Синтез и стереостроение N-оксиалкилзамещенных гидропиридинов, гидрохинолинов и гидроакридинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Голиков Алексей Геннадьевич ¿- ^ и^

На правах рукописи

?гб о*

г 5 ¡т ии

СИНТЕЗ И СТЕРЕОСТРОЕНИЕ К-ОКСИАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРОПИРИДИНОВ, ГИДРОХИНОЛИНОВ И ГИДРОАКРИДИНОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Саратов 2000

Работа выполнена в Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского

Научные руководители: Заслуженный работник высшей школы РФ,

доктор химических наук, профессор Кривенько А. II

кандидат химических наук, Решетов П. В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Щербаков АЛ.

кандидат химических наук, доцент Гунькин И.Ф.

Ведущая организация: Дальневосточный государственный университет,

диссертационного совета Д 063.74.04 по химическим наукам при Саратовскс

государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу:

410601, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. 1, химический факультет СГУ.

кафедра органической химии (г.Владивосток)

Защита состоится

часов на заседаю

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке СГУ.

Автореферат разослан "-3 "/к.0

2000 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор химических наук, профессор

Федотова О.В.

г" о /О -э. о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы. Производные пиперидина, цикланопиперидина составляют структурную основу ряда природных соединений (алкалоидов, аза-стероидов, нейротоксинов) и синтетических биологически активных веществ.

Особое место среди М-замещенных пиперидинов занимают К-оксиалкилзамещенные, имеющие структурное сходство с нейромедиатором ацетилхолином, соединениями, вызывающими блокаду холинзстеразы (кураре-подобное действие). В связи с этим исследования в области химии Ы-оксиалкилзамещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов, направленные на решение фундаментальных вопросов синтеза, стереохимии и прикладных задач по поиску новых лекарственных средств, являются актуальными.

На кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета в течение многих лет проводятся систематические исследования по каталитическому синтезу пиперидинов и цикланопиперидинов посредством гидроаминирования 6-дикетонов, продуктов их карбо- и гетеро-циклизации (Р-циклокетолов и солей пирилия), гидрогенизации солей пириди-ния. Однако, применительно к синтезу М-оксиалкилзамешенных пиперидинов и цикланопиперидинов эти методы малоизучены, что и предопределило цель и задачи диссертационной работы.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии И-, О-, Б-, Бе-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероагомами» (рег. № 3.66.96).

Цель работы: изучение каталитического алканоламинирования 5-дикетонов различных рядов, их синтетических эквивалентов (р-циклокетолов), солей пирилия, каталитического- восстановления солей (циклогекса)пиридиния в целях синтеза К-оксиалкилшшеридинов, -(циклогекса)пиперидинов, установление стереостроения и путей образования продуктов реакций, их свойств, в том числе и биологической активности.

На защиту выносятся результаты исследования по

- изучению каталитического гидропропаноламинирования нециклических, семициклических н бициклических 1,5-дикетонов и продуктов их внутримолекулярной карбоциклизации

- синтезу новых №(2-оксготил)-пиперидинов, и -пергидрохинолинов посредством гидроаминирования солей пирилия, гидрохромилия

- изучению жидкофазного каталитического гидрирования солей М-оксиалкилпиридиния, -тетрагидрохинолиния, -тетрападроизохинолиния

- аминированию семициклических дикетоно в под действием этаноламина, пропаноламина

- установлению стереостроения впервые синтезированных М, 0-содержащих гетероциклов, выявлению возможных путей образования продуктов реакций

Научная новизна. Впервые изучено каталитическое гидропропанолами-нирование 1,5-дикетонов, (3-цииокстолов и установлено, что реакция успешно протекает только при гндроаминировании метиленбисдиклогексанона и продукта его апьдолизации с образованием М-(3-оксипропил)-пергидроакрндина. В случае нециклических, семициклических и 9-замещенного [3-циклокетола преобладающим является восстановление карбонильных групп или аминирование с внутримолекулярной О-циоизацией и образованием оксазиногидрохиноли-нов.

Установлено, что при этанол- и пропаноламинировании дикетонов семи-циклического ряда образуются цис- и транс-изомеры оксазологидрохинолинов и цис-изомеры оксазиногидрохинолинов. Каталитическое гидрирование последних в присутствии эквимолекулярного количества кислоты происходит с разрывом С-0 связи и образованием М-оксиалкилпергидрохинолинов с хорошими выходами.

Впервые получен ряд солей Ы-оксиалкилпиридиния, тетрагид-ро(изо)хинолиния и установлено, что их каталитическое восстановление является удобным препаративным методом стереонаправленного синтеза полиза-мещенных И-оксиалкил-пиперидинов, -пергидро(изо)хинолинов, недоступных при гндроаминировании 1,5-дикетонов. Предложены и экспериментально обоснованы схемы образования И-оксиалкилпиперидинов и пергидро(изо)хинолинов через промежуточные 1,4-дигидропиридины, продукты их внутримолекулярной О-цнклизаиди (оксазологидропиридины) с последующим гидролитическим расщеплением и восстановлением. Гидрирование 1\т-оксиэтил(циклогекса)пиридиниевых солей в присутствии аминов приводит к дезоксиалкилированию и образованию пиридинов.

Впервые при гндроаминировании солей пирилия использован в качестве аминирующего агента этаноламин. Установлено, что реакция протекает с образованием К-(2-оксиэтил)-пиперидина и -пергидрохинолина с хорошими выходами.

Методом ИК спектроскопии установлено наличие межмолекулярной и внутримолекулярной водородной связи в Ы-оксиалкилпиперидинах и -пергидрохинолинах.

Практическая значимость. Разработаны методы получения полизаме-щенных Н-оксиалкилпиперидинов, -пергидро(изо)хинолинов, ранее не доступных другими способами. Результаты, полученные при исследовании конфигурационных и конформационных особенностей оксазологидропиридинов и -хинолинов, оксазиногидрохинолинов, оксазологидроакридина, полизамещен-ных пиперидинов могут быть использованы для идентификации родственных соединений.

Среди синтезированных веществ обнаружены соединения с умеренным ан-тихолинэстеразным действием (р150 3,0 - 3,4).

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на XXXIV, XXXVI Международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 1996, 1997), VI и IX Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000); VII, IX Всероссийских студенческих научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 1997, 1999); 1,11 Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999); Региональной научной конференции «Молодежь и наука на пороге XXI века» (Саратов, 1998); VIII Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 1 статья в центральной печати, 4 статьи в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов, 1 статья принята к публикованию в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 165 наименований, 15 таблиц, 14 рисунков.

Основное содержание работы.

1. Каталитический синтез N-оксиалкилпергндрохинолинов

Известно, что при каталитическом этаноламинировании семициклических 5-дикетонов ожидаемые N-оксиэтилпергидрохинолины не образуются. Реакция останавливается на стадии аминирования - образования оксазологидрохиноли-нов. С целью получения N-оксиалкилиергидрохинолннов нами был осуществлен синтез оксазоло(оксазино)гидрохинолинов, изучено их строение и осуществлено каталитическое восстановление в присутствии кислоты для разрушения связи С-0 и образования оксиэтильного заместителя (поэтапное гидроалкано-ламинирование).

1.1. Этанол(пропанол)амииирование семициклических 1,5-дикетонов

Аминирование семициклических 1,5-дикетонов 1, 2,3, 4 этаноламином и пропаноламином осуществлялось в этаноле в присутствии 1,5-2 кратного мольного избытка этаноламина (пропаноламина) и каталитических количеств соляной кислоты для активации карбонильных групп. Основным направлением указанного взаимодействия является образование продуктов внутримолекулярной О-циклизации - оксазолошдрохинояинов 5, бяД 7а,б и оксазиногидрохя-нолинов 8,9а,б, 10,11, синтезированных с выходами 65 - 75 %.

8,9а, 10,11 9б

1,5,8 Аг=Аг'=СбН5; 2, 6,9 Аг=С6Н5, Аг'= С6Н.,(ОСНз)-4; 3, 7,10 Аг= С6Н5, Аг'= СбНз(ОСНз)2-3,4; 4,11 Аг= С6Н4С1-4, Аг'=С6Н5 Оксазологидроакридин 13 был синтезирован аналогично из ¡3-циклокетола 12 и этаноламина:

РЬ

1^(СН2)2ОН,Н+

\ зтанол, I °С

ОН 12

РЬ

О

и

13

Нами впервые показано, что этаноламшшрование семициклических дике-тонов 1 - 4 и циклокетола 12 приводит к цис-оксазологидрохинолину 5 и окса-зологидроакридину 13, смеси цис- и транс- изомеров оксазологидрохинолинов 6а,б, 7а,б. Реакция пропаноламинирования тех же дикетонов протекает аналогично с образованием цис- оксазиногидрохинолинов 8, 10, 11, смеси цис- и транс- оксазиногидрохинолинов 9а,б, причем внутримолекулярная О-циклизация осуществляется в сторону алициклического фрагмента, что было доказано данными спектров ЯМР 'Н и 13С:

о

5, ба, 7а

66,76

О

8,9а, 10,11

5,8 Аг=Аг'=С6Н5; 6,9 Лг=С6Н5, Аг'= СвН^ОСН3)-4;

7,10 Аг= С6Н5, Аг'= С6Н3(ОСН3)гЗ,4; 11 Аг= С6Н4С1-4, Аг'=С6Н5

На основании полученных экспериментальных данных о стереостроении соединений 5,6а,б, 7а,б, 8, 9а,б, 10,11,13 можно предложить следующую схему образования продуктов внутримолекулярной циклизации. Первоначально происходит нуклеофильное присоединение алканоламина к атому углерода алициклической карбонильной группы, как наиболее активной. Далее следует азациклизация, дегидратация с образованием 1,4-дишдропиридинового интер-медиата Д. При протонировании последнего возникает карбкатион К, плоское строение которого обусловливает внутримолекулярную циклизацию с образованием цис- и транс- изомеров, за счет атаки карбкатиона атомом кислорода оксиалкильного заместителя как с одной, так и с другой стороны плоскости.

[5+

Т 1-4

н2жсн2)пон

5,6а,7а,8, <СН2)П 9а,10,11

Н Аг1

Д

<СНА

Аминирование семициклических 1,5-дикетонов протекает преимущественно с образованием термодинамически более стабильных цис-оксазоло(оксазино)-гидролиридинов, что подтверждено расчетами теплот образования цис- и транс-изомеров (МЖ)0, МОР АС 7.0). Полученные данные по стереостроению оксазологидрохинолинов, оксазиногидрохинолинов и оксазо-логидроакридина представляют самостоятельный интерес и использовались нами при объяснении стереостроения продуктов реакции восстановления пири-диниевых и тетрагидро(изо)хинолиниевых солей.

