Новые пиримидин-2-илцианамиды: синтез и превращения

Амр Хассан Мустафа Ахмед

Новые пиримидин-2-илцианамиды: синтез и превращения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Амр Хассан Мустафа Ахмед АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые пиримидин-2-илцианамиды: синтез и превращения»

Автореферат диссертации на тему "Новые пиримидин-2-илцианамиды: синтез и превращения"

На правах рукописи

Амр Хассан Мустафа Ахмед

НОВЫЕ ПИРИМИДИН-2-ИЛ ЦИАН АМИДЫ: СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

6 ИЮН ¿013

Воронеж 2013

005061262

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет» (ФГБОУ ВПО «ВГУ»)

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Шихалнев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты: Абрамов Игорь Геннадьевич

Доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет», заведующий кафедрой общей и физической химии

Кривенько Адсль Павловна Доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Национальный исследовательский Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского», профессор кафедры органической и биоорганической химии

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы

народов» (РУДН), г. Москва

Защита состоится «26» июня 2013 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.212.038.19 в Воронежском государственном университете по адресу: 394006, г. Воронеж, Университетская пл. 1, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета (394000, г. Воронеж, Университетская пл., д.1, ФГБОУ ВПО «ВГУ»).

Автореферат разослан « 2Р » мая 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Д.Х.Н.

Крысин М.Ю.

Актуальность темы исследования. Гетероциклические соединения, содержащие фрагмент 2-аминопиримидина представляют значительный интерес вследствие разнообразной биологической активности. Данный структурный элемент встречается в молекулах природных соединений (гуанин, фолиевая кислота, меридианины) и синтетических лекарственных средств: противораковых и проти-воспалительных (иматиниб, метотрексат), противовирусных (зовиракс), антианги-нальных (курантил), антибактерильных (триметоприм), применяемых для лечения болезни Паркинсона (пирибедил) и др.

Несмотря на значительную практическую значимость данных веществ, разработка высокоселективных методов их синтеза на основе доступных реагентов с широкими синтетическими возможностями, исследование механизмов образования и реакционной способности до сих пор остается актуальной проблемой. В этом плане перспективны пиримидин-2-илцианамиды, содержащие реакционно-способные амино- и цианогруппы, обуславливающие возможность создания при взаимодействии как с электрофильными, так и нуклеофильными реагентами разнообразных линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем с пиримидиновым, триазольным, имидазольным, тиазольным и др. фрагментами. Однако примеры подобных превращений в литературе описаны исключительно для «простых» пиримидин-2-илцианамидов. Поэтому несомненный интерес также представляло исследование синтетических подходов к новым полифункциональным пиримидин-2-илцианамидам.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета в рамках выполнения работ по ФЦП Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 14.740.11.0368), тематическому плану Минобрнауки РФ (проект № 3.1930.2011), договора № 02.G25.31.0007 (постановление Правительства РФ №218, при поддержке Минобрнауки РФ).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза новых пиримидин-2-илцианамидов, а также новых гетероциклических соединений с конденсированными и линейно связанными циклами на их основе; в изучении закономерностей протекания реакций; в исследовании возможностей дальнейшей модификации полученных азагетероциклов, в изучении их свойств, строения, механизмов образования.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: - изучить трехкомпонентную реакцию гетероциклизации арилальдегидов, метиленактивных соединений и цианамида; исследовать влияние строения исходных субстратов на ход реакции;

определить границы применимости реакции 2-(А',Лг-диметиламино)метилен- и 2-этоксипроизводных 1,3-дикарбонильных соединений с цианогуанидином для синтеза 4,5-(ди)замещенных пиримидин-2-илцианамидов;

- оптимизировать условия реакций алкилирования и окисления 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1 Я-пиримидинов;

- разработать методы получения разнообразных гетероциклических соединений, содержащих помимо прочих 2-аминопиримидиновый цикл на основе пи-римидин-2-илцианамидов.

Научная новизна. Впервые разработаны подходы к синтезу новых 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1 Я-пиримидинов трехкомпонентным взаимодействием арилальдегидов, метиленактивных соединений и цианамида.

Впервые изучены реакции этоксиметиленпроизводных 1,3-дикарбонильных соединений с цианогуанидином, приводящие к новым 4,5-дизамещенным пирими-дин-2-илцианамидам.

Систематически исследовано взаимодействие цианогуанидина с диметиламинометиленпроизводными нециклических и алициклических (ди)карбонильных соединений, приводящие к образованию новых N-(4-гетарилпиримидин-2-ил)-цианамидов, А^-(6,7-дигидро-5Я-циклопента[<5Г|-

пиримидин-2-ил)цианамида, N-(6-11-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)-

цианамидов, АГ-(5-оксо-7-11-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)цианамидов. Установлено, что взаимодействие цианогуанидина с 3-этоксиметилен- (или 3-(МЛ'-диметиламино)метилен-) производными ацетоуксусного эфира приводит к образованию ЛЦ5-метоксикарбонил-4-метилпиримидин-2-ил)цианамида и N-(5-ацетил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)цианамида.

Найдено, что в реакциях алкилирования 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Я-пиримидинов участвуют одновременно два эндоциклических атома азота. Разработаны общие подходы к синтезу новых аннелированных гетероциклических систем, содержащих пиримидиновый цикл и фрагменты бензимидазола, хиназо-лина, 2-аминотиено[2,3-с1]пиримидин-4-она, 2-аминотиено[3,2-с1]пиримидин-4-она, пиразино[1,2-с]пиримидин-1,8-диона, бензо[1,3]тиазин-4-она, на основе взаимодействия 4,5-(ди)замещенных пиримидин-2-илцианамидов и гетерофункцио-нальных реагентов.

Установлено, что взаимодействие Лг-(4-К-пиримидин-2-ил)цианамидов с различными арил(гетарил)гидразидами, приводит к образованию М2-(5-Я-1Я-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пиримидинаминов. При наличии в гидразидах электроноакцеп-торных заместителей реализуется конкурентное направление процесса с образованием [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидинов.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения новых 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Я-пиримидинов, 4,5-(ди)замещенных пиримидин-2-илцианамидов, (1,2,4-триазол-З-ил)-2-пиримидинаминов, (пиримидин-2-иламино)-4Я-бензо[е][1,3]тиазин-4-онов, (пиримидин-2-иламино)-1,3,4,8,9,9а-гексагидро-2Я-пиразино[1,2-с]пиримидин-1,8-дионов и др.

