Новые синтезы функциональнозамещенных пиримидинов и конденсированных систем, содержащих пиримидиновое кольцо тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Р Г Б ОД

2 з опт ет

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОРДЕНА ТРУДОВОЮ КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукопиои УДК 547.853.7; 547.854.83; 547.859.2

КОМКОВ Александр Владимирович

НОВЫЕ СИНТЕЗЫ ФУНКЦИОНАЛ ЫЮЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИМИ-ДИНОВ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ, СОДЕРЖАЩИХ ПИРИМЦДИНОВОЕ КОЛЬЦО

02.00.03 - органическая химия

Авгорефера 1 диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1995

Работа выполнена В лаборатории органических, лигандов •Института органической химии им. Н.Д.Зелинского НИ

Научный руководитель;

доктор химических наук, профессор В.А.Дорохов

Официальные оппонент:

доктор химических наук, профессор В.Г.Гранин доктор химических наук 0.В.Лебедев

Ведущая организация: ({ооновский государственный университет им. и.В.Ломоносова

химический факультет.

Защита оосюитоя г. в /О часов на засе-

дании специализированного совета К.002.62.02 по присуждена степени кандидата химических наук в Институте органической хииии им. Н.Д.Зелинского РАН, Иосква, 117913, Ленинский проопект, V?.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИиХ РАН. Автореферат разослан "/& ОН^иб^Л/ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор химических шук • , ^ У Ю.ВЛ'омилов

/

Актуальность проблемы. Производные пиримидина ямяююя сключительно важными в биологически отношении и широко рас-ространенными в природе соединениями. Многие лекарства (анти-актериальные, антималярийные, гипнотические и т.д.) содержа с своей структуре пиримидиновое кольцо. Кроме того, функциональ-озаметенные пириыидины интересны в качестве иоходных реагентов яя получения конденсированных сисгвы, содержащих пиримидиновое ольцо. Среди последних теми» обнаружены многочисленные соедл-вния с ценными свойствами. Поэтому проблема оинтсаэ рааличиых роизводных пиримидина с использованием иовых реагентов и и«то-ологий продолжает оставаться весьма актуальной.

Настопвдя работа является честью проводимых в лаборатории рганических пигандов ИОХ РАН исследований по разработке новых одходов к построению азотсодержащих гетероциклических оиотем. ля синтеза новых функциональневамещенннх лиримидинов в диосвр-ации применена оригинальная методология - промотирование реак-ий р -дикарбонильных соединений солями никеля, а также иополь-ованы полученные в ИОХ РАН реагенты -/V, -ацетали и аминали ^-диоксокетенов, содержащие группу/у//2 ¿ТУ///?,/У/Шя). ассмотрены новые пути построения бициклических систгм, содержа-их пиримидиновое кольцо.

Цель работы. В задачи исследования входили: лоиок новых утей синтеза азииов и азолов, содержащих вицинальнорасполож'ен-ые группы (МНЯ, Д//Уа?) и СОМв (С00Е£ ) и их использова-

ие в оригинальных схемах построения конденсированных пиримиди-ов, в особенности пиридо ¿2,8-о/Упиримидинов и пиримидо/^.б-с/./-иримидинов, корактеризукщихоя широким спектром биологического ействия.

Научна» новизна и практическая ценносуб работы. Открыты еакции циююконденсации£ -дикарбонильных ооединений о N -ианоамидинами и дициандиамидом в присутствии солей и комплек-ов никеля, представляющие собой эффективные методы синтеза новых ункциональнозамеценных пиримидинов с вицинальнорасположенными руппами ЫН2 и СОМе (СООЕбг).

Предложен новый подход к построению пиридо/2,3-с//пиримиди-овой системы о конечным образованием связи С(6)-С(7) при аннели-овании пиридинового кольца к 4-амино-5-ацетилпириыилинам.

Разработки ыетс/щ получения разнообразных нислород- и серусодержащих пиримидинов - новых производных цитозина и тио-урацида из иЛ,А1 -адегалей диацатилкетена. В свою очередь, предложены оригинальные способы аннелирования пиримиди-нового и пиридинового кольца к синтезированный цитозинаи.

Найдена реакция аииналей диацетилкетена о изоцианатами, приводящая к получению шриывдоЛ,&-ф'пиршидан-2|7-дионов о эквометиленовой группой.

Разработана новая схема синтеза пираэоло/Б,4-4^ пириииди-нов иаА -ацеталя диацетилкегена через пиразолы о вициналыш-ии группаии и СОЯ.

Предложен универсальный метод превращения/Ц, $ - иН, М -ацаталой диацилкатенов в их ыоиоацильные аналоги посредством ыатанодиаа, катализируемого а це га той кобальта. И;. А/, 5 - и /у , ^.-ацогалей моноацетилкетенов и бензоилизотиоцианата подучены новые функциональнозамещенные пиримидин-'нтионы и ¿»-метил-тиопириыидины, которые использованы для построения пиридо/2,3 -д?_/пирииидиновой и пиримидо /\5-о^пиримидиновой систем. Представлен альтернативный подход к пиридо/2,3-с^ниримидин-й-оиам, включающий превращение аминадей ыоноацетилкетена в 'нпиридоны и поел едущее анналирование пириыидинового кольца.

Публикации и апробация работы. Основное содержание диооор тации изложено в 10 научных статьях. Резулгтаты исследований были представлены на У всесоюзной симпозиуме по органическому синтезу (г.Москва, 1988 г.) и У Всеооюаной конференции по хиини азотсодержащих гетероциклических соединений (г.Черноголовка, 1991 г.).

