Новые подходы к синтезу β-замещенных гидрированных фуранов и роль олигомеров формальдегида в схеме образования продуктов реакции Принса тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПО ВЫСШЕМУ ОБРАЗОВАНИЮ

БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТОНКОГО ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ (З-ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРИРОВАННЫХ ФУРАНОВ И РОЛЬ ОЛИГОМЕРОВ ФОРМАЛЬДЕГИДА В СХЕМЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПРОДУКТОВ

РЕАКЦИИ ПРИНСА

На правах рукописи

ТАЛИПОВ РИФКАТ ФААТОВИЧ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

у

;

засл. деятель науки БАССР

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................. 5

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................ 10

2.1. Реакция Принса..................................................................10

2.2. Синтез ß-замещенных гидрированных фуранов...................... 38

ГЛАВА II. СИНТЕЗ ß-ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОФУРАНОВ ПО РЕАКЦИИ ПРИНСА НА ОСНОВЕ АЛЛИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.......................................................... 76

ГЛАВА III. О ВОЗМОЖНОСТИ СИНТЕЗА ГИДРИРОВАННЫХ ФУРАНОВ ПО РЕАКЦИИ ПРИНСА НА ОСНОВЕ ТЕРМИНАЛЬНЫХ ОЛЕФИНОВ............................... 104

ГЛАВА IV. ОБ ОСОБЕННОСТЯХ ПРОТЕКАНИЯ РЕАКЦИИ

ПРИНСА С УЧАСТИЕМ ОЛИГОМЕРОВ 1,3-ДИЕНОВ..140

ГЛАВА V. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПРАКТИЧЕСКОГО

ПРИЛОЖЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ..................164

ГЛАВА VI. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.............................183

6.1. Взаимодействие аллилацетата с формальдегидом в уксусной

кислоте..................................................................................184

6.2. Взаимодействие сложных эфиров аллилового спирта с

формальдегидом в дихлорэтане.................................................185

6.3. Синтез 4-хлорметил-1,3-диоксана....................................... 189

6.4. Синтез тетрагидрофуранола-3.............................................190

6.5. Синтез сложных эфиров тетрагидрофуранола-3.....................190

6.6. Синтез тетрагидрофурил-3-хлорацетата и его пиридиниевой соли.......................................................................................193

6.7. Синтез аминов 1,3-диоксанового ряда..................................193

6.8. Синтез аминов тетрагидрофур-3-илового ряда.......................196

6.9. Синтез М-ацетил-Ы-(3-тетрагидрофурил)анилинпиридиний-хлорида..................................................................................199

6.10. Взаимодействие аллилового спирта с формальдегидом..........199

6.11. Взаимодействие а-олефинов с альдегидами в трифторуксусной кислоте...................................................................................204

6.12. Реакция ундециленовой кислоты с формальдегидом в трифторуксусной кислоте..........................................................208

6.13. Реакция хлористого аллила с формальдегидом в трифторуксусной кислоте..........................................................209

6.14. Реакция а-метилстирола с формальдегидом в трифторуксусной кислоте...................................................................................209

6.15. Реакция 2,3-диметилбутена-2 с формальдегидом в трифторуксусной кислоте..........................................................209

6.16. Взаимодействие а-олефинов с формальдегидом и триметилхлор-силаном в трифторуксусной кислоте...........................................210

6.17. Хроматомасс-спектрометрический анализ продуктов взаимодействия терминальных олефинов с формальдегидом в трифторуксусной кислоте...................................................................................214

6.18. Расщепление 1,3-бутандиола в трифторуксусной кислоте......218

6.19. Реакция октена-1 с формальдегидом в растворе перхлората лития......................................................................................218

6.20. Реакция линейных димеров бутадиена с формальдегидом.....218

6.21. Реакция 4-винилциклогексена-1 с формальдегидом..............221

6.22. Хроматомасс-спектрометрический анализ продуктов реакции 4-винилциклогексена-1 с формальдегидом.....................................222

6.23. Реакция циклооктадиенов-1,5 с формальдегидом.................228

6.24. Реакция цис-, транс-, транс-циклододекатриена-1,5,9 с формальдегидом.......................................................................230

6.25. Реакция транс-, транс-, транс-циклододекатриена-1,5,9 с формальдегидом.......................................................................232

ВЫВОДЫ................................................................................234

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ...........................237

ПРИЛОЖЕНИЯ

265

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Реакция Принса, заключающаяся в кислотнокатализируемом взаимодействии олефинов с альдегидами, известна как удобный метод функционализации олефинов. С ее использованием удается синтезировать 1,3-диоксаны, гидрированные пираны, 1,3-диолы, ненасыщенные спирты и их производные. Продукты реакции Принса нашли широкое практическое применение, наиболее значительными из которых являются производство изопрена по "диоксановому" методу из изобутилена и синтез душистых веществ для парфюмерии. Однако синтетические возможности реакции значительно шире и не ограничиваются приведенными примерами. Особый интерес представляет синтез по реакции Принса (3-замещенных гидрированных фуранов, достаточно труднодоступных, но обладающих высокой фармакологической активностью соединений. В частности, они входят в состав таких известных препаратов, как фторафур и 3-азидо-тимидин.