1.2. Каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазиногидрохинолинов

Впервые было показано, что при каталитическом гидрировании цис-изомеров соединений 5, 6а, 8 в присутствии эквимолекулярного количества кислоты (для разрушения связи С-О-С) возникают соли пергидрохинолиния 24,

25, 28 переведенные действием водного раствора щелочи в цис-1-(2-оксиэтид)-2-фенШ1-4-И-декагидрохинолины 26,27,29 с высокими выходами (80 - 82%):

а

Н2,НВР4

N С6Н5

N1 «с, 1 20 °С

й?, I н _ 4 (СН2)пОН_

+0Н"

N С6Н5 (СН2)пОН

\сн2)п

5,6а, 8 24,25,28 26,27,29 80-82%

5,24,26, К=С«Н5, п=2 ; 8, 28, 29 Р.==С6Н5, п=3; 6а, 25, 27 К=С6Н;(ОСН3)-4! п=2

Используя данные по стереостроению исходных 5, ба, 8 и конечных соединений 26, 27, 29, (ЯМР 13С) образование оксиэтилпергидрохинолинов 26, 27,29 можно представить схемой:

Н Н

а н

N1 ск

- н ! "Н С6Н5

(сн2)пон

24, 25, 28

(СН2)цОН 26,27,29

Цис-присоединение водорода к соединениям 5, 6а, 8 происходит в соответствии с их геометрией с наименее экранированной стороны ("сверху" плоскости гидропиридинового цикла). В образующимся при этом интермедиате А заместители при Сг и С4 оказываются в транс положении друг к другу. Под действием протона разрушается связь С-0 в интермедиате Б, что приводит к кар-бкатиону В, который при депротонировании переходит в соединение Г, цис-

присоединение водорода к которому со стороны противоположной псевдоаксиальному заместителю при С2 приводит к солям 24,25,28 и далее к пиперидинам 26,27,29.

Таким образом, каталитическое восстановление оксазоло- и оксазиногид-рохинолинов в присутствии эквимолекулярного количества кислоты сопровождается разрывом связи С-О-С и позволяет перейти к Ы-оксиалкилпергидрохинолинам, недоступным путем прямого каталитического гидроалканоламинирования семи циклических 1,5-дикетоиов.

2. Каталитическое гидропропаколамшшрование 1,5-дикетонов, р-циклокетолов

Каталитическое шдропропаноламинирование ранее не исследовалось. Нами впервые изучено катачитическое гидропропаноламинирование 1,5-дикетонов различных рядов - нециклического, семициклического, бицикличе-ского и Р-циклокетолов:

HjCg 00 с^н^

оо

14,15 1,2

14,17 R=H; 15,1,12 R=C6H5; 2 R=C6H4(OCH3)-4

ОО 16

ОН 17, 12

В условиях реакции (пропаноламин, Н2 10 МПа, Ni с. к, Ni/Ru, 100°С) дике-тон 14 образует сложную смесь продуктов. 1,3,5-Трифенилпентандион-1,5 15 претерпевает гидрирование с образованием диола 18 с выходом 58%:

НО(СН2)3Ы112, Н2,1 ОМПа n5C6- W-C6H5 109 °с, Ni CK(Ni'Ru)

Н5Сб"

h 6Н5

14

ОН НО 18

Дикетоны семициклического ряда подвергаются внутримолекулярной циклизации (аналогично гидроэганоламинированию) с образованием 5-фенил-7-11-2,3,7,7а,8,9,10,11-октагидрооксазоло[2,3-.Пхинолинов 8, 9а с цис- сочленением циклогексанового и гидропиридинового колец:

ОО ьбН5

НО(СН2)^Н2, Н2,1 ОМПа этанол, ¡00°С,Мск(К[Жи)

1,2

1,8 К=С6Н5> 2, 9а К=С6Н4(ОСН3)-4

о Г "СбН5

и

8,9 а 67 и 72%

В отличие от дикетонов нециклического (соедин. 14,15) и семицикличе-ского (соедин. 1,2) рядов гидропропаноламинирование бициклического кетоиа - метиленбисциклогексанона 16 протекает с образованием смеси изомеров N-(3-оксипропил)пергидроакридина 19а,б с общим выходом 78%, выделенных и охарактеризованных в виде гидротартратов 20а,б.

Конфигурация соединений 20а и 206 установлена при помощи данных ЯМР ,3С спектроскопии: наличие ключевых сильнопольных сигналов при 22,97 и 22,38 м.д. свидетельствует о цис-син-цис и цис-анти-цис конфигурации:

НО(СН2)зШ2,Н2, ЮМЛа

этанол, Ю0°С,МЖи

ОО 16

19а

(СН2)3ОН

+СА°6

са>

и"1

Ы (С1Г2)3ОН с4н5о5-20а

При использовании в реакции Р-циклокетолов 17 и 12, наряду с гидро-аминированием, протекает их восстановление с образованием смеси 19а,б и трициклических диолов 21,23: Я

НО(СН2)3ЫН2, н2, ЮМПа зтаюл, Ю0°С,№ск

ОН 17,12

17,2111=Н; 12,23 К=С6Н5

N I

(СН2)3ОН 19а,б 32%

21,23 60,91%

Таким образом, гидропропаноламинирование 5-дикетонов и р-циклокетолов протекает аналогично гидроэтаноламинированию и может быть использовано лишь в целях построения М-оксизтил(пропил)пергидроакридинга.

3. Синтез и каталитическое восстановление 1Ч-оксиалкнлзамещенных солен пирндшпш и тетрагидро(нзо)хштлнШ1Я

Исходные полизамещенные М-(2-оксиэтил)пиридиниевые 30 - 32, N-(3-оксипропил)пиридиниевые 33,34, Г^-(2-оксиэтил)тетрагидрохинолииевые 35, 36 и Ы-(2-оксиэтил)тетрагидроизохинолшшевая 37 соли синтезированы путем рециклизации соответствующих пирюшевых солей под действием этаноламина и пропаноламина:

38 - 40,42,43,44

Н^(СН2)вОН _

"Я

3

вя.

Чсн2)пон

30-37

30.38 11=Л2=К4=СсН5, К'= Я3=Н, п=2 31, 39 К-С2Н5, Я2=И4=Н, К!= Я3=Н, п=2

32,40 Я=СН3, К2=Н4=С6Н5, Я'= К3=Н, п=2, 33,38 И=Н2-Н4=С6Н5, Я'= Я3=Н, п=3

34.39 Л=С2Н5, ЛЧ^Н, ¡1'=!13=Н, п=3,35,42 Щ-Я1 =(-СНг)4, Я2=К4=С6Н5, Л3=Н, п=2,

36,43 Я+И1 =(-СПг)4, С6Н4(ОСН3)-4, Л4=С6Н5, К3=Н, п=2,

37, 44 Я=СН3, К'+И2 =(-СН2->4, К4-С6Н5, К3=Н, п=2.

Проведенные впервые исследования по каталитическому восстановлению пиридиниевой соли 30 и тетращцрохинолиниевых солей 35, 36 в присутствии эквимолекулярного количества амина для связывания выделяющейся кислоты показали, что в отличие от Н-алкил(арил)замещенных пиридиниевых солей, успешно восстанавливающихся в указанных условиях до пиперидинов, замещенные М-океютил(циклогекса)пиридиниевые соли 30,35, 36 претерпевают дезок-сиалкилирование, превращаясь в пиридины 45 - 47 с выходами 54 - 65 %:

1^мн2,1 о мпа, н2

ра/с,№Ии, юо °с -И3кн,+ВР,"

вр/ 1 4 сн2сн2он

30,35,36

Л

СН2СН20_!

45-47

30, 45 Я-а2-С6Н5Д'=Н 35, 46 Л+Я1 =(СН2)4, Я2=С6Н5 , 36, 47 И+К1 ={СН2)4, л2= С6Н4(ОСН3)-4, И3= -СНз, ЧСВДгОН

В отсутствии аминов из солей 30, 31 образуются целевые N-(2-оксиэтил)пиперидины 52, 53 с выходами 56 и 60%. Сопутствующими продуктами являются оксазологндропиридины 54, 55.

1)10 МПа, Н2

Мск, 120°С 2)№ ОН

С6Н5

С6Н5

сбн5

N

и

52,53 54,55

30,52,54 И-СбН5 31,53, 55 Рч.=С'2Н5

Особенностью восстановления М-оксипропилзамещенной пиридиниевой соли 33 при 120°С является гидрогенолиз с образованием жироноароматическо-го углеводорода - 1,3, 5-трифенилпентана 56 с высоким выходом.

При понижение температуры реакции до 100 °С, целевой N-(3-оксипропил)-2-циклогексил-4,6-дифенилпиперидин 58 был выделен с выходом 36%. Однако также наблюдалось преимущественное образование 1,3,5-трифенилпентана 56:

N

^С6Н5

4 СН2СН2ОН 30,31

СН2СН2ОН

С6Н5

10 МПа, Н

+

V

•2

ве,-

С6Н5

№ск,ЮО°С

1 (СН2)3ОН 33

10 МПа, Н-,

СбН11

СЛ1

6 5

N¡01?, ¡20 °С

С6Н5

ВР4- (СН2)3ОН 57

+ОН"

С6Н5

С6Н5

С6Н5

56 48%

СбН5

С6Н5

С6НП

С6»5

N I

(СН2)3ОН 58

56 87%

Соли М-оксиэтилтетрапщрохшюлиния 35 и 36 в условиях реакции ( N1 ск., 120 °С, 10 МПа) гладко превращаются в М-(2-оксиэтил)-2-фенил-4-К-декагидрохинолины 26,27:

35,36 26,27 75,80%

35,26,5 Я=С6Н5,36,27,6 Е= С6Н4(ОСН3)-4

'О

5,6

Сопутствующими являются продукты внутримолекулярной О-циклизации-5,7-дифенил-2,3,7,7а,8,9,10,11-октагидрооксазоло[2.3о]хинолии (5) и 5-фенш1-7-(4-метоксифенил)-2,3,7,7а,8,9,10,11-октагидрооксазоло[2.3-

]]хшголин (6), зарегистрированные с помощью ТСХ. Используемые в качестве стандартных образцов для ТСХ соединения 5, в получены встречным синтезом посредством этаноламшшрования иропанонилциклогексанонов в присутствии каталитических количеств соляной кислоты.

