Новые синтезы функциональнозамещенных пиримидинов в конденсированных системах, содержащих пиримидиновоео кольцо тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени. Н.Л.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукопиои УДК 547.863.7; 647.854.83; 547.859.2

КОМКОВ Александр Владимирович

НОВЫЕ СИНТЕЗЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЗАМИЦЕННЫХ ПИРИМИ-ДИНОВ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ, СОДЕРЖАЩИХ ПИРИМВДИНОВОЕ КОЛЬЦО

02.DU.O3 - органическая химия

Авторефера I диссертации на ооискание .ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1595

Работа выполнена в лаборатории органичеоких.лигандов Института органической химии ии. Н.Д.Зелинского РАН

Научный руководитель:

доктор химичеоких наук, профессор В.А.Дорохов

Официальные оппоненты;

доктор химических наук, профессор В.Г.Граник доктор хиыичеоких наук О.В.Лебедев

Ведущая органиаацин: Ыооковокий государственный университет ии. М.В.Ломоносова, химический факультет.

Защита орстоитоя г. в /С? часов на засе-

дании специализированного совета К.002.62.02 по присуждению степени кандидата хиыичеоких наук в Институте органической химии ии. Н.Д.Зелинского РАН, Москва, 117918, Ленинский проопект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИиХ РАН. Автореферат разослан "/6 ОПТлВ^Ъ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических тук

Ю.^1'омилов

/

Актуальность пробяамы. Производные пиримидина ямяюгоя исключительно важными в биологическом сгиошвнии и широко распространенными в природе соединениями. Многие явкаротва (антибактериальные, антималприйныв, гипнотические и т.д.) содержат в своей структуре пириыидияовое кольцо. Кроме того, фупкциональ-нозамещепныв пиримидины интересны в качестве иоходных реагентов для получения конденсированных систем, содержащих пириыидиновое кольцо. Среди последних также обнаружены многочисленные соединения с ценными свойствами. Поэтому проблема оинтна различных производных пиримидина о использованием новых реагентов и методологий продолжает оставатьоя весьма актуальной.

Настоящая работа является частью проводимых в лаборатории органических лигандов ИОХ РАН исследований по раяработке новых подходов к построению азотсодержащих гетероциклических сиотем. Для синтеза новых функциональновамещенннх пиримидинов в диссертации применена оригинальная методология - промотирование реакций р -дикарбонильных соединений солями никеля, а также иополь-яованн полученные в ИОХ РАН реагенты —/V, -ацетали и аминали об , сб-диоксокетенов, содержащие группу /У//г*'Л^/?>/У///32). Рассмотрены новые пути построения бициклических систгм, содержащих пиримидиновое кольцо.

Цель работы. В задачи исследования входили: поиок новых путей синтеза аэинов и азолов, содержащих вицинальнорасполож'ен-ные группы (ЫНЙ, и СОМе (С00Е£ ) и их использова-

ние в оригинальных схемах построения конденсированных пиримидинов, в особенности пиридо ¿2,8-о/Упиримидинов и пиримидо/4,б-с1./-пиримидинов, характеризующихся широким спектром биологического действия.

Научна¡} новизна и практическая ценности работы. Открыты реакции циклоконденсации£ -дикарбонильных соединений о N -цианоамидинами и дициандиамидом в присутствии солей и комплексов никеля, представляющее собой эффективные методы синтеза новых функционалънозвмещенных пиримидинов с вицинальнорасположенными группами NH¿n СОМе (СООЕб).

Предложен новый подход к построению пиридо/г.З-сУ^/пиримиди-новой системы о конечным образованием связи С(6)-С(7) при аннели-ровании пиридинового кольца к 4~амино-5-ацетилпирииидинам.

Разработаны методы получения разнообразных кислород- и оеруоодержащих пиримидинов - новых производных цитоаина и тио-урацила из H,S- и N,Н -ацеталей диацетилкетена. В свою очередь, предложены оригинальные способы аннелирования пиримиди-нового и пиридинового кольца к синтезированный цитозинам.

Найдена реакция аминалей диацетилкетена о изоцианатаыи, приводящая к получению пиримидо/4,5-<^пириыид;ш-2,7-дионов о экзометиленовой группой.

Разработана новая схеыа синтеза пираэоло/3,4-<^ пиримиди-нов из/У,S -ацеталя диацетилкетена через пиразолы о вицинальни-ми группами ПН2 и COR.

Предложен универсальный метод превращенияЦл S - нН,Н -ацетадей диацилкетенов в их моиоацильные аналоги посредетвои иа тан олива, катализируемого ацетатом кобальта. liitf.S - и /у , /J.-ацаталей моноацег'илке генов и бензоилизотиоцианата пол.у-чены новые функциональнозамещенные пиримидин-4-тионы и 4-ыетил-тиопиримидины, которые использованы для построения пиридо^2,3 -qf]пиримидиновой и пиримидо /4,5-с^пиримидиновоИ сиотвм. Представлен альтернативный подход к пиридо/2,3-с^ниримидш1-5-онаи, включающий превращение аминалей моноацетилкетена в 4-лиридоны и последующее аннелирование пиримидинового кольца.

Публикации и апробация работы. Основное содержание диосор-тации изложено в 10 научных отатьях. Резулиаты исследований были представлены на У Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу (г.Москва, 1988 г.) и У Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (г.Черноголовка, 199I г.).

Объем диссертации и ее структура. Диссертация изложена на 221 стр. машинописного текста и состоит из ьведенин, литературного обзора (I глава), обсуждения результатов (П глава), экспериментальной части (Ш глава), выводов и списка литератури, включающего /¿¡У наименований.

