Окислительное и кислотно-катализируемое адамантилирование азолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Цыпин, Владимир Георгиевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
/
ЦЫПИН Владимир Георгиевич
РГ6 од
V5 НОЯ 7^7
ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ И КИСЛОТНО-КАТАЛИЗИРУЕМОЕ АДАМАНТИЛИРОВАНИЕ АЗОЛОВ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 2000
Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).
Ведущая организация: Российский научный центр «Прикладная химия»
Защита состоится " 2000 г. в ___на заседании диссертационного
совета Д063.25.04 Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) по адресу: 198013, С.-Петербург, Московский пр., 26
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета)
Отзывы и замечания в одном экземпляре, заверенные печатью организации, просим направлять на имя ученого секретаря.
Автореферат разослан " ^ " 2000 г.
Научный руководитель: доктор химических наук
ПЕВЗИЕР Марк Соломонович
доктор химических наук ГОЛОД Ефим Липыанович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
ЕЕРЕС.ТОВИЦКАЯВалентина Михайювна
кандидат химических наук, доцент ШАБУРОВ Валерий Васильевич
Ученый секретарь диссертационного совета Д 063.25.04
/Соколова Н. Б./
гзаэ -р а Г)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования в области химии производных адамантана. Повышенный интерес к данному вопросу связан с тем, что, как было установлено, данные соединения обладают широким спектром биологической активности.
Анализ пространственной и электронной структуры уже известных лекарственных средств на основе адамантана позволил выявить ранее мало изученный класс соединений, у представителей которого можно прогнозировать наличие антивирусной активности. Таким классом соединений являются М-(1-адамаптил)азолы.
Одним из наиболее удобных методов получения последних является алкилирование азолов производными адамантана в присутствии минеральных кислот. Действительно, данным методом удалось получить целый ряд Ы-адамантильных производных триазолов и тетразолов, а также малоосновных пиразолов и имидазолов. В случае более основных пиразолов и имидазолов имело место иягибирование реакции за счет протонирования реакционных центров исходных субстратов. Таким образом, данный метод был существенно ограничен основностью вводимых в реакцию диазолов.
В связи с этим возникает необходимость изучения метода адамантилирования, не связанного с использованием в реакции кислотных агентов. Для решения данной задачи применима реакция окисления галогенадамантанов, в ходе которой в нейтральной среде может генерироваться карбокатион как кинетически независимая частица.
Цель работы. Настоящее исследование посвящено изучению окислительной генерации 1-адамантильного карбокатиона, а также возможности получения в данных условиях N-(1 -адамантал)азолов.
Научная новизна. В работе впервые исследована реакция 1-иодадамантана с 1,2,3-бензотриазолом, пиразолами, индазолами и другими азолами в присутствии неорганических окислителей, а также реакция 1-хлор-3-нитро-1,2,4-триазола с 1-галогенадамантанами. Предложены возможные механизмы превращений, установлены границы применимости метода и высказано предположение о причинах ингибирования процесса в присутствии высокоосновных азолов.
Изучена реакция индазола и его С-нитропроизводных с 1-адамантанолом в присутствии минеральных кислот. Высказано предположение о возможности влияния конденсированного бензольного фрагмента на протекание данной реакции.
Практическая значимость работы. Предложен новый способ получения 1-(1-адамантил)-5-нитро-1,2,4-триазода. Исследованы возможности адамантштирования в некислотных средах 1,2,3-бензотриазола, пиразолов, индазолов и других азолов. Разработан удобный метод получения 1-(1-адамантил)индазолов в среде минеральных кислот.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликована 1 статья, тезисы 6 докладов и 2 статьи направлены в редакцию. Результаты исследований докладывались на международной конференции по органической химии памяти И. Постовского (Екатеринбург, 1998), конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Л. И. Багала, «Успехи химии органических соединений азота» (С.-Петербург, 1997), III научно-технической конференции аспирантов СПбГТИ(ТУ) (С.-Петербург, 2000), 7-й международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» (С.-Петербург, 1999), IV Санкт-Петербургской ассамблеи молодых ученых (С.-Петербург, 1999), 8-й международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы» (С.-Петербург, 2000).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 1 рисунок; список литературы включает 83 наименования.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Генерация 1-адамантильного карбокатиона при окислении 1-иод- и 1-бромадамантана
В литературе подробно описана реакция иодистого метила с №галогентриазолами (в том числе и с К-хлортриазолами). Было показано, что реакция приводит к образованию №метилтриазолов, а также 1Ш-незамещенных триазолов, М,Ы-диметилтриазолиевых солей и №иодтриазолов.