На основании виртуального скрининга ш «¿//со полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности. На защиту выносятся результаты;

- разработки методов синтеза новых пиримидин-2-илцианамидов,

- разработки общих подходов к синтезу линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе пиримидин-2-илцианамидов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на второй международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011 г.); IX интернациональном конгрессе молодых химиков «Уош^СИет 2011» (Краков, Польша, 2011 г.); второй всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования», посвящённой 95-летию со дня рождения профессора Н.С. Простакова (Москва, 2012 г.); всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012 г.); 6-ой интернациональной конференции химии азотсодержащих гетероциклов «С>ГСН-2012» (Харьков, Украина, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ: 3 статьи в журналах, включенных в перечень ВАК, 6 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 149 наименований состоит из 3 глав, содержит 22 рисунка, 31 таблицу.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1 Синтез новых 4-арил-2-цнан01ШИ110-3,4-д11Гидр0-//У-пиримиди110в

Лг-(Пиримидин-2-ил)цианамиды являются удобными строительными блоками для конструирования гетероциклических соединений, содержащих фрагмент 2-аминопиримидина, который в свою очередь входит в состав многих лекарственных препаратов и природных веществ. Синтез М-цианоиминов чаще всего основан на использовании бис-электрофилов, содержащих структурный фрагмент С=1Ч-С=Ы: диметилцианоимидодитиокарбоната или дифенилцианоимидокарбоната. Цианогуанидин приводит к целевым цианоиминодигидропиримидинам при конденсации с производными акриловой кислоты или при последовательном взаимодействии с альдегидами и 1,3-дикарбонильными соединениями. В последнем случае процесс формально рассматривается как реакция Биджинелли,

Синтез новых 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Н-пиримидинов 1 осуществляли трехкомпонентной конденсацией ароматических альдегидов, 1,3-дикарбонил'ьных соединений и цианамида (соотношение реагентов 1:1:2). Оптимальными условиями проведения процесса является кипячение исходных компо-

нентов в водно-спиртовои смеси в присутствии ацетата натрия и соляной кислоты (рН 5-6).

СНзСООИа/НС!

15-67%

1:11 = ОГи, Я, = 2-Ме (а); Я = СЖ, И, = 4-Ме (б); Я = С®, Я, = 4-МеО (в); Я = ОЕ^ Я, = 4-ЕЮ (г); И = (Ж, И, = 4-С1 (д); И. = ОЕ^Я, = 4-Р (е); Я = (Ж, И, = 2-1М02 (ж); К = ОМе, Я, = 4-Ме (з); Я = ОМе, Я, = 4-МеО (и); Я = ОМе, Я, = 2,4-диМеО (к); Я = ОМе, Я! = 2-С1 (л); Я = Ме, Я, = 4-С1 (м); Я = Ме, Я] = 4-Ж>2 (н); Я = РЬ, Я, = 2-С1 (о); Я = РЬ, Я, = 4-С1 (п); Я = ОСН(Ме)2, Я] = 2-С1 (р) Можно предположить, что на первой стадии происходит нуклеофильное присоединение аминогруппы цианамида к карбонильной группе арилальдегида. В условиях кислотного катализа образуется интермедиат А, который быстро присоединяет втс

Такому направлению способствует слабокислая среда (рН 5~6), создаваемая ацетатным буфером. Образующийся интермедиат В, несущий положительный заряд, присоединяет молекулу дикарбонильного соединения с образованием промежуточного соединения С. В качестве электрофильного центра выступает атом углерода, связанный с бензольным кольцом. Это подтверждается влиянием природы заместителя на выходы продуктов: введение электронодонорных алкоксигрупп в ароматическое ядро снижает выходы, в то время как введение нитрогруппы при-

водит к его увеличению. С ацетилацетоном реакция протекает не столь однозначно. Соответствующие дигидропиримидины 1 удалось выделить только с 4-Ы02- и 4-С1-бензальдегидами. Введение в реакцию арилальдегидов с электронодонорны-ми заместителями (МеО- и ЕЮ-) приводит к образованию смеси продуктов, в которой, согласно спектральным данным, преобладает триазин Е. Вероятно, ацети-лацетон менее энергично взаимодействует с соединением В, и с ним начинает конкурировать цианамид, приводя к образованию интермедиата Б, который цик-лизуется в соединение Е.

Дигидропиримидины 1 могут существовать в разных таутомерных формах. Данные квантово-химических расчётов, произведённых для соединения 1д, отдают предпочтение таутомеру Р. Его энергия на 43.16 кДж/моль ниже энергии тау-

Результаты расчётов подтверждаются данными спектроскопии 'Н-'Н >ЮЕ-ЭУ. В спектре соединения 1д наблюдается корреляционный пик 5.27/9.15 м. д., соответствующий взаимодействию протонов в положении 4 и 3 дигидропиримиди-нового цикла и корреляционные пики 5.27/7.26 и 7.26/9.15 м. д., которые соответствуют взаимодействию этих протонов с орто-протонши ароматического кольца. Кроме того, в спектре наблюдается корреляционный пик 2.32/10.21 м. д., соответствующий взаимодействию протонов метальной группы с протоном в положении 1 пиримидиновой системы.

1.2 Синтез новых ЛГ-(пиримидин-2-ил)цианамидов

Были исследованы методы синтеза труднодоступных А^-(ш!римидин-2-ил)цианамидов, содержащих заместители в 4-ом и/или 5-ом положениях гетеро-цикла, с использованием 1-арил(гетарил)-(3-диметиламино)пропенонов, 2-этоксиметиленовых производных ацетилацетона, ацетоуксусного эфира, диметил-малоната и цианогуанидина.