Объем диссертации и ее структура. Диссертация изложена на 23/ стр. машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора (I глива), обсуждения результатов (П главз), экспериментальной части (Ш глава), выводов и списка литературы, включающего/¿У наименований.

Основное о оде раса ни а работы

В соответствии ч целями работы для синтеза функццонаиь-нозамеценных гетероциююв, содержащих гшримидиновое кольцо, в 1

Б.

«стве исходных соединений или интермедиатов использовались [^5- и/У.М-ацетали с1 , об -диоксине тенов. Основной отличительной особенностью применяемых нами реагентов этого типа явля-Iтся наличие в их молекуле неполностью замещенной аминмрулпы в ¡овокупности с ацильными (¡рагментами, что придает этим соединении высокую реакционную способность я позволяет реализовать ювые схеьы синтеза гетероцивлических соединений.

Содержание работы подразделяется на три главы. В первой 1 лаве рассмотрены новые синтезы функциональнозамещенных пирими-[инов, пиридо/2,3-^7пиримидинов и пир ими д оА, 5-с/ ./пиримидин ов '3р -дикарбснильннх соединений и М -цианоамидинов (или дицианди-1мида) через интермедиа ты - аминали диоксокетенов.

Во б тор ой главе представлены методы получения разнообразии кислород- и серусодержащих пиримидинов, функциональнозаме-»ейннх пиразолов и конденсированных пиримидинсвых систем с ио-юльзованием в качестве исходных реагентов/У ,5- и N , N щеталей диацетилкетенов.

Наконец, в третьей главе рассмотрены : метод превращения ~ и |\| -ацеталей диацилкетенов в их монсецильные ана-юги и использование последних для синтезов функциональнозаме-1енных пиримидин-4-тионов, ыетилтиопиримидинов, ¡(-пиридо-юв и конденсированных пиримидиновых систем.

I. Синтезы на основе / -дикарбонильных соединений и цианоамидинов (или дициандиамида)

1.1. Синтез 4-амино-5-ацегил(эгоксикарбокил)пиримидйнов и 2.4-диамин о-5-ацетил( этоксика рбонил) пиримидинов

Найдено, что взаимодействие метиленак малых -дикетонов Iр -кетозфиров о N -цианоамидинами и N -цианогуанидином ( ди-доандиамидом) в присутствии /^¿(ОАо^ приводит к соответствую-(им 4-ами0о-5-ацил(эгоксикарбонил)пиримидинам и 2,4-диамино-5- ' -ацетил(эюкси:сарбонил)пиримидинам (2а-и) (схема I). Оптималь-1ые выходы соединении 2 (33-50%) достигаются при проведении )еакцчи в среде у* -дикарбонильных соединений при 130-140°С о «¡пользованием эквимольного количества ^¿(ОАо^.

Очевидно, в качостве ингермедиатов образуются продукты при-!оединения /3 -дикарбонильных соединений по связи С = М

цианаыиди ой группы, которые представляй!! собой производные аш налеЫ,о£ -ди око оке танов (Í), способные к внутримолекулярной цикяизации.

Схема I

ГУ

4 í т(од сЪ

№t

H2N z gco

-н,о

± 2a -LC

Соеди-1 н0ни0 i 2а 26 2в 2г 2Д 2e ¿K 2з 2i

5 R* ' R2 Ма Ма f.!e Me РА РА. Me , Me OBt Me Pii Ж Ph Me We Ph Me OEfc Ntl¿ Mo Me N1I2 Me OEt № ri 01

В случав эфиромJi -кегокарСонових кислот зцыикание пири-иидиноього кольца происходи! с участием ацильноа, в не эгокси-карбонильной группы. При использовании несимметричного уЗ-ди-квсона - йена оилаца юна имиат место образование иашерных пир i мидинов (8а,б) и (te,б) в соотношении'-' 8:1 (схема 2). Одноз! ный выбор между структурами 3 и k сделан на основе спектров ЯМР С (у соединений 8 наблюдается квартет СО о tf ~ 203 и, а 4 - триплет с (Р = 197 ы.д.).

Схема 2

0 0 |ун2

=м NUOftс)2 *YNyNИ2

Rn^n

+

Ph

R^Mefa), Ph(S] з^-

В отсутствии М'(0Ас)2, а также в присутствии щелочных (ÍVcOEt ) и кислотных (TsOfl) катализаторов пиримидины 2-4 н< образуются. В то же врсия хорошо известно, что реакции Ji- ди-карбонильных соединении и дициандиаиида в присутствии оси овны: катализаторов дают производные (пиримидин-2-ил)цианаыида. Там

б.

Зрааом использование ЯЦОЛо)^ в качестве пр оптирующего аген-з позволяот изменить характер взаимодействия .указанных реаген-ов. Пиримидина 2-4 представляют наибольиий интерео в качестве ?едтественииков конденсированных гетэроциклов, что отражено следующих двух разделах.

1.2. Синтез пиридо/2.8-с/_/пиршшин-5-онов из ¿и-амино-

Пирииидинн с вицинальными МН2 и СОМэ группами труднодоступ-) к практически не изучены. Исследование химических свойств гих соединений позволило в конечном счете разработать ориги-|льные методы синтеза пиридо/2,3-с//пирииидин-5-онов.

Нами показано, что 4-амино-5-ацетилпиримидини (2а.д.8а.6) шгируют с диметилацегалем диметилформаыида (ДМФА) и димвтил-. (вталем диметилацетамида (ДМАА) о образованием амидинов (5а-е). порыв легко циклиэуютоя в пиридо/2,3-</7пиримидин-5-оны )Э-е) под действием МеОМа в кипящем МвОН (схема 8 ). Выход ооеди-:ний 6а-е составляет 52-94$ на исходные пирииидины 2,3.

