Незамещенные по атомам азота диаминометилиденовые производные β-дикетонов, β-кетоэфиров и β-кетосульфонов в синтезе азотсодержащих гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

Незамещенные по атомам азота диаминометилиденовые производные /?-дикетонов,/?-кетоэфиров и //-кетосульфонов в синтезе азотсодержащих

г стер о циклов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

ВОРОНКОВА

Вера Александровна

004616452

-9 ПЕН 7П10

Москва-2010

004616452

Работа выполнена в лаборатории органических лигандов (№ 48) Учреждения Российской Академии наук Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Научный руководитель: Дорохов Владимир Алексеевич

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Граник Владимир Григорьевич

доктор химических наук, профессор (Московский научно-практический центр наркологии, отдел экспериментальной биохимии и иммунологии)

Красная Жанна Александровна

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва)

Ведущая организация:

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Химический факультет.

Защита диссертации состоится «14» декабря 2010 г. в 10ч. 00м. на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат разослан « 12 » ноября 2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН

доктор химических наук

Родиновская Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Синтез азотсодержащих гетероциклов и, в частности, пиримидинов рассматривается как одна из важных стратегических задач органической химии. Только за последние 2-3 десятилетия появился целый ряд новых фармацевтических препаратов - производных пиримидина, обладающих противоопухолевым, антивирусным, противовоспалительным, антибактериальным и другими видами биологического действия. Это во многом стимулировало развитие оригинальных методологий и поиск эффективных реагентов для получения новых функционализованных пиримидинов.

В 1990-2000 гг. в ИОХ РАН разработан удобный подход к синтезу Л^-замещенных аминалей а,а-диоксокетенов, которые были использованы для построения ряда гетероциклических систем, включая пиримидины и пиридины, а также для получения хелатных комплексов. В настоящей работе, являющейся продолжением этих актуальных исследований, изучены синтез и превращения новых высокоэффективных реагентов из ряда ендиаминов - незамещенных по атомам азота диаминометилиденовых производных /?-дикетонов, /?-кетоэфиров, /?-кетосульфонов и т.п., от которых по электронным и стерическим причинам следовало ожидать большей эффективности в процессах гетероциклизации.

Цель работы. Синтез новых незамещенных по атомам азота диаминометилиденовых производных 1,3-дикетонов, эфиров 3-оксокарбоновых кислот, сульфонилкетонов, барбитуровых кислот и применение их в схемах гетероциклизации. Разработка методов получения новых функционально замещенных пиримидинов, пиридинов, имидазолидинов. Развитие синтетического подхода, основанного на применении солей и комплексов никеля в качестве катализаторов присоединения метиленактивных соединений к цианамидам. Создание новых схем построения бициклических и трициклических систем, содержащих пиримидиновое кольцо.

Научная новизна.

Исследованы синтез и применение в гетероциклической химии новых реагентов, содержащих ендиаминовый и енаминоновый фрагменты.

Открыта реакция присоединения метиленактивных /?-кетосульфонов к бензоилцианамиду, катализируемая ацетилацетонатом никеля. Впервые синтезированы незамещенные по атомам азота диаминометилиденовые производные /?-кетосульфонов и циклических /?-дикетонов.

Разработаны способы получения ранее неизвестных 2-трихлорметил- и 6-трихлорметилпиримидинов, содержащих в положениях 4 и 5 амино- и ацильный или алкоксикарбонильный заместители. Найдено, что группа ССЬ в положении 6 пиримидинов способна к замещению на алкоксильную группу.

В настоящее время проявляется определенный интерес к соединениям ряда цитозинов, содержащих заместители в положении 5 пиримидинового кольца. В данной работе предложены методы синтеза ранее недоступных производных эфиров 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот и 5-арилсульфонил-1-фенилцитозинов.

С применением незамещенных по атомам азота диаминометилиденовых производных /?-дикетонов и /?-кетоэфиров разработаны оригинальные схемы построения представителей конденсированных пиримидинов - пиримидо[4,5-^пиримидин-2,4,7(1#,3#,6//)-трионов, пиримидо[4,5-с/]пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дионов, 7,8-дигидрохиназолин-2,5(1Я,6//)-дионов. Синтезированы представители новой трициклической системы - 7,8-дигидропиримидо[4,5,6-(/е]хиназолина.

Установлено, что в процессах гетероциклизации диаминометилиденовых производных у9-дикетонов и /?-кетоэфиров наряду с енаминоновым фрагментом способен принимать участие ендиаминовый фрагмент. В частности, указанные реагенты ведут себя как Л'.Л'-динуклеофилы в конденсациях с бензилом, диметилоксалатом и Д-кетоэфирами, что позволило получить новые илиденовые производные имидазолидинона, имидазолидиндиона и пиримидинона. Найдено, что при взаимодействии 2-(диаминометилиден)-1,3-циклогександионов с малоновым эфиром в присутствии основания образуются производные 6-гидрокси-1,2-дигидропиримидин-4(З.Н)-она, а в отсутствие основания получаются продукты их самоконденсации.

Синтезирована серия интересных в биологическом отношении новых илиденовых производных барбитуровой кислоты.

Практическая значимость данной работы заключается в разработке системы простых и эффективных методов синтеза функционально замещенных производных пиримидина, пиридина, ымидазолидина и создании новых схем построения конденсированных би- и трициклических систем, включающих пиримидиновое кольцо, с использованием новых реагентов и методологий.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008 г.), 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010» (Воронеж, 2010 г.), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня

4

рождения А.Н. Коста (Москва, 2010 г.) и на IV Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 4 тезиса в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на /к? страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Библиография насчитывает /Я! наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Конденсация диаминометилиденовых производных /У-кетоэфирои с трихлорацетонитрнлом.

Диаминометилиденовые производные Д-кетоэфиров могут быть получены непосредственно действием цианамида на соответствующие эфиры ^-кетокислот в присутствии каталитических количеств №(асас)г (В.А. Дорохов, З.К. Демьянец, 1993 г). Вместо цианамида целесообразно применять более устойчивый при хранении и нагревании бензоилцианамид, и, хотя в этом случае первоначально образуются Лг-бензоильные производные аминалей 1а,Ъ, их дебензоилирование гладко протекает при обработке МеО№ в МеОН (схема 1).

Схема 1

| | 10 мал.%Щасас)2 0

Ме ОЯ Ме СЖ

а I)

И Е1 Ме 1а,Ь 2я,Ъ

Хотя соединения 2а,Ь не реагируют с неактивированными нитрилами (МеСЫ, РИСЫ и др.), циклоконденсация кетенаминалей 2а,Ь с трихлорацетонитрнлом при нагревании в толуоле в запаянной ампуле при 115-125 °С дает эфиры 4-амино-6-метил-2-трихлорметилпиримидин-5-карбоновой кислоты За,Ь с выходами соответственно 76 и 91% (схема 2).

Схема 2

Очевидно, соединения 2а,Ь реагируют как Л'-муклсофилы, присоединяясь по связи ОДО нитрила, а получающиеся аддукты в условиях реакции дают в результате внутримолекулярной конденсации пиримидины За,Ь. Как и следовало ожидать, при этом происходит отщепление воды, а не спирта, т.е. в процессе циклизации участвует более реакционноспособная ацетильная группа, а не алкоксикарбонильная. Таким образом, диаминометилиденкетоэфиры ведут себя в этой реакции как енаминоны. При этом соединения 2а,Ь проявляют себя, очевидно, как более сильные Л'-нуклеофилы, чем их № бензоильные производные 1а,Ь, которые не реагируют с трихлорацетонитрилом.

Имеются патентные данные о возможности применения ряда производных 2-трихлорметилпиримидина в качестве фунгицидов.

Трихлорметилпиримидины За,Ь можно рассматривать как потенциальные исходные соединения для синтеза новых производных пиримидина. Так, известны примеры замещения группы ССЬ у 4-трихлорметилхиназолина под действием первичных аминов. Аналогичные превращения соединений За,Ь могли бы привести к биологически важным производным диаминопиримидина. Однако, при кипячении пиримидина За с бензиламином в толуоле при соотношении реагентов 1:1 реакция сопровождалась осмолением, и образование соответствующего 2-бензиламинопиримидина 4 не было зафиксировано. Из реакционной смеси при обработке водным ЕЮН с небольшим выходом было выделено соединение, которому по данным масс-спетрометрии, ЯМР 'Н- и ИК-спектроскопии следует приписать структуру пиримидинкарбоксамида 5 (схема 3). Трансформация трихлорметилпиримидина За в амид 5, по-видимому, происходит в результате атаки амином группы ССЬ и последующего гидролиза продукта замещения.

Схема 3

Ме

Ме

.СООЕ1

РЬС112М12, толуол. А

4

Ме

За

'Ш,

О

Наличие у соединений За,Ь вицинальных групп N112 и СОСЖ благоприятно для аннелирования второго азотсодержащего кольца. Действительно, из трихлорметилпиримидина За и арилизоцианатов при кипячении в толуоле были синтезированы мочевины 6а,Ь с выходами 63-85% (схема 4). Структура соединений 6а,Ь подтверждена спектральными данными. В свою очередь, мочевины 6а,Ъ под действием Ме(Жа в МеОН при 20 "С легко циклизуются в пиримидо[4,5ч/]пирнмидин-2,4-дионы 7а,Ь, выделенные с выходами 79-90%.

Схема 4

Строение соединений 7а,Ь также подтверждено спектральными данными. Так, в их масс-спектрах наблюдаются интенсивные пики молекулярных ионов, в спектрах ЯМР 'н и 13С отсутствуют сигналы этоксикарбонильной группы и имеется сигнал только одной группы N11 при 8.80-8.90 м.д. (ЯМР 'Н, СБСЬ).

Таким образом, с применением эфиров 2 удается получать не только трихлормегилпиримидины, но и конденсированные пиримидины, содержащие трихлорметильную группу.

