,6-тетрагидро-2-пиразинонов (94-96): О

^íS^fvW он

-М^СЦИСОСбМ-П

"N^O П (92-93) п-f"ZZ^r¡rryNHQH К™ A. у

А Xо —^¿Щдн r^rN vC№dM-п

Хт1

где R=CHg (92), Ci (93), СН3 (94), 0СН3 (95), Ct (96).

Данные ИК и ШР спектроскопии и касс-спектрометрии подтверждают структуру соединений (92-96).

Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3~дионов с тиофенолом и бензилмеркаптаном

При нагревании эквимолекулярной смеси 5-арилфуран-2,3-дионоз с тиофенолом и бензилмеркаптаном в кипящем бензоле образуются фо-ниловые (97-103) и бензиловые (104-106) эфиры ароилтиоуксусных кислот:

JP*0 лГп-№0СН^1 +RÍSH_n.RwhCOCHlCOSRl

П-ЧСБНЧ (9?Н0Б^

где R=H (97), СН3 (98), СН30 (99), Ct (100), Вг (101), F (102), N02 (103), R^CgHg (97-103), R=H (104), СН3 (105), Cl (106), R^CHgCgHg (104-106).

ИК спектры эфиров (97-106) содержат полосы тиоэфирного С«0 (1618—1605 см-1) и С=0 (1580-1565 см-1). В ШР спектрах этих соединений имеются: синглет метинового протона в области 5,82-6,05 м.д. и уширенный сигнал ОН в области 12,38-13,38 м.д. Кроме того спектры соединений (97-103) содержат синглет метиленовой группы в области 3,95-4,94 м.д., а спектры соединений (104-106) - три синг-лета метиленовых групп, так как соединения (104-106) существуют в кетонной и енольной форме, в отличие от почти полностью енолизован-ных соединений (97-103).

Бензилмеркаптиды, обладающие более высокой нуклеофильностью, образуют с 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дионами при кипячении в те-

чение 15 мин. в растворе диоксана бензиловые эфиры ароилтиопирови-ноградных кислот (107-108):

__го

I Г +CbH5CHiSNü-n-RCBHnCOCH2COCCSCH2CeHs

.Л»

n-RCsH^f и (109 -т)

где R=H (107), Ct (108).

ИК спектры соединений (107-108) аналогичны спектрам соединений (104-106). ГМР спектры содержат в отличие от спектров соединений (104-106) только синглет метиленовой группы (4,05-4,11 м.д.) и уширенный сигнал ОН (14,48-15,68 м.д.).

Исследование взаимодействия ароилкетенов, генерированных термолизом 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дионов, с анилидом тиогликолевой кислоты

Сплавление 2,2-диметил-6-арил-1,3-диоксин-4-онов с анилидом тиогликолевой кислоты при 140° приводит к образованию фенилкарб-аыоилметиловых эфиров ароилтиоуксусных кислот (109—112):

-— n-RCbU^COCHzCOSCHiCONHCeHs

(109-112^

где R»H (109), СН3 (ПО), Ct (III), Вг (112). '

ИК спектры соединений (I09-II2) аналогичны спектрам известных фенилкарбамоилметиловых эфиров ароилтиопировиноградных кислот. В ШР спектрах соединений (109—112) в отличие от спектров эфиров ароилтиопировиноградных кислот, которые полностью енолизованы, имеется синглет протонов метиленовой группы в области 4,38-4,48 м.д., так как остаток ароилуксусной кислоты практически не еноли-зован.

Взаимодействие 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дионов с тиоамидами.

Тиоацетамид и тиобензамид раскрывают цикл 5-арилфуран-2,3-дионов при комнатной температуре (диоксан, триэтиламин) с образованием соответственно N-ароилпирувоилтиоацет- (113—117) и тиобенз-амидов (118—120):

,_Л t ,

Ух +RCSNH2-"" H-RCbH^OCHZCOCONHCSR1

(i-RCEHH^0 0 (ИЗ-120)

где P=H (ИЗ), СН3 (114), С2%0 (115), С1 (116), Вг (117), R^CHg (II3-II7), Р=Н (118), СН3 (119), Вг (120), R^Cg^ (II8-I20).

Данные ИК и ПМР спектроскопии и гасс-спектромстрки подтверждают структуру соединений (113—120).