Основное содержание работы

В соответствии q целями работы для синтеза функцнональ-нозамещенных гетероциклов, содержащих пиримидииовое кольцо, в ка-

честве исходных соединений или интераедиатов иопользсвались Н,5- и N,N -ацетали , об -ди океане генов» Основной отличительной особенностью применяемых нами реагентов этого типа является наличие в их молекуле неполностью замещенной аминогруппы в совокупности с ацильными фрагментами, что придает этим соединением высокую реакционную способность и позволяет реализовать новые схеь,ы синтеза гетероциклических соединений.

Содержание работы подразделяется на три главы. В первой главе рассмотрены новые синтезы функциональнозамещенных пирими-динов, пиридо/2,3-с7/пиримидинов и пиримидоД,5-с( ./пиримидинов изJi -дикарбенильных соединений и N -цианоамидинов (или дицианди-амида) через интермедиаты - аминали диоксокетенов.

Во второй главе представлены методы получения разнообразных кислород- и серусодержащих пиримидинов, функциональнозамещенных пирззолов и конденсированных пиримидин овнх систем с использованием в качестве исходных реагентов/V , S - и fi , N ацеталей диацетилкетенов.

Наконец, в третьей главе рассмотрены : метод превращения IN | 3 - и N IN -ацеталей дпацилкетенов в их моноецильные аналоги и использование последних для синтезов функциональнозамещенных пиримидин-'нтионов, мотилтиопиримидинов, 4-пиридо-нов и конденсированных пиримидиновых систем.

Синтезы на основе.-дикарбонильных соединений и цианоамидинов (или дициандиамида)

1.1. Синтез 4-амино-5-ацетил(этоксинарбонил)пиримидинов и 2.4-диа мин o-5-a це ти л( з токсика рб они л) пиримидин ов

Найдено, что взаимодействие метилена кислых ft -дикетонов и Ji -кетоэфиров с N -цианоамидинами и N -цианогуанидином ( ди-циандиамидом) в присутствии Ni (ОАс^ приводит к соответствующим <Иш1во-5-ацил(этоксикарбонил)пиримидинам и 2,4-диамино-5--ацетил(этокси:шрбонил)пиримидинам (2а-и) (схема 1). Оптимальные выходы соединений 2 (33-50$) достигаются при проведении реакции в среде JS -дикарбонильнцх соединений при 130-140°С о использованием эквимольного количества Nt(ОАо^.

Очевидно, в качестве интермедиатов образуются продукты присоединения /3 -дика рб они льннх соединении но связи С = N

ч.

цианамидноп группы, которые представляют собой производные ами-напейс-ди око оке танов (I), способные к внутримолекулярной циклизации.

Схема I

4 I

КССНХН +ё-С = Н-С~Н II (

МНг

п

Соеди-1 нение 1 2а 26 2в 2г 2д 2е 1'л 2з 2и

2 Ме Ме Ме , Ме РА РА МН2 ин2 ЯНР

К1 ■ Ке РА Ме п Ме Ме • Мо Ме ГГ.

Мб РА, 0Ё& оп Ме 0Е£ Ме . ОЕй от

В случае зфировр -кетокарбонових кислот замыкание пири-мидиноього кольца происходит с участием ацильнод, а не этокои-карбонильной группы. При использовании несишетричаого уЗ-ди-кетоня - бензоилацетона имеет место образование изомерных пиримидином (8а,б) и (4а,б) в соотношении^ 0:1 (схема 2). Однозна1 ный выбор между структурами 3 и 4 сделан на основе спектров ЯМР »с .(у соединений В наблюдается квартет СО с £ = 203 ы.д а 4 - триплет с (Г = 197 ы.д.).

Схема 2

N

0 о /ун2 К=Л/е(«Л; РЬ(§)

В отсутствии М'(0Ас)2, а также в присутствии щелочных (/\/еОЕ-Ь ) и кислотных (Т^ОН) катализаторов пиримидины 2-4 не образуются. В то ке врсля хорошо известно, что реакции^уЗ-ди-карбонильных соединении и дициандиамида в присутствии основных катализаторов дают производные (пирииидин-2-ил) цианамида. Таким

ХС*

к

б.

образом использование /Vi (OAoJg в качества промотирующего агента позволяет изменить характер взаимодействия указанных реагентов. Пиримидина 2-4 представляют наибольший интерео в качестве предшественников конденсированных гетероциклов, что отражено в следующих двух разделах.

1.2. Синтез пиридо/2.8-о/_/пирш1дин-5-онов из 4-анино--5-ацетилпиримидинов.

Пиримидин« с вицинальными NH2 и СОМе группами труднодоступны и практически не изучены. Исследование химических свойств этих соединений позволило в конечном счете разработать оригинальные методы синтеза пиридо/2,3-с^/пиримидин-5-онов.

Нами показано, что 4-амино-5-ацетилпиримидины (2а.д.8а.б) реагируют с диметилацеталем диметилформамида (ДМФА) и диметил-. зцеталем диметилацетамида (ДМАА) о образованием амидинов (ба-е). которые легко циклизуются в пиридо/2,3-с//пиримидин-б-оны [6а-е) под действием MeONa в кипящем МеОН (схема 8 ). Выход ооеди-1ений ба-е составляет 52-9на исходные пиримидины 2.3.

