Синтез и пути образования замещенных декагидрохинолинов, пергидроакридинов и их изологов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ДЕКАГИДРОХИНОЛИНОВ

И АЛКАЛОИДОВ ДЕКАГИДРОХИНОЛИНОВОГО РЯДА (Литературный обзор).

1.1. Синтез изомерных декагидрохинолинов.

1.1.1. Восстановление хинолинов и их изологов.

1.1.2. Синтезы на основе 2-замещенных циклогексанонов.

1.1.3. Реакции декагидрохинолинов с участием атома азота.

1.1.4. Оксодекагидрохинолины в синтезах декагидрохинолинов и их производных.

1.2. Природные соединения декагидрохинолинового ряда.

1.3. Синтетические лекарственные препараты ряда декагидрохинол ина.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ

ДЕКАГИДРОХИНОЛИНОВ, ПЕРГИДРОАКРИДИНОВ И ИХ ИЗОЛОГОВ (Обсуждение результатов).

2.1. Направленный синтез и пути образования

1,2,4-замещенных декагидрохинолинов.

2.2. Синтез и строение

1,2,4-замещенных 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинов.

2.3. Синтез и вероятные пути образования пергидро- и декагидроакридинов.

2.3.1. О путях образования пергидроакридинов в реакции каталитического гидрометиламинирования.

2.3.2. Гидроаминирование и аминирование (3-циклокетолов в присутствии бензил-, фурфурил- и у-фурилпропил-аминов.

2.4. Биологическая активность N-замещенных гексагидрохинолинов и декагидроакридинов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Основные физико химические методы, используемые в работе.

3.2. Синтез исходных соединений.

3.3. Каталитическое гидроаминирование 1,5-дикетонов и ß-циклокетолов.

3.3.1. Синтез ]Ч-метил-2,4-диарил-цис-декагидрохинолинов 5общая методика).

3.3.2. Каталитическое гидроаминирование ß-циклокетолов 15,16, 21 в присутствии бензил- фурфурил- и у-фурилпропиламинов.

3.4. Восстановительное аминирование ß-циклокетолов 15. 16.21. в условиях реакции Лейкарта.

3.5. Аминирование 1,5-дикетонов и ß-циклокетолов.

3.5.1. Метиламинирование 1,5-дикетонов 1, 2,

-циклокетолов 15,16.

3.5.2. Аминирование 1,5-дикетонов 1, 2, ß-циклокетолов 15, 16 под действием бензил-, фурфурил- и у-фурилпропиламинов (общая методика).

3.6. Каталитическое гидрирование гексагидрохинолинов, декагидроакридинов.

3.6.1. "Ы-Метил-2.4-дифенил-цис-декагидрохинолин Г5).

3.6.2. Каталитическая гидрогенизация Ы-бензил-9-фенил-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагидроакридина 27.

3.7. Квантово-химические расчеты.

ВЫВОДЫ.

Развитие химии неароматических азотсодержащих гетероциклов имеет важное значение для создания аналогов природных соединений, обладающих специфическим биологическим действием и играющих уникальную роль в живых системах. Азагетероциклы являются одним их основных классов соединений, используемых для изыскания и отбора новых лекарственных препаратов с широким спектром физиологической активности; они находят применение в производстве гербицидов, светостойких полимеров, мягчителей, ускорителей вулканизации каучука, специальных растворителей, катализаторов конденсации. В настоящее время продолжаются интенсивные и разносторонние исследования в области химии азотсодержащих гетероциклов.

В арсенале известных методов получения насыщенных 6-членных азагетероциклов особое место занимает восстановительное аминирование 1,5-дикарбонильных соединений, позволяющее сочетать процессы амини-рования, азациклизации и восстановления. Примерами таких реакций являются реакция Лейкарта, аминирование в присутствии комплексных гидридов металлов. Реакция каталитического гидроаминирования 8-дикетонов и их синтетических эквивалентов - трициклических )3-кетолов применительно к синтезу 6-членных насыщенных азагетроциклов интенсивно начала изучаться в конце 70-х г.г. на кафедре органической химии Саратовского государственного университета. В качестве аминирующих агентов применялись аммиак, метиламин, этаноламин, ароматические амины и нитроарены. В результате 'этих исследований были выявлены широкие препаративные возможности метода каталитического гидроаминирования, выражающиеся в синтезе широкого круга азагетероциклов ряда пиперидина, декагидрохинолина, пергидроакридина, в том числе функционально- и полизамещенных. Достоинства этого метода по сравнению с реакциями восстановительного аминирования по Лейкарту и в присутствии гидридных восстановителей заключаются в использовании дешевого восстановителя - молекулярного водорода, возможности осуществлять реакции селективно, стереонаправленно.

Накопленный экспериментальный материал по каталитическому синтезу насыщенных азагетероциклов указанного типа, исследованию их стереостроения, выявлению некоторых закономерностей и особенностей их химического поведения предопределили возможность постановки исследований по изучению механизмов этих реакций. Кроме того, несмотря на достигнутые успехи, до настоящего времени мало изученным остается гидроаминирование семициклических дикетонов, разработка подходов к синтезу незамещенных по атому азота (циклано)пиперидинов, в том числе и структурно близких природным алкалоидам. Учитывая большое значение (циклано)пиперидинов в теоретическом и практическом аспектах, исследования в русле указанных выше проблем являются актуальными.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероорганиче-ских соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. №3.66.96).

Целью настоящей работы явился синтез, изучение путей образования декагидрохинолинов и пергидроакридинов на основе кетонов циклогекса-нового ряда - 1,3-диарил-3-(2-циклогексанонил)пропан-1-онов и 8-11-2-гид

2 7 рокси-13-оксотрицикло[7.3.-1.0 ' ]тридеканов в условиях гидроаминирова-ния, выявление (стерео)строения продуктов реакции, изучение их свойств, в том числе и практически значимых.