1.2.1 Синтез новых /У-(4-К-пиримидн11-2-ил)цианамидов

Известно, что взаимодействие 1-арил(гетарил)-(3-диметиламино)-пропенонов с гуанидинами требует основного катализа. Установлено, что реакция с цианогуанидином протекает при использовании эквимольного количества мети-лата натрия. Обычно первой стадией реакции гуанидинов и амидинов с енамино-

нами является атака атома углерода в положении 3 с отщеплением диметиламина. В случае цианогуанидина нуклеофильность гуанидинового фрагмента понижена электроноакцепторным характером соседней нитрильной группы и он, скорее всего, не может конкурировать с сильным нуклеофилом, которым является метоксид-анион. Таким образом на первой стадии, по-видимому, образуется интермедиат А, который и вступает во взаимодействие с цианогуанидином. Образующийся интермедиат В в основной среде подвергается енолизации (интермедиат С) и претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием соответствующего (4-Я-пиримидин-2-ил)цианамида 2.

Предположение об участии интермедиата А в образовании цианамидов 2 может быть подтверждено прямым использованием 2-этоксиметиленовых производных р-дикарбонильных соединений.

2: И = Ме (а), РЬ (б), 4-ВгС6Н4 (в), 4-С1С6Н4 (г), 4-РС6Н4 (д), 4-М02С6Н4 (е), 4-МеСбН4 (ж), 2-МеОС6Н4 (з), 3-МеОС6Н4 (и), 4-МеОС6Н4 (к), 4-(Ме)2СН(СН2)2ОС6Н4 (л), 4-ВпОС6Н4 (м), 3,4-ОСН2ОС6Н3 (н), 4-РЬС6Н„ (о), 2-нафтил (п) Для конструирования ЛЦпиримидин-2-ил)-цианамидов, линейно связанных с другими гетероциклами была изучена реакция цианогуанидина и гетариленами-нонов, образующихся при взаимодействии диметилацеталя диметилформамида с соответствующими ацетилпроизводными. Оптимальными условиями проведения процесса, как и в предыдущем случае, является кипячение реагентов в метиловом спирте в течение 16-25 часов в присутствии эквимольных количеств метилата натрия. Введение гетероциклического фрагмента, вероятно, не изменяет маршрут реакции, и не оказывает влияния на время протекания процесса и выходы продуктов.

27-87% N

N 40-70%

1.2.2 Синтез новых дизамещенных ЛЧ4-Я-5-Я'-пир11МИДИн-2-ил)цианамидов

Взаимодействие этоксиметиленпроизводных р-дикарбонильных соединений с цианогуанидином в литературе не освещено, в связи с этим были исследованы реакции гетероциклизации дициандиамида с 2-этоксиметиленмалоновым эфиром, а также 3-этоксиметиленпроизводными ацетилацетона и ацетоуксусного эфира. Первой стадией процесса является нуклеофильное замещение этоксигруппы под действием цианогуанидина, в результате последующей гетероциклизации образуются соответствующие, замещенные в положении 5, производные N-(4-метилпиримидин-2-ил)цианамида 4-5 и ЛГ-(6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)цианамида 6-7.

Взаимодействия с симметричными (Х=У) 3-этоксиметиленпроизводным ацетилацетона и 2-этоксиметиленмалонатом приводят к соединениям 4 и 7, соответственно. В реакции с несимметричным производным ацетоуксусного эфира образуются соединения 5 и 6, которые удается разделить благодаря существенной разнице в растворимости из горячей реакционной массы выделяется менее раство-

Соединения 4-6 могут быть получены также взаимодействием цианогуанидина с соответствующими 2-диметиламинометилен-1,3-дионами, выходы продуктов и время реакции при этом существенно не изменяются.

1.3 Синтез новых ЛЦ5,6,7,8-тетраг1щрохиназоли11-2-ил)цианамидов и /V-(6,7-дигидро-5Д-ц11Клопента[</]пиримиди11-2-ил)цианамида

Разработанный метод синтеза цианамидов, содержащих пиримидиновый цикл, основанный на реакции Л^-диметиламинометиленпроизводных карбонильных соединений и цианогуанидина является универсальным, возможности этого

препаративного метода ограничены только возможностями получения соответствующего енаминона.

При взаимодействии 2-(7У,Л'-диметиламино)метиленпроизводных, полученных на основе циклопента(гекса)нона с цианогуанидином в метиловом спирте в присутствии эквимольных количеств метилата натрия образуются соответствующие ЛЧ6,7-дигидро-5Я-циклопентаИпиримидин-2-ил)цианамид 8 а и N-(5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)цианамиды 8 б-в. И в данном случае, на первой стадии, образуется интермедиат А, который и вступает во взаимодействие с цианогуанидином. Образующийся интермедиат В в основной среде подвергается енолизации (интермедиат С) и претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием соответствующего цианамида 8.

(СН2):

■ + МеО

42-62%

8: п = 1, Я = Н (а), п = 2, I*. = Н (б), п = 2, Я = СН3 (в)

В качестве алициклических енаминонов были использованы также 2-((даметиламино)метилен)-511-циклогексан-1,3-дионы, полученные из соответствующих циклических [5-дикетонов. Циклизация их с цианогуанидином в метаноле в присутствии метилата натрия приводит к образованию ^У-(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)цианамидов 9 а-в, механизм процесса, по-видимому,

аналогичен ранее описанному.

Я1

1 II,N"1^1

9: Я = Я, = Н (а); Я = Я, = СН3 (б); И. = Н, Я,

9 а-в

= 3-С1С6Н4 (в).