Учитывая данные факты, мы начали изучение окислительного ал копирования азолов с реакции 1-хлор-3-нитро-1,2,4-триазола (1) с 1-иодадаманташж (2) и 1-бромадамантаном (3). Реакцию М-хлортриазола (1) с 1-иодадамантаном (2) проводили в среде хлороформа при 15 - 20°С с различным избытком соединения (2), до 200 моль %. В зависимости от этого в реакционной массе методом ГЖХ-МС были обнаружены: 1-(1-адамантил)-5-нитро-1,2,4-триазол (4) (выход 15 - 80%), 1-(1-адамантил)-3-нитро-1,2,4-триазол (5) (выход не более 3%),
а также 1-хлорадамантан (6) (выход 10-20%), 1 -иодадамантан (2), 1-адамаитанол (7), 3-нитро-1,2,4-триазол (8), I2, ICI и неидентифицированные примеси.
Сложный состав продуктов, по-видимому, обусловлен тем, что реакция протекает по нескольким возможным направлениям. По аналогии с литературными данными, мы предположили образование в ходе реакции нестабильного интермедиата А.
О
О
N-0"
N
I
С! 1
Ad -1
О
О
А
Ad
Cl
Дальнейший распад интермедиата А может осуществляться по двум возможным направлениям. Первое - это одновременный разрыв связей N-I и C^-I с выходом «из клетки» образующегося 1-адамантильного карбокатиона, ICI и триазолильного аниона. Образование 1-адамантанола (7) и N-адамантилтриазолов (4) и (5) обусловлено взаимодействием 1-адамантильного карбокатиона либо с гидроксильным ионом, либо с триазолнльным анионом по атомам азота в положениях 2 или 1.
О
О
О \\
lé N
N-o~
N-o"
+ Ad +1CI
ОН
п
N.
N
.N
N-o"
"Ad
N I
Ad 5
Ad-OH 7
Второе возможное направление - это перегруппировка «в клетке», протекавшая либо по пути 1, тогда доминирующим продуктом реакции является 1-хлорадамантан (6), либо по пути 2, где атака адамантильным фрагментом идет по положению 2 триазолильного
фрагмента (положение 1 занято). В этом случае главным продуктом реакции является Ы-адамантилгриазол (4) (выход до 80%).
+ 101
/с4
{уУЫ + Ас! - С1 + 1/21
О
О
ЯН 8
N -о
В общем случае, в реакции окислительного алкилировання имела место конкуренция нуклеофильных субстратов за Ьадамантильный карбокатион. В качестве нуклеофила могли выступать хлорид-ион, гетероциклический фрагмент (в виде триазолильного аниона или радикала, незамещенного триазола или интермедиата А) и, в меньшей степени, гидроксильный ион. Преобладание в продуктах реакции Ы-адамантилгриазола (4) свидетельствует о большей нуклеофильности и реакционной способности триазолильного фрагмента, а не хлорид-иона. Доминирующее или исключительное образование соединения (4), а не соединения (5) давало основание полагать, что главным путем протекания реакции является путь 2.
Оптимальный избыток 1-иодадамантана (2) составляет 50-75%, когда выход К-адамантилтриазола (4) максимальный (70 - 80%), 1-хлорадамантана (6) - минимальный, а 1-адамантанол (7) и Н-адамантилтриазол (5) присутствуют лишь в следовых количествах. Увеличение избытка исходного 1-иодадамантана (2) приводило лишь к возрастанию выхода 1-хлорадамантана (6).
Использование в реакции с ЬГ-хлортриазолом (1) 1-бромадамантана (3) приводило к образованию смеси 1-хлорадамантана (6) (выход 8%), МН-триазола (8) (выход 42%) и К-адамантилтриазола (4) (выход 2%). Реакцию проводили при температуре кипения хлороформа в течение 21 ч, причем степень конверсии исходного 1-бромадамантана (3) составляла 51%. Таким образом, скорость данной реакции существенно ниже скорости реакции в случае использования 1-иодадамантана (2).
Окисление 1-иодадамантана (2) газообразным хлором в присутствии МП-незамещенного триазола (8) приводило к образованию исключительно 1-хлорадамантана (6). Можно предположить, что реакция протекает через образование нестабильного интермедиата, АсПС^. При распаде последнего происходит перегруппировка «в клетке», что препятствует образованию №адамантилтриазолов.