Кроме того, в отличие от пиримидинов За,Ь, в синтезированных бициклических системах трихлормегильная группа способна подвергаться замещению на гидроксильную группу под действием спиртового раствора щелочи. Так, из соединения 7а был получен 5-метил-3-фенилпиримидо[4,5-</]пиримидин-2,4,7(ЩЗН,8//)-трион 8 с выходом 85% (схема 5).

Схема 5

Пиримидо[4,5-(Апиримидины также представляют собой класс гетероциклических соединений, представляющих интерес для медицинской химии. В частности, известно, что производные пиримидо[4,5-(/]пиримидин-2,4-диона проявляют антиаллергическое и антигипертензивное действие.

2. Конденсация диаминометилиденовых производных /?-дикетонов с трихлорацетонитрилом.

Далее было исследовано действие трихлорацетонитрила на 2-диаминометилиденовые производные 1,3-дикетонов 9а,Ь, которые получали аналогично соединениям 2а,Ь из дикетонов и бензоилцианамида.

Оказалось, что кетенаминаль 9а, синтезированный из ацетилацетона, уже при комнатной температуре реагирует с трихлорацетонитрилом в ТГФ с образованием пиримидина 11а. Конденсация проходит медленно, однако существенно ускоряется при кипячении реагентов в ТГФ и пиримидин 11а удается получить в этих условиях с выходом 82% (схема 6).

Схема 6

Реакция кетенаминаля 9Ь, синтезированного из дибензоилметана, протекает в существенно более жестких условиях (нагревание в толуоле при 115-125 °С в запаянной ампуле). При этом кроме ожидаемого пиримидина lib (34%) в качестве побочного продукта выделен 4-бензоиламино-2-трихлорметил-6-фенилпиримидин 12 с выходом 23%, образование которого можно объяснить, вероятно, тем, что при повышенной температуре у интермедиата 10Ь имеет место 1,3 С—»N миграция бензоильной группы (схема 7).

I-». ць

Строение пиримидинов 11а,Ь и 12 подтверждено спектральными методами. Масс-спектры этих соединений содержат пики молекулярных ионов, в спектрах ЯМР 'Н (СОСЬ) наряду с сигналами протонов Ме и РЬ групп аминопиримидинов 11 имеются уширенные синглеты интенсивностью в два протона от группы ЫИг, тогда как в спектре ЯМР 'Н бензоиламинопиримидина 12 наблюдается синглет от пиримидинового протона Н(5) при 8.88 м.д. и уширенный синглет при 8.80 м.д. (№!).

Одно из направлений использования диаминометилиденовых производных р-дикетонов может быть основано на известных способах трансформации этих соединений в Я-ацильные производные аминалей моноацилкетенов. Последние обычно ведут себя в реакциях с электрофилами как С-нуклеофилы. Таким образом, из кетенаминалей 13а,Ь и трихлорацетонитрила синтезированы 4-амино-5-ацетилпиримидины 14а,Ь, отличающиеся от 2-трихлорметилпиримидинов 11 а,Ь наличием трихлорметильной группы в положении 6. Очевидно, присоединение реагентов 13а,Ъ по связи О^ нитрила приводит к образованию интермедиатов 15а,Ь и последующей циклизации с участием ациламидного фрагмента (схема 8). Данный процесс сопровождается осмолением и выход пиримидинов 14а,Ь не превышает 35%.

В отличие от пиримидинов 11а,Ь у соединений 14а,Ь группа ССЬ замещается на метоксильную при кипячении с \leONa в МеОН и в результате образуются соответствующие 4-амино-5-ацетил-6-метоксипиримидины 16а,Ь с выходами 50-66% (схема 8).

Структура соединений 14а,Ь и 16а,Ь подтверждена спектральными методами (ИК-, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопия и масс-спектрометрия).

Синтезированные пиримидины 11а,Ь и 14а,Ь имеют вицинально расположенные группы ГШг и СОМе и поэтому являются удобными исходными соединениями для получения конденсированных гетероциклических систем.

Найдено, что пиримидин 11а легко реагирует с диметилацеталями диметилформамида (ДМА ДМФА) и диметилацетамида (ДМА ДМАА) в кипящем бензоле с образованием амидинов 17а,Ь (выходы составляют 89 и 50% соответственно), которые при кипячении с ЕКЖа в ЕЮН циклизуются в пиридо[2,3-</]пиримидиноны 18а,Ь (схема 9). При кипячении в течение 6 ч амидина 17а с большим избытком \1eONa (20 эквивалентов) в МеОН также было получено с выходом 85% бициклическое соединение 18а, (т.е. в этих условиях замещение группы ССЬ не происходит).

Схема 9

\ ЕЮ№,ЕЮН,Д или

(МоО)2С(К')КМе2 ^ Ч Ц МоОТЧа.МеОН.Д

N. ^^ РЬН.Д

^СОМе ^ СОМ с

Ме

Мс О lSa.li

Мс Мс 19

При синтезе пиридопиримидинона 18Ь (выход 66%) в качестве примеси получается пиридопиримидин 19 (8% по данным спектра ЯМР 'Н), который образуется в результате

10

конденсации с участием метальной группы амидинового фрагмента и карбонильной группы пиримидиниламидина 17Ь.

6-Трихлорметилпиримидины 14а,Ь при кипячении с ацеталями амидов в бензоле также образуют соответствующие амидины 20а-с с выходами 52-76%. Как оказалось, при кипячении последних с избытком алкоголята натрия в соответствующем спирте наряду с замыканием пиридинового кольца имеет место замещение группы СС1з на алкоксильную. Таким образом, эта реакция приводит к получению 4-алкоксипиридо[2,3-сАпиримидин-5-онов 21а-с1, выделенных с выходами 58-85% (схема 10).

Схема 10

R2

14а 14b 20а 20b 20с 21а 21Ь 21с 21d

К' Me Ph Me Ph Pli Me Me Ph Ph

- - Me H Me Me Me H Me

R3.....Me Et Me Me

Строение амидинов 17a,b, 20a-c и продуктов их конденсации 18a,b и 21a-d подтверждено спектральными данными (масс-спектрометрия, ИК-, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопия).

3. Взаимодействие диаминометилиденовых производных /У-кетоэфиров с арилизоциаиатами.

В развитие работ по синтезу функционально замещенных пиримидинов мы исследовали действие арилизоцианатов на диаминометилиденовые производные ß-кетоэфиров и нашли, что при кипячении аминалей 2а-с с арилизоциаиатами в толуоле образуются соответствующие мочевины 22a-d с выходами 69-90% (схема 11). Следовательно, и в этом случае соединения 2 способны проявлять себя как N-нуклеофилы, тогда как их jV-бснзоильные производные 1 с изоцианатами не реагируют. Внутримолекулярная циклизация в этих условиях не происходит. Однако, при обработке алкоголятами натрия соединения 22a-d с отщеплением воды превращаются в эфиры 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот 23a-d с выходами 58-70%. При этом для синтеза метиловых эфиров необходимо использовать раствор MeONa в МеОН, а для получения этиловых эфиров - раствор EtONa в ЕЮН. Если же, например, мочевину 22а обработать

раствором МеО№ в МеОН, то в результате переэтерификации вместо этилового эфира 23а гладко образуется метиловый эфир 23Ь.

Схема 11

N11,

Я' ОИ 2а-с

И' Я Аг

Ме Й РЬ Ме Ме РЬ РЬ Е1 РЬ Мс Е1 4-МсС6И4

Таким образом, в гетероциклизации участвует ацильная группа соединений 22а-(1, хотя к замыканию пиримидинового кольца могло, в принципе, привести и отщепление спирта из алкоксикарбонильного фрагмента. Однако, образование соответствующих альтернативных продуктов - урацилов типа 24 -нами не наблюдалось.

Соединения типа 22 близки по строению Я-бензоиламиналям 1. Барьер вращения вокруг связи С=С у подобных пушпульных систем очень мал и в спектрах ЯМР 'II в ДМСО-с1б соединений 22, как и в случае аыиналей 1, наблюдается один набор сигналов. Однако, как установлено ранее, кетенаминали 1 в нейтральных растворителях образуют внутримолекулярные водородные связи (ВВС) Ы-Н—О, способствующие заторможенности вращения. Действительно, в их спектрах в СБС1з имеется двойной набор сигналов, что свидетельствует о существовании Е- и 2-изомеров, находящихся в динамическом равновесии (схема 12).

Схема 12

Аналогичная картина наблюдается в спектрах соединений 22я-й в СОС1з

(соотношение изомеров ~ 3,5 : 1). Наиболее слабопольный из сигналов МН принадлежит

преобладающему изомеру. По-видимому, его следует отнести к протону, вовлеченному в

образование ВВС с участием наиболее кислотного (карбамидного) и наиболее основного

12

(ацильного) фрагментов, что подтверждается анализом данных спектров ЯМР ]Н различных аминалей диацнл- и ацил(алкоксикарбонил)кетенов.

В масс-спектрах пиримидинов 23а-(1 наблюдаются пики молекулярных ионов, а для ИК-спектров (КВг) характерно наличие полосы поглощения группы С=0 в области 16701675 см"1. В спектрах ЯМР 'Н (СОСЬ) присутствуют сигналы от групп СООЯ2, а протоны N112 проявляются в виде двух синглетов, один из которых находится в заметно более слабом поле, что, вероятно, объясняется образованием ВВС N-11—0.

Следует отметить, что известные в литературе подходы к цитозинам, по-видимому, не могут быть использованы для синтеза эфиров цитозин-5-карбоновых кислот с арильной группой в положении 1.

Наличие у пиримидинового цикла в положениях 4 и 5 соединений 23а-(1 вицинальных амино- и алкоксикарбонильной групп, как и в случае трихлорметилпиримидинов За,Ь и 11а,Ь, благоприятно для аннелирования второго пиримидинового кольца. Кипячением эфиров 23а,Ь,(1 с арилизоцианатами в толуоле были получены с хорошими выходами соответствующие пиримидинилмочевины 25а-с, которые действием МеОШ в МеОН были превращены в 3,6-диарил-5-метилпиримидо[4,5-с/]пиримидин-2,4,7(1Я,3#,6Я)-трионы 26а-с с выходами 51-72% (схема 13).