При этом решались следующие задачи:

- получение новых представителей ряда декагидрохинолинов, пергидроакридинов, в том числе структурно близких природным;

- выявление путей образования азагетероциклов в условиях гидро-аминирования 1,5-дикетонов посредством постадийного проведения реакции;

- использование фурфурил-, бензиламинов в качестве аминирую-щих агентов при аминировании,и каталитическом гидроаминиро-вании, в реакции Лейкарта с целью синтеза 1чГ-бензил(фур-фурил)замещенных и незамещенных по атому азота гидрохино-линов, гидроакридинов.

Научная новизна. Разработаны способы получения Ы-метил-, Ы-бен-зил-, И-фурфурил-, Ы-(у-фурилпропил)-, Ы-(у-тетрагидрофурилпропил)-замещенных гидроакридинов и гидрохинолинов, в том числе и структурно близких природному алкалоиду пумилиотоксину С. Предложена схема образования К-метил-2,4-диарил-цис-декагидрохинолинов и М-метил-9-11-цис-син-цис-пергидроакридинов через стадию возникновения интерме-диатов, содержащих 1,4-дигидропиридиновый фрагмент, с их последующим каталитическим восстановлением. Установлена зависимость направления реакций каталитического гидроаминирования 8-11-2-гидрокси-13-ок-сотрицикло[7.3.1.027]тридеканов под действием бензил-, фурфурил-, у-фу-рилпропиламинов от строения исходных соединений. Направленный синтез пергидроакридинов имеет место при гидроаминировании в присутствии у-фурилпропиламина; при использовании в качестве аминирующих агентов бензил- и фурфуриламинов реакция протекает неоднозначно и приводит либо к 9-Я-сим-октагидроакридинам, либо к О-содержащим продуктам - бензилиден(фурфурилиден)дициклогексанолам или 9-Я-4а-гид-роксипергидроксантенам. Показана принципиальная возможность синтеза М-бензил-9-К-пергидроакридинов в условиях реакции Лейкарта.

Спектральными методами установлено цис-сочленение карбо- и ге-тероциклов в пергидрохинолинах, закрепленных в конформации А с экваториальной ориентацией заместителей в положениях 2 и 4; цис-син-цис-конфигурация N-11- 10-И '-пергидроакридинов; геометрия М-11-2,4-диарил

1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолинов - конформация уплощенной ванны (с привлечением расчетов методом МЫОО).

Практическая значимость. Разработаны препаративные способы получения замещенных декагидрохинолинов, пергидроакридинов и их изо-логов на основании доступных 1,5-дикетонов и (3-циклокетолов. Среди синтезированных азагетероциклов обнаружены соединения с высоким антифаговым действием, умеренной антихолинэстеразной активностью, эли-минатор плазмид чумных микробов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на VI Межинститутском коллоквиуме по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1995), XXXIV, XXXV Международных научных конференциях "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 1996, 1997), Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996), Межвузовской конференции "Новые достижения в органической химии" (Саратов, 1997), VII Всероссийской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 1997), Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997), Всероссийской конференции "Химия для медицины и ветеринарии" (Саратов, 1998).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 2 статьи в центральной печати, 4 статьи в сборниках научных трудов, 4 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 164 наименований, 15 таблиц, 9 рисунков.

выводы

1. Изучены реакции аминирования и гидроаминирования карбонильных соединений, включающих циююгексаноновый фрагмент - 1,3-диарил-3-(2-циклогексанонил)пропан-1 -онои, 8-Я-2-гидрокси-137 оксотрицикло[7.3.1.0 ]трлдекамов. При этом разработаны способы получения гидрохинолинов и гидроакридинов различной степени насыщенности, выявлены пути их образования и особенности течения реакций в зависимости от строения реагентов.

2. Осуществлен синтез новых представителей ряда замещенных пергид-рохинолинов посредством гидрометиламинирования пропанонилцик-логексанонов, содержащих электронодонорные и электроноакцептор-ные группы в арильных 'заместителях.

3. При аминировании пропапомплциклогексанонов и 8-Я-2-гидрокси-13

2 7 оксотрицикло[7.3.1.0 ]тридеканов получены ранее неизвестные 1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолины и 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагидроакриди-ны.

4. Установлено, что пути образования пергидрохинолинов и пергидроак-ридинов из 1,5-дикетонов и (3-циклокетолов в условиях гидроаминирования имеют общий характер и включают стадии возникновения ин-термедиатов с 1,4-дигидрониридиновым фрагментом и их последующее восстановление.

5. Впервые использованы бензил-, фурфурил-, у-фурилпропиламины в качестве аминирующих агентов при аминировании и гидроаминировании Р-циклокетолов. При аминировании получены ранее неизвестные Ы-бензил-, И-фурфурил-, ]\Цу-фурилпропил)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагид-роакридины. В условиях гид] иаминирования протекает элиминирование заместителя бензильного типа в интермедиатах, что приводит к их пиридинизации, либо аминирование подавляется конкурентным процессом гидрогенизации субстрата. При удалении в реагенте аминной функции от фуранового цикла (использование у-фурилпропиламина) гидроаминирование протекает по обычной схеме.

6. Восстановительное аминирование 8-^2-гидрокси-13-оксотрициклоо 7

7.3.1.0 ' ]тридеканов (Я ~ СН:,, С6Н0 в условиях реакции Лейкарта позволяет получать 1Ч-бензил-транс-еин-транс-пергидроакридины.

7. Методами ИК, !Н и 13С >1МР спектроскопии на основании квантово-химических расчетов установлено (стерео)строение гидрохинолинов, гидроакридинов:

- Н-метил-2,4-диарилпергидрохинолины имеют цис-сочленение карбо- и гетероколец и закреплены в конформации А с экваториальной ориентацией замещающих групп;

- Ы-11-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолины содержат 1,4-д и гидропиридиновый цикл, находящийся в конформации уплощенной ванны, и существуют преимущественно в виде конформеров с псевдоаксиально ориентированным заместителем при С-4;

- Ы-метил-9-К-пергидроакридины возникают в виде смеси изомеров с цис-син-цис- и транс-анти-цис-конфигурацией.