Тетрагидроизохинолиниевая соль 37 при гидрировании аналогично солям 35, 36 образует насыщенный продукт - 1-метил-2-(2-оксиэтил)-3-фенилдекагидроизохииолиния перхлорат 59, кристачлизующийся из гидрогени-зата при его обработке горячим гексаном:

-(СН2)2ОН

10 МПа, И2 Мск, ]40 °С

СГУ™

СЮ4-сн3

59 42%

Таким образом, каталитическое восстановление солей И-оксиалкил(циклогекса)пиридиния в нейтральной среде является удобным методом стереонаправленного синтеза Ы-оксиалкил(циклогекса)пипиридинов недоступных путем каталитического алканоламинирования 1,5-дикетонов. Присутствие основания приводит к дезоксиалкилированию солей и образованию пиридинов.

4. Структурные исследования 1Ч-(оксиалкил)пиперндинов и -пергидро(изо)хшюлинов н схема их образования

С помощью спектроскопии ЯМР 13С показано, что в синтезированных пиперидинах заместители при атомах Сь С2 и Сб ориентированы экваториально, при атоме С4 - аксиально, что определяется ключевыми сигналами атомов Сг, С4 и Се.

52,53,58

52 !Ъ=С6Н}) а=2, 53 К=С2Н5, п=2, 58 К=С6Цу п=3

К-Оксиалкилперглдрохннолины 26, 27, 29 имеют цис-сочленение карбо-и гетероциклов, что определено по наличию сигналов меньше 25 м.д., причем заместители при втором и четвертом углеродных атомах находятся в трансположении. Исследуемые пергидрсшшолины стабилизированы в конформации Б. Пергидроизохинолин 59 имеет конформацию А с экваториальным расположением всех заместителей:

26,27,29 (Б) 59 (А) 54,55

26 ¡1=С6Н5, п=2, 27 К= С6Н4(ОСНз)-4, п=2,29 Н=С6Н5> п=3,54 К=С6Н5, 55 Я=С2Н5

Квантовохимическими расчетами (МОРАС 7.0, МЫБО) подтверждена стабильность конформеров Б для соединений 26, 27, 29 и конформера А для -59.

В продуктах 54, 55 аналогично пиперидинам 52, 53, 58 заместители при атомах С], С2 и С6 ориентированы экваториально, при атоме - аксиально (на основании сигналов углеродных атомов С2, С4, С6).

На основании стереостроения оксазоло(оксазино)гидрохинолинов 5,6а, 8, пиперидинов, пергидрохинолинов можно представить вероятную схему образования М-(2-оксиэтил)-2-фенил-4-11-пергидрохинолинов 26, 27. Возникающий первоначально 1,4-дигидропиридиновый интермедиат А, при протонировании претерпевает внутримолекулярную циклизацию в цис- или транс-оксазологидрохинолины. Присоединение водорода к двойной связи последних происходит с наименее экранированной стороны: в случае цис-оксазологидрохинолина - со стороны противоположной циклогексановому кольцу, в случае транс-изомера - со стороны, противоположной аксиальноори-ентированному фрагменту связи С-О. В обоих случаях цис-присоединение водорода происходит и по отношению к заместителю при атоме С4 азагетероцик-ла (интермедиат Б); заместители при атомах углерода С2 и С.( находятся в транс-положении. Разрушение связи С-0 под действием пртона приводит к ин-термедиату В, возникновению олефиновой связи в структуре Г, последующему цис-присоединению водорода с менее экранированной аксиальным заместителем при Сг стороны двойной связи и позволяет получить цис-пергидрохинолины 26,27. Оксиалкильная группа при атоме азота занимает всегда наиболее энергетически выгодное экваториальное положение, что обеспечивается легкостью инверсии атома азота.

транс-

Г 24,25

35, 24, 26 К=С6Н5,36, 25,27 К=С6Н4(ОСН3>4

Н

:н2.

26,27

Цис- и транс-оксазологидрохиноликы являются промежуточными соединениями в реакции каталитического восстановления тетрагидрохинолиниевых солей 35, 36 и были зарегистрированы методом ТСХ как продукты неполного превращения в конечные пергидрохинолины 26,27.

Схемы образования соединений 52 - 55, 58 аналогичны.

Стереостроение пергидроизохинолина 59 также позволяет предложить подобную схему его образования из соли 37. Однако нам не удалось выделить или зарегистрировать каких-либо сопутствующих продуктов при восстаноле-нии соединения 37. Поэтому представленнная ниже схема обоснована кванто-вохимической оценкой стабильности возможных интермедиатов. При гидрировании соли 37 возможно образование трех промежуточных соединений (А1 -АЗ). Квантовохимический расчет значений Дй/ для них, выполненный методом ССП МО ЛКАО с параметризацией РМЗ, показал, что при температуре реакции (140°С) наиболее термодинамически стабильным является гексагидроизохино-лин А2, который претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образовани-

ем оксазолыюго цикла. В соответствии с геометрией соединения Б, присоединение водорода к нему происходит в цис-положение по отношению к метальной группе, вследствие экранирования противоположной стороны молекулы псевдоаксиально расположенным фенильным заместителем. Затем происходит раскрытие оксазольного цикла и гидрирование образующегося при этом интер-медиата Д, присоединение водорода к двойной связи которого осуществляется со стороны, противоположной метальному заместителю, экранирующему одну из сторон молекулы, что приводит к образованию соли 59. Следует также отметить, что образование продукта 59 установленной конфигурации невозможно из интермедиатов А1 и АЗ.

Таким образом, предложенные схемы позволяют объяснить образование №оксиалкилпиперидинов, -пергидро(изо)хинолинов заданной конфигурации.

5. Каталитическое шдроэтаноламинированне солен пирилия

Нами впервые на примерах тетрафторбсратов 2-метил-4,6-дифенилпирилия 40 и 2,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидрохромилия 42 осуществлено каталитическое гидроэтаноламинирование:

Ph Ph

Il

о"

-сн,

-Ph

Ph'

BF4- " BF4

40 42

Реакция проводилась под давлением водорода 10 МПа, температуре 100 "С на катализаторе Ni/Ru, при мольном отношении соль - этаноламин 1:2 в растворе абсолютного этанола. Избыток амина необходим для связывания аниона кислоты.

В выбранных условиях теграфторборат 2-метил-4,б-дифенилпиридиния 40 успешно претерпевает восстановительную рециклизацию с образованием 2-метил-4,6-дифенилпиперидина 60: Ph

Ph

HO(CH2)2NH2,H2, ЮМПа этанол, 100 °С, Ni/Ru Ph.

BF,

49

I

CH9CH2OH 60

2,4-Дифенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолиния теграфторборат 42 в fex же условиях превращается в 2,4-дифенилдекагидрохинолин 61 :

Ph

Ph

Ph

42

61 76%

62

светло-желтое

2,4-Дифенилдекагидрохинолин 61 представляет собой масло, поэтому был охарактеризован в виде гидрохлорида 62.

Состав и строение впервые синтезированных соединений 60, 62 подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 13С спектроскопии. В образующихся соединениях все заместители ориентированы экваториально в отличие от аналогично построенных оснований, синтезированных путем каталитического гидрирования пиридиниевых солей. Пергидрохинолиниевая соль 62 имеет цис-конфигурацию и стабилизирована в конформации А:

С6Н5

-И

нУ ^ся3 н / н он

60

62 А

Стереостроение продуктов 60 и 62 позволяет представить вероятную схему рециклизации солей 40, 42 с возникновением псевдооснования А, восстановление которого приводит к стереоизомерам 60,61:

С,Н

о с6н

ВР4' 40,42

СЛЬ „ С,Н-

^ о^ГЯ1 сА ГК'

№ й ( №П1

Н5?6Н

60, 61

Я = -СН2СН2ОН

40,32,60 К'^СНзД^Н, 42,61 К+К.' =(СН2)4

52=

1 -л

в^" Я 32,35

Приведенная схема принципиально отличается от предложенной ранее для гидрометиламинирования солей пирилия через пиридшшевые интермедиа-ты. Согласно этой схеме, образование последних в условиях гидроэтанолами-нирования приводило бы к элиминированию оксиэтильного заместителя и возникновению пиридинов.

6. Водородная связь в молекулах ЗЧ-оксиалкил-(цнклогекса)пиперидинов

С помощью ИК спектроскопии установлено наличие ВВС в соединениях 52, 26, 29. С этой целью была исследована концентрационная зависимость ИК спектров поглощения в области валентных колебаний связи О-Н (растворы соединений приготовлены в абсолютном тетрахлорметане).

При концентрации 6,2 10"2 моль/л в области 3800 - 3000 см"1 для N-(2-оксиэтил)-2,4,6- трифенилпиперидина 52 наблюдается три полосы поглощения с максимумами при 3644, 3524 и 3162 см"1, соответствующими уонсво6, уонюс и у°"мвс> ПРИ дальнейшем разбавлении раствора до концентраций 3,1 - 1,0" 10*2 моль/л происходило увеличение интенсивности полосы, соответствующей свободной ОН группе при 3644 см"'; не менялась интенсивность полосы при 3524 см'1 и практически исчезала полоса при 3162 см"1.

Аналогично при изучении концентрационной зависимости ИК спектров поглощений соединений 26 и 29 при концентрациях 10 2 -10"3 моль/л, были выделены полосы , соответствующие свободной и связанным ВВС и МВС гид-роксильным группам.

На основании смещения полосы поглощения свободной ОН группы в низкочастотную область (Av0H) можно полагать, что образование ВВС в соединении 29 более выгодно (Ду°"=304 см"1), чем в соединениях 52 и 26, поскольку возникает шестичленный цикл, одной связью которого является водородная. В соединениях 52 и 26 (ЛVой =120 и Д'УШ=135 см'1 соответственно) при образовании ВВС реализуется пятичленный цикл: РЬ

РЬ

N .

РГ1

< "л

о

52

26

29

7. Биологическая активность синтезированных соединений

При изучении ангихолинэстеразной активности синтезированных соединений установлено наличие ингибирующего действия М-оксиалкилпиридиниевых солей. Замещение в пиридиниевом кольце и длина ок-сиалкильного заместителя не влияет на силу ингибирования. Соединения 30,31, 35 и 34 обладают близкими р150 3,0 - 3,2 и 3,4 соответственно. И-Оксиэтилпиперидин 53 и №оксипропилпергидрохинолин 29 также имеют практически равные значения р130 (2,5 и 2,8).

Более высокая ингибирующая активность солей 30, 31, 34,35 связана вероятно с четвертичноаммонийным состоянием атома азота в них (подобно аце-тилхолину), то есть с высокой полярностью. Кроме того, соединения 29,53 способны к образованию как внутримолекулярной водородной связи, так и межмолекулярной ВС, особено с молекулами воды, что может снижать способность ингибитора связываться с ферментом.