Схема 13

25,26 "а-с

а Аг' = Аг2 - РЬ, Я - Мс Ь Аг1 - РЬ, Аг2 ■- 4-С1С6Н„, Я = И с Аг1 = 4-МсС6Н4, Аг = РЬ, Я - Е1

Строение пиримидинилмочевин 25а-с и бициклических соединений 26а-с подтверждено спектральными методами (ИК-, ЯМР '11 и 13С-спектроскопия, масс-спектрометрия). В частности, для масс-спектров (ЭУ) производных пиримидопиримидина 26 характерно наличие интенсивных пиков молекулярных ионов. В спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-ёб) этих соединений, в отличие от мочевин 25а-с, отсутствуют сигналы протонов групп СООЛ и наблюдается один уширенный синглет от ЫН при 12.10-12.13 м.д.

Пиримидо[4,5-с/]пиримидин-2,4,7(1//,ЗЯ,6Я)-трионы мало изучены. Отдельные представители этого типа соединений синтезировали ранее из производных урацила.

4. Взаимодействие диаминометилиденовых производных циклических [!-дикетонов с арилизоцианатами.

Попытки получить пиримидины из 2-диаминометилиденпентан-2,4-диона 9а и изоцианатов не дали удовлетворительных результатов, так как реакции сопровождались частичным дезацетилированием и другими побочными процессами.

Поэтому в настоящей работе были впервые синтезированы незамещенные по атомам азота 2-(диаминометилиден)циклогексан-1,3-дионы 27а,Ь дебензоилированием Аг-бензоилкетенаминалей 28а,Ь, для которых ранее предложен удобный способ получения из циклогександионов 29а,Ь и бензоилцианамида (схема 14). Выходы на стадии дебензоилирования составляют 90-95%.

Схема 14

Спектры ЯМР 'Н (ДМСО-<16) соединений 27а,Ь указывают на симметричное строение диоксоциклогексанового фрагмента и характеризуются наличием двух уширенных синглетов от N11 интенсивностью в два протона в области ~ 7.1-7.6 и ~ 10.0 М.д.

В качестве исходного соединения для исследования превращений с изоцианатами был выбран 2-диаминометилидендимедон 27Ь. Оказалось, что последний реагирует с фенилизоцианатом и 4-хлорфенилизоцианатом в кипящем толуоле подобно соответствующим производным /?-кетоэфиров 2а-с (см. раздел 3) с образованием мочевин 30а,Ь, которые, в свою очередь, под действием МеОХа в МеОН превращаются в производные 4-амино-7,8-дигидрохиназолин-2,5(1//,6#)-диона 31а,Ь с выходами 80 и 62% соответственно (схема 15). Таким образом, и в этом случае в гетероциклизации участвует енаминоновый фрагмент.

Бициклические соединения 31а,Ь также способны реагировать с арилизоцианатами в кипящем толуоле с образованием мочевин 32а,Ь с выходами 87-89%. Циклизация последних в присутствии МеО№ в МеОН приводит к 1,6-диарил-8,8-диметил-7,8-

дигидропиримидо[4,5,6-о'е]х11назолин-2,5(1//,ЗД6/У}-дионам 33а,Ь - представителям ранее неизвестной трициклической системы (выходы соответственно 80 и 65%).

Строение соединений 30-33 подтверждено данными ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии и масс-спектрометрии, а гетероциклов 31 и 33, кроме того, охарактеризовано с помощью данных ЯМР 13С-спектроскопии и двумерных спектров ЯМР 'Н/ПС ПЭОС и НМВС.

Варьируя изоцианаты на стадиях получения бициклических и трициклических систем, можно получить пиримидохиназолины с различными заместителями у атомов N(1) и N(6). Так, были синтезированы мочевины 32с,с1 (выходы 86-98%), внутримолекулярная циклизация которых под действием МеСЖа в МеОН привела к образованию трициклических соединений 33с,(1 с выходами 67 и 80% соответственно (схема 15).

Схема 15

5. Дпамнпометилиденовые производные Д-кетосульфонов и их применение в гетероциклическом синтезе.

С целью синтеза новых диаминометилиденовых реагентов, содержащих наряду с ацильной группой сульфонильную, мы изучили взаимодействие /?-кетосульфонов 34а^ с бензоилцианамидом. Оказалось, что при кипячении этих соединений в диоксане в присутствии №(асас)г с умеренными выходами (20-42%) образуются ЛГ-бензоилкетенаминали 35а^, обработка которых МеОМа в МеОН легко приводит к незамещенным по атомам азота диаминометилиденовым производным кетосульфонов 36a-g (выходы 72-96%) (схема 16).

Схема 16

1 а Ь с й е Г %

к РЬ РЬ Р11 РЬ Мс Мс Ме

РЬ 4-МсС6Н4 <К)МеС6Н4 Ме РЬ 4-МеС6Н4 4-ОМсС6Н,

Известно, что каталитический цикл в реакции присоединения цианамидов к нециклическим /?-дикетонам и /?-кетоэфирам включает образование никелевых хелатов /?-дикарбонильных соединений, но в случае реакции /?-кетосульфонов с бензоилцианамидом мы не смогли зафиксировать какие-либо хелатные интермедиаты.

Однако, как показано ранее, циклические Д-дикетоны, не способные выступать в качестве хелатирующих лигандов, могут также эффективно присоединяться по связи С^Ы цианамидов, в присутствии эквимолярных количеств №(ОАс)2 (вероятно, в реакции участвуют никелевые производные енольной формы дикетона). Казалось, аналогичным образом способны повести себя и /?-кетосульфоны, но наши попытки использовать №(ОАс)г в качестве промотора реакции соединений 34а^ с бензоилцианамидом не дали положительных результатов. По-видимому, при применении №(ОАс)г образование енолятов никеля затруднено в условиях выделения свободной уксусной кислоты. Однако можно предположить, что соединения 34 способны давать с №(асас)2 енольные интермедиаты, присоединяющиеся к бензоилцианамиду, как показано на схеме 17.

р=ССН2502!12

Я'СС! II О

,0=ССП2СОМе

Ы1(асас)2

/I

, Ме

(асас)М

В масс-спектрах соединений 35 и 36 наблюдаются лишь очень слабые пики молекулярных ионов, однако выделяются интенсивные пики [М - 302]+. Данные ИК-спектров (КВг) и спектров ЯМР 'Н (СОС13, ДМСО-с1(1) полностью соответствуют структурам 35 и 36.

Соединения 35, как и описанные в предыдущих разделах Л'-бензоильные и Ы-арилуреидопроизводные аминалей ацил(алкоксикарбонил)кетенов 1 и 22, также относятся к иушпульным системам с очень малым барьером вращения вокруг связи С=С. В их спектрах ЯМР 'Н в ДMCO-d6 наблюдается один набор сигналов. Однако в нейтральных растворителях, как например СБСЬ, образование ВВС N-11—0 способствует заторможенности вращения, и в результате зафиксировано наличие Е- и ¿^-изомеров, находящихся в динамическом равновесии (схема 18).

Схема 18

РЬ

о

н

Т !

n n

я2 я1

2-35

■.О

н

Аналогичная картина наблюдается также в спектрах аминалей сульфонилкетенов. Как и в случае соединений 1 и 22, наиболее слабопольный из сигналов N11, находящийся в области ~ 15.3 - 15.7 м.д., следует приписать ^-изомеру (у 2-изомера наиболее слабопольный сигнал ¡ЧН наблюдается в области 12.4 - 12.7 м.д.). Таким образом можно определить соотношение Е- и ^-изомеров как ~ 3.5 : 1.

Соединения 35а-£ и 36а^ устойчивы на воздухе и не изменяются при хранении. Несмотря на невысокие выходы бензоиламиналей 35, простота процедуры их получения и гладко протекающее дебензоилирование с образованием незамещенных по атомам азота кетенаминалей 36, позволяют рассматривать соединения типа 35 и 36 как перспективные реагенты гетероциклического синтеза и хелатообразующие лиганды, отличающиеся наличием в их молекулах сульфонильной группы.

Так, подобно эфирам 2-(диаминометилиден)-3-оксоалкановых кислот 2а,Ь диаминометилиденсульфонилкетены 36е,Г реагируют с фенилизоцианатом с образованием соответствующих мочевин 37а,Ь (выходы 79-84%), которые под действием алкоголята натрия циклизуются в производные 5-арилсульфонилцитозинов 38а,Ь с выходами 75 и 59% соответственно (схема 19).

Схема 19

В спектрах ЯМР *Н (ДМСО-с1б) мочевин 37а,Ь, как и у аналогичных пушпульных соединений 22, каждый из четырех протонов N11 проявляется в виде уширенного синглета (ХС в области ~ 9.5, 9.8, 10.4 и 13.2 м.д.). Нерастворимость соединений 37а,Ь в СОСЬ не позволяет установить, имеет ли место £,2-изомерия в нейтральных растворителях.

В спектрах ЯМР *Н в ДМСО-сЦ цитозинов 38а,Ь помимо сигналов от протонов двух арильных групп и сигнала в области ~ 2.15 м.д. (Ме) проявляются протоны МН в виде двух уширенных синглетов в области ~ 7.60 и ~ 8.00 м.д. В двумерном спектре ЯМР 'Н/1^ НМВС (ДМСО-ёб) двум протонам Ш со сдвигами 7.58 и 8.02 м.д. соответствует одинаковое значение ХС атома N (-278 м.д.), что подтверждает наличие у цитозина 38а группы и исключает его существование в таутомерной иминоформе.

Функционально замещенные аминовинилкетоны 35 и 36 способны к образованию хелатных комплексов бора. Кристаллические дифенилборные хелаты 39а,Ь получены борилированием аминалей 35е,Г метоксидифенилбораном (схема 20).