8. При изучении биологической активности синтезированных соединений гексагидрохинолинового и декагидроакридинового рядов выявлены отдельные представители, обладающие высокой антифаговой активностью, умеренным антихолипэстеразным действием и являющиеся эли-минаторами плазмид чумных микробов.

1. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Харченко В.Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов // Химия гетероцикл. соедин.-1987.- № 4.- С.435-448.

2. Кривенько А.П., Николаева Т.Г. .Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов.- Саратов: Сарат. ун-т, 1991.- 82 с.

3. Кривенько А.П., Решетов П.В., Николаева Т.Г. Каталитический синтез новых химических реагентов ряда пиперидина и его конденсированных аналогов//Башкир, хим. журн.- 1996.- Т. 3, спец. вып.- С. 125-132.

4. Николаева Т.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Синтез и стереохимия пергидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин.- 1997,- №7.- С.867-886.

5. Химия пяти-, шестичленных N-, О-содержащих гетероциклов. Под ред. Кривенько А.П.- 1997.- Саратов: Сарат. ун-т.- 269 с.

6. Гришина Г.В., Потапов В.М. Стереохимия декагидрохинолина и дека-гидрохинолона-4 // Химия гетероцикл. соедин.- 1987.- №5.- С.579-599.

7. Потапов В.М. Стереохимия. М.: Химия, 1988.- С. 363-365.

8. Booth Н., Bostok А.Н. The 'Н nuclear magnetic resonance spectra and conformation of cis- and trans-decahydroquinoline // Chem. Comm.- 1967.- N 4.-P. 177-178.

9. Booth H., Griffiths D.V. Proton magnetic resonance studies of cyclic compounds. Part X. The spectrum and conformation of trans-decahydroquinoline coordinated to tris(dipivaloylmethanato)europium // J. Chem. Soc.- Perkin 2.-1972.-Vol. 15.- P. 2361-2365.

10. Booth H., Griffiths D.V. Carbon-13 magnetic resonance studies of cyclic compounds. Part I. Pyperidines and decahydroquinolines // J. Chem. Soc.-Perkin 2.- 1973.- Vol. 6.- P. 842-844.

11. Eliel E.L., Vierhapper F.W. High equatorial preference ofN-methyl group in N-methyl-trans-decahydroquinoline // J. Amer. Chem. Soc.- 1974.- Vol. 96, N 7.- P. 2257-2259.

12. Eliel E.L., Vierhapper F.W. Carbon-13 NMR of saturated heterocycles. IV. trans-Decahydroquinolines //J. Org. Chem.- 1976.- Vol. 41.- P. 199-206.

13. Booth H., Bostok A.H. Proton magnetic resonance studies of cyclic compounds. Part VIII. Conformation of eis- and trans-decahydroquinolines and their acyl derivatives // J. Chem. Soc.- Perkin 2.- 1972.- N 5.- P. 615-621.

14. Booth H., Griffiths D.V. Effect of N-alkylation on the position of conformational equilibrium in cis-decahydroquinoline // Chem. Comm.- 1973.- N 18.-P. 666-667.

15. Eliel E.L., Vierhapper F.W. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of saturated heterocycles. V. cis-Decahydroquinolines // J. Org. Chem.-1977.- Vol. 42, N1.- P. 51-62.

16. Bailley C.F., McElvain S.M. // J. Amer. Chem. Soc.- 1930.- Vol. 52.- N 10.-P. 4013.

17. Пономарев A.A., Дюкарева B.H. Гидрогенизация азотсодержащих гетероциклических соединений на рутениевых катализаторах / Гетерогенный катализ в реакциях получения и превращения гетероциклических соединений. Рига: Зинатне, 1971.- С. 155-159.

18. Пономарев A.A., Чеголя A.C., Дюкарева В.Н. Жидкофазное гидрирование некоторых азотсодержащих гетероциклов на рутениевых катализаторах // Химия гетероцикл. соедин.- 1966.- № 2.- С. 239-242.

19. Сагатова Я.К., Каримов М.К., Юнусов Т.К., Сафаев A.C. Исследование продуктов гидрирования хинолина и его производных // Ташкент, узбекский хим. Журн. АН УзССР, 1984, 8с. Деп. В ВИНИТИ. 16.01.1984. № 901-84Деп.

20. Skita A., Meyer W.A. Ueber die Hydrierung von Aldehyden und Ketonen, sowie von aromatischen und heterocyclischen Stoffen in kolloiden Losungen. Katalytische Hydrierungen. VIII //Ber.- 1913,- Bd. 45.- S. 3589-3595.

21. Huckel W., Stept F. Stereochemie bicyclischer Ringsysteme. IV. Die Stereoi-somerie des Dekahydrochinolins // Ann.- 1927.- Bd. 453.- S. 163-176.

22. Koelsch C.F., Ostercamp D.L/ Synthesis of Angularly Substituted Octa- and Decahydroquinolines // J. Org. Chem.-1961.- Vol. 26.- P. 1104.

23. Мистрюков Э.А. Синтез цис- и транс-изомеров декагидрохинолина и октагидро-1-пириндина // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1965.- № 11.-С. 2001-2009.

24. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Синтез 1ч-(2-оксиэтил)-замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов // Химия гетероцикл. соедин.- 1997.-№6,-С. 851-856.

25. Решетов П.В., Рожнова С.А., Кривенько А.П. Каталитическое гидрирование солей пиридиния // Химия гетероцикл. соедин.- 1994.- № 1.-С. 68-72.