Автор выражает благодарность научному сотруднику отдела НИИ химии Саратовского госуниверситета Сафоновой Александре Алексеевне за предоставление результатов по исследованию антихолинэстеразной активности соединений .

Выводы

1. Разработаны способы стереонаправленного каталитического синтеза Ы-оксиэтил(пролил)пипериди1юв, -гидрохинолинов, -гидроизохинолинов, пергидроакридинов на основе 5-дикетонов и продуктов их карбо- и гетероцик-лизации. Установлены закономерности и особенности течения реакций в зависимости от строения реагентов и условий. Предложены обоснованные схемы реакций.

2. При изучении каталитического гидропропаноламинирования 1,5-дикетонов различных рядов и р-циклокетолов установлено, что указанный метод может быть использован только для синтеза 14-оксипропилпергидроакридина в виде цис-син-цис и цис-анти-цис изомеров. Нециклические и семициклические дикетоны в условиях реакции восстанавливаются до диолов или подвергаются аминированию с образованием продуктов внутримолекулярной циклизации - цис-оксазиногидрохинолиноз.

3. Разработаны условия синтеза Ы-оксиалкилпергидрохинолинов, посредством поэтапно го проведения гидроалканоламинирования с образовании окса-золо(оксазино)гидрохинолинов и их последующей гидрогенизацией.

4. Впервые проведено каталитическое гидрирование М-оксиалкил-(циклогекса)пиридиниевых солей. При этом синтезирован ряд новых М-оксиалкил-(циклогекса)пиперидинов, недоступных путем каталитического гидроалканоламинирования 1,5-дикетонов.

Показано, что каталитическое гидрирование М-оксиалкил(циклогекса)-пиридиниевых солей в присутствии оснований (этаноламин, метиламин) приводит к их дезоксиалкилированию с образованием (циклогекса)пиридинов.

5. Впервые при гидроаминировании солей пирилия в качестве амини-рующего реагента использован бинуклеофильный реагент - этаноламин. При этом синтезированы №(2-оксиэтил)пиперидин и -пергидрохинолин. Предложена схема образования последних через гидроксидигидропиридины, принципиально отличающаяся от представленной ранее через пиридиниевые соли.

6. Методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии устанолвлено стереостроение вновь синтезированных гетероциклов: N-оксиалкилпиперидины и оксазолопи-перидины содержат аксиальноориентированный заместитель при С4; N-оксиалкилпергидрохинолины имеют цис-конфигурацию, транс-расположение заместителей при атомах углерода Сг, С4 и стабилизированы в конформации Б.

С помощью ИК спектроскопии установлено наличие внутримолекулярной водородной связи типа N Н-0 в N-оксиалкилпиперидинах и пергидрохинолинах.

7. При исследовании антихолинэстеразной активности синтезированных веществ выявлены соединения с умеренной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Синтез М-(2-оксиэтил)-замепденных пиперидинов и пергадрохинолинов//ХГС. - №6. - 1997. - С.851 -852.

2. Голиков А.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 20. Каталитическое восстановление солей N- оксиэтилпи-ридиния и хинолиния П ХГС.- per. № В125/99.

3. Голиков А.Г., Селлер Р.В. Каталитический синтез и стереостроение замещенных пиперидинов и цикланопиперидинов//Тез.докл. Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - С. 122 - 123.

4. Голиков А.Г. Гидроаминирование и гидрирование 8-дикетонов и солей пиридиния/ТКарбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Сборник научных трудов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. - С. 113.

5. Голиков А.Г. Каталитическое гидрирование замещенных солей N-оксиэтилпиридиния//Тез. докладов XXXIV Международной научной студенче-скойкой конференции "Студент и научно-технический прогресс", Новосибирск: Химия, НГУ, 1996, - С. 18.

6. Голиков А.Г., Никигашииа О.Г. Синтез и стереостроение замещенных пиперидинов и пергидрохинолкнов//Новые достижения в органической химии. Сборник научн. трудов, Саратов: Изд-во СГУ, 1997. -С. 76- 77.

7. Никигашииа О.Г., Никиташин Е.В., Голиков А.Г., Селлер Р.В. Синтез новых полизамещенных солей пиридиния//Тез. докладов XXXVI Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс". Новосибирск, 1998. - С. 22 - 23.

8. Голиков А.Г. Реакции 1,5-дикарбонильных соединений с бинуклео-фильными реагентами//Химия для ветеринарии и медицины. Сборник научных трудов. Саратов: Изд-во СГУ, 1998. - С. 38 - 40.

9. Голиков А.Г. Каталитическое гидрирование Ы-(3-оксипропил)-2,4,6-трифенилпиридиний тетрафторбората//Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 1999. - С.62.

10. Никигашииа О.Г., Голиков А.Г. Каталитическое гидропропанолами-нирование 1,5-дикарбонильных соединений/Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тез. докл. Всероссийской конференции молодых ученых. Саратов: Изд-во СГУ, 1999. - С.85.

11. Голиков А.Г., Решегов П.В. Синтез и стереостроение 5-Аг-7-Аг'-4,7,7а,8,9,10,11,11а-октагвдрооксазоло и -оксазино[3,2^]хинолинов//Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений. Сб.научн. трудов под ред. проф. А.П. Кривенько. Саратов: Изд-во СГУ, 2000. - С. 41 - 43.

Введение.

Глава 1. Синтез и свойства ]\Г-оксиалкилпиперидинов и их конденсированных аналогов (литературный обзор).

1.1 Оксиалкилирование пиперидинов и их конденсированных аналогов.

1.2 Каталитическое гидрирование Ы-оксиалкилзамещенных солей пиридиния.

1.3 Синтез на основе 1,5-дикарбонильных соединений.

1.4. Синтез некоторых производных 1чГ-оксиалкилзамещеных (циклано)-пиперидинов и их биологическая активность.

Глава 2. Синтез и стереостроение Ы-оксиалкилзамещеных гидропиридинов, гидрохинолинов и гидроакридинов.

2.1. Этанол(пропанол)аминирование и каталитическое гидропропаноламинирование семициклических 1,5-дикетонов. Каталитическое восстановление оксазоло(оксазино)гидрохинолинов.

2.1.1 Взаимодействие семициклических 1,5-дикетонов с этаноламином и пропаноламином.

2.1.2. Каталитическое гидропропаноламинирование 1,5-дикетонов и

3 -циклокетолов.

2.1.3. Каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазиногидрохинолинов.

2.2 Каталитическое восстановление замещенных 1\[-оксиалкил(циклогекса)пиридиниевых солей.

2.2.1. Синтез замещенных ]ч[-оксиалкилзамещенных пиридиниевых и тетрагидро-(изо)хинолиниевых солей.

2.2.2. Каталитическое восстановление К-оксиалкилзамещенных пиридиниевых и тетрагидро(изо)хинолиниевых солей.

2.2.3. Структурные исследования продуктов каталитического восстановления солей М-оксиалкилпиридиния и -тетрагидро(изо)хинолиния.

2.2.4. О механизме каталитического гидрирования (циклогекса)пиридиниевых солей.

2.3 Каталитическое гидроэтаноламинирование пирилиевых солей.

2.4. Водородная связь в молекулах ТЧ-оксипропил-(циклогекса)пиперидинов.

2.5. Биологическая активность синтезированных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе.

3.2. Синтез исходных веществ.

3.3 Взаимодействие семициклических дикетонов 1, 2,3, 4 с этаноламином и пропаноламином (общая методика).

3.4 Каталитическое гидроиропаноламинирование дикетонов 1,2,14 -16 и циклокетолов 12,17 (общая методика).

3.5 Каталитическое гидрирование оксазологидрохинолинов 5, 6а и оксазиногидрохинолина 8 (общая методика).

3.6 Синтез замещенных ТМ-оксиалкил(циклогекса)пиридиниевых солей.

3.6.1 ТетрафторборатыК-оксиалкилпиридиния 30-34.

3.6.2.Тетрафторбораты К-оксиэтил-5,6,7,8-тетрагидрохинолиния 35,36 и перхлорат 1-метил-2-оксиэтил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолиния 37.

3.6.3. 1,3,5-Трифенилпентен-2-дион-1,5 41.

3.7. Каталитическое гидрировани тетрафторборатов 1ч!-оксиалкил1шридиния

30, 31,33 и тетрагидро(изо)хинолиния 35 - 37 (общая методика).

3.8. Каталитическое гидроэтаноламинирование 2,4-дифенил-6-этилпирилия тетрафторбората 40 и 2,4-дифенил-5,6,7,8-тетрагидро-хромилий тетрафторбората 42.

Выводы.

Производные пиперидина, цикланопиперидина составляют структурную основу ряда природных соединений (алкалоидов, азастероидов, нейро-токсинов) и синтетических биологически активных веществ.

Особое место среди N-замещенных пиперидинов занимают N-оксиалкилзамещенные, имеющие структурное сходство с нейромедиатором ацетилхолином, соединениями, вызывающими блокаду холинэстеразы (ку-рареподобное действие). В связи с этим исследования в области химии N-оксиалкилзамещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов, направленные на решение фундаментальных вопросов синтеза, стереохимии и прикладных задач по поиску новых лекарственных средств, являются актуальными.

На кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета в течение многих лет проводятся систематические исследования по каталитическому синтезу пиперидинов и цикланопи-перидинов посредством гидроаминирования 8-дикетонов, продуктов их кар-бо- и гетероциклизации ((3-циклокетолов и солей пирилия), гидрогенизации солей пиридиния. Однако, применительно к синтезу N-оксиалкилзамещенных пиперидинов и цикланопиперидинов эти методы ма-лоизучены, что и предопределило цели и задачи диссертационной работы.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероор-ганических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. № 3.66.96). 5

Цель работы: изучение каталитического алканоламинирования 5-ди-кетонов различных рядов, их синтетических эквивалентов ((З-циклокетолов), солей пирилия, каталитического восстановления солей (циклогек-са)пиридиния в целях синтеза Ы-оксиалкилпиперидинов, (циклогекса)пиперидинов, установление стереостроения и путей образования продуктов реакций, их свойств, в том числе и биологической активности.

На защиту выносятся результаты исследования по

- изучению каталитического гидропропаноламинирования нециклических, семициклических и бициклических. 1,5-дикетонов и продуктов их внутримолекулярной карбоциклизации

- синтезу новых Ы-(2-оксиэтил)-пиперидинов, и -пергидрохинолинов посредством гидроаминирования солей пирилия, гидрохромилия

- изучению жидкофазного каталитического гидрирования солей Ы-оксиалкилпиридиния, -тетрагидрохинолиния, -тетрагидроизохинолиния

- аминированию семициклических дикетонов под действием этанола-мина, пропаноламина

- установлению стереостроения впервые синтезированных О-содержащих гетероциклов, ТМ-оксиалкилпиперидинов, -пергидро(изо)-хинолинов, -пергидроакридина, выявлению возможных путей образования продуктов реакций.