2. Генерация 1-адамантильного карбокатиопа окислением хромовым или йодноватым ангидридами
Реакция 1-хлор-3-нитро-1,2,4-триазола (1) с 1-иодадамантаном (2) показала возможность получения М-адамантилированных азолов в условиях окислительного генерирования 1-адамантилыюго карбокатиона. Однако, использование И-хлоразолов одновременно как субстратов и окислителей связано с рядом трудностей. Данные соединения обладают низкой стабильностью, их получение и использование являются трудоемкими и небезопасными операциями. Кроме того, возникает трудность распространения предложенной реакции на другие объекты, например, такие как 14-галогенимидазолы. Поэтому мы изучили возможность использования для генерации 1-адамантштьного карбокатиона из 1-иодадамантана (2) таких окислителей, как хромовый (9) и йодноватый (10) ангидриды.
В качестве субстрата для дальнейшего исследования данного метода адамантилирования мы выбрали 1,2,3-бензотриазол (11). В литературе показана возможность получения его М-куб ильных производных в условиях окислительной генерации карбокатиона, а также описаны Ы-адамантильные производные 1,2,3-бензотриазола (11).
Первоначально, в качестве окислителя использовали хромовый ангидрид (9). Попытки проведения реакции в среде дихлорэтана оказались малоудачными - реакция протекала медленно, а выход продуктов адамантилирования не превышал 8%. Более удобным растворителем оказался диоксан.
Реакцию 1-иодадамантана (2) с азолом (11) проводили в диоксане в присутствии ангидрида (9), и за 4 ч при 85 - 90 °С получили смесь 1-(1-адамантил)- (12) и 2-(1-адамантил)-1,2,3-бензотриазола (13) с общим выходом 16%. Соотношение изомеров (12) и (13) устанавливали методом ГЖХ, и оно составляло 72:28, соответственно.
N. 'ы
ЫН
11
[О]
Ас! -1
[О] = СЮ , I О
3 2 5
Ас!
12
+ 1.
N1— Ас!
13
Более эффективным окислителем оказался йодноватый ангидрид (10). Реакция в данных условиях завершалась за 1 ч с выходом 67%, однако соотношение изомеров (12) и (13) составляло 26:74, соответственно.
Четко определить механизм данной реакции трудно, однако можно предположить, что в данном случае также генерируется 1-адамантилышй карбокатион. Одним из подтверждений является легкое протекание реакции Риттера - окисление 1-иодадамантана (2) хромовым (9) или йодноватым (10) ангидридом в среде ацетонитрила, которое приводит к образованию 1-ацетоаминоадамантана (14) с высоким выходом.
1\1НСОСН,
14
N
1-Иодадамантан (2) способен реагировать с ангидридом (10) в диоксане и в отсутствии гетероароматического субстрата. При этом образуются 1-адамантанол (7) (выход 53%) и 1,Г-диадамантиловый эфир (15) (выход 9%), причем полная конверсия исходного 1-иодадамантана (2) достигается за 3 ч.
Ас) + 1/21
Известно, что эфир (15) образуется и при взаимодействии 1-бромадамантана (3) с окислителями. Считали, что реакция, где эфир (15) образуется как побочный продукт, протекает по радикальному механизму. Но возможно также и другое описание механизма реакции с учетом образования ион-радикальной пары вида АёГ ' ЬОз"'. Если принять схему распада пары с выделением карбокатиона в его классическом виде, то образование 1-адамантанола (7), по-видимому, связано с непосредственным отрывом кислорода от молекулы окислителя, а вторым направлением этой реакции является О-алкилирование 1-адамантанола (7) 1-адамантильным карбокатионом, приводящее к эфиру (15).
3. Окислительное адамантилирование имидазолов и пиразолов
Исследование реакции 1,2,3-бензотриазола (11) с 1-иодадамантаном (2) в присутствии йодноватого ангидрида (10) показало, что окислительное адамантилирование может быть достаточно удобным методом получения М-адамантапьных производных азолов. Мы решили распространить этот метод на диазолы. Как уже отмечалось ранее, в реакцию кислотно-катализируемого адамантилировапия вступают пиразолы, значение рКвя которых не превышает +0.78, и имидазолы, значение рКщ;* которых не превышает +0.05. Более высокоосновные субстраты в данных условиях протонируются и в реакцию не вступают.
Реакции адамантилирования проводили в диоксане в присутствии йодноватого ангидрида (10). Источником 1-адамантильных карбокатионов служил 1-иодадамантан (2), а в качестве объектов адамантилирования были выбраны имидазолы: 4,5-дихлоримидазол (16) (рКвн* -2.38), 4-нитроимидазол (17) (рКв#+ +0.05), 4(5)-хлоримидазол (18) (рКет/ +3.45), 4-бромимидазол (19) (рКвд+ +3.80), имидазол (20) (рКвн+ +6.99), и пиразолы: 4-нитропиразол (21) (рКВ]1~ -2.00), 4-хлорпиразол (22) (рКД/7+ +0.59), 3,5-диметил-4-бромпиразол (23) (рКй//* +2.26), пиразол (24) (рКй,/ +2.48), 3(5)-метилпиразол (25) (рКв/ +3.27).