26. Vierhapper F.W., Eliel E.L. Reduction of 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and 2,3,4,5,6,7,8,10-octahydroquinolines to trans-decahydroquinolines // J. Org. Chem.- 1975.- Vol. 40., N 19.- P.2734-2743.

27. Vierhapper F.W. Conformational Analysis. 38. 8-tert-Butyl-trans-decahyd-roquinolines: 13C and 'H Nuclear Magnetic Resonance and Infrared Spectra. The N-H Conformational Eqilibrium // J. Org. Chem.- 1979.- Vol. 44, N 7.-P.1081-1087.

28. Кривенько А.П., Федотова О.В., Решетов П.В., Харченко В.Г. Гидро-аминирование солей пирилия // Химия гетероцикл. соедин.- 1984.-№12.-С. 1652-1655.

29. Решетов П.В., Федотова О.В., Кривенько А.П., Харченко В.Г. Пирили-вые соли в реакциях гидроаминирования // Химия гетероцикл. соедин.-1990,-№5.-С. 608-611.

30. Решетов П.В., Кривенько А.П., Бореко Е.И., Владыко Г.В., Коробченко JÏ.B. Синтез и противовирусная активность замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов // Хим.-фарм. журн.- 1990.- Т.24, №12.- С.27-29.

31. Соколов В.Д., Хлуднева К.И., Соснова В.В., Литвиненко Г.С. Стереохимия азотистых гетероциклов. XXII. Синтез изомерных бензойных эфиров 1,2-диметил-цис-декагидрохинолола-4 // Изв. АН Казах. ССР. Сер. хим.- 1973.- № 2.- С. 64-66.

32. Есеналиева М.З., Пралиев К.Д., Соколов Д.В. Стереохимия азотистых гетероциклов. LUI. Синтез, стереохимия и некоторые превращения 2-(2-фурил)-4-этинилдекагидрохинолин-4-ола // Изв. АН КазССР. Сер. хим.-1984.- № 1.- С. 61.

33. Литвиненко Г.С., Кузьмина Н.Ю., Соколов Д.В. Стереохимия азотистых гетероциклов. 48. Синтез, конфигурация и ИК спектры изомеров 1,2-диметилдекагидрохинолинола-5 и их ацетатов // Химия гетероцикл. соедин.- 1984.- № 3.- С. 382-388.

34. Ахрем A.A., Ухова Л.И., Сакович Н.Ф. Синтез и стереоизомерия N-окисей декагидрохинолинового ряда // Изв. АН СССР.- 1963.- № 5.-С.838-844.

35. Gray А.Р., Heitmeier D.E., Cavallito C.J. Bis-ammonium Salts. Unsymmet-ric Derivatives of Decahydroquinoline and of Decahydroisoquinoline // J. Amer. Chem. Soc.- 1959.- Vol. 81.- P.728.

36. Мистрюков Э.А., Кучеров В.Ф. Стереохимия гетероциклических соединений//Изв. СССР. Отд. хим. н.- 1961.-№ 11.- С. 2044-2050.

37. Мистрюков Э.А., Кучеров В.Ф. Стереохимия гетероциклических соединений. 7. Пространственное строение производных декагидрохинолона-4 и конфигурация изомерных декагидрохинолинов // Изв. СССР. Отд. хим. н.-1961.-№ П.-С. 1816.

38. Соколов Д.В., Литвиненко Г.С., Хлуднева К.И. Стереохимия азотистых гетероциклов. III. Стереоизомерия 2-метил-4-кетодекагидрохинолина // ЖОХ.- 1959.- Т. 29, вып. 4.- С. 1112.

39. Жилкибаев О.Т., Пралиев К.Д., Рожнов В.Б., Соколов Д.В. Стереохимия азотистых гетероциклов. LVI. Стереоизомеризация 2-фенилдека-гидрохинолона-4 // Изв. АН КазССР. Сер. хим.- 1984,- № 2.- С. 81-86.

40. Артюхин В.И., Соколов Д.В., Оразбаева Л.К., Литвиненко Г.С. Стереохимия азотистых гетероциклов. XVIII. Синтез и пространственное строение изомеров декагидрохинальдина // Изв. АН КазССР. Сер. хим.-1967.-№5.-С. 57-66.

41. Литвиненко Г.С., Яловенко Е.Г. Стереохимия азотистых гетероциклов. 69. Спектры ЯМР 13С стереоизомерных 10-метил-5-кислородзамещен-ных транс-декагидрохинолинов // Химия гетероцикл. соедин.- 1990.-№1.- С. 60-65.

42. Кузьмина Н.Ю., Исин Ж.И., Соколов Д.В., Литвиненко Г.С. Стереохимия азотистых гетероциклов. XLIV. Синтез изомеров 2-метилдека-гидрохинолинола-5 // Изв. АН КазССР. Сер. хим.- 1981.- № 1.- С. 55-61.

43. Соколов Д.В., Литвиненко Г.С., Хлуднева К.И. Стереохимия азотистых гетероциклов. Стереоизомерия 2-метил-4-оксидекагидрохинолина // ЖОХ.- 1959.- Т. 29, вып. 10.- С. 3204.

44. Пралиев К.Д., Фищук Е.В., Рожнов В.Б. и др. Синтез, стереохимия и фармакологическая активность 1-2-(3,4-диметоксифенил)этил.-2-ме-тил-4-кетодекагидрохинолина и соответствующих ацетиленовых спиртов//Хим.-фарм. журн.- 1989.- Т.23, № 8.- С. 931.-935.

45. Ахрем A.A., Ухова JI.И., Ускова Н.Ф. Стереохимия реакции этинилиро-вания изомерных по С 2 1,2-диметилдекагидрохинолонов-4 // Изв. АН СССР.- 1970.- № 4.- С. 900-903.

46. Ахрем A.A., Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. Стереохимия нуклеофильного присоединения по карбонильной группе 1,2-диметилдекагидрохиноло-на-4 // Изв. АН СССР.- 1970.- № 10.- С. 2305.