Схема 8

Я

ц

VNVNHi McRNtleiДуМyN^c^NM^ MfCH% ^Y-Nvff

Wc«* "«А/

r< R1 О h tf о

2<b,f,3cult)

Sau-г

R

6a-e.

Соединение а б в г Д е

б или 6

Я Мо Мо Р h РА Ме Ph

R1 Ме Мо Ме Ме Pf» Plv

я2 Н Ме Н Ме Н и

ри цигаиаации амидинов (бб^г), полученных из диметилацеталя МАА, следовало учитывать альтернативный путь реакции,который ог привести к пиридо/2,3-с/7пиримидин-7-онам (7а.б), изомер-

выи соединениям (66,г) (охеиа 4). Такого типа циклизация, в кокорой участвует метильная группа амидинового фрагыенга,описана для аиидинов, получающихся из 4-аыино-5-эюксикарбоницшири-иидинов и диэтилацеталя ДМАА, (В.Г.Граник и др., 1978 г.). Однако, сходство спектров ЯМР Н и ®С пиридопирииидинонов 6а.в и полученных из бб г продуктов циклизации позволяет иоключить для последних отруктуру 7.

Схема

м& к

/е Ме. Ме

55,ь

-К •Нго

г ii 1 9

I Ме Ме.

Пиримидины (2а.д.8а) гладко реагируют о ангидридом бензойной кислоты с образованием N -бензоидьных производных, которые циклизуются под действием ЫеО№ при кипячении в В о, ОН в пиридо/2,3-о1 7пириыидин-5-оны (бж-и) (выходы на стадии циклизации 64-78^) (схема 5). (При более низкой температуре (в кипящем НоОН) циклизация происходит медленно и в этих условиях преобладает конкурирующий процесо - дебенэоилирование).

Схема 5

Н Меот, н

(РЬс°}>0 У>умсояЬ Ви-ОНА "Л^Г

Толуол, А

К

цл

СОМе.

~ЦгО Ц,

2^30/

М I

бя-сс

Я = К1 = Не (6ж)} К

РЬ, В1* Ме (6з1 } Д = Ме, К1=РЬ (6и)

Схемы 8 и б фактически демонстрируют новые пути построения пиридо/2,3-(^ пиримидиновой системы, так как в этих случаях происходит создание свя8И С(6)-С(7) в отличие от извеотных методов, основанных на образовании связей 6-6, 7-8, 4а-5.

в

1.3. Построение пиримидоА.5-с/7пиримидиновой оистемы на осн ове 2. 4-диамин о-б-аце тил( э г олсикарб они л) пиримидин ов

Ляп того, чтобы можно было аннелировать второе кольцо к 2,'и-диаыино-5-ац8Тил(этокоикарбонил)пирииидинаи, очевидно, следовало предварительно защитить группу во 2-ом положении. Наши исследования показали, что ацетилирование пиримидинов (2я-и) уксусным ангидридом при кипячении в бензола происходит региоселективно о образованием 2-ацетиламинопиримидинов (8а-в) (схема 6). Строение последних установлено сравнением химических сдвигов в опектрах ЯМР 13С атомов С(5) соединений 2э, 86 и диацетильного производного 9 (полученного при кипячении пиримидина 86 о ас20 в пиридине) , а также подтверждено последующими превращениями соединений (8а-в).

Схема 6

/ 2

Мг (2ЖМ); К =Ме/*ОЕЬ(Ць8££, ^ ^Ш^Ц

Аннвлирование пиримидинового кольца к соединениям 8а-в осуществлялось на основе известной методологии, включающей реакции с изоцийнатами и циклизацию образующихся мочевин под действием основания или конденсацию исходпых соединений с ди-метилацеталем ДМФА и циклизацию получающихся амидинов с аммиаком. Таким путем были синтезированы ранее неописанные производные пиримидо /\5-cf ./пиримидина (10-12) (схема 7).

/кйу*НуННг ¡мм

ЦАсоод -гт^А

я* М

й^МеС&^Оа?); РЫМ,{ОБ).

ЯсНу> НуНЮИЩ

несцЕ ОН -Ясоне

Не.

ме

виешХ

-ООН Меуу/° Щто'А)

н

м

(меО)2СН№е7

Не. 8 а.

-2МеОИ

Луиу»*

Ч-^сеяе ме.

сцщ

ЩОЯс

ЬЦОН,&

-МегМ -НгО

2, Синтезы на

Ме. Ме иИ.Н -ацеталей диацетил-

оснсше А/,5 кетенсв

В синтезах пиримидинов, описанных в предыдущей главе, ключевой стадией является образование аыинплей диоксокетенов в качестве интермедиа тов. Естественно мы скидали, что рвзнообрав-ные возможности получения пиримидиновых гетероциклических систем раскроет использование N,5 - и -адеталей диацетил-ке генов в качестве исходных соединений. Эффективные методы синтеза реагентов этого типа, заключающиеся в катализируемой комплексами никеля присоединениир> -дикарбонильных соединений к тиоцианатаы и цианамидам,недавно были разработаны в Ш РАН (В.А.Дорохов, М.Ф.Гордеев и др., 1987-1989 г. ),

2.1. Синтез пиримидин-2-онов. пиримидоА.б-с^пиримидин--2.7-дионов. пиридо/2.3-с>_7пиримидчи-2-онов и некоторых их • тиоаналогов из/У.3-ацеталей диацетилкетенов и изоцианагов (изотиоцианатов).