Научная новизна. Впервые изучено каталитическое гидропропанола-минирование 1,5-дикетонов, Р-циклокетолов и установлено, что реакция успешно протекает только при гидроаминировании метиленбисциклогексанона и продукта его альдолизации с образованием Ы-(З-оксипропил)-пергидроакридинов. В случае нециклических, семициклических и 9-замещенного (3-циклокетола преобладающим является восстановление карбонильных групп или аминирование с внутримолекулярной О-циклизацией и образованием оксазиногидрохинолинов. 6

Установлено, что при этанол- и пропаноламинировании дикетонов се-мициклического ряда образуются цис- и транс-изомеры оксазологидрохино-линов и цис-изомеры оксазиногидрохинолинов. Каталитическое гидрирование последних в присутствии эквимолекулярного количества кислоты происходит с разрывом С-0 связи и образованием ]М-оксиалкилпергидрохинолинов с хорошими выходами.

Впервые получен ряд солей 1Ч-оксиалкилпиридиния, тетрагид-ро(изо)хинолиния установлено, что их каталитическое восстановление является удобным препаративным методом стереонаправленного синтеза поли-замещенных М-(оксиалкил)-пиперидинов, -пергидро(изо)хинолинов, недоступных при гидроаминировании 1,5-дикетонов. Предложены и экспериментально обоснованы схемы образования М-оксиалкилпиперидинов и -пергидро(изо)хинолинов через промежуточные 1,4-дигидропиридины, продукты их внутримолекулярной О-циклизации - оксазологидропиридины - с последующим гидролитическим расщеплением и восстановлением. Гидрирование ]Ч-оксиэтил(циклогекса)пиридиниевых солей в присутствии аминов приводит к дезоксиалкилированию субстратов и образованию пиридинов.

Впервые при гидроаминировании солей пирилия использован в качестве аминирующего агента этаноламин. Установлено, что реакция протекает с образованием ТчГ-(2-оксиэтил)-пиперидина и -пергидрохинолина с хорошими выходами.

Методом ИК спектроскопии установлено наличие межмолекулярной и внутримолекулярной водородной связи в Ы-оксиалкилпиперидинах и -пергидрохинолинах.

Практическая значимость. Разработаны методы получения полиза-мещенных Ы-оксиалкилпиперидинов, -пергидро(изо)хинолинов, ранее не доступных другими способами. Результаты, полученные при исследовании конфигурационных и конформационных особенностей оксазологидропири-динов и -хинолинов, оксазиногидрохинолинов, оксазологидроакридина, по7 лизамещенных пиперидинов могут быть использованы для идентификации родственных соединений.

Среди синтезированных веществ обнаружены соединения с умеренным антихолинэстеразным действием (pl50 3,0 - 3,4).

Апробация работы» Основные результаты работы докладывались на XXXIV, XXXVI Международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 1996, 1997), VI и IX Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гете-роциклов» (Саратов, 1996, 2000); VII, IX Всероссийских студенческих научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 1997, 1999); I, II Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999); Региональной научной конференции «Молодежь и наука на пороге XXI века» (Саратов, 1998); VIII Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: 1 статья в центральной печати, 5 статей в сборниках научных трудов, 4 тезисов докладов, 1 статья принята к публикованию в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, включая введение, 3 главы, выводы, список цитируемой литературы из 165 наименований, 15 таблиц, 14 рисунков. 8

Глава X

Синтез и свойства ГЧ-оксиалкилииперидинов и их конденсированных аналогов (Литературный обзор)

Интерес к изучению пиперидина и его конденсированных аналогов -пергидрохинолина и пергидроакридина вызван в первую очередь тем, что пиперидиновый фрагмент входит в состав алкалоидов и различных природных соединений [1 - 9], многие из которых являются ценными лекарственными веществами с разнообразным и, как правило, специфическим фармакологическим действием: Н-холиноблокирующим [10 - 12], анестезирующим [13 - 15], психотропным [16, 17], антихолинэстеразным [18] и другими. В частности, 1М-(2-оксиэтил)- и №(2-оксипропил)-цитизин, полученные на основе цитизина и окиси этилена или пропилена, менее токсичны чем цитизин, обладают кратковременным гипотензивным действием и возбуждают дыхание:

Ы-(2-оксипропил)-цитизин проявляет значительный эффект при торможении роста саркомы-80 и асцитного рака Эрлиха [19, 20]. N-(2-оксиэтил)- и 1\Г-(2-оксипропил)-пиперидин имеют структурное сходство с нейромедиатором ацетилхолином (АЦХ): О О

Ы-(2-оксиэтил)-цитизин

Ы-(2-оксипропил)-цитизин 9

СН2СН2ОН

Н3с + о н3с—и—СН2СН20-С-СН3 Н3с

СН2СН2СН2ОН

АЦХ

Так 0-этил-[М-(Р-гидроксиэтил)-пиперидил]алкилфосфонаты обладают ингибирующим действием на ацетилхолинэстеразу [21]. Сложный эфир Ы-(2-окси-2,2-диметилэтил)-пиперидина и 3-метил-4-оксо-2-фенил-8-карбокси-4Н-1-бензопирана обладает сродством к мускаринчувствительным рецепторам, в результате чего этот эфир обладает спазмолитической активностью, что связывают с наличием в молекуле К-(2-оксиэтил)-пиперидинового фрагмента [22]: О 3

СН2С(СН3)20-С о о^с6н5

В настоящее время химия соединений указанного типа развивается в направлении разработки новых, в том числе стереонаправленных, методов получения, исследования их пространственного строения, химических и биологических свойств.

В литературном обзоре настоящей работы обобщены сведения по методам синтеза, свойствам и строению №-оксиалкилпиперидинов, -пергидрохинолинов и - пергидроакридинов.

Методы построения Ы-оксиалкилпиперидинов, пергидрохинолинов и пергидроакридинов можно разделить на следующие группы:

1. Оксиалкилирование насыщенных азагетероциклов.

2. Каталитическое гидрирование пиридиниевых солей, содержащих оксиалкильный заместитель при атоме азота.

10

3. Каталитическое восстановительное аминирование 1,5-дикарбонильных соединений и их эквивалентов.

Выводы.

1. Разработаны способы стереонаправленного каталитического синтеза Ы-оксиэтил(пропил)пиперидинов, -гидрохинолинов, -гидроизохинолинов, -пергидроакридинов на основе 5-дикетонов и продуктов их карбо- и гетеро-циклизации. Установлены закономерности и особенности течения реакций в зависимости от строения реагентов и условий. Предложены обоснованные схемы реакций.

2. При изучении каталитического гидропропаноламинирования 1,5-дикетонов различных рядов и Р-циклокетолов установлено, что указанный метод может быть использован только для синтеза Ы-оксипропилпергидроакридина в виде цис-син-цис и цис-анти-цис изомеров.

Нециклические и семициклические дикетоны в условиях реакции восстанавливаются до диолов или подвергаются аминированию с образованием продуктов внутримолекулярной циклизации - цис-оксазиногидрохинолинов.

3. Разработаны условия синтеза 1Ч-оксиалкилпергидрохинолинов, посредством поэтапного проведения алканоламинирования с образованим ок-сазоло(оксазино)гидрохинолинов и их последующей гидрогенизацией.

4. Впервые проведено каталитическое гидрирование Ы-оксиалкил-(циклогекса)пиридиниевых солей, при этом синтезирован ряд новых Ы-оксиалкил-(циклогекса)пиперидинов, недоступных путем каталитического гидроалканоламинирования 1,5-дикетонов.

Показано, что каталитическое гидрирование К-оксиалкил(циклогекса)-пиридиниевых солей в присутствии оснований (этаноламин, метиламин) приводит к их дезоксиалкилированию с образованием (циклогек-са)пиридинов.

5. Впервые при гидроаминировании солей пирилия в качестве амини-рующего реагента использован бинуклеофильный реагент - этаноламин. При этом синтезированы ]Ч-(2-оксиэтил)пиперидин и -пергидрохинолин. Пред

141 ложена схема образования последних через гидроксидигидропиридины, принципиально отличающаяся от представленной ранее через пиридиниевые соли.

6. Методами ЯМР !Н и 13С спектроскопии устанолвлено стереострое-ние вновь синтезированных гетероциклов: Ы-оксиалкил пиперидины и окса-золопиперидины содержат аксиальноориентированный заместитель при С4; И-оксиалкилпергидрохинолины имеют цис-конфигурацию, трансрасположение заместителей при атомах углерода С2, С4 и стабилизированы в конформации Б.

С помощью ИК спектроскопии установлено наличие внутримолекулярной водородной связи типа N"'13-0 в К-оксиалкилпиперидинах и -пергидрохинолинах.

7. При исследовании антихолинэстеразной активности синтезированных веществ выявлены соединения с умеренной активностью.

142

1. Daly J.W., Tokuyama Т., Habermehl G., Karle 1.L., Witkop B. Isolierung und Struktur von Pumiliotoxin С // Ann.- 1969.- Bd. 729.- S. 198-204.

2. Tokuyama Т., Tsujita Т., Shimada A., Garraffo H.M., Spande T.F., Daly J.W. Alkaloids from dendrobatid poison frogs: further cis-decahydroquinolines and 8-methylindolizidi- nes // Tetrahedron.- 1991.- Vol. 47, N29.-P. 5401-5414.

3. Daly J.W., Witkop В., Tokuyama Т., Nishikawa Т., Karle I.L. Gephiro-toxins, histrionicotoxins and pumiliotoxins from the neotropical frogs Dendro-bates histrionicus // Helv. Chim. Acta.- 1977.- Vol. 60, № 3.- P. 1128-1140.

4. Edwards M.W., Bax Ad. Complete proton and carbon-13 NMR assignments of the alkaloid gephyrotoxin through the use of homonuclear HartmannHahn and two-dimenshional NMR spectroscopy // J. Amer. Chem. Soc.- 1986.-Vol. 108, №5.-P. 918-923.

5. Steffan B. Lepadin A. A decahydroquinoline alkaloid from the tunicate Clavelina lepadiformis // Tetrahedron.- 1991.- Vol. 47, № 41.- P. 8729-8732.

6. Comins D.L., Al-awar R.S. Model studies toward the synthesis of the Ly-copodium alkaloid, phlegmarin // J. Org. Chem.- 1995.- Vol.60, №3.- P.711-716.

7. Niembo L., Goffin A., Hootele C., Brackman J.-C. Phlegmarin, a likely key intermediate with biosynthesis of the Lycopodium alkaloids // Can. J. Chem.-1978.- Vol. 56, № 6.- P. 851-856.