С другой стороны, несмотря на многочисленные публикации в области реакции Принса, схема образования ее продуктов недостаточно изучена. В первую очередь это относится к вопросу об участии в реакции олигомеров формальдегида и его гомологов, причинам преимущественного образования у-ненасыщенных спиртов и роли растворителя при стабилизации промежуточно образующихся карбокатио-нов.

В связи с изложенным исследование реакции Принса с участием аллильных соединений, терминальных олефинов и олигомеров 1,3-диенов актуальна как в теоретическом, так и практическом плане.

Работа выполнена в соответствии с научно-технической программой ГКНТ СССР 0.10.08 "Исследование химии кислород, азот, серусо-держащих гетероциклических соединений с целью получения продук-

тов с ценными свойствами на основе нефтехимического сырья " (30.10.85); Комплексной научно-технической программой "Реактив", утвержденной постановлением ГКНТ СССР от 30.10.85 № 555; Комплексной научно-технической программой Госкомвуза РФ "Тонкий органический синтез" (грант ФТ-16) и Государственной научно-техничес-кой программой АН РБ по теме "Нефтехимия. Химия новых веществ и материалов" (Постановление СМ РБ от 12.07.93 №289).

Цель работы заключается в осуществлении систематических исследований особенностей формирования продуктов реакции Принса в зависимости от типа реакционной среды, строения олефинов и альдегидов для уточнения схемы их образования и расширения на этой основе синтетических возможностей реакции.

Научная новизна. Систематическими исследованиями реакции Принса с участием аллильных соединений, терминальных олефинов и олигомеров 1,3-диенов с альдегидами показано, что состав продуктов реакции определяется особенностями стабилизации карбокатиона, образующегося при атаке олефина протонированным альдегидом.

Установлено, что реакция сложных эфиров аллиловых спиртов с формальдегидом в дихлорэтане в присутствии концентрированной серной кислоты приводит к смеси эфиров тетрагидрофуранола-3 и 1,3-диоксанов. Их соотношение определяется строением олефина и условиями проведения реакции. Изучением формальной кинетики реакции и исследованиями с использованием меченого 180 аллилацетата обоснована схема образования сложных эфиров тетрагидрофуранола-3. Её отличительной чертой является участие в стабилизации промежуточного карбокатиона карбонильной группы исходного сложного эфира. Квантовохимическими исследованиями показано, что сложные эфиры тетрагидрофуранола-3 образуются с участием мономера формальдегида, а 1,3-диоксаны - его олигомеров.

Показана возможность синтеза труднодоступных эфиров и аминов на основе тетрагидрофуранола-3 взаимодействием его с хлоран-гидридами карбоновых кислот или избытком аминов соответственно.

Впервые разработан одностадийный способ получения (3-замещен-ных 2,5-дигидрофуранов и тетрагидрофуранов взаимодействием терминальных олефинов и формальдегида или его гомологов в трифто-руксусной кислоте. Квантовохимическими исследованиями показано, что необходимым условием образования гидрированных фуранов является линейный тип стабилизации промежуточного карбокатиона. При реализации внутримолекулярной циклической стабилизации превалируют характерные для реакции Принса 1,3-диоксаны, гидрированные пираны, у-ненасыщенные спирты и 1,3-диолы. Изучением формальной кинетики реакции и решением обратной кинетической задачи методом Монте-Карло обоснована схема образования гидрированных фуранов. Она включает стадию обратимого присоединения протонированного альдегида к олефину, а в качестве лимитирующей стадии реакции выступает образование аллиловых спиртов или их производных. Предлагаемая схема подтверждена синтезом 4-метил-1,3-диоксана из 1,3-бутандиола в трифторуксусной кислоте в отсутствие формальдегида.

Показано, что вовлечением в реакцию в трифторуксусной кислоте наряду с терминальными олефинами и формальдегидом триметил-хлорсилана удается синтезировать 3-хлорзамещенные тетрагидрофу-раны.