2.1 Реакции 4-арил-2-циа!1оимино-3,4-диг11дро-1//-пирим11динов

2.1.1 Реакции алкилировация 4-арил-2-ц11аноим1то-3,4-дигидро-1#-пиримидинов

Наличие достаточно подвижных протонов в положениях 1 и 3 дигидро-пиримидинов 1 позволяет использовать эти соединения в реакциях алкилирова-ния. Согласно данным квантово-химических расчётов, энергия отрыва N11 протона в положениях 1 и 3 составляет 1424.67 и 1451.94 кДж/моль соответственно, что указывает на практически одинаковую вероятность участия в алкилировании обоих атомов азота. Действительно, попытки получить моноалкильные производные дигидропиримидинов 1б,д обработкой их натриевых солей эквимольным количеством бензилхлорида приводили, согласно данным тонкослойной хроматографии, к смеси продуктов, содержащей, вероятно, изомерные моноалильные и диалкиль-ные производных. Использование трехкратного избытка бензилхлорида в тех же

2.1.2 Окисление 4-арил-2-цианоими11о-3,4-дигидро-Ш-пирим1щинов

Дигидропиримидиновые системы могут быть превращены в ароматические аналоги в результате реакций окисления. Для получения новых производных 2-аминопиримидина были изучены процессы окисления 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1 //-пиримидинов, установлено, что в зависимости от условий проведения реакции образуются различные продукты. В мягких условиях, при кипячении с оксидом марганца (IV) в ацетоне, образуются 2-карбамоиламинопиримидины 12

а-б. Проведение реакции в ксилоле приводит к 2-аминопиримидинам 13 а-б. Вероятно, на первой стадии протекает ароматизация пиримидинового цикла, однако выделить соответствующие пиримидин-2-илцианамиды А не удалось, так как в условиях реакции протекает гидролиз цианамидной группы до соответствующей замещенной мочевины. При более высокой температуре (кипячение в ксилоле) происходит отщепление изоциановой кислоты с образованием 2-аминопир имндинов.

12-13: Я = С1 (а); Я = СНз (6)

Структура продуктов окисления доказана методами ИК- и ЯМР Н-спектроскопии. Так после мягкого окисления в спектре исходного дигидропири-мидина 1 исчезают полосы поглощения 2175 и 1633 см"1, соответствующие нит-рильной группе и связи С=Ы между углеродом в положении 2 дигидропиримиди-нового цикла и экзоциклическим атомом азота. В спектре полученных соединений 12 появляется полоса поглощения 1694 см'1, соответствующая колебаниям амид-ного фрагмента. После окисления в ксилоле в ИК-спектрах соединений 13 а-б не наблюдается полос поглощения, соответствующих нитрильной и амидной группам. В спектре ЯМР 'Н соединений 13 а-б протонам МЬ группы соответствует синглет при 6,41-6,61 м. д.

2.2 Реакции гетероциклизации Л-(пиримндин-2-нл)цианамндов

Ненасыщенность связи С^М и ее биполярный характер позволяют использовать ЛЧпиримидин-2-ил)цианамиды в реакциях гетероциклизации с различными соединениями, содержащими одновременно электрофильный и нуклеофильный реакционные центры. Широкий спектр подобных превращений был изучен ранее для единственного представителя, а именно 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида'. Для доказательства общности этих процессов для всех пиримидин-2-илцианамидов, а также для получения комбинаторных библиотек физиологически активных веществ были дополнительно исследованы некоторые реакции тако-

Гусакова Н.В. 4,6-Диметилпиримидии-2-илцианамид и его производные в реакциях гетероциклизации.: Автореф. ...дис. к-та хим. наук. - Воронеж, 2007. - 24 с.

го рода. В результате этих процессов был получен ряд гетероциклических систем линейно связанных с пиримидиновым циклом исходного цианамида.

2.2.1 Взаимодействия с р-аминокетонами и Р-аминоэфирамк

В качестве бифункциональных реагентов были использованы метилантра-нилат, 2-аминоацето(бензо)феноны и этил 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетат. Циклизация А'-(пиримидин-2-ил)цианамидов с метилантранилатом и 2-аминофенонами протекает, по-видимому, по маршруту, аналогичному предложенному ранее для 4,6-диметилпиримидин-2-илцианамида. Первой стадией процесса является присоединение нуклеофильной аминной группы к атому углерода цианамидной группы с образованием промежуточных гуанидинов 14.

15: R = Ph, R, = Н (а); R = СН3, R) = СОСНз (б)

16: R = Ph, R, = Н, R2 = СНз, R3 = Н (а); R = Ph, R, = Н, R2 = Ph, R3 = С1 (б) 18: R = Ph, Ri = H (a); R = CH3> R, = COCH3 (6)

Ароматическая аминогруппа в составе антранилатов, 2-аминоацето(бензо)фенонов реагирует с цианамидами только в присутствии экви-мольного количества HCl. Под действием соляной кислоты цианамиды превращаются в более электрофильные хлороформамидины. Образующиеся в дальнейшем гуанидины 14 претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образовани-

77 - 95 %

•R3

ем производных 2-амино-3,4-дигидро-4-хиназолинона 15 а-б или 2-аминохиназолина 16 а-б, соответственно. Взаимодействие этил 2-(3-оксо-2-пиперазинил)ацетата с Лг-(пиримидин-2-ил)цианамидами протекает гладко в отсутствие катализатора при нагревании в диоксане в течение 3 часов. Образованию конденсированной гетероциклической системы - (пиримидин-2-иламино)-октагидропиразинопиримидина 18 а-б предшествует стадия образования соответствующего гуанидина 17.

В ряду тиенопиримидинов найдены вещества с антиконвульсионной, антимикробной и противораковой активностью. Впервые были изучены реакции гетероциклических аналогов антраниловой кислоты - 2-амино-3-карбэтокси(3-бензоил)тиофенов — с пиримидин-2-илцианамидами, приводящие к новым производным тиено[2,3-с!]пиримидин-4-онов.

91-98%

20: Я = РЬ, Я, = Н, Из = И4 = СН3 (а); Я = 4-С1РК, Я, = Н, + Я4 = СН2(СН2)2СН2 (б); Я = СН3> Я, = СОСНз, Я3 = РЬ, К4 = II (в); Я = СН3, Я, = СОСН3, Из + Ид = СН2(СН2)2СН2 (г) 21: Я = Р11, Я, = Н (а); Я = 4-С1РЬ, = Н (б)

Удобным препаративным методом синтеза гетероциклических 2-аминокетонов и 2-аминоэфиров является реакция Гевальда, основанная на взаимодействии кетонов, а-метиленактивных нитрилов и серы в присутствии избытка триэтиламина. По данной методологии были синтезированы замещенные 2-амино-3-карбэтокси(3-бензоил)тиофены, которые были введены в реакции с пиримидин-2-илцианамидами, в результате была получена серия новых тиено[2,3-с!]пиримидин-4-онов 20 а-г и 5,6,7,8-тетрагидо[1]бензотиено[2,3-с1]пиримидинонов 21 а-б, линейно связанных с пиримидиновым циклом. Превращения протекают в

условиях общего кислотного катализа, первой стадией, как и в предыдущих примерах, является образование соответствующего дизамещенного гуанидина 19.