Схема 20

В спектре ЯМР "В хелата 39а в ксилоле наблюдается сигнал в области четырехкоординированного бора (~ 2.0 м.д.), а спектры ЯМР 'н в СБСЬ характеризуются наличием двух уширенных синглетов протонов N11, а также смещением синглета протонов метальной группы в более слабопольную область (2.49 м.д.) по сравнению с исходными кетенаминалями (2.20 м.д.), что указывает на участие ацетильной группы соединений 35е,1" в координационном взаимодействии с атомом бора. В масс-спектрах этих хелатов присутствуют характерные интенсивные пики ионов [М - РЬ]+.

Используя ранее разработанный в ИОХ «бор-хелатный» подход, мы предложили новый способ синтеза сульфонилпиридонов. Конденсацией дифенилборных хелатов 39а,Ь с ДМА ДМФА при кипячении в ТГФ были получены хелатные комплексы 40а,Ь с енаминовым фрагментом в боковой цепи, разрушение которых кипящим бутанолом сопровождается дебензоилированием и циклизацией свободного лиганда с образованием 2-амино-3-арилсульфонилпиридин-4(1Я)-онов 41а,Ь, выходы которых составляют соответственно 61 и 59%.

По данным спектров ЯМР |3С (ДМСО-ёб) динамическое равновесие типа пиридон ^ гидроксипиридин у этих соединений существенно сдвинуто в сторону пиридоновой формы.

6. Диаминометилнденовые производные Д-дикетонов и /?-кетоэфнров как ДГ,Д-динуклеофнльные реагенты в синтезе гетероциклически* соединений.

В предыдущих разделах рассмотрены гетероциклизации, в которых диаминометилнденовые производные /?-дикетонов и /У-кетоэфиров реагируют как соответствующие енаминоны. Однако, можно было полагать, что соединения этого типа могут участвовать в процессах гетероциклизации и как реагенты ендиаминового типа. В частности, ранее сообщалось об образовании производных пиримидин-4-она при действии

диаминометилидендибензоилметана и 2-диаминометилиденацетоуксусного эфира на генерируемые термически ароилкетены (В.Л. Гейн, В.А. Дорохов, 1994 г).

В данном разделе представлены синтезы гетероциклических соединений, в которых незамещенные по атомам азота диаминометилиденовые производные /¡-дикетонов и (5-кетоэфиров ведут себя как ДА'-динуклеофилы. Основное внимание было уделено взаимодействию производных циклических кетонов 27а,Ь с диэлектрофилами. Однако первоначально в качестве модельных превращений были рассмотрены реакции диаминометилиденацетилацетона 9а и 2-диаминометилиденацетоуксусного эфира 2а с диметилоксалатом, а также соединения 2а - с ацетоуксусным и бензоилуксусным эфирами. Найдено, что конденсация кетенаминалей 2а и 9а с диметилоксалатом приводит к образованию производных имидазолидиндиона 42а,Ь с выходами 59-64% (схема 21).

Для масс-спектров соединений 42а,Ь характерно наличие интенсивных пиков молекулярных ионов. В спектре ЯМР 'Н (СОС1з) соединения 42а имеется один набор сигналов, и наблюдаются два уширенных синглета интенсивностью по одному протону от групп ГШ, по-видимому, участвующих в образовании ВВС. Эти данные указывают на отсутствие изомера со связью С=М.

При взаимодействии кетенаминаля 2а с ацето- и бензоилуксусным эфирами в кипящем толуоле в присутствии 4-толуолсуфокислоты (4-Т80Н) получаются соответствующие производные пиримидина 43а,Ь с выходами 41-46% (схема 21).

Схема 21

В спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-с1б) соединений 43а,Ь наблюдается один набор сигналов, а протоны ГШ групп проявляются в виде двух уширенных синглетов интенсивностью по одному протону.

Далее было исследовано действие диэлектрофильных реагентов на 2-

диаминометилиденовые производные циклических 1,3-дикетонов. Конденсация

кетенаминалей 27а,Ь с бензилом в присутствии ВиОЫа сопровождается бензиловой

перегруппировкой и в результате образуются соответствующие производные

имидазолидинона 44а,Ь с выходами соответственно 54 и 86% (схема 22).

20

Для спектров ЯМР 'Н (СОСЬ) этих соединении характерно наличие синглета от десяти протонов двух фенильных групп (7.38 м.д.), находящихся у одного атома углерода, а также наличие двух уширенных синглетов в области ~ 11.1-11.2 м.д. и ~ 11.5-11.6 м.д. от протонов групп N11, участвующих в образовании ВВС.

При кипячении в ксилоле днаминометилиденового производного димедона 27Ь и /?-кетоэфиров в присутствии каталитического количества 4-ТзОН образуются соответствующие пиримидиноны 45а,Ь с выходами 46-48% (схема 23).

Схема 23

Спектры ЯМР 'Н этих соединений, зарегистрированные как в СВСЬ, так и в ДМСО-с!б, подтверждают их структуру и характеризуются одним набором сигналов, что свидетельствует о симметричности димедонового фрагмента и, следовательно, об отсутствии изомерии енамин имин.

Установлено также, что аминали 27а,Ь способны реагировать как ./УД-динуклеофилы с малоновым эфиром. При кипячении этих соединений в МеОН в присутствии МеОКа получаются продукты конденсации в виде натриевых солей 46а,Ь, которые при

подкислении разбавленной НС1 превращаются в 6-гидрокси-2-(1,3-диоксоциклогекс-2-илиден)-1,2-дигидропиримидин-4(3//)-оны 47а,Ь с выходами 95 и 62 % соответственно (схема 24). При действии уксусной кислоты на соли 46а,Ь последние остаются неизменными, что указывает на достаточно сильные кислотные свойства пиримидинонов 47а,Ь.

Схема 24

®

Na

R Н Me 46а,Ъ 47а,Ь

Структура соединений 46 и 47 подтверждена спектральными методами. Так, масс-спектры (ЭУ) пиримидинов 47а,b содержат интенсивные пики молекулярных ионов. В их спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-с!6), как и у солей 46, наблюдается синглет от протона Н(5) пиримидинового фрагмента. Сигналы двух групп СНгСО циклогексанового кольца эквивалентны по данным ЯМР и ПС. Кроме того, сигналы двух групп NH (ЯМР Н) и атомов С(4) и С(6) (ЯМР 13С) пиримидинового кольца также совпадают, что подтверждает выравнивание электронной плотности в солях 46 и быстрый процесс переноса гидроксильного протона в соединениях 47, как показано на схеме 24.

Далее мы сделали попытку провести реакции кетенаминалей 27а,b с мапоновым эфиром в отсутствие основания. Оказалось, что в этом случае реакция протекает лишь при 200 °С, т.е. в значительно более жестких условиях, и приводит к образованию продуктов, для которых предложено строение бипиримидинов 48а,b (схема 25), что подтверждается данными масс-спектров высокого разрешения (ESI), спектров ЯМР !Н и 13С, двумерных спектров ЯМР 'Н/13С HSQC и НМВС, а также ЯМР 'H/'5N НМВС. Выходы соединений 48а,b составляют соответственно 64 и 54%.

По-видимому, первоначально получающиеся пиримидины 47а,b в этих условиях способны к самоконденсации с элиминированием воды. В пользу этого предположения свидетельствует превращение соединения 47Ь в кипящем дифенилоксиде или малоновом эфире в бипиримидин 48Ь с выходами соответственно 69 и 42%.

22

а Ь

К 11 Ме

7. 5-Диам11110метнлиден-1,3-диметилпиримидш1-2,4,б-трион в синтезе гетероциклических соединений.

Серия соединений, в которых два гетероциклических ядра связаны между собой связью С=С, синтезированы нами с применением нового реагента - незамещенного по атомам азота диаминометилиденового производного 1,3-диметилпиримидин-2,4,6-гриона 49, который был получен из Л'.Л'-диметилбарбитуровой кислоты по той же схеме, что и 2-диаминометилиден-1,3-циклогександионы 27а,Ъ (ср. со схемой 14). В конденсациях с бензилом, эфирами у?-кетокислот и малоновым эфиром соединение 49 ведет себя как динуклеофил подобно кетенаминалям 27а,Ь. В результате получены новые илиденовые производные барбитуровой кислоты 50,51а,Ь, 52 и 53 (схема 26).

Схема 26

1Ь№ .¡ЛЬ

,N11

КСОСН,СООЕ о

ВиОЫа, ВиОЦД

;0 (РЬСО);

Ме Ме

оцсооео,,

ВиОйа, ВиОН.Д .

ЧС1УСООЕЧ, Мс/1Ч/,ЧМе

49-55% 51а,Ь

« Ь

И Ме РЬ

т

Ме ,0 ,0 ,0

0 уЧ "л,

0=4 N—Ме

/ 7

Спектральные характеристики гетероциклов 50, 51а,Ь, 52 и 53 близки спектральным данным соответствующих соединений 44, 45, 47 и 48, полученных аналогичным путем из циклических 1,3-дикетонов (см. раздел 6).

* * *

Таким образом, незамещенные по атомам азота производные /?-дикетонов, р-кетоэфиров, /?-кетосульфонов и барбитуровых кислот несомненно обладают существенными преимуществами в качестве реагентов гетероциклического синтеза по сравнению с их М-замещенными аналогами. Диапазон их применения для построения гетероциклических систем, очевидно, может быть существенно расширен.

Следует также отметить, что многие из впервые описанных в диссертации гетероциклов имеют функциональные группы и могут быть подвергнуты целенаправленной химической модификации.

Для всех синтезированных в настоящей работе соединений приведены удовлетворительные результаты элементного анализа.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены основные направления синтетического использования незамещенных по атомам азота диаминометилиденовых производных /?-дикетонов, /?-кетоэфиров, Р-кетосульфонов и барбитуровых кислот - гетероциклизации с участием енаминонового или ендиаминового фрагментов.