Впервые показано, что проведением реакции терминальных олефинов с формальдегидом в среде воды, насыщенной перхлоратом лития, в присутствии каталитических количеств серной кислоты удается нарушить внутримолекулярную циклическую стабилизацию промежуточного карбокатиона и синтезировать в указанных условиях замещенные тетрагидрофуранолы-3.

Изучением формальной кинетики модифицированной реакции Принса установлено, что 1,3-диоксаны преимущественно образуются с участием олигомеров формальдегида.

Установлено, что при вовлечении в реакцию Принса линейных димеров бутадиена образуется смесь 1,3-диоксанов и 5,6-дигидро-2Н-пиранов. Последние становятся превалирующими при использовании в качестве катализатора эфирата трехфтористого бора. Образование продуктов реакции с участием циклических олигомеров 1,3-диенов (4-винилциклогексен, 1,5-циклооктадиены и 1,5,9-циклододекатриены) определяется участием в ней формальдегида в виде мономера или оли-гомера, а также типом стабилизации промежуточного карбокатиона. В качестве последних могут выступать внутримолекулярная циклическая стабилизация, приводящая к гетероциклам, трансанулярная циклизация и депротонирование или их комбинация.

Практическое значение работы. Найдены перспективные направления использования ряда синтезированных соединений. Два из них (тетрагидрофуранол-3 и пиридиниевая соль 3-хлорацетокситетра-гидрофурана) успешно прошли лабораторные, лабораторно-вегетацион-ные и полевые испытания в качестве стимуляторов роста зерновых культур и предложены для производственных испытаний.

Тетрагидрофуранол-3 в результате многолетних исследований в Башкирском государственном аграрном университете, Башкирской научно-производственной ветеринарной лаборатории и Саратовской государственной академии ветеринарной медицины и биотехнологии предложен для использования в ветеринарии в качестве эффективного растворителя антибиотиков, обладающего синергетическим эффектом, местноанестезирующим и бактерицидным свойствами.

Структура работы. Работа изложена на 264 страницах машинописного текста, содержит 16 рисунков, 47 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Список литературы включает 271 наименование.

Решение отдельных задач по тематике исследований выполнено совместно с преподавателями кафедры органической химии БашГУ Н.А.Акмановой, Х.Ф.Сагитдиновой, Г.Р.Талиповой и бывшими аспи-

рантами Э.Д.Рахманкуловым, А.М.Гайсиным, И.М.Сафаровым, М.М.Мустафиным и И.В.Вакулиным. Большая часть спектральных данных получена В.Н.Домрачевым, Ю.Н.Поповым и Р.Р.Муслуховым. В проведении биологических испытаний синтезированных соединений приняли участие сотрудники биологического факультета БашГУ, НИТИГ, БГАУ, Башкирской научно-производственной ветеринарной лаборатории и Саратовской госагроакадемии. Автор выражает всем им искреннюю благодарность и надеется на дальнейшее сотрудничество.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В этой главе обобщены литературные данные по синтетическим аспектам и механизму реакции Принса. В связи с тем, что значительная часть настоящей работы посвящена изучению возможности синтеза Р-замещенных гидрированных фуранов по реакции Принса, особое внимание обращено рассмотрению известных методов получения соединений указанного типа. В то же время превращения с участием по-лиенов отдельно не рассматриваются. Это обусловлено ограниченным количеством публикаций по их взаимодействию с альдегидами. Поэтому эти работы рассмотрены при обсуждении результатов собственных исследований.

1.1. Реакция Принса

Под реакцией Принса (Кривица-Принса) обычно понимается кислотно-катализируемое взаимодействие олефинов с альдегидами. Она привлекательна как удобный метод получения кислородсодержащих соединении циклического и линеиного строения. В частности, реакция Принса является одним из основных методов синтеза 1,3-диоксанов и этим обусловлено ее наиболее значительное практическое применение при синтезе изопрена из изобутилена [1]. В силу указанных причин реакция является объектом пристального внимания химиков-синтетиков. В результате обширных исследований определен круг вовлекаемых в реакцию олефинов и альдегидов, их реакционная способность, выявлены основные типы катализаторов из числа кислот Бренстеда и Льюиса, также катионообменных смол в Н+- форме. Детально изучены продукты реакции, в качестве которых образуются упомянутые 1,3-диоксаны, 1,3-диолы» ненасыщенные спирты и гидрированные пира-

ны. Эти сведения обобщены в обзорах [2-8]. Поэтому мы ограничимся рассмотрением новых работ синтетического плана и механизма реакции.