-5-ацетилпиримидинов.

Схема 8

ог

иы Н&ОНл.

6а-&

5 или б

Соединение а б в г д е

Я Ме Ме РА РА Ме РЬ

Б* Ме Ме Ме Ые РЬ р ¡ь

К2 Н Ме Н Ме И Н

и циклизации аыидинов (56.г), полученных из диметилацеталя НА, следовало учитывать альтернативный путь реакции,который г привести к пиридо/2,3-й7пиримидин-7-онац (7а.б). изомер-

ным соединениям (6б,г) (схема 4). Такого типа циклизация, в которой участвует ие тиль на я группа амидинового фрагмента, описана для амидинов, получающихся иэ 4-амино-5-этоксикарбонияпири-иидинов и диэтилацегадя ДМАА, (В.Г.Граник и др., 1978 г.). Сй-нако, оходс8во спектров ЯМР Н и 3С пиридопиримидинонов 6в .в и полученных иэ 56^г продуктов циклизации позволяет иоключить для последних отруктуру 7.

Схема 4

Ку^уМ^Меа меОЩМеР/р Ме «е

~Нго

- Ме Ме.

5В,ь

КчМйЩРЬШ.

Пириыидины (2а,д,5а) гладко реагируют о ангидридом бензойной кислоты с образованием /V -бенэсильных производных, которые циклиауются под действием МеОМа при кипячении в В а, ОН в пиридо/2,3-о1 7пирииидин-5-оны (бж-и) (выходы на стадии циклизации 6Ь-73%) (схема 5). (При более ниакой температуре (в кипящем ЫеОН) циклизация происходит медленно и в этих условиях преобладает конкурирующий процасо - дебензоилирование).

Схема 5

Н

КуИуМг (РЬС0}>0 КуНуНсоРЬ НуКяМе. Толуол^ ЦА<:

-соме.

МаР№,

йи.оиА

я

Я'

вж-о,

п1=р/>

2^30/

И = В? = Ые (6*)| Й « РЬ, й*= Ме (6з1 ! И = Ме, (6и)

Схемы 8 и 5 фактически демонстрируют новые пути построения пиридо/2,3пиринидиновой оисгемы, так как 0 этих случаях происходит создание овяви С(6)-С(7) в отличие от извеотных методов, основанных на образовании связей 6-6, 7-8,

1.8« Построение пиримидоА.б-с? 7пиримидиновой системы на основе 2.¿ндиамино-5-ацегил(эгодсикарбонил)пиримидинов

Для того, чтобы можно было аннелировать второе кольцо к 2,4-диамино-5-ацетил(этонсикарбонил)пиримидинам, очевидно, следовало предварительно защитить группу (1Н^ во 2-ок положении. Наши исследования показали, что адетилирование пиримидинов (2ж-и) уксусным ангидридом при кипячении в бензол« проиоходит региооелективно о образованием 2-ацетиламинопиримидинов (8а-в) (схема 6). Строение последних установлено сравнением химических сдвигов в опектрах ЯМР 13С атомов С(5) соединений 2а, 86 и диацетильного производного 9 (полученного при кипячении пиримидина 86 о Ас20 в пиридине) , а также подтверждено последую-цими превращениями соединений (8а-в).

Схема 6

я1 ^ р!

/ 2

<?'=/?*= Ме (гжМ; Н^Ме/хОЕ^г^ВбЗ, Я=ое±(2_М[1

Аннелированиа пиримидинового кольца к соединениям 8а-в осущоствлялось на основе известной методологии, включающей реакции с изоцийнатами и циклизацию образующихся мочевин под действием основания или конденсацию исходпых соединений с ди-метилацеталем ДМФА и циклизацию получающихся амидинов о аммиаком. Таким путем были синтезированы ранее неописанные производные пиримидо /\5-с/7пиримидина (10-12) (схема 7).

ДсЙ^Му"1"1 ЛМео ^ в*

йсНуиунтт Нъ^сооН

АЩои НеонА

Схвиа 7

N

та

(5ЬГШ)

I. д

-Яс от # о

Ме. 85\

Ней

N

уц

ме

■сооеь

ВилнХ

-£10Н Ме 0

«е

Ас,

-2МеОЯ

Ч-'тоие Ме

т ме

ЩОАс

-Меж -Иг0

Г/е Ме

2, Синтезы на основа /^.5 - иЙ.Ц -ацеталеи диацетил-кетенав

В синтезах пиримидииов, описанных в предыдущей главе, ключевой стадией является образование ашшплей диоксокетенов в качестве интермедиа тов. Естественно иы ожидали, что разнообразные возможности получения пириыидиновых гетероциклических систем раскроет использование - и -ацеталеи диацетнл-кегенов в качестве исходных соединений. Эффективные методы синтеза реагентов этого типа, заключающиеся в катализируемой комплексами никеля присоединенииуЗ-дикарбонильных соединений и тиоцианатаы и циана мидам, недавно били разработаны в ИОХ РАН (В.А.Дорохов, М.Ф,Гордеев и др., 1987-1989 г. ),

К

2.1. Синтез пиримидин-2-онов. пирюшдоА.б-с/-7пириии^ин--2.7-дионов. пир ид 3-6.7пиринидчн-2-онов и некоторых их • тиоаналогов из^ -ацеталей диацетилкетенов и изоцианатов (изотиоцианатов).