Нами впервые найдено, что N,5 -ацегали диацетилкетена (N , 5 -АДК) (13а-б) реагируют о арил(алкил)изоцианатами и иэ1,-тиоцианагами в кипящем толуоле в отсутствии оснований о образованием пиримидин-2-онов (тионов) (14а-з) - производных тио-урацила (выходы 51-8856) (схема 8).

Схема 8

Ме Не

ОуА^о Аня1 М& Ме

{¿ЗуНу* Ме М&

Соединение

13а 136 14а 146 14в 14г 14д 14е 14ж 14з

-- 0 0 0-0 0 5.5.5

Ме Е6 Ме Ме Ме Ме Ме Ме Е Ъ

- - РА 2-на$- Ме РА РЛ Ш РА

тил

X

К

и

Соединения 14 под действием аминов - бензиламина и мор-фолина превращаются в соответствующие аминопиримидин-2-оны (тионы)(15,16) - производные цитозина, выходы которых составляют 43-86% (схема 9).

Функциональнозамещенные пиримидиноны (тионы) (16а-в) оказались удобными исходными реагентами для построения бициклических систем. Они способны вступать в нестандартную реакцию гетеро-циклизации с арил- и алкилизоцианатами при кипячении в толуоле с образованием производных пиримидо/4,5~с'-7пирииидин-2,7—

ю.

^ Н

Ок^лух ^ Он рисНДНт тиру^

ме ме

М& Ме.

На-Ле

№ Ае /6 а,-в

Соединение! 15а 156 16а 166 16в

X 0 0 0 £

ь2 Рк РЬ Л Ме Р1,

диона (7-тиона) (17а-д). содержащих зкзометиленовую группу с выходами 58-82% (схема 10). Ооуцсствить подобное ьэаимодейст-вие о изотиоцианатами не удается и исходные соединения 16 возвращаются неизменными.

Схема 10

Н

Пс¥у1уХ Лсд

Ме ме

СНгРЬ СЦ1 Ме

CH.PI}

СН2 Ме.

Соодинение! 17а 176 17в 17г 17д

X С 0 0 £ £

И2 РЬ Ме РЬ РЬ РЬ

я3 РЬ РЬ Ме РЬ Ме

Наличие экзометиленовой группы в 17а-д доказано спектрами ЯМР *Н и 13С. Так, в спектре ЯМР соединения 17а метиле-новым прогонам соответствуют сигналы АВ-оистьмы -¿Гд= 4.36 и (Гв= 4.28 м.д. 2.1 Гц), а в спектре ЯМР 13С атом углерода

мелилоновоИ .группы ласт тринлит о гГ = 00.22 м.д. = 162.40 Гц).

С

7 м=

и.

Пиримидины 16а.в использованы такле для аннелирования к ким пиридинового кольца. Эти ооединения вступают в реакцию о диметилацеталем ДМФА в кипящем бензоле, образуя продукты конденсации по МеСО группе (18а.б) с выходами 74 и 89£ (схеме II). При кипячении пиримидинона (тиона) 18а.б вм-ксилоле происходит циклизация с элиминированием диметиламина, приводящая к образованию пиридо/2,3-с(.7пиримидин-2,5-дионов (2-тионов) (19а,б) о выходами 73-765&.

Схема II

CH2Ph CHzPh «г**

OykfH-Ph с6н6/д * XJ^-Ph ~ уJyfo

Me Me Q fíe О Me.

2.2. Синтез пиримидин-2-онов. пиримидо/4.5-о>7пиримидин--2.7-дионов. пиридо/2.3-о>Упиримидин-2.5-дионов и хиназолин--2-она из аыиналей диацетилкетена и изоцианатов .

Аналогично N, 5 -ацеталям диацетилкетена в реакциях с изо-цианатами могут быть использованы амина ли диацетилкетена. Так, из соединении 20а-в получаются функционалы! замещенные пирими-дин-2-оны (16а, г-е), которые, в овою очередь, вступают в реакцию конденсации со второй молекулой изоцианата с образованием 4-1тиленпиримидоА,5-с^пиримидин-2,7 -дионов (17а.е.ж) (схема 12).

Применение четырехкратного избытка PhNCO в реакции о N,N-AflIC (20в) позволяет получить непосредственно соединение 17а (выход 64%), минуя выделение цитозина 16а. При использовании/V,/V-АДК, содержащих слабонуклеофильный фрагментPhNH; аннслирование второго кольца происходит с трудом и соотвотст-

20 а,-ё М&Л-е.

Соединение •| £0а 206 20в 16а 16г 16д 16а 17а 17о 17я

И1 г-ф'у РН т^нягН&рч ?ь Р/> РШ? м РИ

—--РИ РЬ РЬ 2-мрм р/, РА Ме

вующие бицикличеокие соединения 17етж получаются о низкими выходами.

Неожиданный оказалось поведение в реакциях о изоциОната-ыиМ,/У-АДК (20г)" , содержащего N -димегилпиримидин-2-ильныЙ заместитель. Оказалось, что если этот кетенаминаль реагирует с четырехкратным количеством МеЛ/СО подобно соединениям 206.в о образованием пиридоЛ,5-с/7пиримидин-2,7-диоиа (17з) (выход 73$), то продуктами его взаимодействия в аналогичных условиях о арилизоцианатами являются пиридо/~2,В-с17пчри.мидин-2,5-дионы (21а,б) ,(выходы63-7Э%). Реакцией -АДК (20г) о бутидизо-цианатом получен пиримидин-2-он (16ар , который с РИЫСО также дает пиридопиримидиндион (21в) (охема 13) .