Использование коммерчески доступного З-амино-2-карбметокситиофена позволяет получить изомерный тиено[3,2-ё]пиримидин 22.

2.2.2 Реакции с тиосалициловой кислотой

Взаимодействие тиосалициловой кислоты с цианамидами приводит к образованию промежуточных тиокарбамидных производных, которые претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием бензотиазинонов 23 а-б. Такой порядок присоединения ранее был предложен для взаимодействия с N-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)цианамидом. Тиольная группа в составе 2-меркаптобензойной кислоты присоединяется к атому углерода цианамидной группы без катализатора.

23: К = РЬ, Я, = Н (а); Л = СН3, Я, = СОСН3 (6) 2.2.3 Реакции с арнл(гетарил)гидразидами

Использование гндразидов кислот в реакциях с гетарилцианамидами позволяет получать 2-аминопиримидины, линейно связанные с триазольным циклом. Особенностью пиримидинилцианамидов является наличие подвижного протона при атоме азота аминогруппы, что обуславливает их кислотные свойства. Ранее был предложен механизм подобных реакций: на первой стадии цианамид и гид-разид взаимодействуют по кислотно-основному механизму с образованием соответствующей соли А, которая при нагревании претерпевает перегруппировку Ве-

88%

лера с образованием гуанидина В. Внутримолекулярная дегидратация интермеди-атов В приводит к соответствующим замещенным аминотриазолам 24 а-д.

¿L -А»-

N NIL

mho

I c J

Л'

N 5-15%

N—SN

H.N—l

jCO

Vri

Ьл-ч

-N н В

25 а-в II | || R,

I0-52V. - 24 а_д

24-25: R = Ph, R, = 4-ClC6H4 (a); R = Ph, Ri = 3-Py (6); R = 4-C!C6H4, Ri = З-Ру (в) ; R = Ph, Ri : 3,4,5-(СНзО)зС6Н2 (г); R = 4-С1С6Н4, R, = 3,4,5-(СН30)зСбН2 (д)

Найдено, что при введении в реакцию гидразидов с электроноакцепторны-ми заместителями (4-хлорфенил-, 3-пиридил) из реакционной массы были выделены альтернативные продукты - триазолопиримидины 25 а-в. Конкурирующий процесс протекает, по-видимому, через стадию образования интермедиата С в результате реакции нуклеофильного замещения цианамидной группы на остаток гидразида, в последующей гетероциклизации участвует эндоциклический атом азота пиримидинового цикла.

3. Результаты виртуального скрининга in silica

В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г. Москва lutp:/7\vww.ihnic, insk. rii/PASS/). Компьютерное прогнозирование было осуществлено для всех полученных соединений. Из 1033 видов биологической активности, прогнозируемых в настоящее время программой PASS, 15 предсказаны с вероятностью, превышающей 70%. Виды активности предсказанные с вероятностью более 88% подвергнутых виртуальному скринингу соединений приведены в таблице.

Наиболее вероятные виды активности испытуемых соединений.

Соед. Наиболее вероятная активность Вероятность

Зе Dopamine D4 agonist 0,882

Fibrinogen receptor antagonist 0,897

8а Psychosexual dysfunction treatment 0,895

86 Psychosexual dysfunction treatment 0,895

8 в Psychosexual dysfunction treatment 0,917

15 6 Membrane integrity agonist 0,883

25 6 GABA A receptor antagonist 0,897

25 в GABA A receptor antagonist 0,887

ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование по разработке методов направленного синтеза новых 2-цианоимино- и 2-цианоаминопиримидинов, а также линейно связанных и конденсированных полигетероциклических систем на их основе.

2. Установлено, что 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1#-пиримидины легко получаются в результате трехкомпонентного взаимодействия арилальдегидов, ди-карбонильных соединений и цианамида.

3. Доказано, что №(4-арил(гетарил)пиримидин-2-ил)-цианамиды образуются при взаимодействии соответствующих енаминонов с цианогуанидином.

4. Найдено, что г-ДТУ-диметиламинометилен- и этоксиметиленаминопроизводные 1,3-дикарбонильных соединений, реагируя с цианогуанидином, приводят к одним и тем же 4,5-дизамещенным пиримидин-2-илцианамидам. Предложены вероятные механизмы реакций.

5. Показано, что реакции алкилирования 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1#-пиримидинов протекают одновременно с участием двух эндоциклических атомов азота; реакции окисления, в зависимости от условий проведения, приводят к соответствующим 4-арил-2-карбомоилпиримидинам и 2-амино-4-арилпиримидинам.

6. Установлено, что на селективность реакций 4-арилпиримидин-2-илцианамидов с арил(гетарил)гидразидами влияет природа заместителей. В реакциях с электро-нодефицитными 4-хлорфенил- и 3-пиридилкарбгидразидами помимо замещенных амино-1,2,4-триазолов образуются [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидины.

7. Выполнено расчетное изучение спектров биологической активности всех синтезированных гетероциклических соединений. Выявлены перспективные вещества,

которые с высокой степенью вероятности могут проявлять различные виды активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Мустафа Амр X. Однореакторный синтез 4-арил-2-цианомино-3,4-дигидро-1#-пиримидинов и их реакции / Амр X. Мустафа, А.С. Шестаков, Х.С. Шихалиев // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - № 4. - С. 658-664.

2. Аг-(ГТиримидин-2-ил)цианамиды в дизайне гетероциклов / А.С. Шестаков, Амр X. Мустафа, И.С. Бушмаринов, О.Е. Сидоренко, Х.С. Шихалиев // Бутлеровские сообщения. - 2012. - Т. 31, № 7. - С. 1-6.

3. 1-Арил(гетарил)(3-диметиламгаю)пропеноиы, 2-этоксиметиленовые и 2-диметиламинометиленовые производные 1,3-дикарбонильных соединений в синтезе ЛЦпиримидин-2-ил)цианамидов / Амр X. Мустафа, А.С. Шестаков, АЛО. Потапов, П.С. Романов, Н.В. Столповская, Х.С. Шихалиев // Вестник Воронежского государственного университета. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2012. - № 2. -С. 55-62.