Нами впервые найдено, что N,5 -вцегали диацетилкетена (N ,5 -АДК) (13а-б) реагируют о арил(алкил)изоцианатами и иэс-тиоцианатами в кипящем толуоле в отсутствии оснований о образованием пиримидин-2-онов (тионов) (14а-а) - производных тио-урацила (выходы 51-88£) (схема 8).

Схема 8 Ме Ме

Я О,, Г . т-/-

Соединение 13а 136 14а 146 14в 14г 14д 14е 14ж 14з

X О О 0 0 О 5

й1 Не Е Ъ Ме Ме Ме Ме Ей йе Ме Ей

К* _ РЬ 2-наф- Ме Е4 п № РА

1ил

Соединения 14 под действием аминов - бензиламина и мор-фолина превращаются в соответствующие а мин опиришдин-2- они (тионы) (15,16) - производные цитозина, выходы которых составляют 43-86$ (схема 9).

Функциональнозамещениыа пиримидиноны (тионы) (16а-в) оказались удобными исходными реагентами для построения бициклических систем. Они способны вступать в нестандартную реакцию гегеро-циклизации с арил- и алкилизоцианатами при кипячении в толуоле с образованием производных пиримидо/"4,5-(*7пиримидин-2,7—

А

V""1 &СХ о

ИНг ОуЛу»

Ме Не

толуолу

Ме. Ме

I до

0у\<г№г ТолщТ ме Ме йа Ле 'Уе

Ма Ме

£

М& Ме На. А е.

Ме. йе.

Соединение! 15а 156 16а 166 16в

X 0 5 0 0

в2 РА РЬ Л Не Р к

диона (7-тиона) (17а-д), содержащих зкзометиленоЕую группу с выходами 56-82& (схема 10). Осуществить подобное ьзаимодейст-вие с изотиоцианатаии не удэотся и исходные соединения 16 возвращаются неизменными.

Схема 10

Н

Лео гмщк

Ме

м

■йгЛ**

снг Ме

сцЯ

СМ, Ме.

Соединение! 17а 176 17в 17г 17Д

X С 0 0 £

К2 РЬ Ме РЬ РЬ РЬ

я3 РЬ РЬ Ме РЬ Ме

Наличие экз оме галеновой группы в 17а-д доказано спектрами ЖАР % и 13С. Так, в спектре Я11Р % соединения 17а цетилв-новыи протонам соответствуют сигналы АВ-оистиш 4.38 и 50= 4.2.8 м.д. 2.1 Гц), п спектре ЯМР 13С атом углерода

метиленовой .группы даст триплет с £р = = 162.АО Гц).

£0.22 и.д. Г

7 С.Н »

Пириыидины 16а.в использоваьы ташсе для аннелирования к им пиридинового кольца. Эти соединения вступают в реакцию о иметилацегалем ДМФА в кипящем бензоле, образуя продукты кон-енсации по МеСО группе (18а.б) с выходами 74 и 895& (схема И), ри кипячении пиримидинона (тиона) 18а.б вМ-ксилоле происхо-ит циклизация с элиминированием диметиламина, приводящая к об-звованию пиридо/2,3-с*.7пиримидин-2,5-дионов (2-тионов) 19а.б) о выходами 73-76$.

Схема II

сн2РЬ сн^ №

«УТ* (МеО)2СНШ^ „^»МуЦ-уХнсцполА/УМ

Ме Ме 0 Ме О Ме.

2.2. Синтез пириыидин-2-онов. пиримидоА.5-о>7пиримидинт ?.7-дионов. пиридо/2.3-(/Упиримидин-2.5-дионов и хиназолин-^-она из амина лей диацетилкетена и изоцианатов .

Анал огично М, 5 -ацеталпм диацетилкетена в реакциях с изо-ганатани могут быть использованы аминали диацетилкетена. Так,

I соединений 20з-в получаются функционалы!' вмещенные пирими-1Н-2-ОНН (16а, г-е), которые, в овою очередь, вступают в реак-ю конденсации со второй молекулой изоцианата с образованием •метиленпиримидо/4,5-с^гшришдин-2,7 -дионов (17а .е,к) :хема 12).

вменение четырехкратного избытка РЬМСО в.реакции о ,М-АДК (20в) позволяет получить непосредственно соединение а_ (выход 64/»), минуя выделение цитозина 16а. При исполь-шании 'V, N -АЛК, содержащих слабонуклеофильный фрагмент Р/>НН; полирование второго кольца происходит с трудом и соответст-

год- Í КЫ-е- i?a,e,t-

соединение •| ЕОа 206 20в 16а 16г 16й I6e 17a 17a 17s

R1 R2 гс&м ы mi~ Р№ Ph Ph Ph í>h Ph РШг 2-щт ph Ph Ph Ph Me.

вующие бицикличеокие соединения 17а,ж получаются о низкими выходами.

Неожиданный оказалось поведение в реакциях о изоцийната-ми N,/V-АДК (20г) , содержащего N -димбтилпириыидин-2-ильний заместитель. Оказалось, что если это: кетенаминаль реагирует с четырехкрр1нцц количеством MeNCO подобно соединениям 20б.в о образованием пиридоА,б-1У7пиримидин-2,7-дион8 (17з) (выход 71$), го продуктами его взаимодействия в аналогичных условиях о аршшзоцианатаии являются пиридо/г.З-с/Ушфимидин-г^-дионы (21а.б) .(выходыбЗ-73%). Реакцией N,N -АДК (£0г) о бутилизо-цианатом получен пиримидин-2-он (16ж) , который с PhNCO также дает пиридопиримидиндион (21в) (охема 13) .