Таким обраэш, в этш случае в циклизации принимает участие не АгШ1, а карбонильная группа карбанидного фрагмента . В опектрах ЯЫР Н соединений 21 наблюдается синглет протона пиридинового кольца о <Г Ь.5 м.д., а в спектре ЯМР 13С - дублет при 98.7 м.д. для С(6) (ср.с данными спектров ЯМР13С для экзомети-леновой группы в соединениях 17 (триплет с сГ~ 99 м.д.) ).

Необычное поведение пиримидин-2-ош (16ж) было также обнаружено в случае реакции этого соединения с диыетилацеталем Д11ФА. Вместо пиридинового кольца (ср.со охеной И) имело место построение бенвольного кольца (схема 14) и в результате был по-

F

№ _ио

с Hi ме "zu

?

-н>0

£>YnYnY°

Me"lY>f1b cHz He.

'Me.

¿MeNCO MlK^NHz 2йгМ0 толуол,& fl^JL^O Tortyon'A

Те Jt

20 г< I BttNCO \толУОЛ>& [ -HiP

WyM PhtjCO

cJvN" Те Те

/¿at

и ?

О

Me

(? ме

fi-r-Ph&i)

лучен хиназолин-2-он (22) о выходом 5656. Синтезировать подобные хиназолины из других цитозинов 16а-е не удается.

Схема 14

O^A^JJ-Bu/ ТОЛУОЛj ¿У. Me Me

/6 Ж-

OyVil-fl«' m&z

R

2.8. Синтез функщ:ональнозамещенних пиримидинов из и .5 -а ца ю л ой диацетилкетена и бензоилизотиоцианата

Для получения пиримидинов, не содержащих заместителя при одном из кольцевых атомов езота, ш использовали в реакциях с кетенацеталнми бензоилизотиоцианат. Оказалось, чтоА/,5-АДК (13а.6) как М-нуклеофилы гладко присоединяюгся по кумуленовой группе уже при комнатной температуре о образованием соответствующих гиомочевин 23а,6 (схема 15). Кипячение соединения 23а в МеОН в присутствии МеОИ а приводит к дебензоилированию и циклизации о образованием натриевой ооли пиримидина 24а, пооле подкиоления которой выдедяется пиримидинтион в виде основания (выход 64%), а под действием 11е9 получаетоя дшшшлтирпири-мидин 25а (аналогично был оинтезирован и пиримидин 256) .

Схема 15

/

и Ж

Ме. Не.

РНСОШ ^^ ~

оууо ~ЩТоь оЛ^^р^

Ме Ме Ме «а

ПеХ

Соединения 24,2о могут примениться для получения соответствующих аминопиримидинов. Кипячение 25а,6 в ыорфолине приводит к замещению только одной меркаптогруппы во 2-ом положении с образованием пиримидинов (26а.6) (выходи 59-72%). Однако, диморфолинопиримидин (27^ удается получить с выходом 79% ив пиримидин-2-тиона (24а) в аналогичных условиях.

/че па 14а>

Ма (250,, 26а,)} Ек (¿ЯГ, 26 5)

№ Ме 2?

Очевидно, в этом случае первоначально замещается группа Ие5, а затем уже Н5 (в противном олучао мсскно было бы превращать 26а.6 в 27, что в действительности не удается). Это вызвано, вероятно, повышенной электрофильносгыо атома С в 4-ом положении пиримидин-2-тиона (24а).

2.4. Синтез пиразоло/3.4-Ь.7пириыидинов из и .5 -ацеталя диацетилкетена через пиразолы с вицинальными МН^ и СОМе группами

В.предыдущих разделах рассматривались синтезы,включающие реакции N -нуклеобильного центра N,5 - и А/,Л/ -АДК. Еще одна возможность использования Л/, 3 —АДК в гетероциклическом синтеза основана на реакциях циклоприсоединения с бифункциональными нуклеофилами.

Найдено, что/V,5 -ацеталь (13а) реагирует с метил- и бен-випгидразииами о образованием смеси изомерных пиразолов (28 и 29 ) (соотношение 28а к 29а. 9:1, а 286 к 296 1:1,3) (схема 17). Индивидуальные соединения 28а, 286 и 296 были выделены о выходами 58,17 и 33% соответственно. Получить эти пиразолы известными истодами не удавалось. Важно отметить, что'при вэаимодец-отвии/V, 5-АДК (13а) о фенилгидразином образуется один изомер-пиразол (29в).

Я

иннт2

-Ме5НГНг0 (

-я

Мв

/За,

2.%&,6,г 29 а-ё

Я-Ме(а/), РИСИг Щ РИ&),Н(ъ).

Соотношение образующихся изомеров зависит от .различий в нуклеофильности атомов N гидразина. Поэтому в случае МеПНННг реакция начинается преимущественно о участием группы Ме/УН, а в случае РЬЫНЦН2 - исключительно группы

Гидразин-гидрат дает о соединением 18а пиразол ¿^.невысокий выход которого (28%) объясняется частичным дезацетилиро-ванием N,5 -ацетапя 13а под действием, воды.

Строение пиразолов 28,29 однозначно установлено методами ЯМР 13С и .

Пиразолы 28,, как и рассматриваемые выше пиримидины 2,8, содержат вицинальные группы М^и СОМе и поэтому также являютоя удобными исходными соединениями для аннелирования второго кольца. Показано, что кипячение пиразола 28а. о диметилаце-талями ДМФА или ДМАА в бензоле приводит к амидинам 30а.6 , которые под действием АсОЙН^ циклизуютсп в пиразоло/3,4-с(_7пиримидины (81а.б) (схема 18).