4. Синтез и превращения 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-Ш-пиримидинов / А.С. Шестаков, Амр X. Мустафа, Х.С. Шихалиев, Н.В. Столповская II Новые направления в химии гетероциклических соединений : 2-ая Междунар. науч. конф. : сб. тез. - Железноводск, 2011. - С. 268.

5. Enaminones and ethoxymethylenes in the synthesis of cyanamides / AmrH. Moustafa [et al] // IX International congress of young chemists «YoungChem 2011», 12-16th Oct., 2011, Cracow, Poland : book of abstracts. - Cracow (Poland), 2011. - P. 83.

6. ЛЦПиримидин-2-ил)цианамиды: синтез на основе (3-диметиламино)-пропенонов, 2-этоксиметиленпропионатов и участие в гетероциклизации / Амр X. Мустафа, А.С. Шестаков, П.С. Романов, А.Ю. Потапов, Х.С. Шихалиев // Успехи синтеза и комплексообразования : Всерос. науч. конф. (с междунар. участием): тез. докл.-Москва, 2012.-Ч. 1.-С. 142.

7. Цианамиды в дизайне гетероциклов / А.С. Шестаков, Амр X. Мустафа, И.С. Бушмаринов, О.Е. Сидоренко, Х.С. Шихалиев // Органический синтез : химия и технология : сб. тез. Всерос. конф. - Екатеринбург, 2012. - У 50.

8. Moustafa Amr Н. Syntheses and reactions of Ar-(pyrimidin-2-yI)cyanamides / Amr H. Moustafa, A. S. Shestakov, Kh. S. Shikhaliev // Chemistry of Nitrogen Containing Het-erocycles, CNCH-2012 : VI International Conference, 12-16th Nov., 2012, Kharkov, Ukraine : book of abstracts. - Kharkov (Ukraine), 2012. - P-l 1.

9. Moustafa Amr H. Biginelli compounds under modification by using cyanamide and their A-alkylation / Amr H. Moustafa, A. S. Shestakov, Kh. S. Shikhaliev // Chemistiy of Nitrogen Containing Heterocycles, CNCH-2012 : VI International Conference, 1216th Nov., 2012, Kharkov, Ukraine : book of abstracts. - Kharkov (Ukraine), 2012. - P-12.

Работы под №№ 1, 2, 3 соответствуют списку ВАК.

Подписано в печать 14.05.13. Формат 60*84 '/(6. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 445.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Амр Хассан Мустафа Ахмед, Воронеж

Воронежский государственный университет

На правах рукописи

НОВЫЕ ПИРИМИДИН-2-ИЛЦИАНАМИДЫ: СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ

(02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Шихалиев Х.С.

Воронеж 2013

04201358813

Амр Хассан Мустафа Ахмед

ДИССЕРТАЦИЯ

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................................................................................................................................................4

ГЛАВА 1. Обзор литературы..............................................................................................................................................8

1.1 Методы синтеза гетарилцианамидов....................................................................................................................8

1.1.1 Введение цианаминогруппы в гетероцикл............................................................................................8

1.1.2 Методы синтеза гетарилцианамидов с построением гетероцикла..............16

1.2 Свойства гетарилцианамидов............................................................................................................................................23

1.2.1 Реакции аминогруппы..................................................................................................................................................24

1.2.2 Реакции присоединения по цианогруппе................................................................................................26

1.2.3 Реакции гетероциклизации по цианогруппе......................................................................................34

1.2.4 Реакции гетероциклизации с одновременным участием амино- и цианогрупп......................................................................................................................................................................................................................40

1.2.5 Реакции с участием цианаминогруппы и гетероцикла......................................................43

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов............................................................................................................................49

2.1 Методы синтеза новых 2-цианоимино- и 2-цианоаминопиримидинов... 50

2.1.1 Синтез новых 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1//-пиримидинов... 50

2.1.2 Синтез новых 7У-(пиримидин-2-ил)цианамидов........................................................59

2.1.2.1 Синтез новых 7У-(4-К-пиримидин-2-ил)цианамидов..........................................60

2.1.2.2 Синтез новых дизамещенных А^-(4-К-5-К1-пиримидин-2-ил)циан-амидов............................................................................................................................................................................68

2.1.3 Синтез новых тУ-(5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)цианамидов и (6,7-дигидро-5//-циклопента[й?]пиримидин-2-ил)цианамида........................................75

2.2 Реакции 2-цианоимино- и 2-цианоаминопиримидинов..........................................80

2.2.1 Реакции 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Я-пиримидинов....................81

2.2.1.1 Реакции алкилирования 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1//-пиримидинов..........................................................................................................................................................81

2.2.1.2 Окисление 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1//-пиримидинов.... 84

2.2.2 Реакции А^-(пиримидин-2-ил)цианамидов....................................................................89

2.2.2.1 Реакции присоединения по цианогруппе..................................................................89

2.2.2.2 Реакции гетероциклизации с участием цианогруппы..................................98

2.2.2.2.1 Взаимодействие с о-фенилендиамином................................................................98

2.2.2.2.2 Реакции с гетерофункциональными реагентами..............................................101

2.2.2.2.2.1 Взаимодействия с ß-аминокетонами и ß-аминоэфирами......................101

2.2.2.2.2.2 Реакции с тиосалициловой кислотой..................................................................110

2.2.2.2.2.3 Реакции с арил(гетарил)гидразидами..............................................................113

2.3. Результаты виртуального скрининга in silico..............................................................................118

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть......................................................................................................................121

ВЫВОДЫ..........................................................................................................................................................................................................132

СПИСОК ЛИТЕРАТУРА..................................................................................................................................................................133

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Гетероциклические соединения, содержащие фрагмент 2-аминопиримидина представляют значительный интерес вследствие разнообразной биологической активности. Данный структурный элемент встречается в молекулах природных соединений (гуанин, фолиевая кислота, меридианины) и синтетических лекарственных средств: противораковых и противоспалительных (иматиниб, метотрексат), противовирусных (зовиракс), антиангинальных (курантил), антибактерильных (триметоприм), применяемых для лечения болезни Паркинсона (пирибедил) и др.