47. Ухова Л.И., Ахрем А., Ускова Н.Ф. Стереохимия реакции 1,2-диметил-4-этинил-4-оксидекагидрохинолина // Изв. АН СССР.- 1963.- № 5.-С.951.

48. Тараков С.А., Пралиев К.Д., Соколов Д.В., Куриленко В.М., Хлиен-ко Ж.Н. Стерео изомеры 1-(3'-фенилпропин-2'-ил)-2-метил-4-этинил-4-оксидекагидрохинолина // Изв. АН КазССР. Сер. хим.- 1985.- № 3.-С.70-74.

49. Ахрем A.A., Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. Гетероциклические аналоги кор-тикостероидов. 1. Синтезы на основе 1,2-диметил-4-кетодекагидро-хинолина // Изв. АН СССР. Отд. хим. н.- 1962.- № 2.- С. 304-309.

50. Ахрем A.A., Ухова Л.И., Сергеева А.Н. Стереохимия реакции этинили-рования, Нормана и Гриньяра в ряду стереоизомерных 2,7-диметил-, 1,2,7-триметилдекагидрохинолонов-4 и их 7-третичнобутильных аналогов // Изв. АН БССР. Сер. хим. н.- 1975.- № 6.- С. 66.

51. Вульфсон Н.С., Бакаев A.A., Зашеин В.Г. и др. Масс-спектромет-рическое определение конфигурации 2-го и 4-го центров в молекулах 4-замещенных 4-этил-2-метилдекагидрохинололов // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1972.- №1.- С.209-210.

52. Микая А.И., Заикин В.Г., Ушакова Ф.Л., Ухова Л.И., Марченко Н.Ф. Исследование стереоизомеров 4-алкенил-транс-декагидрохинололов-4 в смесях методом реакционной хромато-масс-спектрометрии // Химия ге-тероцикл. соедин.- 1986,- № 9.- С J 215-1217.

53. Литвиненко Г.С., Яловенко Е.Г., Хлуднева К.И., Соколов Д.В. Стереохимия азотистых гетероциклов. LI. Стереохимия этинилирования транс- и цис-изомеров 10-метил-5-кетодекагидрохинолина // Изв. АН КазССР. Сер. хим.- 1984.- № 1.- С. 76.

54. Литвиненко Г.С., Яловенко Е.Г. Стереохимия азотистых гетероциклов. 54. Стерическая направленность этинилирования изомеров 10-метил-5-кетодекагидрохинолина // Изв. АН КазССР. Сер. хим.- 1984.- № 2.-С.76-80.

55. Daly J.W., Tokuyama Т., Habermehl G., Karle I.L., Witkop В. Isolierung und Struktur von Pumiliotoxin С // Ann.- 1969.- Bd. 729.- S. 198-204.

56. Tokuyama Т., Tsujita Т., Shimada A., Garraffo H.M., Spande T.F., Daly J.W. Alkaloids from dendrobatid poison frogs: further cis-decahydro-quinolines and 8-methylindolizidines // Tetrahedron.- 1991.- Vol. 47.- N 29.-P. 5401-5414.

57. Daly J.W., Witkop В., Tokuyama Т., Nishikawa Т., Karle I.L. Gephirotoxins, histrionicotoxins and pumiliotoxins from the neotropical frogs Dendrobates histrionicus // Helv. Chim. Acta.- 1977.- Vol. 60, N 3.- P. 1128-1140.

58. Edwards M.W., Bax Ad. Complete proton and carbon-13 NMR assigments of the alkaloid gephyrotoxin through the use of homonuclear Hartmann-Hahn and two-dimenshional NMR spectroscopy // J. Amer. Chem. Soc.- 1986.-Vol. 108, N5.- P. 918-923.

59. Steffan B. Lepadin A. A decahydroquinoline alkaloid from the tunicate Clavelina lepadiformis // Tetrahedron.-1991.- Vol. 47, N 41.- P. 8729-8732.

60. Comins D.L., Al-awar R.S. Model studies toward the synthesis of the Lyco-podium alkaloid, phlegmarin // J. Org. Chem.- 1995.- Vol.60, N3.- P.711-716.

61. Niembo L., Goffin A., Hootele C., Brackman J.-C. Phlegmarin, a likely key intermediate with biosynthesis of the Lycopodium alkaloids // Can. J. Chem.-1978.-Vol. 56, N6,-P. 851-856. .

62. Ayer W.A., Browne L.M., Elgersma A. W., Singer P.P. Identification of some L-numbered Lycopodium alkaloids // Can. J. Chem- 1990.- Vol. 68.- P. 13001304.

63. Robinson M.M., Pierson W.E., Dorfman L., Lambert B.F., Lucas R.A. The skeletal structure of Lobinaline // J. Org. Chem.- 1966.- Vol. 31.-P.3206-3211.70.0ppolzer W., Fehr C., Warneke J. // Helv. Chem. Acta.- 1977.- Vol.60.-P.48.

64. Menta G., Praveen M. Regioselectine Haller-Bauer Cleavage in Tricyclo-5.2.1.02'6.dec-8-ene-3,10-dione. A Total Synthesis of (±)-Pumiliotoxin C // J. Org. Chem.- 1995,- Vol. 60.- N 1,- P. 279-280.

65. Toyota M., Asoh T., Matsura M., Fukumoto K. Stereoselective transformation of enantiopure cyclohexenol into cis-Hydrindan. An enentioselective formal total synthesis route to (+)-Pumiliotoxin C // J. Org. Chem.- 1996.-Vol.61.-N24.- P.8687-8691.

66. Leniewski A., Szychowski J., MacLean D.B. The total synthesis of (±)-Na-methyl-Np-acetylphlegmarine // Can. J. Chem- 1981.- Vol. 59.- N 16.-P.2479-2490.