2. Открыта реакция присоединения метиленактивных /?-кетосульфонов к бензоилцианамиду, катализируемая ацетилацетонатом никеля. Получены ранее неизвестные диаминометилиденовые производные /3-кетосульфонов.

3. Впервые синтезированы незамещенные по атомам азота 2-(диаминометилиден)циклогексан-1,3-дион и 2-(диаминометилиден)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион.

4. На основе диаминометилиденовых производных /?-дикетонов и /?-кетоэфиров разработаны способы синтеза ранее неизвестных 2- и 6-трихлорметилпиримидинов, содержащих в положениях 4 и 5 аминогруппу и ацильный (алкоксикарбонильный) заместитель.

5. Разработаны способы синтеза эфиров 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот и 5-арилсульфонил-1-фенилцитозинов из диаминометилиденовых производных /?-кетоэфиров и уЗ-кетосульфонов.

6. Созданы оригинальные схемы построения конденсированных пиримидинов -производных пиримидо[4,5-^пиримидин-2,4,7(1Я,ЗЯ,6/У)-триона, пиримидо[4,5-с/]пиримидин-2,4( 1 Я,ЗЯ)-диона, 7,8-дигидрохиназолин-2,5( 1 Я,6Я)-диона. Получены производные 7,8-дигидропир1шидо[4,5,6-£/<?]хиназолина - представители новой трициклической системы.

7. Установлено, что незамещенные по атомам азота диаминометилиденовые производные /?-дикетонов и /?-кетоэфиров реагируют как ММ-динуклеофилы с бензилом, диметилоксалатом, /J-кетоэфирами и малоновым эфиром с образованием новых илиденовых производных имидазолидина и пиримидина.

8. Показано, что 4-амино-3-арилсульфонил-4-бензоиламино-3-бутен-2-оны (N,N-ацетали ацстил(Я-арилсульфонил)кетенов) способны к образованию дифенилборных хелатов, которые были успешно использованы в синтезе 2-амино-З-арилсульфонилпиридин-4( 1Я)-онов.

9. Из впервые полученной 5-диаминометилиден-1,3-диметилбарбитуровой кислоты синтезированы новые илиденовые производные барбитуровой кислоты, содержащие в молекуле два гетероциклических фрагмента.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях

1. В.А. Воронкова, A.B. Комков, В.А. Дорохов, Синтез трихлорметилпиримидинов и трихлорметилпиримидо[4,5-£/]пиримидинов из эфиров 2-(диаминометилиден)-3-оксобутановой кислоты и трихлорацетонитрила // Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - № 2. - с. 347-351.

2. В.А. Дорохов, В.А. Воронкова, A.B. Комков, C.B. Баранин, JI.C. Васильев, Синтез эфиров 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот // Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - № 5. -с. 1012-1016.

3. В.А. Воронкова, C.B. Баранин, М.А. Презент, JI.C. Васильев, В.А. Дорохов, Диаминометилиденовые производные /?-кетосульфонов - потенциальные реагенты гетероциклического синтеза и хелатирующие лиганды // Изв. АН. Сер. xrni. - 2010. - № 10. -с. 1887-1895.

4. В.А. Воронкова, A.B. Комков, J1.C. Васильев, В.А. Дорохов, Синтез 2-трихлорметилпиримидинов, содержащих вицинально расположенные амино- и

алкоксикарбонильную группы // XI Всероссийская конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», 22-26 сентября 2008 г., Саратов. Сб. тез. докл. с. 67 (стендовый доклад).

5. В.А. Воронкова, C.B. Баранин, В.А. Дорохов, Синтез эфиров 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот и производных пиримидо[4,5-с(]пиримидинтриона // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ: материалы 4-й Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование 2010», 20-22 апреля 2010 г., Воронеж. Сб. тез. докл. Ч. II. Научные основы создания новых лекарственных средств, с. 113 (стендовый доклад).

6. В.А. Воронкова, A.B. Комков, В.А. Дорохов, Незамещенные по атомам азота диаминометилиденовые производные Д-дикетонов и /?-кетоэфиров в синтезе пиримидинов и конденсированных систем, содержащих пиримидиновое кольцо // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения А.Н. Коста, 18-21 октября 2010 г., Москва. Сб. тез. докл. У-15 (устный доклад).

7. В.А. Воронкова, C.B. Баранин, М.А. Презент, В.А. Дорохов, Диаминометилиденовые производные /?-кетосульфонов - новые синтетические реагенты и лиганды // IV Молодежная конференция ИОХ РАН, 11-12 ноября 2010 г., Москва. Сб. тез. докл. с. 98 (стендовый доклад).

Подписано в печать 11 ноября 2010 г. Объем 1,2 п.л. Тираж 120 экз. Заказ № 838 Отпечатано в Центре оперативной полиграфии ООО «Ол Би Принт» Москва, Ленинский пр-т, д.37

Введение

Глава 1. Незамещенные по атомам азота аминали функционализованных кетенов. (Литературный обзор).

1.1. Синтез незамещенных по атомам азота /У,А^-ацеталей кетенов с одной функциональной группой (тип С).

1.2. Синтез незамещенных по атомам азота ЛуУ-ацеталей кетенов с двумя функциональными группами (тип Э).

1.3. Свойства незамещенных по атомам азота Д^А^-кетенацеталей с одной функциональной группой (тип С).

1.4. Свойства незамещенных по атомам азота кетенаминалей с двумя функциональными группами (тип Б).

Глава 2. Незамещенные по атомам азота диаминометилиденовые производные /?-дикетонов, /?-кетоэфиров и /?-кетосульфонов в синтезе азотсодержащих гетероциклов. (Обсуждение результатов).

2.1. Конденсация диаминометилиденовых производных /У-кетоэфиров с трихлорацетонитрилом.

2.2. Конденсация диаминометилиденовых производных /У-дикетонов с трихлорацетонитрилом.

2.3. Взаимодействие диаминометилиденовых производных /?-кетоэфиров с арилизоцианатами.

2.4. Взаимодействие диаминометилиденовых производных циклических /?-дикетонов с арилизоцианатами.

2.5. Диаминометилиденовые производные /?- кето су л ь ф о но в и их применение в гетероциклическом синтезе.

2.6. Диаминометилиденовые производные /У-дикстонов и /9-кетоэфиров как N,yV-дину клеофильные реагенты в синтезе гетероциклических соединений.

2.7. 5-Диаминометилиден-1,3-диметилпиримидин-2,4,6-трион в синтезе гетероциклических соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Конденсация диаминометилиденовых производных /?-кетоэфиров с трихлорацетонитрилом.

3.2. Конденсация диаминометилиденовых производных /?-дикетонов с трихлорацетонитрилом.

3.3. Взаимодействие диаминометилиденовых производных /?-кетоэфиров с арилизоцианатами.

3.4. Взаимодействие диаминометилиденовых производных циклических yS-дикетонов с арилизоцианатами.

3.5. Диаминометилиденовые производные /?-кетосульфонов и их применение в гетероциклическом синтезе.

3.6. Диаминометилиденовые производные /?-дикетонов и/?-кетоэфиров как тЧА^-динуклеофильные реагенты в синтезе гетероциклических соединений.

3.7. 5-Диаминометилиден-1,3-диметилпиримидин-2,4,6-трион в синтезе гетероциклических соединений.

Выводы

выводы

1. Выявлены основные направления синтетического использования незамещенных по атомам азота диаминометилиденовых производных [I-дикетонов, /]-кетоэфиров, /3-кетосульфонов и барбитуровых кислот -гетероциклизации с участием енаминонового или ендиаминового фрагментов.

2. Открыта реакция присоединения метиленактивных /?-кетосульфонов к бепзоилцианамиду, катализируемая ацетилацетонатом никеля. Получены ранее неизвестные диаминометилиденовые производные /?-кетосульфонов.

3. Впервые синтезированы незамещенные по атомам азота 2-(диаминометилиден)циклогексан-1,3-дион и 2-(диаминометилиден)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион.

4. На основе диаминометилиденовых производных /?-дикетонов и ¡3-кетоэфиров разработаны способы синтеза ранее неизвестных 2- и 6-трихлорметилпиримидинов, содержащих в положениях 4 и 5 аминогруппу и ацильный (алкоксикарбонильный) заместитель.

5. Разработаны способы синтеза эфиров 1-арилцитозин-5-карбоновых кислот и 1-фенил-5-арилсульфонилцитозинов из диаминометилиденовых производных /?-кетоэфиров и /?-кетосульфонов.

6. Созданы оригинальные схемы построения конденсированных пиримидинов - производных пиримидо[4,5-аГ|пиримидин-2,4,7(1Я,ЗЯ,бЯ)-триона, пиримидо[4,5-й(]пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-диона, 7,8-дигидрохиназолин-2,5(1Я,6#)-диона. Получены производные 7,8-дигидропиримидо[4,5,6-с/е]хиназолина - представители новой трициклической системы.

7. Установлено, что незамещенные по атомам азота диаминометилиденовые производные /?-дикетонов и /?-кетоэфиров реагируют как Л^ТУ-динуклеофилы с бензилом, диметилоксалатом, //-кетоэфирами и малоновым эфиром с образованием новых илиденовых производных имидазолидина и пиримидина.

8. Показано, что 4-амино-4-бензоиламино-3-арилсульфонил-3-бутен-2-оны (Л^уУ-а детали ацетил(/^-арилсульфонил)кетенов) способны к образованию дифенилборных хелатов, которые были успешно использованы в синтезе 2-амино-3-арилсульфонилпиридин-4(1#)-онов.

9. Из впервые полученной 5-диаминометилиден-1,3-диметилбарбитуровой кислоты синтезированы новые илиденовые производные барбитуровой кислоты, содержащие в молекуле два гетероциклических фрагмента.

1. Dieter, R. К. a-Oxoketene dithioacetals and related compounds: versatile three-carbon synthons / R. K. Dieter // Tetrahedron. 1986. - Vol. 42, № 12. - P. 3029-3096.