Данные по значениям рК8Я+ для 4,5-дихлор- (16) и 4(5)-хлоримидазолов (18) в литературе отсутствуют. Для расчета основности этих имидазолов была использована 6-параметровая корреляция зависимости имеющихся в литературе значений рКщГ от ам-, а„-констант заместителя в положениях цикла 2, 4 и 5.
Реакцию адамантилирования пиразолов и имидазолов проводили в среде диоксана при 85-90 °С, состав продуктов реакции анализировали методом ГЖХ. Как и в случае 1,2,3-бензотриазола (11), адамантилирование сопровождалось побочными реакциями образования спирта (7) и эфира (15).
Выбранный для адамантилирования ряд субстратов распадался на две группы, причем критерием деления являлось значение рКда+. Первая группа: пиразолы (21)-(23) с рКда+<2.26. В реакциях с данными соединениями имела место полная конверсия исходного 1-иодадамантана (2). В результате были получены соответствующие Ы-адамангилпиразолы: 1-(1-адамантил)-4-нитропиразол (26), 1-(1-адамантил)-4-хлорпиразол (27), 1-(1-адамантил)-3,5-диметил-4-бромпиразол (28).
V «
N + Ас1 -1
+ Ай - ОН + Ай - О - Ас1 +1.
21-23
26-28
15
= Я2= Н, И = N0., 21, 26 И = Я = Н, = С1 22, 27
Р! = Б!= СН„ И = Вг 23, 28
2 3 1
2
7
Вторая группа изученных азолов (18)-(20), (24) и (25) с рКвд* >+2.48 в реакцию адамантилирования не вступала, и исходные продукты возвращались неизменными. Это можно объяснить тем, что высокоосновные азолы, обладающие повышенной электронной плотностью, способны взаимодействовать с активными центрами окислителя. Учитывая, что этот процесс гетерофазный (йодноватый ангидрид (10) фактически нерастворим в диоксане), происходило полное ингибирование окислителя. Вероятно, процесс останавливается на стадии образования комплекса, где электрон частично смещен с гетероатомного кольца на
свободную орбиталь активного центра окислителя. Тот факт, что процесс переноса является неполным (возможно - обратимым) подтверждается наличием в продуктах реакции МН-незамещенных азолов.
В реакции с пиразолом (21) выход Ы-адамантилпиразола (26) составлял 58%, тогда как побочные продукты получались лишь в следовых количествах. Напротив, при адамантилировании более высокоосновных пиразолов (22), (23) выходы побочных продуктов достигали 80-85%, а соответствующих Л-адамантилпиразолов -18% и 17%, соответственно. Можно сказать, что в данной реакции имеет место конкуренция за 1-адамагггильный карбокатион между молекулой окислителя и соответствующим азолом.
Труднее адамантилирование протекало с имидазолами. Только имидазол (17) (рКв,</ +0.05) удалось ввести в реакцию, причем 1-(1-адамантил)-4-нитроимидазол (29) был найден в продуктах реакции лишь в следовых количествах. Это связано с крайне низкой растворимостью исходного субстрата в диоксане, большим избытком растворителя и, как следствием, малой концентрацией имидазола (17) в реакционной массе.
Р
0 = Ы
0=/ 'А
Г»
N14
+ Ас1 -1 -— Г/ 1 +А(]-ОН+Ас1-0-А<1 + 12
17 2 29 7 15
Попытка получить адамантильное производное имидазола (16) закончилась неудачей, так как субстрат под действием окислителя отщепляет хлор, превращаясь в более основный имидазол (18), с которым реакция не идет.
Таким образом, предложенная реакция позволяет расширить круг адамантилируемых пиразолов до соединений со значением рКв;/ < +2.26. В случае кислотно-катализируемого адамантилирования в реакцию вступают пиразолы, значение рКв;/ которых не превышает +0.78.
4. Окислительное адамантилнрованне индазола и его С-нитропронзводных
В целях расширения границ применимости методов адамантилирования мы исследовали относительно малоизученные объекты - индазол и его С-нитропроизводные. Особенностью их строения является наличие в молекуле, наряду с гетероатомным фрагментом, и конденсированного бензольного цикла. Необходимо было выяснить электронное и стерическое влияние бензольного цикла на Ы-адамантилирование, а также возможность электрофильного замещения 1-адамантильным карбокатионом по фенильному фрагменту.