О неослабевающем интересе к реакции Принса свидетельствуют результаты исследований последних лет. Рассмотрим их, уделяя особое внимание не вовлекавшимся ранее в реакцию реагентам, катализаторам, а также проведению её в нетривиальных средах и образующимся при этом соединениям.

Начиная с середины 90-х годов наметилась определенная тенденция к вовлечению в реакцию Принса соединений достаточно сложного строения. Так, наряду с 3,4-дигидро-2Н-пираном, виниловым эфиром [9], 2-метилпентеном-1 (1) [10-12], ненасыщенными альдегидами [1317, 19-20], используемыми в качестве модельных объектов, описаны реакции с участием 4-метил-3(10),4-карадиена (2) и 1-метил-4-изопропенил-2-норкарена (3) [21].

При конденсации 2 с параформом в уксусной кислоте и последующем омылении реакционной смеси выделены и идентифицированы 3,4,7,7-тетраметил-1,3,5-циклогептатриен (4) (19%), 1,2-диметил-4-изопропе-нилбензол (5) (11%), 11-оксиметил-4-метил-3(10),4-карадиен (6) (15%), 4-(2-оксиэтил)-3,7,7-триметил-1,3,5-циклогептатриен (7) (32%)

и 1-(2-оксиэтил)-2-метил-5-изопропилбензол (8) (8%). В аналогичных условиях из диена 3 получены 1-метил-4-изопропилиден-2-норкарен (9) (2%), 1-метил-4-изопропил-1,3,5-циклогептатриен (10) (1%), соединение 5 (3%), 1-метил-4-(3-оксибутен-2-ил)-2-норкарен (11) (22%), 1-метил-4-(4-окси-1-метилпропилиденил)-2-норкарен (12) (10%) и 1-метил-4-(4-оксибутил-2)-1,3,5-циклогептатриен (13) (22%).

сн

сн

сн

сн

1. сн2о, сн3соон

2. КОН - С2Н5ОН

сн

сн

сн

С Н д С Н д 9

носн2сн2-

С Н 2С Н 20 Н С Н с н 2с н 2о Н 11 12

сн

10

сн

13

сн

сн

+

В указанных условиях в реакцию вовлекались также 1,4,4-триме-тил- (14) и 1,5,5-триметил- (15) циклогептены [22]. На основе олефина 14 получены 1-метилен-4,4-диметил-2-оксиметилциклогептан (16) (40%), 4,4-диметил-1-оксиэтил-2-оксиметилциклогептен (17) и стерео-изомерные 1,4,4-триметил-2-оксиметилциклогептанолы-1 (18, 19).

Интересно отметить, что селективность образования продуктов реакции при вовлечении в неё изомерного циклогептена 15 ниже, чем для олефина 14.

сн

сн

сн

1.сн2о,сн3соон сн

2. КОН - С2Н5ОН

15 22

СН2ОН НОСН2СН2^ ^сн2он

он

сн

сн

сн

сн

сн

21

23

сн2он

сн

с1з-24, -Ьгап8-25

В качестве продуктов реакции идентифицированы 1-метилен-5,5-диме-тил-2-оксиметилциклогептан (20) (35%), 1,4,4-триметил-7-оксиметил-циклогептен (21) (6%), 1,4,4-триметил-9,11-диоксабицикло [5.4.0] ун-декан (22) (5%), 5,5-диметил-1-оксиэтил-2-оксиметилциклогептен (23) и стереоизомеры 1,5,5-триметил-2-оксиметилциклогептанола-1 (24, 25).

В реакцию с формальдегидом в хлорной кислоте вовлекался также ряд стероидов [23]. На основе 4-андростен-3,17-диона (26) получены дигидропиран 27 и незначительные количества 6-метилен-4-ен-3-она 28.

К= =0 (26-28); СН(СН3)(СН2)3СН(СН3)2 (29-31); 0С0СН 3 (32,33)

Аналогичным образом протекает реакция с 4-иолестен-З-оном (29). При вовлечении в реакцию тестостеронацетата (32) образуется лишь дигидропиран 33.

Лактон Грико (34) вовлекался в реакцию Принса с целью синтеза простагландинов [24-26].

и= Н (35), СН3 (36)

Проведением реакции в уксусной [24] или муравьиной [26] кислотах получены соответствующие транс-диацетат 36 и транс-диформиат 35. В качестве побочного продукта образуется транс- 1,3-диоксан 37. Однако последний становится основным продуктом при проведении реакции в хлороформе [25].

Авторы [27] вовлекали в реакцию с формальдегидом в муравьиной кислоте рацемат соединения 34 и получили вместо ожидаемого дифор-миата 35 5-формилоксиметил-2-окс