2. Junjappa, H. a-Oxoketene S,S-, N,S- and /V,/V-acetals: versatile intermediates in organic synthesis / H. Junjappa, H. Ila, С. V. Asokan // Tetrahedron. -1990. Vol. 46, № 16. - P. 5423-5506,

3. Tominaga, Y. Synthesis of pyrimidine derivatives and their related compounds using ketene dithioacetals / Y. Tominaga, S. Kohra, H. Honkawa, A. Hosomi // Heterocycles. 1989. - Vol. 29, № 7. - P. 1409-1429.

4. Takahata, H. Synthesis of heterocycles using thioamide groups / H. Takahata, T. Yamazaki // Heterocycles. 1988. - Vol. 27, № 8. - P. 1953-1973.

5. Комков, А. В. Новые синтезы функциональнозамещенных пиримидинов и конденсированных систем, содержащих пиримидиное кольцо : дис. канд. хим. наук : 02.00.03 : защищена 17.11.95 : утв. 22.03.96 / Комков Александр Владимирович. Москва, 1995. - 231 с.

6. Макаров, В. А. Синтез и свойства А^/У-ацеталей Д/?-бисфункционально замещенных кетенов / В. А. Макаров, В. Г. Граник // Успехи химии. -1998. Т. 67, Вып. 11. - С. 1013-1031.

7. Huang, Z.-T. Heterocyclic ketene aminals / Z.-T. Huang, M.-X. Wang // Heterocycles. 1994. - Vol. 37. - P. 1233-1262.

8. Adhikesavalu, D. Crystallographic study of push-pull ethylenes / D. Adhikesavalu, N. U. Kamath, K. Venkatesan // Proc. Indian Acad. Sci (Chem. Sci). 1983. - Vol. 92, № 4-5. - P. 449-456.

9. Sandstrom, J. Topics in Stereochemistry : ethylenes, static and dynamic stereochemistry of push-pull and strained / J. Sandstrom. New York : John Willey, 1983. - P. 83.

10. Дорохов, В. А. Синтез ДА^-ацеталей ацилкетенов и их iT,Z-изомерия / В. А. Дорохов, М. Ф. Гордеев, А. В. Комков, В. С. Богданов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. -№ 2. - С. 401-407.

11. Pinner, А. Notizen über Imidoäther und deren Derivate / A. Pinner // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1890. - B. 23, № 2. - S. 3820-3826.

12. Pinner, A. Ueber Imidoäther / A. Pinner // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 1895. - B. 28, № 1. - S. 473-488.

13. McElvain, S. M. Orthoesters and related compounds from malono- and succinonitriles / S. M. McElvain, J. P. Schroeder//J. Am. Chem. Soc. 1949. -Vol. 71, № l.-p. 40-46.

14. Jilek, J. O. Synthesis of a new histamine analogue 2-(2'-aminoethyl)-dihydroglyoxaline / J. O. Jilek, M. Protiva // Collection Czech. Chem. Communs. 1950. - Vol. 15. - P. 659-670.

15. McElvain, S. M. Further observations on the alcoholysis of diethyl diiminomalonate monohydrochloride. Some new pyrimidines / S. M. McElvain, В. E. Tate // J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73, № 6. - P. 27602764.

16. Keir, W. F. Ethyl amidinoacetates in the synthesis of pyrazines / W. F. Keir, A. H. MacLennan, H. C. S. Wood//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1978. -№ 9. - P. 1002-1006.

17. Shaw, E. A new and convenient synthesis of 4-amino-5-imidazolecarboxamide / E. Shaw, D. W. Woolley // The Journal of Biological Chemistry. 1949. - Vol. 181, № 1. - P. 89-93.140

18. Meyer, H. Dihydropyridine, ill. Synthese von 2-Aminodihydropyridinen durch Michael-Addition / H. Meyer, F. Bossert, H. Horstmann // Liebigs Ann. Chem. 1977. -№ 11-12. -S. 1895-1908.

19. Troschutz, R. Heterocyclensynthese via Mannich-Kondensation, 5. Mitt. 6-Substituierte 2-Aminonicotinsäure-ethylester / R. Troschutz // Archiv der Pharmazie. 1979. - B. 312. - S. 455-457.

20. Mertens, H. Zur Struktur des Nitroacetamidins / H. Mertens, R. Troschütz, H. J. Roth // Archiv der Pharmazie. 1986. - B. 319, № 1. - S. 14-17.

21. Cocco, M, T. Synthesis and biological activity of some pyrrole derivatives-I / M. T. Cocco, C. Congiu, A. Maccioni, A. Plumitallo, M. L. Schivo, G. Palmieri // Farmaco Ed. Sc. 1988. Vol. 43, № 1. - P. 103-112.

22. Troschütz, R. Synthese von 5#-Pyrido2,3-c.-2-benzazepinen / R. Troschütz, L. Grün // Archiv der Pharmazie. 1994. - В. 327, № 4. - S. 225-23 1.

23. Hojo, M. Facile Synthesis of /?-Trifluoroacetylketene O.N-, S,N- mdN,N-Acetals / M. Hojo, R. Masuda, E. Okada, H. Yamamoto, K. Morimoto, K. Okada // Synthesis. 1990. - № 3. - P. 195-198.

24. Troschütz, R. Nitroketenaminale, 6. Mitt.: Synthese von 4-Aryl-l,4-dihydro-und 4-Aryl-4,5-dihydro-5-nitro-nicotinsäuremethylestem / R. Troschütz, A. Lückel // Arch. Pharm. 1991. - В. 324, № 2. - S. 73-77.

25. Боднарчук, H. Д. Получение и свойства кетенаминалей / Н. Д. Боднарчук, А. А. Яцишин // Журн. орган, химии. 1977. - Т. 13, вып. 5. -С. 954-959.

26. Макаров, В. А. Высокополяризованные енамины / В. А. Макаров, A. J1. Седов, О. С. Анисимова, В. Г. Граник, Химия гетероциклических соединений. 1996. - № 6. - С. 811-820.

27. Augustin, M. Synthese und Reaktivität von Phenylsulfonyl-cyan-keten-S,S-acetalen / M. Augustin, R. Schmidt, W.-D. Rudorf// Zeitschrift für Chemie. -1977. B. 17, № 8. - S. 289-290.

28. Middleton, W. J. Cyanocarbon chemistry. IV. Dicyanoketene acetals / W. J. Middleton, V. A. Engelhardt // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, №11.-P. 2788-2795.

29. Egorov, Yu. P. Intramolecular effects in substituted dicyanoethylenes through their vibrational spectra / Yu. P. Egorov, V. E. Didkovskii, R. P. Chumakova, N. F. Kovalenko // Teoreticheskaya i Eksperimentarnaya Khimiya. 1978. -Vol. 14, № l.-P. 91-97.

30. Allenstein, E. Umsetzungsprodukte von Dicyanketendialkylacetalen und 1.1-Diamino-2.2-dicyan-äthylenen mit Halogenwasserstoff / E. Allenstein, P. Quis // Chemische Berichte. 1963. - B. 96, № 4. - S. 1035-1045.

31. Дидковский, В. E. Исследование замещенных 1,1-дицианоэтиленов методом спектроскопии ЯМР / В. Е. Дидковский, С. В. Иксанова, Ю. П. Егоров // Теорет. и эксперим. химия. 1986. - № 3. - С. 316-322.

32. Дорохов, В. А. Реакция ацетилацетона с цианамидом в присутствии каталитических количеств ацетилацетоната никеля / В. А. Дорохов, М.

33. Ф. Гордеев, В. С. Богданов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. - № 9. -С. 1431-1434.

34. Дорохов, В. А. Синтез незамещенных по азоту кетенаминалей из эфиров /?-кетокарбоновых кислот и цианамида / В. А. Дорохов, 3. К. Демьянец // Изв. АН. Сер. хим. 1993.-№2.-С. 419-420.

35. Дорохов, В. А. Хелатный синтез производных 8-диаминометилен-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-7-она/ В. А. Дорохов, М. А. Презент// Изв. АН. Сер. хим. 1994. - № 5. - С. 888-890.

36. Дорохов, В. А. Этиловый эфир 3,3-диамино-2-(2-/7-толилпиримидин-4-ил)акриловой кислоты новый представитель аминалей гетарилкетенов / В. А. Дорохов, М. А. Презент, В. С. Богданов // Изв. АН. Сер. хим. -1994.-№9.-С. 1638-1640.

37. Дорохов, В. А. Синтез 7-аминометилен-4,5,6,7-тетрагидро-2Я-индазол-6-онов — предшественников замещенных пиразоло4,5,1-/у.хиназолинов / В. А. Дорохов, М. А. Презент, М. Ф. Гордеев, В. С. Богданов // Журн. орган, хим. 1995. - Т. 31, вып. 5. - С. 769-774.

38. Clark, J. Heterocyclic studies. Part XIII. Ready ring cleavage of some pyrimidine derivatives to give highly substituted ethylenes / J. Clark, I. Gelling, I. W. Southon, M. S. Morton // J. Chem. Soc. C. 1970. - № 3. - P. 494-498.

39. Edenhofer, A. Studien über die Thorpe-Ziegler-Reaktion Eine neue Synthese des Pyrimidinteils von Thiamin / A. Edenhofer, H. Spiegelberg, W. E. Oberhänsli // Helvetica Chimica Acta. 1975. - B. 58, № 4. - S. 1230-1240).

40. Latypov, N. V. Synthesis and reactions of l,l-diamino-2,2-dinitroethylene / N. V. Latypov, J. Bergman, A. Langlet, U. Wellmar, U. Bemm // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54, № 38. - P. 11525-11536.

41. Cai, H. Study on reactions of 2-(dinitromethylene)-4,5-imidazolidinedione / H. Cai, Y. Shu, H. Huang, В. Cheng, J. Li // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69, № 13. - P. 4369-4374.