Несмотря на значительную практическую значимость данных веществ, разработка высокоселективных методов их синтеза на основе доступных реагентов с широкими синтетическими возможностями, исследование механизмов образования и реакционной способности до сих пор остается актуальной проблемой. В этом плане перспективны пиримидин-2-илцианамиды, содержащие реакционноспособные амино- и цианогруппы, обуславливающие возможность создания при взаимодействии как с электрофильными, так и нуклеофильными реагентами разнообразных линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем с пиримидиновым, триазольным, имидазольным, тиазольным и др. фрагментами. Однако примеры подобных превращений в литературе описаны исключительно для «простых» пиримидин-2-илцианамидов. Поэтому несомненный интерес также представляло исследование синтетических подходов к новым полифункциональным пиримидин-2-илцианамидам.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского госуниверситета в рамках выполнения работ по ФЦП Минобрнауки РФ «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт № 14.740.11.0368), тематическому плану Минобрнауки РФ (проект № 3.1930.2011), договора № 02.025.31.0007 (постановление Правительства РФ № 218, при поддержке Минобрнауки РФ).

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- изучить трехкомпонентную реакцию гетероциклизации арилальдегидов, метиленактивных соединений и цианамида; исследовать влияние строения исходных субстратов на ход реакции;

определить границы применимости реакции 2-(7У,./У-диметиламино)метилен- и 2-этоксипроизводных 1,3-дикарбонильных соединений с цианогуанидином для синтеза 4,5-(ди)замещенных пиримидин-2-илцианамидов;

- оптимизировать условия реакций алкилирования и окисления 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Я-пиримидинов;

- разработать методы получения разнообразных гетероциклических соединений, содержащих помимо прочих 2-аминопиримидиновый цикл на основе пиримидин-2-илцианамидов.

Научная новизна. Впервые разработаны подходы к синтезу новых 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1 //-пиримидинов трехкомпонентным взаимодействием арилальдегидов, метиленактивных соединений и цианамида. Впервые изучены реакции этоксиметиленпроизводных 1,3-дикарбонильных соединений с цианогуанидином, приводящие к новым 4,5-дизамещенным пири-мидин-2-ил цианамидам.

Систематически исследовано взаимодействие цианогуанидина с 2-И,Ы-диметиламинометиленпроизводными нециклических и алициклических (ди)карбонильных соединений, приводящие к образованию новых N-(4-гетарилпиримидин-2-ил)-цианамидов, тУ-(6,7-дигидро-5//-циклопента[<^]-

пиримидин-2-ил)цианамида, N-(6-11-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)-

цианамидов, ЛЦ5-оксо-7-К-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ил)цианамидов. Установлено, что взаимодействие цианогуанидина с 3-этоксиметилен- (или 3-(Л7, А^-диметиламино)метилен-) производными ацетоуксусного эфира приводит к образованию 7У-(5-метоксикарбонил-4-метилпиримидин-2-ил)цианамида и N-(5-ацетил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)цианамида.

Найдено, что в реакциях алкилирования 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1Н-пиримидинов участвуют одновременно два эндоциклических атома азота. Разработаны общие подходы к синтезу новых аннелированных гетероциклических систем, содержащих пиримидиновый цикл и фрагменты бензимидазола, хиназолина, 2-аминотиено[2,3-<1]пиримидин-4-она, 2-аминотиено[3,2-ё]пиримидин-4-она, пиразино[ 1,2-с]пиримидин-1,8-диона, бензо[ 1,3]тиазин-4-она, на основе взаимодействия 4,5-(ди)замещенных пиримидин-2-илцианамидов и гетерофункциональных реагентов.

Установлено, что взаимодействие 7У-(4-11-пиримидин-2-ил)цианамидов с различными арил(гетарил)гидразидами, приводит к образованию Ы2-(5-К-\Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-пиримидинаминов. При наличии в гидразидах электроно-акцепторных заместителей реализуется конкурентное направление процесса с образованием [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидинов.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения новых 4-арил-2-цианоимино-3,4-дигидро-1//-пиримидинов, 4,5-(ди)замещенных пиримидин-2-илцианамидов, (1,2,4-триазол-3-ил)-2-пиримидинаминов, (пиримидин-2-иламино)-4//-бензо[е] [ 1,3]тиазин-4-онов, (пиримидин-2-иламино)-1,3,4,8,9,9а-гексагидро-2#-пиразино[1,2-

с]пиримидин-1,8-дионов и др.

На основании виртуального скрининга т зШсо полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности. На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых пиримидин-2-илцианамидов,

- разработки общих подходов к синтезу линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе пиримидин-2-илцианамидов. Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на второй международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011 г.); IX интернациональном конгрессе молодых химиков «Уоиг^СЬет 2011» (Краков, Польша, 2011 г.); второй всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Н.С. Простакова (Москва, 2012 г.); всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012 г.); 6-ой интернациональной конференции химии азотсодержащих гетероциклов «СЫСН-2012» (Харьков, Украина, 2012).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ГЕТАРИЛЦИАНАМИДОВ

1.1 Методы синтеза гетарилцианамидов

Методы синтеза гетарилцианамидов можно условно разделить на две группы:

- методы, основанные на введении цианаминогруппы в гетероцикл,

функционализированных А^-цианосоединений с сохранением цианамидной функции [1].

1.1.1 Введение цианаминогруппы в гетероцикл

Один из самых распространенных методов синтеза гетарилцианамидов основан на алкилировании цианамида или его солей [2]. Например, замещением хлора в 4,6-диметил-2-хлор-пиримидине на цианамидную группу был получен соответствующий 4,6-диметилпиримидил-2-цианамид 1

Действием цианамида и гидрида натрия на 5-арил-2-хлор-1,3,4-тиадиазолы также были получены соответствующие гетарилцианмиды 2. В данном случае натриевая соль цианамида образуется непосредственно в ходе реакции [4].

методы, заключающиеся в построении гетероцикла из

[3].