Взаимодействие 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дионов с тиосалициловой кислотой

При нагревании с тиосалициловой кислотой в присутствии катали-тичс .: го количества триэтиламина (бензол) 5-арилфуран-2,3-дионы рецкслг^^тся в 5-арил-5-гидрокси-2',3',4',5-тетрагидробензо[о1] [1,3]-тиаоксин-2-спиро-2-фуран-8,3-дионы (I2I-I26):

Л .—^SH

(Г

п-ЧСБЩ

О

ноч

V

н

n-RC6Hi

n-RGöH^COCHiCOCOS-f J

" fW

ТГ 1

•0'

он

(121-126)

где Е=Н (121), СН3 (122), СН30 (123), а (124), Вг (125), F (126).

В ИК спектрах- соедгаемий (I2I-I26) имеются полосы поглощения С=0 лактонного (1730-1720 см"1), С=0 (1705-1690 см-1) и ОН (33103200 см"1). ШР спектры заыэцэнкых тиаоксин-8, з'-дионов (I2I-I26) содержат два дублета двух протонов метиленовой группы в области 4,01-4,15 м.д. Масс-спектр соединения (125) содержит два пиха молекулярного иона cm/z 408 и 406. Основное направление фрагнентеции молекулярного иона - разрыв свкьеЯ ткаоксинового кольца.

Исследование взаимодействия 5-арил-2,3-дигидрофуран--2,3-дганоз с керкоптсбензимидазолом

Нагреванием смеси сявкмолелуля^г'х ;-.оличестз 5-арилфуран-2,3-

дмоюз с меркаптобензимидззолом Х-аргд-ЗК-бензклгдзо[1,2-S] [l

'.чг-фтрятуре 160° были получены .рта-З-оки (127-128):

п-RCgHi

ХЛо

-SH

-со

а

^SCOCHîCOCeH/iR-n

о

■RG&tV^YC ,S

■HiO

(M -126)

где R=CK3 (127), Cl (128).

В ПК спектрах соединений (127-128) имеются полосы колебаний С=0 в положении 6 тп&зииового кольца в области I6S0-I68D см"1. Масс-спектр 1-п-толил-ЗН-бензимидазо[1,2-Й [1,3]тиазин-3-оьа (79.7) содержит пик »голокулярного иона с m/z 292. Основное напрачгегга фрагментации - разрыв связи с кислородом С=0 группы и 6

тиазинового кольца, а затем разрыв связи между серой и С® гилзи-нового кольца.

Биологическая активность синтезированных соединений

Представители почти всех рядов синтезированных соединений были испытаны на биологическую активность для обнаружения противовоспалительного, анальгетического, антимикробного, противосудорож-ного, противовирусного действия. Противовоспалительная активность была обнаружена у N -о-карбокси- и о-метоксихарбонилфениламидов ароилпировиноградных кислот, а также в ряду 2-ароилацетил-8Н-3,1-бензоксазин-8-онов, которые кроме того обладают анальгетическим и гипотермическим действием. Анальгетической активностью обладают о-карбокси- и о-метоксикарбонилфениламиды бензоилпировиноградной кислоты. N-Бензоилпирувоилтиобензамид наряду с анальгетическим обладает также лротивосудорожным, снотворным и антигилоксическим действием. Среди соединений, проявляющих антимикробную активность, наиболее интересны производные 3-фенил-5-ароилацетил-1,2,4-окса-диазолов и фениловых зфиров ароилтиоуксусных кислот. Умеренное противовирусное действие обнаружено у З-фенил-5-бензоилацетил--1,2,4-оксадиазола и 2-п-этоксибензоилацетил-8Н-3,1-бензоксаэин--8-0на.

Как правило, все испытанные соединения малотоксичны. Их ЛД^ превышает 1000 мг/кг.

вывода

1. Установлено, что оС-аминокислоты раскрывают цикл 5-арил--2,3~дигидрофуран-2,3-дионов в среде низших, алифатических амидов, несмотря на низкую нуклеофильность аминогруппы, с образованием М-карбоксиалкиламидов ароилпировиноградных кислот.

2. Разработан способ синтеза 2-ароилацетил-8Н-3,1-бензоксазин--8-онов циклизацией О-карбоксифениламидов арокяпкроЕКноградных кислот тионилхлоридом в присутствии каталитических количеств димэткл-формамида.

3. Исследовано взаимодействие метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 2-аминопиридином и найдены условия, при которых реакция протекает аномально с образованием 2-пиридиламидов ароилпировиноградных кислот, в отличие от нормальных продуктов реакции - метиловых эфиров 2-амино-4-арил-4-оксобутеновых кислот.

4. Показано, что ароилкетены, генерированные при термолизе 2,2-диметил-6-арил-1,3-диоксин-4-онов, вступают в реакцию ароил-ацилирования бензамидоксима с образованием З-фенил-5-фенацилиден--4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов.