42. Goerdeler, J. Über Isothiazole, VI. Synthese von 5-Amino-3-hydroxy(alkoxy, amino-)-isothiazolen und von Derivaten der Pyrimidinthione-(4) / J. Goerdeler, U. Keuser // Chemische Berichte. 1964. - B. 97, № 11, - S. 3106-3117.

43. Sulay, P. B. Reaction of ethyl 3,3-diaminopropenoate with isocyanates and isothiocyanates / P. B. Sulay, I. C. Ivanov // Liebigs Ann. Chem. 1987. - № 12. -P. 1101-1105.

44. Yamanaka, H. Studies on Quinoline and Isoquinoline Derivatives. III. Reaction of Quinoline 1-Oxide with 2-Substituted Ethyl Acetimidates / H. Yamanaka, M. Komatsu, S. Ogawa, S. Konno // Chem. Pharm. Bull. 1979. - Vol. 27, № 3. - P. - 806-809.

45. Danswan, G. Synthesis of (Imidazol,2-c.pyrimidin-2-yl)phenylmethanones and 6-Benzoylpyrrolo[2,3-a]pyrimidinones / G. Danswan, P. D. Kennewell, W. R. Tully // J. Heterocyclic Chem. 1989. - № 26. - P. 293-299.

46. Bell, D. A. Establishing a cationic AAA-DDD hydrogen bonding complex / D. A. Bell, E. V. Anslyn // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51, № 26. - P. 71617172.

47. Taylor, E. C. Synthesis of as-triazines and pyrimido4,5-e.-ßrs-triazines (6-azapteridines) / E. C. Taylor, S. F. Martin // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, № 11.-P. 3792-3795.

48. Mertens H. Eine neue Synthese des 2,6-Diamino-4-hydroxy-3-nitropyridins. New synthesis of 2,6-Diamino-4-hydroxy-3-nitropyridine / H. Mertens, R. Troschütz // Arch. Pharm. 1986. - B. 319, № 10. - S. 947-950.

49. Troschütz, R. Synthese von substituierten 2-Aminonicotinonitrilen / R. Troschütz, T. Dennstedt // Arch. Pharm. 1994. - B. 327, № 1. - S. 33-40.

50. Domow, A. Eine Synthese einfacher heterocyclischer Verbindungen / A. Dornow, K. Peterlein // Chem. Ber.- 1949. B. 82, № 3. - S. 257-259.

51. Toja, E. Synthesis of 2-Amino-3-ethoxycarbonylpyrroles / E. Toja, A. Depaoli, G. Tuan, J. Kettenring // Synthesis. 1987. -№ 3. - P. 272-274.

52. Toja, E. Pyrrolopyridine Analogs of Nalidixic Acid. 1. Pyrrolo2,3-6.pyridines / E. Toja, G. Tarzia, P. Ferrari, G. Tuan // J. Heterocyclic Chem. -1986.-№23.-P. 1555-1560.

53. Collins, D. J. A synthesis, and certain properties, of ethyl 2-amino-5-nitronicotinate / D. J. Collins // J. Chem. Soc. 1963. - P. 1337-1339.

54. Batt, D. G. Polyfiinctional Pyridines from Nitroacetamidine and b-Diketones. A Useful Synthesis of Substituted Imidazo4,5-6.pyridines and Related Compounds / D. G. Batt, G. C. Houghton // J. Heterocyclic Chem. 1995. -Vol. 32. - P. 963-969.

55. Wollein, G. Synthesis of 7-Aza-5,8,10-trideazafolic Acid and its 4-Amino-derivative as Potential Antifolates / G. Wollein, R. Troschutz // J. Heterocyclic Chem. 2002. - Vol. 39. - P. 1195-1200.

56. Meyer, H. Dihydropyridine, V. Synthese von Aminodihydropyridonen / H. Meyer, F. Bossert, H. Horstmann // Liebigs Ann. Chem. 1978. - № 9. - S. 1483-1490.

57. Meyer, H. Dihydropyridine, IV. Kondensation von Aldehyden mit Endiaminocarbonylverbindungen / H. Meyer, F. Bossert, H. Horstmann // Liebigs Ann. Chem. 1978. -№ 9. -S. 1476-1482.

58. Sube, M. Über die Umsetzungen von oxocyclohexancarbonsäureestern mit amidinen / M. Sube, S. Johne // Zeitschrift für Chemie. 1987. - B. 27, № 2. -S. 69-70.

59. Dantchev, D. K. A new route to substituted pyridines / D. K. Dantchev, I. C. Ivanov // Synthesis. 1981. - № 3. - P. 227-228.

60. Troschutz, R. Versatile synthesis of 6-substituted 8-deazapteridine-2,4-diamines. Formal total synthesis of 8,10-dideazaminopteridine / R. Troschutz, A. Karger//J. Heterocyclic Chem. 1996. - Vol. 33. - P. 1815-1821,

61. Mertens, H. Synthese von 2-Amino-3-nitropyridinen und -1,4-dihydropyridinen / H. Mertens, R. Troschütz, H. J. Roth // Liebigs Ann. Chem. 1986. - № 2. - S. 380-383.146

62. Troschutz, R. Synthesis of 6-phenyl-atevirdine / R. Troschutz, A. Karger // J. Heterocyclic Chem. 1997. - Vol. 34. - P. 1147-1151.

63. Grohe, K. Cycloacyliemng von /?-Enaminoestern mit/V-Methyl-iminodicarbonylchlorid / K. Grohe, H. Heitzer // Synthesis. 1975 - № 10. -P. 647-649.

64. Дарьин, Д. В. Циклоконденсация 5-нитро-2-фторбенальдегида с амидинами / Д. В. Дарьин, С. И. Селиванов, П. С. Лобанов, А. А. Потехин // Химия гетероциклических соединений. 2002. - № 8. - С. 1155-1156.

65. Дарьин, Д. В. Циклоконденсация 5-нитро-2-фторбенальдегида с амидинами. Новый синтез изохинолинов / Д. В. Дарьин, С. И. Селиванов, П. С. Лобанов, А. А. Потехин // Химия гетероциклических соединений. 2004. - № 7. - С. 1036-1042.

66. Roth, В. Phenacylpyrimidinеs / В. Roth, J. M. Smith // J. Am. Chem. Soc. -1949. Vol. 71. - P. 616-619.

67. Боднарчук, H. Д. Взаимодействие кетенаминалей с изоцианатами / H. Д. Боднарчук, А. А. Яцишин // Журн. орган, химии. 1976. - Т. 12, вып. 10. - С. 2253-2256.

68. Hervé, G. Novel illustrations of the specific reactivity of l,l-diamino-2,2-dinitroethene (DADNE) leading to new unexpected compounds / G. Hervé, G. Jacob // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63, № 4. - P. 953-959.

69. Hervé, G. The reactivity of l,l-diamino-2,2-dinitroethene (FOX-7) / G. Hervé, G. Jacob, N. Latypov // Tetrahedron. 2005. - Vol. 61, № 28. - P. 6743-6748.

70. Сизова, Е. В. Производные 1,1,2,2-тетрааминоэтана. III. Конденсация 2-(динитрометилен)имидазолидин-4,5-диола с азотистыми нуклеофилами / Е. В. Сизова, В. В. Сизов, И. В. Целинский // Журн. орган, химии. -2007.-Т. 43, вып. 8.-С. 1235-1240.

71. Neidlein, R. Syntheses of new pyrimidine derivatives starting from 1,1-diamino-2,2-dicyanoethylene / R. Neidlein, Z. Wang // Synthetic Communications. 1997. - Vol. 27, № 7. - P. 1223-1235.

72. Bellamy, A. J., N. V. Latypov, P. Goede // J. Chem. Res. (M). 2002. - P. 641-644.

73. Соловьева, H. П. Высокополяризованные енамины / H. П. Соловьева, В.

74. A. Макаров, В. Г, Граник // Химия гетероциклических соединений. -1997. -№ 1. С. 89-98.

75. Боднарчук, Н. Д. Производные имидазолидин-4,5-диона / Н. Д. Боднарчук, А. А. Яцишин // Журн. орган, химии. 1975. - Т. 11, вып. 11 -С. 2433-2437.

76. Дорохов В. А. Синтез и рентгеноструктурное исследование бис-дифенилборного хелата 3-(диаминометилен)пентан-2,4-диона / В. А. Дорохов, Л. Г. Воронцова, М. Г. Курелла, Л. И. Парфенова // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - № 11. - С. 2733-2735.

77. Дорохов, В. А. Синтез 2-амино-3-ацетил-4-пиридона / В. А. Дорохов, А.

78. B. Комков, A.M. Сахаров, В. С. Богданов // Изв. АН. Сер. хим. 1996. -№ 1.-С. 177-179.

79. Пат. US 4343803, CI. 424-251; A01N43/54. 2-Trichloromethyl-4-pyrimidinyl carbamates and their use as fungicides Текст. / Katz L. E.; заявитель и патентообладатель Olin Corp. № 259792; заявл. 04.05.81; опубл. 10.08.82.

80. Пат. US 4353908, CI. 424-251; AO 1 N43/54. Selected 2-trichloromethyl-4-pyrimidinyl carbonates and their use as fungicides Текст. / Katz, L. E.; Gay, W. А.; заявитель и патентообладатель Olin Corp. № 321033; заявл. 13.11.81; опубл. 12.10.82.

81. Пат. US 4352806, CI. 424-251; A01N43/54. 2-Trichloromethyl-4-pyrimidinyl carboxylic esters and their use as fungicides Текст. / Katz, L. E.; Gay, W. А.; заявитель и патентообладатель Olin Corp. № 321032; заявл. 13.11.81; опубл. 05.10.82.

82. Sadek, К. U. Activated nitriles in heterocyclic synthesis. Synthesis of several new pyrimidine and pyridazine derivatives / K. U. Sadek, S. M. Fahmy, R. M. Mohareb, M. H. Elnagdi // J. Chem. Eng. Data. 1984. - Vol. 29, № 1. - P. 101-103.