67. LeBel N.A., Balasubramanian N. Stereoselective synthesis of 2,3,6-trisubstituted piperidine: an efficient total synthesis of (±)-Pumiliotoxin C // J. Amer. Chem. Soc.- 1989.- Vol. Ill, N9.-P. 3363-3368.

68. Polmaszek R.P., Dillard L.W. Stereoselective total synthesis of decahydroquinoline alkaloids (±)-195A and (±)-2-epi-195A // J. Amer. Chem. Soc.-1992.-Vol. 57, N 15,-P. 4103-4110.

69. Comins D.L., Abdullan A.H., Smith R.K. Intramolecular Diels-Alder reactions of 2-alkenyl-l,2-dihydropyridines. An approach to the synthesis of the cis-decahyroquinoline ring system // Tetrah. Lett.- 1983.- Vol. 24.- N 27.-P.2711-2714.

70. Comins D.L., Al-awar R.S. An intramolecular Diels-Alder/Retro-Mannich approach to the cis-Decahydroquinoline ring system. Model studies toward the synthesis of Lycopodium alkaloids // J. Org. Chem.- 1992.- Vol. 57.-N15.- P. 4098-4103.

71. Brandi A., Cordero F.M., Goti A., Guarna A. The isoxazoline-5-spirocyc-lopropane route to (±)-Pumiliotoxin // Tetrah. Lett.- 1992.- Vol. 33.- N 44.-P.6697-6700.

72. Bonim M., Royer J., Grierson D.S., Husson H.-P. Asymmetric synthesis. VIII. Biogenetically patterned approach to the chiral total synthesis of (-)-pu-miliotoxin C // Tetrah. Lett.- 1986.- Vol. 21.- N 14.- P. 1569-1572.

73. Naruse M., Aoyagi S., Kibayashi C. Stereoselective total synthesis of (-)-pu-miliotoxin С by an aqueous intramolecular acylnitroso Diels-Alder approach // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I.- 1996,-N 11.-P. 1113-1124.

74. Overman L.E., Freeks R.L. Short. Total Synthesis of (±)-perhydro-gephirotoxin//J. Org. Chem.- 1981.- Vol. 46.- N 13.- P. 2833-2835.

75. Meyer A.I., Milot G. a-Alkylation -and Stereochemistry of cis- and trans-Decahydroquinolines Mediated by the Formamidine and Boc Activating Groups. Synthesis of Pumiliotoxin С // J. Amer. Chem. Soc.- 1993.-Vol.l 15.-N 15.-P. 6652-6660.

76. Ахрем A.A., Кузьмицкий Б.Б., Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. К фармакологии некоторых производных декагидрохинолина // ДАН.- 1966.- Т. 169, №3.- С. 724-727.

77. Кузьмицкий Б.Б., Ахрем А.А., Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. Зависимость между пространственным строением и центральным н-холиноли-тическим действием в ряду 1,2,4-замещенных декагидрохинолинов // Изв. АН БССР. Сер. хим.- 1970,- № 12,- С. 2774-2778.

78. Садыков А.С., Далишов Д.Н., Годовиков Н.Н. Фосфорилированные производные алкалоидов и азотсодержащих гетероциклов ингибиторы холинэстераз // Успехи химии.- 1983.- Т. 52, вып. 10.- С. 1602-1623.

79. Фищук Е.В., Пралиев К.Д., Мальчикова Л.С., Орановская Е.В. Синтез и кардиотропная активность стереоизомерных 1-2-(3,4-диметоксифе-нил)этил.-2-метил-4-этинил-4-окси-транс-декагидрохинолина // Там же.- С. 939.-941.

80. Московкина Т.В., Тиличенко М.Н., Куриленко В.И. и др. Поиск лекарственных веществ в ряду гидрохинолинов // Хим.-фарм. журн.-1973.- №3.- С. 3-6.

81. Фищук Е.В., Пралиев К.Д., Аракенова В.В. и др. Синтез и фармакологическая активность стереоизомерных производных транс-декагидро-хинолина//Хим.-фарм. журн.- 1987,- № 4.- С. 413-419.

82. Кузьмицкий Б.Б., Ухова Л.И., Марочкин А.П., Блудова Г.В., Ах-рем A.A. Связь между конфигурацией и н-холиноблокирующей активностью 4-винилэтинил- и 4-бутилзамещенных декагидрохинололов-4 // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1972.- № 12.- С.2787-2791.

83. Хлуднева К.И., Литвиненко Г.С., Соколов Д.В. Пространственное строение и физиологическая активность местных анестетиков декагид-рохинолинового ряда // Тр. Ин-та хим. наук АН КазССР.- 1967.- Т. 19.-С.3-92.

84. Эмерсон В. Получение аминов восстановительным алкилированием.-В сб. «Органические реакции»,- М.: ИЛ, 1951.- № 5,- С. 347-432.

85. Некрасова В.А., Шуйкин Н.И. Каталитические методы получения алифатических и алициклических аминов // Успехи химии.- 1965.- Т. 34, вып. 11.- С. 1945-1963.

86. Якушкин М.И. Синтез высших алифатических аминов // Хим промышленность.* 1966.- № 7.- С. 13-21.

87. Rylander P. Catalytic Hydrogénation over Platinum Metals. Acad. Press., N,Y., 1967.

88. Богословский Б.М. Реакция Лей карта.- В сб. «Реакции и методы исследования органических соединений».- 1954.- № 3.- С. 255-314.

89. Клюев М.В., Хидекель М.Л. Каталитическое аминироваие спиртов, альдегидов и кетонов // Успехи химии.- 1980.- Т. 49, вып. 1.- С. 28-53.

90. Тарасевич В.А., Козлов Н.Т. Восстановительное аминирование кислородсодержащих органических соединений // Успехи химии.- 1999.-Т.68.-№ 1.-С. 61-79.