Таким обраэш, в этсы случае в циклизации принимаем участие не АгШ, а карбонильная группа каро'амидного фрагмента . В спектрах ЯМР Н соединений 21 наблюдается синглет протона пиридинового кольца од Ь.б м.д., а в спектре ЯМР - дублет при 68.7 м.д. для С(6) (ср.с данными спектров R!ÍPÍ3C для зкзомати-леновой группы в соединениях 17 (триплет о íT~ 99 ц.д.) ).

Необычное поведение пиримидин-2-она (16а) было также обнаружено в случае реакции этого соединения с диыетилацеталем ДМФА. Вместо пиридинового кольца (ср.оо схемой И) имело место построение бензольного кольца (схема 14) и в результате был по-

и.

?

сНг ме

толуолА топщй

■н>>0

п * Я

СНг Ме М&

Ме ме

20г> ВчНСО ТолУОЛ>

-НгО

-НгО

К ?

МуНуНуО О Ме

-нг0

АъРС

'^А^-аи тьлущ'д Ц^-к

тт. у уе

яь-8

ш о

Ле Л» /6*-

ме «'»б*.

лучен хиназолин-2-он (22) с выходом 56%. Синтезировать подобные хинаэолины из других цитозинов 16а-а не удается.

Схема 14

ТОЛУОЛ, А''

Ме Ме. /6 Ж.

ОуЛ^-Ви, /УЛГег

- мегШ т^мЛ-ви,

п

гг

т

Д.

2.8. Сштев функщ:ональнозамещенних пиримидинов из Л/ . 5 -а це га лей диацетилкетена и банзоилизотиоцианата

Для получения пиримидинов, не содержащих заместителя при одном из кольцевых атомов ^зота, мы использовали в реакциях с кетенацеталями банзоилизотиоцианат. Оказалось, чтоА/,5-АДК (13а.б) как Л-нуклеофилы гладко присоединяются по кумуленовой группе уже при комнатной темперагуре с образованием соответствующих тиоыочевин 23а,б (схема 15). Кипячение соединения 23а. в МзОН в приоутствии МеОМ а приводит к дебенэоилированию и циклизации о образованием натриевой соли пиримидина 24а, после подкиспания которой выделяется пиримидинтион в виде основания (выход 64$), а под действием ЫеЗ получаетоя дицлкилгирпири-ыидин 25а (аналогично был синтезирован и пиримидин 25б) .

Схема 15

. я /«Г

Ме Ме. Л/а /1е

С

Яе. йе

Соединения 24,2а могут применяться для получения соответствующих вминопиримидинов. Кипячание 25а.б в иорфолине приводит к замещению только одной меркапюгрулпы во 2-ом положении о образованием лирилэдинрв (2ва.б) (выходы 59-72$). однако, дииорфоликопиримидин (27) удается получить с выходом 79% из пиримидин-2~гиона (24а) в аналогичных условиях.

Ме Ме

Ме Ме

г6а>,<Г

«О, л сГ^^'-О

-,. .—. ^з» I V-

Л1е па

Ме Не 27

Очевидно, в 31 ом случае первоначально аамещается группа Ые5 , а затем .уие Н5 (в противном случае можно было бы превращать 26а,б в 27, что в дейогвительности не удается). Это вызвано, вероятно, повышенной электрофильноотью атома С в 4-ом положении пиримидин-2-тиона (24а).

2.4. Синтез пирааоло/3.4-сГ7пир1шидинов из Ы , 3 -ацеталя диацетилкетена через пиразолы с вицинальными /УНо и СОМе группами

В. предыдущих разделах рассматривались о ин тез и, включающие реакции Н -нуклаофильного центра - и/|/,Л/ -АДК. Еще одна возможность использования Л/, 5-АДК в гетероциклическом синтезе основана на реакциях циклопр«соединения о бифункциональными нуклеофилами.

Найдено, что/V,5 -ацеталь (13а) реагирует с метил- и бен-аилгидразинами о образованием смеси изомерных пиразолов (28 и 29 ) (соотношение 28а. к 29а_ 9:1, а 28б к 296 1:1,3) (схема 17). Индивидуальные соединения 28а, 286 и 296 были выделены о выходами 58,17 и 38% соответственно. Получить эти пиразолы известными методами не удавалось. Важно отметить, что'при взаимодействии/V, 5-АДК (13а) о фемилгидразином образуется один изомер-пиразол (29в).

Я

-№НгН20 (

-а

оууо

Ме Ме

28а.Лг

РИСНг /Щ, РИ(1),Н(ъ).

Соотношение образующихся изомеров зависит от различий в нуклеофильности атомов N гидразина. Поэтому в случав МеЦННН1 реакция начинается преимущественно о участием группы МеМН, а в случае РЬЫНЦН2 - исключительно группы N И^.

Гидразин-гидрат дает о соединением 18а. пиразол 28г,невысокий выход которого (28%) объясняется частичным дезацатилиро-ванием N,5 -ацеталя 53а под действием, воды.

Строение пиразолов 28,29 однозначно установлено методами ЯМР 13С и 15И .

Пиразола 28,29 , как и рассматриваемые выше пиримидин« 2,8, содержат вицина льные группы NN2« СОМе и поэтому также являютоя удобными исходными ооединениями для аннелированип второго кольца. Показано, что кипячение пиразола 28а. о диметилаце-талпми ДМФА или ДМАА в бензоле приводит к амидинам 30а,б , которые под действием АсО/УН^ циклизуюгся в пиразоло/з,4-о1,/пириыи-дины (81а.б) (схема 18).