Ма

Схема 18

Ме.

N

С6Н6,А Г (цХ/

Ме Ме 28си

Ме Ме.

30а„5~

3. Получение N ,5 - и N ,Ы -ацеталей ыоноацилкатенов и синтезы гетероциклических ооединений на их основе

В молекулахN,5 - и^.И -ацеталей ионоацилкетенов (N,5 -иЦ,И -ААК) по сравнению оN,5 - -АДК имеется еще один

активный (С-нуклеофильный) реакционный центр, что открывает новые возможности для синтеза гетероциклических ооединений, и в частности содержащих пириыидиновое кольцо.

8.1. Синтез N - и N .М -ацеталей ионоацилкетенов

Нами найден универсальный метод превращения/V,5 - и -АДК в их моноацильные аналоги дезацилирующим метанолизсы,катализируемым ацетатом кобальта (схема 19) (ср.о использованием солей переходных металлов в качестве катализаторов алкоголиза ал-кенил А-дикарбонильных соединений (Уэхара, 1976 г.) ),

' • Схема 19

2МеОН, I-5Со{ОЯс)г,■ ЩО,Д

Ма°н<*>! МеоИ> ДСдм ^ _/?>сооме р.

/За-2, гоъ&г-ц, 2)9о.-7. 33а1-й,

(62-90'/.)

Соеди- 18,32 1 ¿и, 33

нение а б в г а б г д е

2 й1 Ме БЫ /\5 1-иС^НН Ме Ме Ме Ме Цесощ РНсот Ме ^Мэ Ме Ме

Ме Ые Ме РА Ме Ме Мз Ме Ме

Соединение Т ж 3 и

ч К2 еш РА РЬ Ме -«о Ме-Ме

Реакции протека от, вероятно, через стадии образования халатов N,5- -АДК с Со2+. У таких комплексов по сравнению с ли-

гандами, по-видимому, более сильно проявляется склонность к дезавуированию под действием спиртов.

Некоторые аминали диацилкетенов, как, например, соединения 206.ж-и . могут быть превращены в производные моноацилкетенов действием МеОМа в МеОН. Однако, этот метод совершенно неприемлем дляМ.И-АДК (20д.е) о N -ацильными группами, так как в этом случае имеет место Я-деза цшшрование. Только метанолиз, катализируемый ацетатом кобальта, позволяет селективно дезациро-вать эти соединения, не затрагивая амидную группу.

Спектры ЯМР^Н.и 13С N,5 -ААК (32), а также -А А К

(ЗЗз.и) указывают га наличие в растворах этих соединений только Е-изомера, стабилизированного внутримолекулярной водородной связью. Спектры ЯМР Н и 13С остальных -ААК (33) в различных растворителях содержат двойные наборы сигналов отдельных групп, причем соотношение изомеров существенно зависит от растворителя. Этот факт свидетельствует о существовании равновесия между Е и 2-формами этих соединений. I

3.2. Синтез (рункциональнозамещенных пиримидин-4-тионов. 4-метилтиопиримидинов. пиридо/2.8-с^пиримидин-5-онов и 4-метиленпиримидоА.5-<1/пиримидин-2-она изА./У-и N.5-ацеталей моноацетилкетенов

Найдено, что N,14 -ААК (33), содержащие овободную группу МН2, реагируют о бензоилиэотиоцианатом при комнатной температуре как С-нуклеофилы с образованием тиоамидов (34а-ж). Последние, независимо от характера заместителей при втором атоме азота, гладко циклизуются под действием МеОНа в МеОН при~20°С или непродолжительном кипячении, давая после подкисления АсОН пи-римидин-4-тионы (36а-ж) с выходами 38-85% на N , N -ААК (33) (схема 20). При обработке получающихся промежуточно сстей_35_с Ме^ происходит метилирование по атому серы, что продемонстрировано на примере получения пиримидина (37а).

Циклизация тиоамидов 34 в 35 происходит быстро.Это важно при получении соединений 36а и 37а. ,так как позволяет быстро нейтрализовать МеОМа с помощью АсОН или Ме2 и тем самым избежать N -дебензоилирования пиримидинов.

Аналогично аминалям 33 ,N ,5 -кетенацеталь (32а) также реапрует с беьзоилизотиоцианатом с образованием пирш.;идинтио-

23

II - РА«?ЛС5 ^ ||

Р4 п< Ч

яШ

Схема 20 Мго//а,,Медн

ННСОРЬ

Я1 5

13

20 ¿/лг/Д -Иг0

1?' 5Ма/ 35 а.-* Ме1

П £

360,-УС-

РЬСОМНуН^ Оук^Н Ме 5Ме 370,(82°/,)

Соединения 34-36

Мо

Ме

Ме

Ме „ Ма Не.

Ме

н

К2 РЬСО РЬ 2-С1С6Н4 РА

я3 н' н н н1 л

на (36з) , причем в этом случае для циклизации не требуется основания (схема 21).

Схема 21

рс

№ Л/е

Н

32 а,

РЬта толуол, ¿0°

ин г. ШСОРЛ

л/е ^

Щ Щ-)

Пиримидин-4-тиои (36д) вступает в реакцию нуклеофипьиого замещения с бензиламином при кипячении в бензоле. Таким способом был получен 5-аце!гил-6-бекэиламино-2-фен11л-ЗН-лир1Шпдин-4-тион (36и) о выходом 62%.