В качестве объектов адамантилирования были использованы: незамещенный индазол (30) (рКля+ +1.2), 5-нитроиндазол (31) (рКд// -0.96), 3-нитроиндазол (32), 5,7-динитроипдазол (33), 3,5,7-тринитроиндазол (34).
Реакция индазола (30) с 1-иодадамантаном (2) также проводилась в диоксаяе в присутствии йодноватого ангидрида (10), и были получены: 1-(1-адамангил)индазол (35), 2-{1-адамантил)индазол (36), а также 3-иодиндазол (37), 1-адамантанол (7) и 1,1'-диадамантиловый эфир (15).
'2°5
> N1-1
Ас! -1
30
Ас1 - О - А(1
37
15
Ай-ОН + 12
7
Адамантилирование 5-1штроиндазола (31) окислительным методом приводило к образованию 1-(1-адамантил)- (38) и 2-(1-адамантил)-5-нитроиндазола (39), а также спирта (7) и эфира (15).
Окислительное адамантилирование 3-нитроиндазола (32) приводило к получению 2-(1-адамантил)-3-нитроиндазола (40), а также спирта (7) и эфира (15).
V -
N—0
+ Ас! -1
N4
1205
N-Ас!
32
+ Ас1 - О - А(1 15
Анализ соотношения продуктов реакции осуществляли методом ГЖХ. Доказательство строение полученных соединений осуществляли на основе спектров ПМР и 13С ЯМР. Получить дашгым методом адамантильные производные 5,7-динитро- (33) и 3,5,7-тринитроиндазолов (34) не удалось. В продуктах реакции были обнаружены лишь спирт (7) и эфир (15).
Адамантилирование индазола (30) и нитроиндазолов (31), (32) окислительным методом было мало эффективно, выходы соответствующих М-адамантилазолов не превышают 10-11%. Основным продуктом реакции является спирт (7). В случае алкилирования индазола (30) имела место побочная реакция иодирования субстрата с образованием 3-иодиндазола (37).
Реакция адамантилирования индазолов приводила к образованию смеси Ы-'- и И^-изомеров, причем доминирующим (а в случае 3-нитроиндазола (32) - исключительным) являлся Ы^-изомер. Можно предположить, что преобладающее образование Мг-изомера связано с тем, что атака адамантильного карбокатиона идет преимущественно по азоту «пиридинового» типа молекулярной формы Ш-индазола, то есть соотношение изомеров в продуктах реакции связано с таутомерными равновесиями исходных субстратов.
5. Кислотно-катализируемое адамантилирование индазола и его С-нитропроизводных
Индазолы являются первыми изученными нами в реакции адамантилирования диазолами, в молекуле которых присутствуют конденсированные бензольные циклы. В целях более полного изучения индазол и его С-нитропроизводные были также введены в реакцию кислотно-катализируемого адамантилирования.
Изучение было начато с реакция незамещенного индазола (30) (рКвн+ +1.2) с 1-адамантанолом (7) в системе фосфорная - уксусная кислота (Но -1.8). Реакция проводилась в течение 12 ч при температуре 55 - 60 °С, и в результате образовывался 1-(1-адамантил)индазол (35) с выходом 83%. Проведение реакции в 100% фосфорной кислоте (Но -5.2) к принципиальному изменению результатов не привело. Время выдержки составляло 20 ч при температуре 55-60 °С, а единственным продуктом реакции являлся М-адамапгил индазол (35) (выход 68%). Факт адамантилирования индазола (30) в среде фосфорной кислоты был неожиданным. Так, имеющиеся данные по кислотно-катализируемому адамантилированшо пиразолов показывают, что реакция не идет, если логарифм степени протонирования исходного субстрата (р!<Св// - Но) выше 2. В случае же индазола (30) логарифм степени протонирования в фосфорной кислоте составляет 6.4.
Поэтому особый интерес представляло адамантилирование индазола (30) в серной кислоте. Реакция индазола (30) с 1-адамантанолом (7) проводилась в 85% серной кислоте (Но -8.29) при комнатной температуре в течение 7 сут. Неожиданно был получен 1-(1-адамантил)-5-гидроксииндазол (41) с выходом 68%.
Кроме того, было показано, что полученный в фосфорно - уксусной смеси Ы-адамантилиндазол (35) превращается в 93% серной кислоте в течение 3-х сут. в соединение (41) (выход 66%).
НО
N + Ас1 - ОН
(НРО - АсОН )
Н РО нво
3 4 2 *
30
7
Ас!
35
Следует отметить, что сам индазол (30) в 85% серной кислоте не претерпевает каких-либо изменений в течение 10 сут. Поэтому можно предположить, что первым актом реакции являлось адамантилирование индазола (30) до М-адамантшшндазола (35), который затем окислялся в серной кислоте до соединений (41).