ГУ Н^СК/КаН

При обработке 2-хлор-симм-триазина цианамидом натрия образуются симм-триазиноцианамиды 3 [5].

Я' Я'

Значительно легче подобные процессы протекают при проведении реакции через стадию образования хлористых солей триметил-симм-триазинил-2-аммония 4, которые подвергаются взаимодействию с кислыми натриевыми или кальциевыми солями цианамида. Процесс цианаминирования обычно проводят в водной среде. В данном случае, как уже было отмечено, можно использовать более доступный цианамид кальция. Хлориды триметил-симм-триазинил-2-аммония 4 получают из соответствующих 2-галогенпроизводных симм-триазина и триметиламина [68].

Я'

^ (СНДН

КГ"

|] ^ + или Са(>ШСЫ)2 N

^ К»А^(СН3)3 к»АгЧнсм

4 сг 3

Гетарилцианамиды также могут быть получены при взаимодействии лактимных эфиров с цианамидом [9]. Таким образом были выделены 2-цианиминопирролидин 5, 2-цианоиминопиперидин 6 и 2-цианиминогексагидроазепин 7. Взаимодействие протекает гладко в мягких условиях и с высокими выходами. Цианамиды 5-7 существуют в цианоиминной форме [10].

п=1

п=2

< <ГГ\яз

N 3 п=3

/\zNHCN (1 =

ынсы

В работе [9] авторами было показано, что при кипячении 4-метил-6-метокси-5-циано-3,4-дигидро-2-пиридона с цианамидом в диоксане в присутствии натрия и последующей обработкой стехиометрическим количеством соляной кислоты образуется 4-метил-5-циано-6-цианамино-3,4-дигидро-2-пиридон 8, существующий по данным спектров ЯМР,. в равновесии с 6-цианоиминной формой.

Широко распространенный метод цианирования алкил- и ариламинов галогенцианидами в случае гетариламинов имеет ограниченное применение, что, как будет видно из нижеизложенного связано с пониженной активностью аминогруппы в гетариламинах [1]. Только в присутствии такого сильного основания, как бутиллитий, удалось провести подобную реакцию с 1,3,5-триазиниламином с образованием соответствующего цианамида 9 [11].

? я

я.

гсы

Проведенные исследования показали, что в основе цианирования аминов лежат реакции присоединения-отщепления. Так при реакции

первичных аминов с хлорцианом на первой стадии происходит присоединение хлорциана к амину с образованием резонансно стабилизированного цианамидиевого катиона. Этот катион более подвержен нуклеофильной атаке, чем галогенцианид и реагирует со второй молекулой амина с образованием соли амина и монозамещенного цианамида [2].

С1СН Н к-кн,

Я-МНз-^ ^м!^ -—- RNH.CN

Я ^^ -КМНзС1

С1

По-видимому, гетарильный фрагмент понижает активность аминогруппы и образование цианамидиевого катиона не происходит. Поэтому для синтеза гетарилцианамидов практически не используют эфиры циановой кислоты, арилсульфонилцианиды, тиоцианаты, в то время как подобные реагенты широко применяются в синтезе различных алкилцианамидов.

При наличии в триазиновом цикле двух аминогрупп цианирование протекает в более мягких условиях. В качестве цианирующего агента в этом случае используется бромциан в присутствии карбоната кальция. Реакция протекает по обеим аминогруппам с образованием триазинилбицианамида 10 [12].

РЬ РЬ

ВгСИ/СаСОз к

Н^ ЪГ МСНИ N ЫНСЫ

По-видимому, общим способом получения триазинилцианамидов 11

может служить реакция гетарилфосгениминов с аммиаком [1].

С1 НН

---- Ш-ИНСЫ

Не/ С1 11

= 4-^6-^-1,3,5-триазинил

Цианамид 12, содержащий фенотиазиновый фрагмент, можно синтезировать при взаимодействии фенотиазина с фосгениминоэфирами фосфорной кислоты или с тиохлорфосгенимином. В первом случае, вероятно, образуются интермедиаты 13, которые в дальнейшем распадается на цианамид и монохлорэфир фосфорной кислоты. Подобный распад может происходить либо по схеме (3-элиминирования, либо под действием хлороводорода, выделяющегося на первой стадии. Во втором случае процесс протекает через стадию образования интермедиата 14, которые также подвергаются распаду [13].

_ 14

В цианамидную группу можно модифицировать, например, гидроксииминометиленаминогруппу [1]. Так из различных гетариламинов при кипячении в толуоле с диметилацеталем диметилфорамида или диметилацеталем диметилацетамида получают сначала

диметилиминометиленаминопроизводные 15, которые при последующем взаимодействии с гидрохлоридом гидроксиламина превращаются в

соответствующие 7У-оксимы 16. Последние подвергаются дегидратации с образованием гетарилцианамидов 17 [14,15].

—О / ТТ .

' Не1-н н

нй-Ш, ■ _— Нй-ННСН

15 СН3 №1гон,на 16 он 17

Не1 = пиридазин-3-ил, 6-хлорпиридазин-З-ил, пиримидин-2-ил, 4,6-диметилпиримидин-2-ил, пиразин-2-ил, 5,6-диметил-1,2,4-три-азин-3-ил, тиазол-2-ил

Окислительной десульфуризацией 2-пиридилтиомочевины под действием оксида ртути или гидроксида меди получают 2-пиридилцианамид 18. В данном случае исходными реагентами также являются гетариламины. На первой стадии соответствующий гетариламин превращают в замещенный тиокарбамид действием бензоилизотиоцианата с последующим удалением бензоильной группы [16].

или Си

ЫНСЫ

Аналогично могут быть синтезированы замещенные 1,3,5-триазини л цианамиды 19 [17].

уня МЖ _^ 5 Нё2+ в

В цианамидную группу в ходе реакции диазотирования можно превратить гуанидиновый фрагмент. Таким способом был получен 2-цианаминобензимидазол 20. Гуанидинбензимидазол образуется при взаимодействии о-фенилендиамина и дициандиамида [18-19].

Существует несколько специфических методов синтеза некоторых гетарилцианамидов. Азинилцианамиды, например, 18 [20] и 21 [21], могут быть получены расщеплением тиазолоази