Наличие вициналышх групп ДАМ и СОМе в соединениях 36,37 благоприятно для аннелирования пиридинового кольца. При кипячении пириыидинтионов 366.и с двухкратным количеством димотилаца-таля ДМФА в толуоле одновременно проходит конденсация по ацетильной группе и метилирование по атому серы. В результате получают-

ся пиримидины (38а.б), которые циклизуютоя в пиридо/2,3-с/.7пи-риыидин-5-оны (39а.б) при последующем кипячении в м-ксилоле (охеыа 22).

Схема 22

РН

ксипопл -Мггт

Ме

ЗПе.

39 а, Г

ШНуКуРЬ ¿Ме^СН(ОМе)г м'

ОуАчг-М толуол, А 2

Ме 5 36

Ц*М,Ща.,39ъ), РИСНг(38б'139о) При действии диметилацеталя ДМФА на N -бензоиламинопиримидин-' тион 36а или его5-метильное проивводное 37а. получается непосредственно пиридопиримидинон (6к) о выходом 11% (схема 23).Эта интересная циклизация происходит с элиминированием А/,Ы -диметил-бенвамида, выделенного в качестве второго продукта. СОМ1

оу1лн ~

Ме 5

36 со СОРЬ

Схема 23

МеЖНШ

толуол, Д

Н

о IМе

Н

Уг

о

бК. '

Ме

5М& 3?0у

Наконец, внутримолекулярная циклизация метилтиопиримидина 37а, под действием МеОМа в кипящем ВиОН по аналогии со схемой 5 приводит к 4~метилтио-2,7-дифенил-8Н-пиридо/2,3-о1/пиримидин-5--ону (6л) (выход 77%).

Сравнение спектров ЯМР "^С замещенных по кольцевому азоту (39а.6) и незамещенных (6а-л) пиридопиримидин-5-онов подтверждает, что последние существуют в пиридоновой, а не оксипиридино-во!1 йош.ш.

Потенциальными предшественниками конденсированных гетеро-циклов являются также пириыидины Збк. 376 о вицинальныыи группами NНэ и СОМе, которые могут быть получены с высокими выхода-

В ряду производных Б-цмино-4-ацетилпиримидинов 2а.д. За.6, 376 последний отличается наличием электрон одонорного заместителя (группа Ме5 ) в ортоположении по отношению к ацетильной группе. Тем не менее это не препятствует его превращению в 4-метил-тио-2-фенил-8Н-пиридо/2,8-с/_/пиримидин-5-он (6к}_ по охеме 3. Данный метод получения ооединелия 6к является альтернативным представленному на схеме 23.

Неожиданно оказалось, что диметилацеталь ДМАА, в отличие от диметилацеталя ДМФА, образует с пиримидином 376 наряду с амидиноы (30) имидат (39)_ (схема 2Ь). Однако, как т и дин 38, так и имидат 39 подвергаются циклизации под действием МеОАа, в кипящем МеОИ с образованием одного и того же продукта - пиридо-пиримидинона (6м).

Подобно замещенным по экэоциклическому азоту 4-аыино-б-ацетил-пиримидин-2-онам (тионам) 16 (см.раздел 2.1) пиримидин 376 также может быть использован для синтеза пиримидо/4,5-с17пирими-динов с экзометилеповой группой (см. схему 26).

36 О/

IСхома 25

(НеО^сМ^ "Ъ^^РН , РА

/Ме 5М&

О ВМь о 5Ме

| МШ^МеОН, А I

и *

¿Не. £у(51-Я]1)

Охвна 26

П н М м МеОНь п И м

меонл ^ууууу/»

Ме. £Ме, з?ег

ТолуолА

Рк

Л7е 5Л/е 00(57'/.)

-НгО

И1

а^Тме.

1 М)

3.3. Синтез пиридо/2.3-(/7пиримидкн-5-онов из аминалей моносщетилкетена через (Цункциональнозамещенный 4-пиридон

Синтез производных пиридо/2,3-<^пиримидина может быть осуществлен не только аннелированием пиридинового кольца к пирими-диновшу (см.разделы 1.2, 2.1, 3.2), но и пиримидинового к пиридиновому. Однако, в этом случае необходимы в качеотве исходных строительных блоков пиридины с вицинальными группами N Н2 и СОМе.

Совместно о Пермским фармацевтическим институтом (В.Л.Гейн, Ю.С.Лндройчиков и др.) найдено, что кетенаминаль ЗЗе реагирует с ароилкетаном, генерируемым из 1,3-диоксинона (42) при

термолизе, как С ,/V -динуклеофил о образованием 4-пиргдона (433 (схема 27).

Схема 27

{ОРЬ о н

ЗЗе Ок Ы5Г/.)

Ж/ I ННцОПс,

Н и. " У РЬ Н1Ва0И,А

Кчлкж, Фко)гтм^ У^У^

УХ

0 Ме Вион А и пе и ч

Последний превращается в пиридопиримидиноны (6з. о) непоср едственно под действием /УН^ОАо или путем предварительного дебензо-илирования, конденсации с диметилацеталем ДМФА и последующей обработки ацетатом аммония. Соединение 6з также было нами синтезировано из 5-ацетил-6-бензоиламипо-4-ыетил-2-фенилпиримидина (см.схему 5),

выводи

1. Разработан эффективный метод синтеза новых производных пиримидина , содержащих вицинальные группы МН2 И СОМе (или СООЕ^, заключающийся в промотируемой ацетатом'никеля циклоконденсации

^/3 -дикарбонильных соединений о N -цианоамидинами и дициандиами-дом.