Дальнейшее изучение касалось нитроиндазолов (31)-(34). Адамантилирование в серной кислоте 5- (31), 3-нитро- (32) и 5,7-динитроиндазолов (33) приводило к образованию исключительно соответствующих К-'-замещенных производных: 1-(1-адамантил)-5-нитроиндазолу (38), 1-(1-адамантил)-3-нитроиндазолу (42) и 1-(1-адамантил)-5,7-динитроиндазолу (43). Реакция в 93% серной кислоте протекала при температуре 15 - 16 °С, и выходы продуктов составляли 51%, 37% и 63%, соответственно.
Я
з
И
N + Ас! - ОН
НвО 2 4
Я
1
31-33
7
38, 42, 43
К = Из= Н, Р! = N0., 31,38
Я = ГЮг Г* = Н 32, 42
(4 = Н, а, = И = N0, 33, 43 12 3 2
В отличие от окислительного адамантилирования, реакция индазолов в кислотах была строго региоселективна.
Попытки адамантилирования 3,5,7-тринитроиндазола (34) в концентрированной серной кислоте были безуспешным.
Альтернативным методом кислотно-катализируемого адамантилирования является алкилирование азолов 1-адамантанолом (7) в хлороформе в присутствии следов минеральных кислот. Также 3-нитро- (32) и 5,7-динитроиндазолы (33) были введены в реакцию адамантилирования в системе хлороформ - серная кислота (следы). Данная реакция приводила к образованию №адамантилиндазолов (42) и (43), время реакции составляло 0.5 ч и 28 ч, а выходы - 78% и 70%, соответственно.
К1= шг к2= к3= Н 32,42 14 = Н, Я2= К= М02 33,43
Таким образом, адамантилирование 3-нитро- (32) и 5,7-динитроиндазолов (33) в данной системе региоселективно. Однако, адамантилирование 5-нитроиндазола (31) 1-адамантанолом (7) в хлороформе в присутствии следов серной кислоты приводило к образованию смеси 1-(1-адамантил)- (38) и 2-(1-адамантил)-5-нитроиндазолов (39), причем преимущественно получался последний изомер. По истечении 70 ч выдержки, выходы №адамантилиндазолов (38) и (39) составляли 8% и 40%, соответственно, хотя степень конверсии исходного спирта (7) составляла 79%. Недостаточная изученность системы хлороформ - серная кислота, отсутствие данных по основности для нитро- и динитроиндазолов пока не дает возможность объяснить этот факт.
Необходимо также отметить и следующий факт. Ранее, на примере 1,2,4-триазолов показано, что в серной кислоте происходит быстрое превращение 2-(1-адамантал)- в термодинамически более стабильный 1-(1-адамантил)-1,2,4-триазол. Однако, в случае М-адамантилиндазола (39) признаков изомеризации в 93% серной кислоте установить не удалось.
Адамантилирование индазола и его С-шггропроизводных в среде концентрировашгах минеральных кислот, когда степень протонирования субстратов составляет 104- 108, трудно согласуется со сделанным для пиразолов и имидазолов выводом, что в реакции участвует неионизированная форма исходного диазола. Поэтому мы более подробно изучили зависимость скорости адамантилирования от концентрации серной кислоты на примере 5-нитроиндазола (31). Была проведена серия реакций 5-нитроиндазола (31) с 1-адамантанолом (7) в растворах серной кислоты с концентрациями от 81.0 до 100.1% в идентичных условиях (эквимолярное соотношение исходных соединешш, навески, объемы реакционных масс, температура реакции 15-16°С, продолжительность реакций во всех опытах - 5 ч.). Реакционные массы обрабатывали по одной схеме, а содержание Ы-адамантилиндазола (38) в образцах продукта реакции определяли методом ГЖХ.
На основании полученных данных была найдена зависимость выхода М-адамантилиндазола (38) от концентрации серной кислоты (рис. 2.1.). Видно, что реакция начинается при концентрации кислоты 80%, и скорость ее возрастает с ростом концентрации кислоты.
Значение рКж+ 5-нитроиндазола (31) составляет -0.96, то есть полупротщшзацня данного соединения происходит в 18% серной кислоте (Но составляет -0.96), а в 80% кислоте (Но -7.5) 5-нитроиндазол (31) фактически запротонирован полностью. В рассмотренной
области концентраций (80 - 100%) степень протонизации субстрата возрастает с 106 5 до 10й, и доля неионизированной формы ничтожно мала. Поэтому можно предположить, что в реакции адамантилирования участвует протонированная форма 5-нитроиндазола (31), тогда как увеличение скорости реакции объясняется ростом концентрации в реакционной массе 1-адамантильного карбокатиона.