91. Харченко В.Г., Кривенько А.п., Федотова О.В., Николаева Т.Г. Образование азотистых гетероциклов при гидроаминировании 1,5-дикето-нов // Химия гетероцикл. соедин.- 1982.- № 7.- С. 944-947.

92. Николаева Т.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П., Харченко В.Г. Азаге-тероциклы на основе 1,5-дикетоно, (3-циклокетолов и этаноламинов // Химия гетероцикл. соедин.- 1983.- № 10.- С. 1370-1372.

93. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Юдович Л.М., Комягин Н.Т., Яновский А.И., Стручков Ю.Т., Харченко В.Г. Синтез и пространственноестроение 8-К-2,13-дигидрокситрицигсло7.3.1.027.триДеканов Н Ж. органич. химии.- 1987.- Т. 23, вып. 5.- С. 1000-1008.

94. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Юдович Л.М., Комягин Н.Т., Яновский А.И., Стручков Ю.Т., Харченко В.Г. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 13. Пергидроакридины. Синтез и стереохимия // Химия гетероцикл. соедин.- 1987.- № 12.- С. 1645-1650.

95. Николаева Т.Г., Юдович Л.М., Пастухова А.А., Кривенько А.П. Еа-сыщенные азотсодержащие гетероциклы. 15. Каталитический синтез и изомеризация 9-замещенных 10-метилпергидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин.- 1992,- № 2,- С. 200-204.

96. Николаева Т.Г., Юдович Л.М., Комягин Н.Т., Яновский А.И., Стручков Ю.Т., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 16. Каталитический синтез N-ари л пер гидроакридинов // Химия гетеро-цикл. соедин.- 1993.- № 8,- С. 1094-1100.

97. Еремеева Л.М., Московкина Т.В., Василенко Ю.В., Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидрированные азоло- и азинопири-дины на основе 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл. соедин.- 1979.- № 2.- С. 240-245.

98. Allinger N.J., Sproque J.Т. Conformational of some alkenes and cyclo-alkenes by the force field method // J. Amer. Chem. Soc.- 1972.- Vol. 94.-P.5734-5747.

99. Brinkmann A.W., Gordon M.J., Harvey R.G., Rabideau P.W. Stereochemistry of 9-alkyl-9,10-dihydroanthracenes. Confirmation by nuclear Overhauser enhancements and long-range coupling constants // J. Amer. Chem. Soc.- 1970.- Vol. 92.- P. 5912-5916.

100. Rabideau P.W, Paschal J.W. Stereochemistry of 9,10-dihydroanthracenes. Preferred conformations in cis-dialkyl derivatives // J. Amer. Chem. Soc.-1972.- Vol. 94.- P. 5801-5804.

101. Евтушенко И.Я., Клименко C.K., Ионин Б.И., Харченко В.Г. К вопросу о стереохимических особенностях строения некоторых конденсированных производных 4Н-тиопиранов // Ж. органич. химии.-1975.-Т. 21, вып. П.-С. 2417-2421.

102. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985.- 280 с.

103. Быстров В.Ф. Спин-спиновое взаимодействие между геминальными и вицинальными протонами // Успехи химии.- 1972.- Т. 41.- С. 512-523.

104. Eliel E.L. Conformational equilibria by nuclear magnetic resonance spectroscopy // Chem. Ind.- 1959.- N 8,- P. 568-573.

105. Досон P., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991.

106. Сидоров Г.В., Мясоедов Н.Ф. Синтез меченных тритием биологически важных диазинов // Успехи химии.- 1999.- Т. 68.- № 3.- С. 254-255.

107. Терехин A.A. Каталитическое восстановление бициклических 1,5-дикетонов и продуктов их внутримолекулярной конденсации // Дисс.канд. хим. наук.- Саратов.- 1979.

108. Саверченко А.Н., Беккерова З.Р., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов. X. Взаимодействие алициклических 1,5-дике-тонов с первичными алифатическими аминами // Химия гетероцикл. со-един.- 1974.- № 2.- С. 243-246.

109. Харченко В.Г., Кравцова В.Н., Шебалдова А.Д., Терехин A.A. Каталитическое восстановление бициклических 1,5-дикетонов // Журн. орган, химии.- 1979.- T. XV, вып. 7,- С. 1412-1417.

110. Высоцкий В.И., Вершинина Fl.В., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов. XVI. Циклополуацетали из 5-бицикланонов // Химия гетероцикл. соедин.- 1975.- № 7.- С. 898-902.

111. Саверченко А.H., Каминский В,А., Тиличенко М.Н. VI. Взаимодействие 2,2'-метилендициклогексанона с первичными ароматическими диаминами // Химия гетероникл. сседин,- 1972.- № 9.- С. 1232-1236.

112. Контактные реакции фурановых соединений / Под ред. Шиманс-кой М.В. Рига: Зинатне, 1985.-298 с.

113. Тиличенко М.Н., Высоцкий В.И., Харченко В.Г. Синтез гидроакридиновых соединений на основе дикетонной конденсации циклогексано-на с альдегидами // Ученые записки Саратов, гос. ун-та. Сер. хим.-1959.-Т.71.-С. 159-163.

114. Barbulescu N., Potmischil F. Darstellung und Untersuchung der Hydroacridine. I. Uber die Synthese des symm.-Oktahydroacridins, alfa-perhydroacridins und beta-perydroacridins // Rev. Roum. Chim.- 1969.-Bd.14.-S. 1427-1434.

115. Alwin R., Colonge J., Crieger R., Dreux J. Etude sur les ö-dicetones bicucliques reduction // Bull. Soc. Chim.France.-1958.-Vol.8-9.-P.1178-1180.

116. Тиличенко M.H., Высоцкий В.И. Действие формамида на изомерные метилендициклогексанои и три цикл огексанолон // ДАН СССР.- 1958.-Т.119, № 6.- С. 1162-1163.