2. Открыты новые методы аниелирования пиридинового кольца

к пиримидиновому (с участием метильнои группы ацетильного фрагмента) с использованием 4-амино-5-ацетилпиримидинов и их N -бен-воилышх производных, приводящие к получению функциональнозаме-щенних пиридо/2,3-1У/пиришдин-5-онов.

8. Синтезированы новыо ооединениг' ряда пирцмидо/4,5-о1 т'пири-мидина на основб 2,Ф-диамино-5-этокоикаро'онил(ацетил)пиримидинов.

Предложены эффективные методы получения разнообразных пи-римидин-2-онов(тионов) о вицинальними группами ЯЛ1Н и СОМе (про-

изводных цитозина и тиоурацила) из N,S - иN,N -ацеталей диацетилкетена и ивоцианатов (изотиоцианатов). Из синтезированных цитозинов получены новые представители пиридо/2,8-с/7пиримидин--2,6-диона.

5. Открыта новая реакция аминалей диацетилкетена с из одна на-хами (в соотношении 1:2) , приводящая к образованию пиримидо--А,5-с/7пиримидин-2,7-дионов о экзометиленовой группой.

6. Предложена новая схема синтеза пиразоло/8,4-с/7пиримиди-нов т N, S -ацеталя диацетилкетена, метилгидразина и ацеталей амидов.

7. Разработан универсальный метод синтеза /!/,£- и /V,N -ацеталей моноацилкегенов, заключающийся в катализируемом ацетатом кобальта дезацилирпваний N, 5 - и N,N -ацеталей диацилкете-нл под действием метанола.

8. На основе N,5 - и N,N -ацеталей моноацетилкетена и бензоилизотиоцианата синтезированы hobuoi пиримидин-4-тионы и 4-метилтиопиримидины с вицинальными группами NHZ(RNH) и СОМе, которые использованы для построения пириде/2,3-с/Упиримидиновой и пиримидоЛ,5-с/7пиримидиновой систем ..

9. Разработан новый подход к пиридо/2,3-с/7пиримидин-0-онам на основе аминалей моноацетилкетена, и генерируемых ¿л sltd> ароилкетенов с последующим аннелированием пиримидинового кольца

к пиридиновому.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Комков A.B., Богданов B.C. Синтез 4-амино-5-алксксикарбонил(ацил)пиримидинов изу!-дикар-бонильных соединений и N -циаиоамидинов // Изв.АН СССР. Сер. хим. . -1990. - № 1. - C.145-I49.

2. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Комков A.B., Богданов B.C. Синтез N,N -ацеталей ацилкетенов и их Е , 2 -изомерия. // Изв. АН СССР. Сер.хим.- ' 1990. - N» 2. - С.401-407.

3. Гордеев М.Ф., Комков A.B., Дорохов В.А. Синтезы производных пиримидина и пиридо/2,3-d/пиримидина с использованием/V , S -и N ,N -ацеталои диацетилкетена // Химия гетероцикл.соединений. - 1990 - Ii» 9. - С.1286-1287.

4. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Комков A.B., Богданов B.C. Синтез 2,4~диамино-5-ацбЕил(эгоксикарбонил)пиримидинов из

ß -дикарб он ильных соединений и дициандиамида и их использование для построения пиримидо/4,5-с/_/пиримидиновой оиотемы// Изв.АН СССР. Сер.хим. - 1991 -tel. - C.159-I64.

5. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Комков A.B., Богданов В.С.Синтез производных 4-алкилтиоурацила, цитозина, пиридо/2,3-<з/ -пиримидина и пиримидоД,5-с//пиримидина ив /V, 5 — и Л/, А/ -ацеталей диацетилкетена и изоцианатов // Иав.АН СССР. Сер. хим. - 1991. - № - С.2593-2599.

6. Дорохов В.А., Гордеев М.Ф., Шашкова Е.М., Комков A.B. Богданов B.C., Синтез и,s -ацеталей диацил- и алкоксикарбонил-(ацил)кетенов о использованием ß -дикарбонильных соединений, органических тиоцианатов и комплексов никеля (2+) // Изв.АН СССР. Сер. хим., - 1991.- № II. - С.2600-2605.

7. Дорохов В.А., Комков A.B., Угран Б.И. Синтез 5(3)-амин -4--ицэтил~3(5)-метилпиразолов и пирааоло/3,4-о//пиримидинов из

/у, s -а цата л я диацетилкетена // Изв. АН Сер.хим. - 1993.

- № 8,. - C.I429-I433.

8. Дорохов В.А., Комков A.B., Шишкова Е.М., Богданов B.C. Боч-карева М.Н. Синтез функционалиэ—-ованних пиримиднн-4-tiiснов и производных пиридо/2,3-с{/пиримидин-5-она из аминалей моно-ацилкетенов // Изв. АН. Сер.хим. - 1993. - № 11. - С.1932-1937.

9. Комков A.B., Уграк Б.И., Богданов B.C., Дорохов В.А. Эффек-

. тивные методы синтеза пиридо/2,3-о1 /пиримидин-5-онов из 4-амп-но-5-ацетилпиримидинов // Изв.АН .Сер.хим. - 1994. № 8.

- С. 1466-1474.

10. ГеИн В.Л., Питиримова С.Г., Винокурова О.В., Андройчикоз Ю.С., Комков A.B., Богданов B.C. Дорохов В.А. Реакции гетероцикли-зации 6-арил-2,2-дииетил-1,3-диоксин-4-оиов с аыиналнми

- оксокетенов // Изв.АН.Сер.хим. - 1994. - № 8. -С Л 475-1478.