8. Ayer W.A., Browne L.M., Elgersma A.W., Singer P.P. Identification of some L-numbered Lycopodium alkaloids // Can. J. Chem- 1990.- Vol. 68.-P.1300-1304.

9. Robinson M.M., Pierson W.E., Dorfman L., Lambert B.F., Lucas R.A. The skeletal structure of Lobinaline // J. Org. Chem.- 1966.- Vol. 31.-P.3206-3211.

10. Ахрем А.А., Кузьмицкий Б.Б., Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. К фармако143логии некоторых производных декагидрохинолина // ДАН.- 1966.- Т. 169, №3. с. 724-727.

11. Кузьмицкий Б.Б., Ахрем A.A., Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. Зависимость между пространственным строением и центральным н-холиноли-тическим действием в ряду 1,2,4-замещенных декагидрохинолинов // Изв. АН БССР. Сер. хим.- 1970.- № 12.- С. 2774-2778.

12. Соколов В.Д., Хлуднева К.И., Соснова В.В., Литвиненко Г.С. Стереохимия азотистых гетероциклов. XXII. Синтез изомерных бензойных эфи-ров 1,2-диметил-цис-декагидрохинолола-4 // Изв. АН Казах. ССР. Сер. хим.-1973.-№2.- С. 64-66.

13. Пралиев К.Д., Фищук Е.В., Рожнов В.Б. и др. Синтез, стереохимия и фармакологическая активность 1-2-(3,4-диметоксифенил)этил.-2-метил-4-кетодекагидрохинолина и соответствующих ацетиленовых спиртов // Хим.-фарм. журн.- 1989.- Т.23, № 8.- С. 931.-935.

14. Фищук Е.В., Пралиев К.Д., Аракенова В.В. и др. Синтез и фармакологическая активность стереоизомерных производных транс-декагидрохино-лина // Хим.-фарм. журн.- 1987.- № 4.- С. 413-419.

15. Московкина Т.В., Тиличенко М.Н., Куриленко В.И. и др. Поиск лекарственных веществ в ряду гидрохинолинов // Хим.-фарм. журн.- 1973.- № 3.- С. 3-6.

16. Садыков A.C., Далишов Д.Н., Годовиков H.H. Фосфорилированные производные алкалоидов и азотсодержащих гетероциклов ингибиторы хо-линэстераз // Успехи химии.- 1983.- Т. 52, вып. 10.- С. 1602-1623.

17. Изучение конформационных состояний аминоспиртов некоторых алкалоидов и оснований, их протонированных форм и четвертичных солей / Каримов М., Левкович М.Г., Леонтьев В.Б. и др. // Химия природных соединений.- 1974.-№4.- С.486 492.

18. Примухамедов И., Асланов Х.А., Садыков А. С., Синтезы на основе цитизина // Узб. химич. журн.-1969.-№4.-С.57-60.

19. Синтез и исследование антихолестеразной активности 0-3TmiN-(ß-оксиэтил)-пиперидил.алкилфосфонатов / K.M. Зупарова, P.C. Мухамеджа-нов, Д.Н. Далимов, A.A. Абдувахабов // Докл. АН Узб. ССР. 1983. - №5. - С. 31-33.

20. Высоцкий В.И. Гидроаминирование 2,2Л-метиленбисциклогексанона и его аналогов боргидридом калия и аммиаком (аминами) // Химия гетероцикл. соедин.- 1970.- №9.- С.1236 1238.

21. Михлина Е.Е., Янина А.Д., Рубцов М.В. Свойства и некоторые превращения 4- кето-1,5-диазобицикло4.4.0.декана и 5-кето-1,4-диазобицикло[4.4.0]декана // Химия гетероцикл. соедин. 1969. - №3. - С.547 -549.

22. Пат. №1197760 англ.С2 С, C07d 27/04.1-(hydroxyalkyl) -4-substituted- piperidines/ Nakanishi Michio, Kuriyama Tsuneto, Arimura Katsuo (Yoshtomi Pharmaceutical Inds Ltd). заявл. 19.09.67. - опубл. - 8.07.70. -Химия: РЖ. - 1971. - №5. - Н361П.145

23. Reaction of propylene oxide with ceratain N,N-dialkylhydroxylamines / Cannon Joseph G., Rose John G., Nerland Donald E., Darco Laszlo L. // J. Het-erocycl. Chem.- 1969.-Vol.6, №5.-P.747 749.

24. Kudo Tadahiro, Nose Atsuko. Гидроборирование и восстановление енаминов. III. Реакция экзоенаминов и эндоенаминов с дибораном и боргид-ридом натрия // Yakugaku zasshi, J. Pharm. Jap. 1974.- Vol.94, №11. - P. 1475 - 1483./Химия: РЖ. - 1975. -№11,- Ж368.

25. Rylander P.N. Catalytic hydrogenation in organic synthesis. Orlando: Acad. Press.-1979.-325p.

26. Караханов Э.А., Дедов А.Г., Каталитическое гидрирование гетероциклических соединений.- М.: Изд-во Московского ун-та.- 1986.- С.136 138.

27. Duling J.N., Charles P., Polimerisation and copolymerisation of N-vinylpyridinium salts // J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol.84, №4. - P.578 - 583.

28. Григорьева M.E., Гинсте И.К., Любницкая Г.А. Продукты гидрирования хлорфенилата пиридина. Конденсация N-фенилпиридиний гидрохлорида с п-диметиламино-бензальдегидом // Журн. общ. химии. 1960. - Т.ЗО, №12.-С.1031 - 1037.

29. Григорьева М.Е., Оганесян А.Б., Мышь И.А. Каталитическое гидрирование N-арилзамещенных пиридиниевых солей // Журн. общ. химии. -1957. Т.27, №6. - С.1565 - 1569.146

30. Hamilton T.S., Adams R. Reduction of pyridine hydrochloride and pyridonium salts by means of hydrogen and platinum-oxide platinum black. XVII. // J. Am. Chem. Soc. 1928. - Vol.50, №8. - P.2260-2263.

31. Tetrahydropyridines / Ernest Wenkert, K.G. Dave, F.Haglid, R.G. Lewis, Takeshi Oishi, Robert V.Stevens, Masanao Terashima // J. Org. Chem. -1968. Vol.33, №2. - P.747 - 753.

32. Newton Hayes F., Carroll King L., Peterson D.E. Reactions of 1,2-Epoxides with Salts // J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol78, №11.- P.2527 - 2528.

33. Некрасова В.А., Шуйкин H.H. Каталитические методы получения алифатических аминов // Успехи химии. 1965. - Т.34, вып.11. - С. 1945 -1964.

34. Якушкин М.И. Синтез высших алифатических аминов // Химическая промышленность. 1966. - №7. - С. 13 - 18.

35. Клюев М.В., Хидекель M.JI. Каталитическое аминирование спиртов, альдегидов и кетонов // Успехи химии. 1980. - Т.49, №1. - с.28 - 53.

36. Кривенько А. П., Николаева Т.Г., Харченко В.Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов // Химия гетероцикл. соедин.-1987.-№4. С.435 - 448.

37. Химия пяти-, шестичленных N-, О-содержащих гетероциклов/ Под ред. проф. А.П.Кривенько.- Изд-во Сарат. ун-та.-1977.- 270 с.

38. Алексеев Б.И., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. 9-фенил-10-алк(ар)илдекагидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1976. - №7. -С.957 - 958.

39. The facile synthesis of N substituted piperidines from glutaraldenyde using carbonylhydrideferrate as a reducing agent // J.Watanabe, S. Ch. Chim, T. Mitsudo et al. // Chem. Lett. - 1975.- №9. - P.995- 996.

40. Кривенько А.П., Николаева Т.Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов // Учебное пособие для студентов химического факультета. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та - 1991. - 82с.147

41. Николаева Т.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П. и др. Азагетеро-циклы на основе 1,5- дикетонов, ß- циклокетолов и этаноламина// Химия ге-тероцикл. соедин. 1983.- №10.- С. 1370 - 1372.

42. A.C. 939442 СССР, МКИ3 С07Д 221/06. Способ получения 2,3,5,6-бисцикланоалкано- N-(ß- оксиэтил)пиперидинов/ Харченко В.Г., Кривенько А.П., Николаева Т.Г. и др.(СССР)// Открытия. Изобретения. 1982. - №24. -С.9.

43. A.C. 1057496 СССР, МКИ3 С07Д 219/00. Способ получения N- ß-оксиэтилпроизводных 2,3,5,6- бисцикланопиперидинов/ Харченко В.Г., Кривенько А.П., Николаева Т.Г.// Открытия. Изобретения. 1983. - №44. - С.24.

44. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Юдович J1.M. и др. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 13. Пергидроакридины. Синтез и стереохимия// Химия гетероцикл. соедин. 1987. - №12. - С. 1645- 1650.

45. A.c. 1010060 СССР,МКИ3 С07Д 219/02. Способ получения N-(ß-оксиэтил)-9Я пергидроакридинов/ Харченко В.Г., Кривенько А.П., Николаева Т.Г.(СССР)// Открытия. Изобретения -1988.- №13.- С.21.

46. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Юдович J1.M. и др. Синтез и про2 7странственное строение 8R-2,13- дигидрокситрицикло7.3.1.0 " .-тридеканов// Ж. органич. химии 1987. - Т.23, вып.5. - С. 1000-1008.

47. Кривенько А.П., Федотова О.В., Николаева Т.Г., Комягин Н.Т. и др.Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 14. Синтез и пространственное строение М-К-дициклопента6.е.пиперидинов// Химия гетероцикл. соедин. 1988. - №8. - С.1094 - 1099.148

48. Гидрированные азоло- и азинопиридины на основе 1,5- дикетонов / Еремеева JI.M., Московкина Т.В., Василенко Ю.В. и др. // Химия гетеро-цикл. соедин. 1979. - №2. - С.240 - 245.

49. Синтез и фармакологическая активность гидроакридинов и их производных /Т.Г. Николаева, Н.В.Петрова, А.А.Сафонова, Л.К.Куликова, А.П.Кривенько // Хим.-фарм. журн.- Т.32. №3.- 1998.-С.24 - 26.

50. Пат. Германия. Préparation of octadecyl 2-(N-methylpiperidino)-ethyl phosphate as a neoplasm inhibitor / Schumacher W., Engel J., Noessner G., Kutscher В., Stekar J., Hilgard P.- № 0619/92; Заявл. 07.04.91 Опубл. 11.03.92.