117. Colonge J., Dreux J. Etude sur les ô-dicetones bicucliques. III. Passage aux composes pyridiniques // Bull. Soc. Chim. France.- 1957.- Vol. 3.-P.447-449.

118. Barbulescu N., Potmischii F. Udc-t die conformation des a- und ß-perydroacridins // Tetrah. Lett.- 1969.-N 27.- P.2309-2312.

119. Тиличенко M.H., Харченко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов. V. Синтез 9-фенилпергидроакридина действием формамида на фенил-трициклогексанолон // Журн. общей химии.- 1959.- Т. 29, вып. 7.-С.2370-2372.

120. Тиличенко М.Н., Харчен ко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов. VI. Переход от фенил- и фурилтрициклогексанонолов к 9-фенил- и фу-рилгидроакридинам // Журн. общей химии.- I960.- Т.30.- С. 2283-2285.

121. Barbulescu N., Potmischil F., Romer D. Obtinerea si studiul Hidroacri-dinelor. IX. Sinteza, conformatia si configuratia stereoizomerilor a, ß si y ai 9-metilperhidroacridinei // Rev. Chira. (RSR).- 1970.- Vol. 21, N 11.- P. 677681.

122. Barbulescu N., Potmischil F. Neue Synthese and NMR-Spectrum des Gamma-Perydroacridins; Synthese eines neuen Perhydroacridin-Gerus-tus // Tetrah. Lett.- 1969.-N 60,- P. 5275-5278.

123. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Реакции 1,5-дикетонов. IV. Гидро-аминирование 2,2'-метилендициклогексанона анилином и муравьиной кислотой //Химия гетероцикл. соедин.- 1971.- № 3.- С. 376-377.

124. Алексеев В.И., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. 9-Фенил-10-алк(ар)илпергидроакриди н ы из 9-с| >ен ил-10-алк(ар)илдекагидроакриди-нов // Химия гетероцикл. соедин,- 1976 .- № 7.- С. 957-962.

125. Bohlmann F. Lupinen-Alkaloide. XIII. Stereochemie der 3-Piperidyl-(2).chinolizidine Zugleichein Beitrag zur Dehydrierung des Sparteins // Chem. Ber.- 1959,- Bd. 92,- N 8,- S. 1798-1808.

126. Агашкин О.В., Артюхин В.И., Литвиненко Г.С. и др. Атлас инфракрасных спектров пространственных изомеров производных декагидро-хинолина. Алма-Ата: Наука, 1969.- i 14 с.

127. Белами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: ИЛ, 1963.

128. Мецлер Д. Биохимия. М.: Мир, ¡ >30. Т. 2.- 606 с.

129. Ясников A.A. Органические катализаторы, оферменты и ферменты. Киев: Наукова думка, 1982,- С. 165.

130. Лидак М.Ю. Создание лекарствнных препаратов гетероциклического строения в институте органического синтеза АН Латвийской ССР // Химия гетероцикл. соедин,- 1985,- № 1.- С. 5-17.

131. Кастрон В.В., Витал инь P.O., Дубур Г.Я. Синтез и фармакологическая активность аналогов гипотензивного препарата форидона // Хим.-фарм. журн.- 1987.- № 5,- С. 554-559.

132. Кастрон В.В., Дубур Г.Я, Золотоябко P.M. Реакции замещения в 2,6-мтильных группах 1,4-дигидропиридинов // Химия гетероцикл. соедин.-1978.-№ 11.-С. 1519-1524.

133. Озолс Я.Я., Силениеце Г.О., Муцениеце Д.Х. Синтез, фармакологические и антиокислительные свойства некоторых производных 1,4-дигидропиридинов // Хим.-фарм. журн.- 1977.- № 9.- С. 54.

134. А.с. 1125957 (СССР). 4-(3-метилпиразолил-4)-2,6-диметил-3,5-ди-этоксикарбонил-1,4-дигидропиридн обладающий гепатопротекторной активностью / Э.А.Бисениекс, Г.Л.Дубур, Я.Р.Улдрикис и др. // Изобретения. Открытия.- 1986.- №1 1.

135. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дике-тонов и фурфурола / Пособие дч-т студентов хим. ф-та. Под ред. В.Г.Харченко. Саратов: изд-во Сарат. ун-та, 1979.-64 с.

136. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В. Способы получения 1,5-дикетонов. Учебное пособие. Саратов: изд-во Сарат. ун-та, 1997.- 108 с.

137. Dewar M.J.S., McKee M.L., Rzcpa H.S. MNDO parameters for third period elements //J. Amer. Chem. Soc.- 1978.- Vol. 100, N 11.- P. 3607.

138. Dewar M.J.S., Rzepa H.S. Ground states of molecules. 53. MNDO Calculations for molecules containing chlorine // J. Comput. Chem.- 1983.-Vol. 4, N2.-P. 158-169.

139. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground states of molecules. 38. The MNDO Method. Approximation and parameters // J. Amer. Chem. Soc.- 1977.-Vol. 99, N15.-P. 4899-4907

140. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground states of molecules. 39. Results for molecules containing hydrogen, carbon, nitrogen and oxygen // J. Amer. Chem. Soc.- 1977.- Vol. 99, N 15,- P. 4907-4917.

141. Дэннис Дж., Шнабель P. Численные методы безусловной оптимизации и решения нелинейных уравнений / Под ред. Ю.Г.Евтушенко.- М.: Мир, 1988,- 440 с. .

142. Steward J.J.P. МОРАС, A semi-empirical molecular orbital program // QCPE.- 1983.- Programm N 455.

143. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчетам структуры и энергии молекулы / Под ред. В.С.Мастрюкова, Ю.Н.Панченко.- М.: Мир, 1990.- 383 с.

144. Сталл Д., Вестрам Э., Зинке Г. Химическая термодинамика органических соединений.- М.: Мир, 1971,- 807 с.