83. Gewald, K. Zur Reaktion von Trichloracetonitril und Phenylcyanat mit Ylidennitrilen / K. Gewald, U. Hain, M. Gruner // Chem. Ber. 1985. - Vol. 118, №6.-P. 2198-2207.

84. Mattioli M. Reactions of 4-(trihalomethyl)quinazolines with aliphatic amines. Role of the halogen atom and of the amine on the reaction pattern / M. Mattioli, P. Mencarelli // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55, № 2. - P. 776-778.

85. Cohen, S. The preparation and properties of 6-halomethylpurines / S. Cohen, E. Thorn, A. Bendich // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27, № 10. - P. 35453549.

86. Пат. DE 3601731, Cl, C07D471/04. Preparation of dioxopyridopyrimidines and pyrimidopyrimidines as antihypertensives Текст. / Raddatz, Р.; Bergmann, R.; заявитель и патентообладатель Merck Patent G. m. b. H.; заявл. 22.01.86; опубл. 23.07.87.

87. Комков, А. В. Эффективные методы синтеза пиридо2,3-с/.пиримидин-5-онов из 4-амино-5-ацетилпиримидинов / А. В. Комков, Б. И. Уграк, В. С. Богданов, В. А. Дорохов // Изв. АН. Сер. хим. 1994. - № 8. - С. 14691474.

88. Дорохов, В. А. Синтез 4-амино-5-алкоксикарбонил(ацил)пиримидинов из /?-дикарбонильных соединений и А^-цианоамидинов / В. А. Дорохов, М. Ф. Гордеев, А. В. Комков, В. С. Богданов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. -№ 1. - С. 145-149.

89. Vasil'ev, L. S. The first synthesis of furazano3,4-6.[l,6]naphthyridines / L. S. Vasil'ev, A. B. Sheremet'ev, V. A. Dorokhov, K. Yu. Suponitsky // J. Heterocycl. Chem. 2007. - Vol. 44, № 4. - P. 843-847.

90. Граник, В. Г. Ацетали амидов и лактамов / В. Г. Граник // М.: «Вузовская книга». 2008. - 584 с.

91. Whitehead, C. W. The reactions of orthoesters with ureas. A new synthesis of pyrimidines / C. W. Whitehead // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75, № 3.-P. 671-675.

92. Vardanyan, R. S. Isomerization/recyclization of some 5-ethoxycarbonyl-pyrimidines / R. S. Vardanyan, V. J. Hruby, G. G. Danagulyan, A. D. Mkrtchyan // J. Heterocycl. Chem. 2005. - Vol. 42, № 4. - P. 557-562.

93. Ulbricht, T. L. V. The Synthesis of some pyrimidine metabolite analogs / T. L. V. Ulbricht, С. C. Price // J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, № 5. - P. 567571.

94. Whitehead, C. W. Synthesis of cytosines / C. W. Whitehead, J. J. Traverso // J. Amer. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. - P. 5867-5872.

95. Deshmukh, M. Syntheses with nitriles, XCV: Deainination of cytosine derivatives / M. Deshmukh, M. Mittelbach, H. Junek // Monatsh. Chem. -1995.-Vol. 126, № l.-P. 91-97.

96. Barkin, J. L. Cytosine Analogues from Substituted Acetonitriles via Thorpe Condensation / J. L. Barkin, M. D. Faust Jr, W. C. Trenkle // Org. Lett. -2003. Vol. 5, № 18. - P. 3333-3335.

97. Prukala, D. New compounds via Mannich reaction of cytosine, paraformaldehyde and cyclic secondary amines / D. Prukala // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47, № 51. - P. 9045-9047.

98. Huang, L.-K. An efficient synthesis of substituted cytosines and purines under focused microwave irradiation / L.-K. Huang, Y.-C. Chemg, Y.-R. Cheng, J.-P. Jang, Y.-L. Chao, Y.-J. Chemg // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63, № 27. -P. 5323-5327.

99. Graveleau, N. Solid-phase synthesis of pyrimido4,5-c/.pyrimidine-2,4(l//,3//)-diones / N. Graveleau, T. Masquelin // Synthesis. 2003. -№11. -P. 1739-1743.

100. Chung, W. К. Synthesis of pyrimidopyrimidine by ring transformation of л-triazine / W. K. Chung, S. K. Kim, M. W. Chun, D. Kim // Yakhak Hoechi. -1984. Vol. 28, № 2. - P. 97-100.

101. Дорохов, В. А. Синтез кетенаминалей из циклических ¡3-дикетонов и цианамидов с использованием ацетата никеля / В. А. Дорохов, М. Ф. Гордеев // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1989. - № 5. - С. 1211-1212.

102. Дорохов, В. А. Хелатный синтез производных 4-амино-5.6.7;8-тетрагидрохиназолин-5-она / В. А. Дорохов, М. А. Презент // Изв. АН. Сер. хим. 1993. -№ 8. -С. 1504-1505.

103. Дорохов, В. А. Хелатный синтез производных 7-диаминометилен-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-6-она / В. А.Дорохов, М. Ф. Гордеев, М. А. Презент // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1991. - № 2. - С. 525-526.

104. Shanmugam, P. Regioselective dehydrogenation of 3,4-dihydropyrimidin-2(l//)-ones mediated by eerie ammonium nitrate / P. Shanmugam, P. T. Perumal // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62, № 41. - P. 9726-9734.

105. Trummer, I. Synthesis of 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydrocoumarins /1. Trummer, E. Ziegler, O.S. Wolfbeis // Synthesis. 1981. - № 3. - P. 225-227.

106. Миронов, В. А. Реакция 1,5-сдвига/ В. А. Миронов, А. Д. Федорович, А. А. Ахрем//Успехи химии. 1981. - Т. 50, вып. 7. - С. 1272-1303.

107. Презент, М. А. Присоединение барбитуровых кислот к бензоилцианамиду / М. А. Презент, В. С. Богданов, В. А. Дорохов // Изв. АН. Сер, хим. 1997.-№ 9.-С. 1701-1703.

108. Uehara, К. The metal-ion-catalyzed alcoholysis of /i-dicarbonyl compounds / K. Uehara, F. Kitamura, M. Tanaka // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976. - Vol. 49, № 2. - P. 493-498.

109. Perez, M. A. Synthesis of isomeric 5-(phenylsulphonyl)pyrimidines / M. A. Perez, J. L. Soto, F. Guzman, H. Alcala // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1985. P. 87-92.

110. Дорохов, В. А. Новый пример гетероциклизации с использованием хелатных соедиений: синтез функционализованных пиридинов из N,N-ацеталей диацилкетенов / В. А. Дорохов, М. Ф. Гордеев // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1989. - № 12. - С. 2874-2875.

111. Дорохов, В. А. Строение хелатов бора с аминалями моно- и диацилкетенов / В. А. Дорохов, Л. Г. Воронцова, М. Г. Курелла // Изв. АН. Сер. хим. 1996. -№ 10.-С. 2541-2546.

112. Jursic, B. S. Preparation of 5-formyl- and 5-acetylbarbituric acids, including the corresponding Schiff bases and phenylhydrazones / B. S. Jursic, D. M. Neumann // Tetrahedron Letters. 2001. - Vol. 42. - P. 8435-8439.

113. Guillen, S. R. Historical aspects and applications of bar bituric acid derivates / S. R. Guillen, С. M. Guzman // Pharmazie. 1988. - Vol. 43, № 12. - P. 827829,

114. Гранин, В. Г. Лекарства / В. Г. Гранин // М.: «Вузовская книга». 2001. -138 с.

115. Москвин, А. В. Конденсация гидроксигшримидинов с карбонильными соединениями 1. Барбитуровые кислоты / А. В. Москвин, Н. Р. Резникова, Б. А. Ивин // Журн. орган, химии. 2002. - Т. 38, вып. 4. - С. 487-498.

116. Bolz, I. Chromophoric barbituric acid derivatives with adjustable hydrogen-bonding patterns as component for supramolecular structures / I. Bolz, M. Bauer, A, Rollberg, S. Spange // Macromolecular Symposia. 2010. - Vol. 287.-P. 8-15.

117. Steel, P. J. Aromatic biheterocycles: synthesis, structures and properties / P. J. Steel // Adv. Heterocycl. Chem., Elsevier. Acad. Press, San Diego-New York-London. 1996. - Vol. 67. - P. 1-70.

118. Ernst, S. d6-Metal complexes of 4,4'-bipyrimidine, an ambident ligand with high 7r-acceptor ability / S. Ernst, W. Kaim, // Angew. Chem. Int. Ed. 1985. -Vol. 24, №5.-P. 430-431.

119. Ziessel, R. Segmented multitopic ligands constructed from bipyrimidine, phenanthroline, and terpyridine modules / R. Ziessel, C. Stroh // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, № 21. - P. 4051-4055.

120. Downard, A. J. Chiral heterocyclic ligands. X. Synthesis and metal complexes of hindered and chiral 2,2'-bipyrimidines / A. J. Downard, I. G. Phillips, P. J. Steel // Austr. J. Chem. 2004. - Vol. 57. - P. 865-868.

121. Ioachim, E. Spectroscopy and electrochemistry of new 6,6'-disubstituted-4,4'-bipyrimidine molybdenum(O) and tungsten(O) tetracarbonyl complexes / E. Ioachim, G. S. Hanan // Can. J. Chem. 2005. - Vol. 83. - № 8. - P. 11141119.

122. Abel, E. The preparation of esters of diphenylboronous acid / E. Abel, W. Gerrard, M. Lappert // J. Chem. Soc. 1957. - P. 1 12-114.

123. Комков, А. В. Простой синтез эфиров 5-оксо-5,8-дигидропиридо2,3-¿/.пиримидин-7-карбоновых кислот из 4-амино-5-ацетилпиримидинов / А. В. Комков, В. А. Дорохов // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 10. - С. 1726-1729.