51. Синтез некоторых пиперидиновых аналогов бензохинолина / Ш.К. Казимов, А.А.Абдувахабов, Х.А.Асланов, А.А.Садыков // Докл. АН Узб. ССР.-1976.- №8.- С.30-31.

52. Синтезнекоторых аналогов ацетилхолина из пиперидина / Ш.К. Казимов, А.А.Абдувахабов, Х.А.Асланов, А.А.Садыков // Докл. АН Узб. ССР.-1976.- №9.- С.38 40.

53. Синтез и исследование антихолинэстеразной активности О-этил-М-ф-оксиэтил)пиперидил.алкилфосфонатов / K.M. Зупарова, P.C. Муха-меджанов, Д.Н. Далимов, A.A. Абдувахабов // Докл. АН УзССР. 1983. - №5. -С.31-33.

54. Some 2-substituted analogs of heptacaine. Part 4. Structural variations of heptacaine. Cizmarik, J.; Novosedlikova, D.; Racanska, E. Pharm. Fak., Komensky-Univ., Bratislava, Czech. Pharmazie. -1990. Vol. 45, №1. - P.64.

55. Рахматуллина В.У., Абдувахабов A.A., Асланов Х.А. К синтезу ди-холиновых эфиров дикарбоновых кислот на основе эпилупиниа, N-(ß-оксиэтил)пиперидина, 1Ч-(Р-оксиэтил)сальсолидина и сальсолина // Ж. орга-нич. химии- Т.48, вып.З. С.686 - 688.

56. Pat. 3326917 USA. Decahydroacridines. 3. / Freimiller L.R., Nemec J.W. // C.A. 1968. - Vol.68. - 49469e.149

57. Tandon S.S., Larkworthy L.F. A structural reassignment; 5,8a-diphenyl-2,3,8,8a-tetrahydro-lH-imidazo2,l-e.[l,4]-thiazine // Synthesis. 1983. - №6. -P.481-482.

58. Дончак JI.H., Каминский B.A., Тиличенко M.H. Реакции 1,5-дикетонов. XIV. Синтез соединений со скелетом 6-окса-8-азастероидов // Химия гетероцикл. соедин. 1975. - №2. - С.239-242.

59. Еремеева Л.М., Василенко Ю.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидробензс.акридины и их аналоги на основе 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - №10. - С.1361-1364.

60. Еремеева Л.М., Каминский В.А., Братчикова A.C., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. 17. 10-Замещенные 9,9-пентаметиленгидроакридины // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - №9. -С.1247-1250.

61. Заболотнова Т.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. 21. Синтез 2-(2-тиенил)-гидрохинолинов и 2,7-дитиагидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1981. - №4. - С.471-474.

62. Круглякова Н.В., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. XVI. Сравнение восстановительной способности 9,10-замещенных декагидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1977. -№5. - С.969-972.

63. Barbulescu N., Ivan L. Actiunea ß-monoethanolaminei asupra ô-dicetonielor si ciclocetolilor triciclici // An. Univ. Bucuresti, ser. stiint. natur., Chim. 1966. - Vol.15. - P.47-60.

64. Sundhu S.S., Tandon S.S., Singh H. Synthesis of 3,8-diaryl-2,5,6,7-tetrahydro-1,4,7-thia-diazonines and 3,9-diaryl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-1,4,8-thia-diazepines // Synthesis. 1979. - №1. - P.46.

65. Саверченко A.H., Каминский B.A., Тиличенко М.Н. Гидроакридины и родственные соединения. XIV. Восстановительные свойства некоторых N150арилдекагидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - №6. - С.809-811.

66. Дончак J1.H. Синтез и гетероциклизация орто-замещенных семи-циклических 1,5-дикетонов. Дис. . канд. хим. наук. Владивосток, 1989. -130 с.

67. Еремеева JI.M., Московкина Т.В., Василенко Ю.В., Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Гидрированные азоло- и азинопири-дины на основе 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - №2. -С.240-245.

68. Минаева Н.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Арилиденгидро-акридины из ди-(3-арилиден-2-оксоциклогексил)-метанов // Химия гетероцикл. соедин. 1984. - №7. - С. 1393-1395.

69. Daasch L.W. Infrared Spectra and Structure of Reaction Products of Ketones and Ethanolamine // J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol.73. - P.4523-4525.

70. Ионин Б.И., Ершов Б.А. ЯМР-спектроскопия в органической химии. JL: Химия, 1967. - 327 с.

71. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР: Пер. с англ. М: Мир, 1984.- 478 е., ил.

72. Friedrich W. Vierhapper, Ernest L. Eliel. Conformational Analysis. 33. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Saturated Heterocycles. 5. cis-Decahydroquinolines // J. Org. Chem.- 1977.- Vol. 42, №1.- P. 51 62.

73. Ernest L. Eliel, Friedrich W. Vierhapper. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Saturated Heterocycles. IV. trans-Decahydroquinolines. // J. Org. Chem.- 1976,- Vol. 41, №2,- P. 199 208.151

74. Jones A.J., Casy A.F., Mc Erlane K.M. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance: the Stereochemistry of 1,2- and l,3-Dimethyl-4-phenylpiperidine Derivatives. // Can. J. Chem.- 1973.- Vol. 51.- P. 1782 1789.

75. Jones A.J., Beeman C.P., Casy A.F., Mc Erlane K.M. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance: the Stereochemistry of Pharmacologically Active l,2,5-trimethyl-4- phenylpiperidine Derivatives. // Can. J. Chem.-1973.- Vol. 51.-P. 1790 1796.

76. П.В. Решетов, C.A. Рожнова, А.П. Кривенько. Каталитическое гидрирование солей пиридиния. // Химия гетероциклических соединений. -1994.-№1,-С. 68-72.

77. Colonge J., Dreuxs J., Delplace H. Etude sur les 5-dicetones bicycliques. III. Pascage aux composes pyridiniques // Bull. Soc. Chem. France.-1957.- Vol.3.-P.447 449.

78. Тиличенко M.H., Высоцкий В.И. Действие формамида на изомерные метилендицикланон и трициклогексанолон // Докл. АН СССР.- Т. 119, №6.-С. 1162- 1163.

79. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов.

80. V. Синтез 9-фенилпергидроакридина действием формамида на фенилтри-циклогексанолон // Журн. общей химии.- 1959.- Т.59, Вып.7.- С. 2370 2372.

81. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов.

82. VI. Переход от фенил- и фурил- трициклогексанолонов к 9-фенил- и фурил-гидроакридинам // Журн. органич. химии.- I960.- Т.30.- С. 2283 2285.

83. Харченко В.Г., Кривенько А.П., Федотова О.В., Николаева Т.Г. Образование азотистых гетероциклов при гидроаминировании 1,5-дикетонов // Химия гетероцикл. соедин,- 1982,- № 7.- С. 944-947.152

84. Николаева Т.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П., Харченко В.Г. Аза-гетероциклы на основе 1,5-дикетоно, Р-циклокетолов и этаноламинов // Химия гетероцикл. соедин.- 1983.- № 10.- С. 1370-1372.

85. Решетов П.В. Гидроаминирование и гидрирование 1,5-дикетонов и солей пирилия./ Диссер. на соискание ученой степени кандидата хим. наук.-Саратов.- 1990,- 157 с.

86. Кинетика и механизм гидроаминирования высших алифатических кетонов на плавленом железном катализаторе / Клигер Г.А., Глебов JI.C., Фридман Р.А., Боголепова Б.И., Башкиров А.П. / П. Кинетика и катализы. -1978. - Т. 19, вып. 3. - С. 615-618.

87. Николаева Т.Г., Юдович Л.М., Пастухова А.А., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 15. Каталитический синтез и изомеризация 9-замещенных 10-метилпергидроакридинов // Химия гетероцикл. соедин.- 1992.- № 2.- С. 200-204.

88. Julia S., Varesh D. Etude des produits de cyclisation de 8-dicetones bi-cycliques // Bull. Soc. Chim. France.- 1959.- №7-8.- P. 1127 1133.

89. Katritzky A.R., Bapat J.B. N-oxialkylpyridinium salts, the preparation and properties // J. Chem. Res. (Synopsis).- 1978.- №10.- P. 395 399.

90. Rotation barriers in N-substituted 2,4,6-trimethilpyridinium cations // Balaban A.T., Uncuta C., Dinculescu A. et al. // Tetrahedron Letters.- 1980.- Vol. 21, №16.- P. 1553 1556.

91. Dinculescu A., Balaban A.T. Reaction of pyrylium salts with nucleo-philes XIV. New pyrydinium salts with potentiale biological activiti // Rev. roum. chim.- 1980.- Vol. 25, №11 12.- P. 1505 - 1525.

92. Katritzky A.R., Bapat J.B. Reactions of pyrylium salts with amines // J. Chem. Res. (Microfishe).- 1978.- №10.- P. 4783 4787.

93. Sliwa W. N-Substituted pyridinium salts // Heterocycles. 1989. -Vol.29, №3.-P.557-595.153

94. Katritzky A.R., Brownlee R.T.C., Musumarra G. A C-13 study of the reaction of 2,4,6-triarylpyrylium cations with amines // Tetrahedron. 1980. -Vol.36, №11. - P. 1643-1647.

95. Katritzky A.R., Manzo R.H. Kinetics and Mechanism of the Reactions of Primary Amines with Pyrylium Cations // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. -1981. -№3. -P.571-575.

96. Kinetic Study of the Reaction of 2,4,6-Triphenylpyrylium Ion with Amines. Base-Catalyzed Ring-Opening Reaction of 2H-Pyran Intermediates / G.Doddi, G.Illuminati, M.Mecozzi, P.Nunziante // J. Org. Chem. 1983. - Vol.48, №26. - P.5268-5273.

97. Volke J., Urban J., Volkeova V. Electrochemical reduction of 1,2,4,6-substituted pyridinium cations // Electrochim. acta. 1994. - Vol.39, №13. -P.2049-2054.

98. Eisner U., Kuthan J. The chemistry of dihydropyridines // Chem. Rev. -1972.-Vol.72, №1.-P.1-12.

99. Balaban A.T., Bratu C., Rentea C.N. One-electron reduction of pyrylium salts // Tetrahedron. 1964. - Vol.20, №2. - P.265-269.

100. Берберова H.T., Дорофеенко Г.Н., Охлобыстин О.Ю. Электрохимическое восстановление пирилиевых солей // Химия гетероцикл. соедин. -1977.-№3.-С.318-321.

101. Elschafie S.M.M., Abd-Elgaber A.A. Polarography studies on pyrylium salts //Z. Phys. Chem. 1987. - Bd.268, №5. - S. 1049-1056.154

102. Reynolds G.A., Van Allan J.A., Reagan Т.Н. Reduction of some flavil-ium salts with sodium borohydride // J. Org. Chem. 1967.- Vol.32, №12. -P.3772-3774.