45 -]
40 -
35 •
* 30" е! 25 -о 3 20-ш 15 -
10 •
5 - ♦-у/
0 -I
79 В1 83 85 87 69 81 93 95 37 99 101
Концентрация, %
Рис. 2.1. Зависимость выхода М-адамантилиндазола (38) от концентрации серной кислоты
Возможно также альтернативное объяснение, основанное на предположении, что скорость адамантилирования молекулярных форм исходных индазолов очень велика, и небольшой доли их непротонированной формы (10"7 -10"") было достаточно для обеспечения наблюдаемой скорости реакции. Однако, изучение адамантилирования индазола (30) в фосфорно-уксусной смеси, где алкилируется непротонированная форма исходного субстрата, показало, что скорость реакции индазола (30) с 1-адамантанолом (7) соизмерима со скоростями реакции пиразолов в аналогичных условиях. То есть, сделанное предположение несостоятельно.
Если допустить, что в реакции участвует протонированная форма 5-нитроиндазола (31), то в качестве объяснения можно предложить схему реакции, включающую образование на первом этапе интсрмедиата - ^-комплекса адамантильного карбокатион и фенильного фрагмента протонированного по азоту индазола. Образование конечного продукта могло
происходить в результате «стягивания» адамаитильного карбокатиона на азот с одновременным отщеплением протона.
Анализ N7-, Ы2-адамантильных производных индазолов по программе PASS Поройкова В. В. и Филимонова Д. А. выявил высокую вероятность проявления антивирусной активности, иммуностимулирующих и иммуноподавлякшшх эффектов (вероятность проявления составляла 65 - 90%).
ВЫВОДЫ
1. В реакции 1-хлор-3-нитро-1,2,4-триазола с 1-иодадамантаном генерируется 1-адамантильный карбокатнон и образуется 1-(1-адамантил)-5-нитро-1,2,4-триазол. В оптимальных условиях реакция региоселективна.
2. Генерация 1 -адамаитильного карбокатиона в реакции 1-иодадамантана с неорганическими окислителями обеспечивает возможность адамантилирования в некислотных средах 1,2,3-бензотриазола, индазолов, пиразолов и других азолов.
3. Окислительный метод позволяет расширить круг адамантилируемых пиразолов до соединений со значением рКдя' ^ +2.26. Более высокоосновные пиразолы и имидазолы (рКял ^ ь2.48), по-видимому, взаимодействуют с активными центрами на поверхности окислителя и в условиях гетерофазного процесса препятствуют образованию 1 -адамаитильного карбокатиона.
4. В процессе окислительного адамантилирования в результате конкурентных реакций, помимо N-адамантилазолов, образуются также 1-адамантанол и 1,1 '-диадамантиловый эфир, доля которых возрастает с увеличением основности азолов.
5. В отличие от пиразолов, незамещенный ивдазол, 3-, 5-нитро- и 5,7-динитроиндазолы вступают в реакцию адамантилирования и в протежированной форме. При этом скорость реакции 5-нитроиндазола (рКдя* -0.96) в 80- 100.1% серной кислоте (Но -7.5 -г -11.9) возрастает с увеличением концентрации кислоты, что связано, по-видимому, с ростом содержания в реакционной массе 1-адамаитильного карбокатиона. Высказано предположение, что такая реакция протекает через первоначальную стадию образования
л-комплекса 1-адамантильного карбокатиона с бензольным циклом, с последующим перемещением карбокатиона на атом азота пиразолыюго фрагмента и отщеплением протона.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях
1. Цыпин В. Г., Певзнер М. С. Окислительное алкилирование азолов. VI. Генерирование активных алкилирующих агентов при окислении 1-иод- и 1-бромадамантана З-нитро-1-хлор-1,2,4-триазолом и хлором // ЖОрХ, 2000, т. 36, вып. 2, с. 291-293.
2. Tsipin V. G., Pevzner M. S. Generating of alkylating agents under oxidation of 1-iodoadamantane with l-chloro-3-nilro-l ,2,4-triazolc and chlorine gas //Abstracts of Internationa] memorial I. Postovsky conference on organic chemistry, March 17-20, 1998 - Ekaterinburg, 1998-p. 135.
3. Цыпин В. Г., Певзпер Kl С. Взаимодействие 1-галогеналканов с 1-хлор-3-нитро-1,2,4-триазолом //Тез.'докл. Конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора JT. И. Багала,'«Успехи химии органических соединений азота», 24-26 декабря 1997 г. - С.Петербург, 1997.-е. 43.