Схема 18

Мв Ме 28 а,

Ме Ма

3. Получение N .5 - и N.N -ацевдлей ыоноациякетенов и синтезы гетероциклических ооединений на их основе

В молекулах И,S - -ацвтаяей моноаципкотенов ( N ,$ -и N,N -ААК) по сравнению оЦ,$ - и ti,N -АДК имеется еще один активный (С-нуклеофильный) реакционный центр, что открывает новые возможности для синтеза гетероциклических ооединений, и в частности содержащих пириыидиновое кольцо.

8.1. Синтез N ,i - и N .N -ацеталей моноацилкетенов

Нами найден универсальный иетод превращенияN,5 - \\H,N -АДК в их ыоноацильныа аналоги дезацилирующим иатанояизш,катализируемый ацетатом кобальта (схема 19) (ср.о использованием оо-пей переходных металлов в качестве катализаторов алкоголиза ал-кенил А-дикарбонильных соединений (Уэхара, 1976 г.) ),

' " Схема 19

Me ОН, I sj* Со{ОЙс)2 • д-^/ИНг

или Me oNo., Me oHt й (щ 20$ Ж-И): Т, Jг „tfc00Me Н |г

i3CL-Z)ZO&lSlz-'U, .3?a-?f ЪЪа$,г-и,

(62- 90/.)

З'овди- 1В.В2 J ¿0,83

шние а б в г j а б г д в

2 Н1 R2 M&S Me Me EtS PtS M&S l-ctC^HH PhmH^UH МеСОЩ PhCONH Me He Me Me Me ^Me Me Me Me Me P h Me Me Me Me Me

Соединение I ж 3 и

¿¡j R2 РЫМ -Ы<рс Ph He Pfi Me MeMo

'еакция протекает, вероятно, через стадии образования хелатов N,S- и fJ,N -АДК с Со2+. У таких комплексов по сравнению с ли-

le.

гандами, по-видимому, более сильно проявляемся склонность к дез-ацилировашш под действием спиртов.

Некоторые аминали диацилкетвнов, как, например, соединения 206.ж-и . могут быть превращены в производные моноацилкегенов действием MeOWa в МеОН. Однако, этот метод совершенно неприемлем длпМ,А-АДК (20д,е) о N -ацильными группами, так как в этом случае имеет местоN-дезацилирование. Только метанолиз,катализируемый ацетатом кобальта, позволяет селективно дезациро-вать эти соединения, не затрагивая амидную группу.

Спектры ЯМРЧЬи I3Cfl,S -ААК (32), а также N.H -ААК (33з,и) указывают на наличие в растворах этих соединений юль-ко E-изомера, стабилизированного внутримолекулярной-водородной связью. Спектры ЯМР Н и '3С остальных N,N -ААК (83) в различных растворителях содержат двойные наборы сигналов отдельных групп, причем соотношение изомеров существенно зависит от растворителя. Этот факт свидетельствует о существовании равновесия между Е и 2-формами этих соединений, i

3.2. Синтез (Кункциональнозамещенных пиримидин-4-тионов. 4-метилтиопиримидинов.пиридо/2.3-с^пиримидин-5-онов и 4-ыетиленпиримидоА,5-с|7пиримидин-2-она из/У -и /У.S -ацегалей моноацетилкетенов

Найдено, что/V,/V-ААК (33), содержащие овободную группу А/Н2, реагируют с бензоилизотиоцианатом при комнатной температуре как С-нуклеофилы с образованием тиоамидов (34а-ж). Последние, назависимо от характера заместителей при втором атоме азота, гладко циклизуются под действием МеОНа в МеОН при~20°С или непродолжительном кипячении, давая после подкисления АсОН пи-римидин-4-тионы (36а-ас) с выходами 38-85% HaN , N-AAK (33) (схема 20). При обработке получающихся промежуточно солей.35. с Ме^/ происходит метилирование по атому серы, что продемонстрировано на примере получения пиримидина (37а).

Циклизация тиоамидов 34 в 35 происходит быстро.Это важно при получении соединений 36а и 37а ,так как позволяет быстро нейтрализовать UeONa с помощью АсОН или Ме,У и тем самым избежать N -дебензоилирования пиримидинов.

Аналогично аминалям 33 ,М , 5-кетенацеталь (32а) также pean руст с бензоилизотиоцианатом с образованием пиримидинтио-

Шч./1"^

Схема 20 113.

^утТ

Р^ Л с

МСОРЬ

33 аи6г,е)ус-и>

Р 5

2.3.

20 или л -НгО

««'Ч/ИуР'1 о^Хм,

К 5

36 а,-Ус

|«е?

РКсшуЦ^ ОуЛ^М Ме. БМе 37ь(В2°£)

соединения 34-36 а б в г Д в ■С

В* И2 К3 Ме РЬСО н' Ме РЬ Н Ме 2-С1С6Н4 Н Ме „ Ме Ме РЬ РА и

на (В6з) , причем в этом случае для циклизации не требу ею я основания (схема 21).

Схема 21

?с

СЦ Ме

Мг И

РЬСОНСВ толуол, ¿0*

32 а,

ГЖз. ЩСОРк

-нго

ТГ

__Щ (¿4%)

Пиримидин-4~тион (Вбд) уступает в реакцию нуклеофильного замещения с бензиламикоы при кипячении в бензоло. Таким способом был получен 5-ацетил-6-бекаиламино-2-фенил-ЗН-пиримидин-4~тион (Зби) о выходом 62%.

Наличие вициналышх групп н СОМа в соединениях 36,3?