5. Установлено, что 5-арил-2,З-дигидрофуран-2,3-дионы вступают в реакцию с 1,2-гидроксиламинами и 1,2-дигидроксилаыинооксинами с образованием продуктов рециклизации - замещенных 1,2-дигидро- и I,2,5,6-тетрагидро-2-пираэинонов.

6. Показано, что тиофенол и бензилмеркаптан не обладают достаточной нуклеофильностью для раскрытия цикла 5-арилфуран-2,3-ди-онов. Продуктами реакции являются фениловые и бензиловые эфиры ароилтиоуксусных кислот. Бензилмеркаптиды, обладающие более высокой нуклеофильностью, раскрывают цикл 5-арилфуран-2,3-дионов с образованием бензиловых эфиров ароилтиопировиноградных кислот.

7. Установлено, что реакция 5-ерил-2,З-дигидрофуран-2,3~ди-онов с тиосалициловой кислотой приводит к образованию Б-арил-Ы-гидрокси-2,3',4',5-тетрагидробензо [о1] р,3]ткаоквкн-2-ч:пиро-2-фуран--8,3-дионов.

8. Синтезировано более 100 новых неописанных в литературе соединений, изучены их ИК, УФ, ПМР и масс-спектры.

9. Среди более 50 соединений, испытанных на биологическую активность, выявлено 25 соединений, обладающих различными водами активности, в том числе противовоспалительной, анальгетической и гипотермической, противосудорожной, антимикробной и противовирусной.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. A.c. 727633 СССР, С 07 С 103/30. Способ получения N-1-карбокси-метияамидов ароилпировиноградных кислот/ Ю.С.Андрейчиков, И.В. Крылова, В.С.Залесов (СССР). - 2668485/23-04; Заявлено 21.09.78; Публикация запрещена.

2. A.c. 928764 СССР, С 07 С 103/46. Замещенные фениламиды бензоил-пировиноградной кислоты, проявляющие антимикробную активность/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, А.Д.Щустов, Р.А.Пшеничнов, B.C. Залесов, Л.М.Обвинцева (СССР). - 3008330/23-04; Заявлено 27.10.80; Публикация запрещена.

3. A.c. 1066151 СССР, С 07 С 103/84, А 61 К 31/16. N -Бензоилпиру-воил-öt-аминомасляная кислота, проявляющая противовоспалительную активность/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, А.С.Закс, Н.М.

. Терехова, М.И.Коршенинникова (СССР). - 3355913/23-04; Заявлено 13.II.81; Публикация запрещена.

4. A.c. 1088289 СССР, С 07 С 103/84, А 61 К 31/16. Моноамид N -бензоилпирувоиласпарагиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, А.С.Закс, Н.М.Терехова, М.И.Коршенинникова (СССР). - 3453083/23-04; Заявлено 11.06.82; Публикация запрещена.

5. A.c. 790625 СССР, С 07 С 103/46. о-Замещенные фениламиды бензо-илпировиноградной кислоты, проявляющие анальгетическуга активность/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, А.С.Закс, М.И.Коршенинникова, М.Н.Терехова (СССР). - 2806333/23-04; Заявлено 19.06.79; Публикация запрещена.

6. A.c. 790624 СССР, С 07 С 103/46. о-Метоксикарбонилфениламид п-толуиллировиноградной кислоты, проявляющий противовоспалительную активность/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, А.С.Закс, М.И. Коршенинникова, Н.М.Терехова (СССР). - 2804510/23-04; Заявлено 19.06.79; Публикация запрещена.

7. A.c. 849731 СССР» С 07 Д 265/22. 2-Бензоилаце*ил-8Н-3,1-бензок-сазин-8-он, проявляющий противовоспалительную, гипотермическую и анальгетическую активность/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, А.С.Закс, М.И.Коршенинникова, Н.М.Терехова (СССР). - 3900186/2304; Заявлено 26.03.80; Публикация запрещена.

8. А, с. 1345598 СССР, С 07 С 102/06, 103/30. Способ получения N -пиридил-2-аыидов ароилпировиноградных кислот/ Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин, И.В.Крылова (СССР). - 4006127/23-04; Заявлено 13.01.86; Публикация запрещена.

9. A.c. 1048724 СССР, С 07 Д 213/78, А 61 К 31/44. N -(г-Пирл-дил)амид п-хлорбензоилпировиноградной кислота, проявяяпщий противовоспалительную активность/ Ю.С.Андрейчиков, Л.В.Милютин, И.В.Крылова, А.С.Закс, Ю.С.Федорова, Ю.М.Работа»,ков (СССР). - 3384124/23-04; Заявлено II.12.81; Публикация -er.r.d-щена.