103. Balaban A.T., Mihai G., Nenitzescu C.D. Reduction of pyrylium salts with sodium borohydride // Tetrahedron. 1962. - Vol.18, №2. - P.257-259.

104. Tanner D.D., Kharrat A. Substrate-specific reduction mechanisms of NADH model. Reduction of N-methylacridinium iodide and threefluoro-acetophenone // J. Org. Chem. 1988. - Vol.53, №8. - P.1646-1650.

105. Selective reduction of pyridinium , quinolinium and pyrazinium salts to the dihydro stage with 1 -benzyl-1,2-dihydronicotinamide / A.Nibole, G.Paglietti, R.Sanna, M.R.Acheson // J. Chem. Res. Synop. 1984. -№1. - P.353-357.

106. Keay J.G. The reduction of nitrogen heterocycles with complex metal hydrides // Adv. Heterocycl. Chem. 1986. - Vol.39. - P.2-79.

107. Balaban T.-S., Balaban A.T. Dihydropyranes and tetrahydropyranes by reduction of pyrylium salts with sodium borohydride in acetic acid // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol.28. - P.1341-1344.

108. Cervinka O., Kriz O. Reactions of enamines. XI. Mechanism of formic acid reduction of pyridine nucleus // Coll. Czech. Chem. Commun. 1965. -Vol.30, №5.-P.1700-1704.

109. Gizzi L.R., Joulie M.M. Mechanism of reduction of 3-carboxamido-quinolinium salts with formic acid and triethylamine // Tetrahedron Lett. 1969. -№36. -P.3117-3120.

110. Восстановление муравьиной кислотой и ее производными. VII. О восстановлении соединений, содержащих пиридиновое ядро / Л.Г.Юдин, А.Н.Кост, Ю.А.Берлин, А.Э.Шипов // Журн. общ. химии. 1957. - Т.27, вып.11. - С.3021-3026.

111. Duling I.N., Charles P. Polymerisation and copolymerization of N-vinylpyridinium salts // J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol.84, №4. - P.578-583.155

112. Григорьева Н.Е., Оганесьян А.Б., Мыш И.А. Каталитическое гидрирование N-арилзамещенных солей пиридиния // Журн. общ. химии. 1957. - Т.26, №6. - С. 1565-1569.

113. Григорьева Н.Е., Гинце И.К., Любницкая Т.А. Продукты гидрирования хлорфенилата пиридиния // Журн. общ. химии. 1960. - Т.ЗО, №3. -С.1031-1037.

114. А.с. 740767 СССР. 1-Этилпиперидиний бромид и 1,3-диэтилпиперидиний бромид / Ягудеев Т.А., Байшиганов Е.И., Бажбенова С.И, Джакияев Г.М. // РЖ Химия. 1980. - 220114П.

115. Honel M., Vierhapper F.W. Selectivity of Hydrogénations. Part 3. N-Methylquinolinium, N-Methylisoquinolinium, and 4-(3-Phenylpropyl)pyridinium Salts // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1982. - №11. - P.2607-2610.

116. Hayes F.N., King L.C., Peterson D.E. Reactions of 1,2-Epoxides with Salts of Organic Bases. II. Cyclohexene Oxide // J. Am. Chem. Soc. 1956. -Vol.78, №ll.-P.2527-2528.

117. Заявка 61-275269 Япония. Способ получения N-алкилдекагидрохинолинов / Окадзаки X., Тамура Р., Вада X., Ониси К., Со-эси К. // РЖ Химия. 1988. - 13068П.

118. Rylander H.N. Catalytic hydrogénation in organic synthesis. Orlando: Acad. Press.- 1979,- 325 p

119. Keefer L.K., Lunn G. Nickel-Aluminum Alloy as a Reducing Agent // Chem. Rev. 1989. - Vol.89. - P.459-502.

120. Lunn G., Sansone E.B. Facile Reduction of Pyridines with Nickel-Aluminum Alloy // J. Org. Chem. 1986. - Vol.51, №4. - P.513-517.156

121. Van Es Т., Staskun В. Reductions with Raney Alloy in Acid Solution // J. Chem. Soc. 1965. - P.5775-5777.

122. Ziegler F.E., Sweeny J.G. Elimination during the reduction of pyridin-ium salts // J. Org. Chem.- 1967.- Vol.32, №10.- P. 3216 3217.

123. Потапов B.M. Стереохимия. M.: Химия, 1988.- С. 363-365.

124. Booth H., Bostok A.H. Proton magnetic resonance studies of cyclic compounds. Part VIII. Conformation of cis- and trans-decahydroquinolines and their acyl derivatives // J. Chem. Soc.- Perkin 2,- 1972.- № 5.- P. 615-621.

125. Booth H., Griffiths D.V. Effect of N-alkylation on the position of conformational equilibrium in cis-decahydroquinoline // Chem. Comm.- 1973.- №18.-P. 666-667.

126. Bailey J.M., Booth Н., Al-Shirayda H.A.R.Y. Conformational Equilibria due to Ring Inversion in N-Alkyl-cw-decahydroisoquinolines // J. Chem. Soc.Perkin Trans. II. 1984. - №3. - P.583-587.

127. Weller D.D., Rappoport H., Synthesis of cis- and trans-4a-Phenyldecahydroisoquinolines // J. Am. Chem. Soc. 1976. - Vol.98, №21. -P.6650-6657.

128. Пирилиевые соли в реакциях гидроаминирования / П.В.Решетов, О.В.Федотова, А.П.Кривенько, В.Г.Харченко // Химия гетероцикл. соедин. -1990.-№5.-С.608-611.

129. Синтез и противовирусная активность замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов / П.В.Решетов, А.П.Кривенько, Е.И.Бореко, Г.В.Владыко, Л.В.Коробченко // Хим.-фарм. журн. 1990. - Т. 12, №1. - С.27-29.157

130. Николаева Т.Г., Петрова Н.В., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 18. Каталитический синтез и пути образования замещенных цис-декагидрохинолинов и их изологов // Химия гетероцикл. соедин. -1999. №7. - С.929-934.

131. Катализ. Стереохимия и механизмы органических реакций. -М.: И.Л, 1968.-292 с.

132. Katritzky A.R. Conversion of primary amino groups into other func-tionaliti mediated by pyrylium salts // Tetrahedron.- 1980.-Vol.36, №6.- P. 679 -699.

133. Pyrylium salts: synthesis, reactions and physical properties / Balaban A.T., Dinculescu A., Fischer G.W., Goblic A. et al // N.-Y.: Adv. heterocycl. chem. Acad. Press.- 1982.- P. 116 146.

134. Bayer A., Piccard J. Untersuchungen uber das Dimethylpyron // Just. Liebigs Ann. der Chem.- 1915,- Bd.407.- S. 332 369.

135. Katritzky A.R., Lloyd J.M., Patel R.C. The preparations of pyridiniums from pyryliums // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- Part I.- 1982,- № 1,- P. 117 123.

136. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М.: Мир, 1965. - 216 с.

137. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул.- М: ИЛ,1963.- 591 с.

138. Пиментел Дж., Мак-Клелалан О. Водородная сязь.- М: Наукаа,1964.- 463 с.

139. Петров К.И., Зайцева М.Г., Кулиев A.M., Аллахвердиев М.А. О внутримолекулярной водородной связи в 1-амино-3-алкокси(алкилтио)-2-пропанолах // Журн. общей химии.- 1975.- Т.45, вып.З.- С.618 622.

140. Зайцева М.Г., Богатков С.В., Черкасова Е.М. Внутримолекулярная водородная связь в аминоспиртах // Журн. общей химии.- 1965.- Т.35.-С.2066 2070.158

141. Гайденко В.П., Гинсбург И.М., Иоффе Д.В. Спектроскопическое исследование в аминоспиртах // Оптика и спектроскопия.- 1969.- Т. 24, вып. 4.- С. 621 624.

142. Иогансен А.В. Зависимость между энергией водородной связи и интенсивностью инфракрасного поглощения // Докл. АН СССР.- 1965.-Т.164, №3.- С.610 613.

143. Рассадин Б.В., Иогансен А.В. Зависимость усиления и смещения инфракрасных полос Voh от энергии водородной связи // Журн. прикл. спектроскопии,- 1969.- Т. 11, №5.- С. 828 836.

144. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters // J. Am. Chem. Soc. 1977. - Vol.99, №15. - P.4899-4907.

145. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods.

146. Method // J. Comput. Chem. 1989. - Vol.10, №2. - P.209-221.

147. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods.1.. Applications // J. Comput. Chem. 1989. - Vol.10, №2. - P.221-264.

148. Stewart J.J.P. MOP AC, A semi-empirical molecular orbital program // QCPE. 1983. - Program №466.

149. Харченко В.Г., Пчелинцева H.B. Способы получения 1,5-дикетонов: Учебное пособие. Саратов: Изд-во СГУ, 1997. - 108 с.

150. Zelinsky N. Ueber eine Synthese der cyclischen tertiaren Alkohole mit Hulfe von Magnesiumhalogenalkylen // Ber. 1901. - Bd.34, №2. - S.2877-2884.

151. Farrow M.D., Kon G.A.R. Chemistry of the three-carbon system. VI. Some systems containing the benzoyl group // J. Chem. Soc. 1926. - Vol.128. -P.2128-2138; C.A. - 1926. - Vol.20. - 3447.

152. Van Allan J.A., Reynolds G.A. The Preparation of Certain Pyrylium Salts by Using Chalcone and Boron Trifluoride Etherate // J. Org. Chem. 1968. -Vol.33, №3.-P.l 102-1105.159

153. О взаимодействии «семициклических» 1,5-дикетонов с сероводородом и эфиратом трехфтористого бора / В.Г.Харченко, С.К.Клименко, М.Н.Бережная, И.Я.Евтушенко // Журн. орган, химии. 1974. - Т. 10, вып.6. -С.1302-1307.

154. Дорофеенко Г.Н., Садекова Е.И., Кузнецов Е.В. Препаративная химия пирилиевых солей. Ростов-на-Дону: Изд-во Рост, ун-та, 1972. - 226 с.

155. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола. Часть 2. / Пособие для студентов хим. ф-та. Под ред. В.Г.Харченко. Саратов: изд-во Сарат. ун-та, 1985.- 76 с.

156. Fischer G.W., Hermann М. Pyryliumverbindungen. XXI. Struktur und Tautomerie von Pseudobasen unsymmetrisch substituierter 2,4,6-Triarylpyrylium-salze // J. prakt. Chem. 1984. - Bd.326, H.2. - S.287-302.