благоприятно для аннелироланип пиридинового кольца. При кипячении пириыидинтионов 366,и с двухкратным количеством диметилаце-таля ДМФА в толуоле одновременно проходит конденсация по ацетильной группа и метилирование по атому серы. В результате получают-

ся пиримидины (38а.б). которые циклиэуютоя в пиридо/2,3-с/7пи-римидия-5-оны (39а. б) при последующем кипячении в ы-ксилоле (схема 22).

Схема 22

(УН ТОЛУОЛ, Д

РЬ

ксилол,А ~Мгг!ЧН

Мй

38а/

д зт 39 а, Г

................г

ДОНуМуРЬ 2НегПСН(ОМв)г

¿Т

36

Я^Ы (38(1,39а), р/,сн? (38&! -33о) При действии диметилацеталя ДМФА на тион 36а или ого5-матилыюе производное В7а. получается непосредственно пиридопиримидинон (6к) о выходом 71$ (схема 23).Эта интересная циклизация происходит с элиминированием А/,N -диметил-бенвамида, выделенного в качестве второго продукта.

. ШЧ%) N -бензоилаыинопиримидин-

СОЫ

Ме 5

ЗбОу СОРЬ

ШуУурЬ ОуНуМ

Схема 23

МеЖН(0Ме)

толуол, Л

Н

ршн

Ме М

О ¿Ме

Ме

Э7а>

Наконец, внутримолекулярная циклизация метилтиопиримидина 37а. под действием МаО№ в кипящем ВиОН по аналогии оо схемой 5 приводит к 4-метилтио-2,7-дифенил-8Н-пиридо/2,3-о17пиримидин-5--ону (6л) (выход ??%).

Сравнение спектров ЯМР ^3С замещенных по кольцевому азоту (39а.6) и незамещенных (6а-л) пиридопиримидин-5-онов подтверждает, что последние существуют в пиридоновой, а не оксипиридино-во!! форм о.

Потенциальными предшественниками конденсированных гетеро-циклов являются га шее пиримидины 36к. 376 о вицинальныыи группами ИН0 и СОМе, которые могут быть получены с высокими выходами из тиоаиида 34а или пиримидинтиона 36а (схема 24).

Схема 24

сор/.

/

{МеОНа,■

/1е

Н г.йсОН

36 к (¿4-

°ГУ

жт

Ме. 5

СОРН

ШбНь/еСЦА I /1е? ^ уу

Ме, ЗМе

Ме- 5 36 Си

В ряду производных й-амино-4-ацетилпиримидинов 2а.д. За.б, 376 последний отличаетоп наличием электронодонорного заместителя (группа Ме5 ) в ортоположении по отношению к ацетильной группе. Тем не менее это не препятствует его превращению в 4-метил-тио-2-фенил-8Н-пиридо/2,8-1/./пиримидин-5-он (§к)_ по схеме 3. Данный метод получения ооединааия 6к является альтернативным представленному на схема 23.

Неожиданно оказалось, что диматилацеталь ДМАА, в отличие от диметилацеталя ДМФА, образует о пиримидином 376 наряду с амидинш (88) иыидат (39). (охеыа 25). Однако, какамидин 38, так и имидат 39 подвергаются циклизации под действием МеОА/а, 8 кипящем МеОН с образованием одного и того же продукта - пиридо-пиримидинона (6м).

Подобно замещенным по экзоциклическому азоту 4-амино-5-ацетил-пириыидин-2-онам (тионам) 16 (см.раздел 2.1) пиримидин 376 также может быть использован для синтеза пиримидо/\5-с!7пириыи-динов с экаометиленовой группой (см.схему 26).

Л1е 5М&

3?5~

■у^Г +

О 5Ие о

| МйО^М&ОН, А1

5Ме

Охема 26

п Н М&оМа, п У м

Ме *Ме. Л?е ^ гн. .¿Ле.

3?5Г

СНг 5Не-

й Ш)

' 3•3• Синтез пиридо/2.3-<У7пиримидин-5-онов из аминадей монооцетилкетена через функциональноза мощенный 4-пиридон

Синтез производных пиридо/2,3-(^пирим«дина может быть осуществлен не только акнелированием пиридинового кольца к пирими-диновшу (см.разделы 1.2, 2.1, 3.2), но и пиримидинового к пиридиновому. Однако, в этом случае необходимы в качеотве исходных строительных блоков пиридины с вицинальными группами N Н2 и СОМе.

Совместно о Пермским фармацевтическим институтом (В.Л.Гейн, Ю.С.Андройчиков и др.) найдено, что кетенаминаль ЗЗе реагирует с ароилкогеном, геиерируеыш I" яг 1,3-диоксинона (42) при термолизе, как С ,/V-дннуклеофил с образованием 4~пиргдона (43) (схема 27).

Gxeua 27

Me

33e

H

о Me В ион, л

e.o ш

Последний превращается в пиридопиримидиноны (бз, о) непосредственно под действием МИ^ОАо или путей предварительного дебвнзо-илирования, конденсации с динетилацеталеы ДМФА и последующей обработки ацетаяоц аммония. Соединенна 6з также было нами синтезировано из 5-ацетмл-6-бензоиламино-4-ыетил-2-фенилпиримидина (ом.охему 5),

1. Разработан эффективный метод синтеза новых производных пиримидина , содержащих вицинальные группы МН2 И СОМэ (или COOEí), заключающийся в промотируеиой ацетатом'никеля циклоконденсации

fi -дика рб они лышх соединений о N -циан оа ми дина ми и дициандиами-дои.