10. A.c. 776031 СССР, С 07 Д 271/06. Способ получения

фенил-I,2,4-оксадиазолид-5)кетонов/ Ю.С.А-чдрейчксов, И.В.Крылова, С.П.Тендрякова, Т.Н.Токмакова (СССР). - 2407792/23-04; Заявлено 20.09.76; В.И. 1978. № 26.

11. A.c. 776031 СССР, С 07 Д 271/06. п-Метилфенацил-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазолил)кетон, проявляющий антимикробную активность/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, В.С.Залесов, Л.В.Семено-

А.Н.Плаксина (СССР). - 2732721/23-04; Заявлено 01.03.79; Ц» оятаация запрещена.

12. A.c. 1385552 СССР, С 07 Д 271/06. Способ получения З-фенил-5-фенаци..;'ден-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов/ Ю.С.Андрейчиков, С.Г.Пи'г.фкюва, И.В.Крылова, В.В.Замкова, Л.В.Парутина (СССР). - 393051J/23-04; Заявлено 12.07.85; Публикация запрещена.

13. A.c. 1332767 СХР, С 07 Д 27I/Ö5, А 61 К 31/42. З-Фенил-5-п-хлорфенацилиден-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность/ Ю.С.Андрейчиков, С.Г.Питиршова, И.В.Крылова, В.Э.Колла, Е.В.Попов (СССР). - 3951385/23-04; Заявлено 12.07.85; Публикация запрещена.

14. A.c. 638593 СССР, С 07 С 153/07. Способ получения фениловых эфиров бензоилтиоуксусной кислоты/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, Т.Н.Токмакова (СССР). - 2508279/23-04; Заявлено 19.07.77; Б.И. 1978. № 47.

15. A.c. 790643 СССР, С 07 С 153.ЪЭ. Фениловый эфир п-фтсрбензоил-тиоуксусной кислоты, проявлялся антимикробную активность/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова, А.Н.Плаксина (СССР). 2797880/23-04; Заявлено 16.07.79; Публикация запрещена.

16. A.c. I36II43 СССР, С 07 С 155/08. Способ получения фенилкарб-аноилметиловых офиро? ороилтиоуксускых кислот/ Ю.С.Андрейчиков, С.Г.Пктиримога, И.В.Крнгояа, А.Е.Лец (СССР). -3927908/23-04; Заявлено 12.07.85: £.'1. 1987. » 47.

17. A.c. 925950 СССР, С 07 С Ст.оссб получения бензиловых эфиров бензоиктпяшрэвикогрщ;-..'* ¡"'.с'^и/ Ю.С.Андрейчиков, И.В.Крылова (СССР). - 2889740/23-04; Заявлено 4.01.80;

Б.И. 1982. № 17.

18. Андрейчиков Ю.С., Милютин А.В., Крылова И.В., Сараева Р.Ф., Дорыидонтова Е.В., Дровосекова Л.П., Назметдинов й.Я., Колла В.Э. Химия оксалильных f.t .- мзтилкетонов. 18. Синтез

и биологическая активность гоаеря^акидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-З-карбоновых кислот// Хиккко-фармацевтич. сурн. 1990. № 7. С. 33-35.

19. Андрейчиков Ю.С., Тендрякова С.П., Налило ва -'.к., Крылова И.В. Химия оксалильных производных метилкетонов. 29. Взаимодействие 5-арил-2,3~дигидрофуран-2,3-дионов с тиофенолагаи и меркалта-нами// ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. I. С. 193-198.

20. Андрейчиков Ю.С., Крылова И.В., Пятичлениые 2,3-дио к со ге т е р о-. циклы. X. Взаимодействие 5-арил-2,3~дигидрофуран-2,3-дионов

с аминокислотами// КОрХ. 1988. Т. 24. Вып. 10. С. 2212-2216.

21. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Крылова И.В., Пятичлениые 2,3-диоксогетероциклы. 8. Рециклизация 5-арил-2,3-дигидрофу-ран-2,3-дионов под действием амвдоксимов и оксимочевины// ХГС. 1988. № II. С. 1457-1450.

22. Kozlov А.Р., Krilova I.V. , Rjabova V.V./Syntheses Based on nuc-leophilic reactions of i-arll-2,2-dihydro-2,3-furandiones

VI. International conference on organic synteses: Abstracts

of papers, Moscow, USSR. 1986. P. 140.

23. Андрейчиков Ю.С., Некрасов Д.Д., Руденко M.A., Крылова И.В., Милютин А.В. Дециклизация фуранового цикла 5-арил-2,3-дигидро-фуран-2,3-дионов при взаимодействии с тиоамидами// Тез. докл. 17 Всероссийской конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы". Тбилиси, 1989. С. 162.