2. Открыты новые методы аниелирования пиридинового кольца

к пиримидиновому (с учаотиеы метилънои группы ацетильного фрагмента) с использованием 4~амино-5-ацетилпиримидинов и их N -бен- . аоильных производных, приводящие к получению функциональнозаме-щенных пиридо/2,3-с(_/пириыидин-5-оноз.

8. Синтезированы новые соединения ряда пирцыидо,/4,5-с/ 7пири-мидина на основб 2,4-диамино-5-этокоикарбонил(ацетил)пиримидинов.

Предложены эффективные методы получения разнообразных пи-римидин-2-онов(тионов) о вицинальныыи группами Я/VM и СОМе (про-

ВЫВОДИ

взводных цитозина и тиоурацияа) изА/,5 - и А/, W-ацеталей диаце-тилкетена и ивоцианатов (изотиоцианамв). Из синтезированных цитозинов получены новые представители пирид 0У2,8-0.7 пиримидин--2,6-диона.

5. Открыта новая реакция аыиналей диацетилкегена с изоциана-гами (в соотношении 1:2) , приводящая к образованию пир им ид о--[^,5-с//пиримидин-2,7-дионов о экзоыегиленовой группой.

6. Предломна новая схема синтеза пиразоло/8,4-с/Упиримиди-нов яаЫ, S -ацеталя диацетипкетена, иатилгидразина и ацеталей амидов.

7. Разработан универсальный метод синтеза А/,$- и /Y;/V -ацеталей моноацилкетенов, заключающийся в катализируемом ацетатом кобальта дезацилирований N,S - и N,N -ацеталей диацилкете-нп под действием метанола.

8. На основе N,S - и -ацеталей монад цетилкетенсь и бензоилизогиоцианага синтезированы новые, пиримидин-4-тионы и 4-мегилтиопиримидины с вицинальными группами NH2(RNH) и СОМе, которые использованы для построения пиридс^2,3-0Упиримидиновой и пиримидоА,5-(УУпиримидиновой систем ..

9. Разработан новый подход к пиридо/2,8-с/Упиримидин-5-онам на основе аминалей моноацетилкетеног. и генерируемых im sltu> ароилкетенов с последующим а шкалированием пиримидинового кольца к пиридиновому.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Комков A.B., Богданов B.C. Синтез 4~амино-5-алксксикарбонил(ацил)пиримидинов изу5-дикар-бонильных соединений и N -цианоамидинов // Изв.АН СССР, Сер. хим. . -1950. -tel.- С.145-Ш.

2. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Комков A.B., Богданов B.C. Синтез NtN -ацеталей ацилкетенов и их Е , 2- -изомерия. // Изв. АН ОССР. Сер.хим.- > 1990. - to 2. - С.401-407.

3. Гордеев М.Ф., Комков A.B., Дорохов В.А. Синтезы производных пиримидина и пиридо/2,3-о(Упиримидина с использованием/V, S -и И ,N -ацеталой диацехилкетена // Химия гетероцикл.соединений. - 1990 - 1й9. - С .1286-1287.

4. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Комков A.B., Богданов B.C. Синтез 2,4-диамино-5-ацетил(зтоксикарбонил)пиримидинов из

ß -дикаро'онильнчх соединений и дициандиаыида и их использование для построения пиримидоЛ.б-с/Упириыидиновой оиотемц// Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1991 - И: I. - С. 159-164.

5. Дорохов В.А., Гордеэв М.Ф., Комков A.B., Богданов В.С.Синтез производных 4-алкилтиоурацила, цитозина, пиридо/2,3-<з/ -пиримидина и пириыидоД,6-с/7пиримидина иа N,S- и Л/ * А/ -ацегалей диацетилкетана и изоцианатов // Иав.АН СССР. Сер. хим. - 1991. - Ne Н. - С. 2593-2599.

6. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Шашкова Е.М., Комков A.B. Богданов B.C., Синтез n,s -а не та ива диацил- и алкоисикарбонил-(ацил)кеганов о использованием fi -дикарбонильнцх соединений, органических тиоцианатов и комплексов никеля (2+) // Изв.АН СССР. С ер. хим. j - 1991.- № II. - С.2600-2605.

7. Дорохов В.А., Комков A.B., Уграк Б.И. Синтез 5(3)-амин ■-4--ацд'ш1-3(5)-метшширазолов и пиразоло/3,4-а/7пиримидинов из

/V, 5 -ицеталя диадетилкетена // Изв. АН Сер.хим. - 1993.

- № 8Г. - 0.1429-1/(33.

8. Дорохов В.А., Комков A.B., Шашкова Е.М., Богданов B.C. Боч-карева М.Н. Синтез функциоиалиэ—-ованнцх пиримидин-4-тионов и производных 1шридо/2,3-^пиримидин-5-она из аминалей моно-ацилкетенов // Изв. АН. Сер.хим. - 1993. - № И. - C.I932-193?.

9. Комков A.B., Уграк Б.Ч., Богданов B.C., Дорохов В.А. Эффек-

. тивные методы синтеза гшридо/2,3-с/_7пиримидин-5-онов из 4-аыи-но-б-ацетилпиримидчнов// Изв.АН .Сер.хим. - 1994. № 8.

- С. 1463-1474.

0. Гейн В.Л., Питиримова С.Г., Винокурова О.В., Андреичиксъ Ю.С., Комков A.B., Бох'данов B.C. Дорохов В.А. Реакции гетероциклп-зации 6-арил-2,2-диметил-1,3-диоксин-4-онов с аминалнми

- оксокетенов // Изв.АН.Сер .хим. - 1994. - № 8. -С. 1475-1478.