4. Цыпин В. Г. Кислотно-катализируемое адамантилирование индазола и его С-нитропроизводных //Тез. докл. Ill научно-технической конференции аспирантов СПбГ'ГИ(ТУ), 15 июня 2000 г., С.-Петербург, 2000, с. 64.
5. Петельский М. Б., Цыпин В. Г., Гавршов А. С. Направления синтеза и транспортные свойства адамантилазолов как потенциальных вирусных ингибиторов //Тез. докл. 7-й
'международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы», 24-28 мая 1999 г. (Русский журнал «ВИЧ/СПИД и родственные проблемы». 1999. т. 3. №1. с. 58).
6. Петельский М. В., Цыпин В. Г. Численные методы прогноза биологической активности новых химических соединений //Тез. докл. IV Санкт-Петербургской ассамблеи молодых ученых, 2-10 декабря 1999 г., С.-Петербург, 1999, с. 42.
7. Петельский M Б., Цыпин В. Г. Синтез, биологическая активность и транспортные свойства Ы-адамантилиндазолов //Тез. докл. 8-й международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы», 19-24 мая 2000 г. (Русский журнал «ВИЧ/СПИД и родственные проблемы». 2000. т 4. №1. с. 72-73).
02.10.00г. Зак.225-70 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26
ВВЕДЕНИЕ
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Генерация карбокатионов при окислении галогеналканов
1.1.1. Окисление галогеналканов галогенами, производными галогенов и М-галогеназолами
1.1.2. Окисление галогеналканов азотной кислотой и ее производными
1.2. Кислотно-катализируемое адамантилирование азолов
1.2.1. Генерация и свойства адамат ильных карбокатионов
1.2.2. Адамантилирование азолов кислотнокатализируемым методом
1.2.2.1. Адамантилирование 1,2,4-триазолов и тетразолов.
1.2.2.2. Адамантилирование пиразолов и имидазолов
1.3. Алкилирование индазола и его производных
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Генерация 1 -адамантильного карбокатиона при окислении 1-иод-и 1 -бромадамантана
2.2. Генерация 1-адамантильного карбокатиона окислением хромовым или йодноватым ангидридами
2.3. Окислительное адамаишлирование имидазолов и пиразолов
2.4. Окислительное адамантилирование индазолаи его С-нитропроизводных
2.5. Кислотно-катализируемое адамантилирование индазола и его С-нитропроизводных
2.6. Биологическая активность М-адамантпльных производных азолов
2.7. Доказательство строения полученных соединений 84 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
3.1. Физико-химические исследования
3.2. Исходные продукты
3.3. Взаимодействие I -хлор-3-нитро-1.2.4-триазола (1) с
1 -иод- (2) и 1 -бромадамантаном (3)
3.4. Адамантилирование азолов окислительным методом
3.5. А/дамаш илировапие индазолов окислительным методом
В последние десятилетия проводятся интенсивные исследования в области химии производных адамантана. Повышенный интерес к производным адамантана связан с тем фактом, что, как было установлено, они проявляют широкий спектр биологической активности. Так, известны такие лекарственные препараты, обладающие антивирусными свойствами, как ремантадин [шдрохлорид 1 1 -адаман I ил)-1 -амино >тана| и амантадин (гидрохлорид 1 -аминоадамантана).
Проявление биологической активности обусловлено наличием в молекуле вещества липофильного фрагмента адамантана, что дает возможность проникать лекарственному средству через биомембраны клеток организма человека. Поэтому в последнее время проводится поиск новых производных адамантана, которые, как полагают, могут применяться в качестве лекарственных препаратов, в частности, для профилактики и лечения ВИЧ/СПИД.
Анализ пространственной и электронной структуры уже известных лекарственных средств на основе адамантана позволил выявить ранее мало изученный класс соединений. у представителей которого можно прогнозировать наличие антивирусной активности. Таким классом соединений являются Ы-( 1 -адамантил)азолы.
Получение последних обычно осуществляется либо алкилированием азолов 1-бромадамантаном, либо циклизацией соответствующих производных адамантана, либо адамантилированием азолов в присутствии минеральных кислот. Последний метод основан на способности 1-адамантанола и других производных адамантана в сильных кислотах легко генерировать термодинамически устойчивый 1-адамантильный карбокатион.
Действительно, данным методом удалось получить целый ряд М-адамантил ышх. производных триазолов и тетразолов, а также малоосновных пиразолов и имидазолов. В случае более основных пиразолов и имидазолов имело место ингибирование реакции за счет протонирования реакционных центров исходных субстратов. Таким образом, данный метод был существенно ограничен основностью вводимых в реакцию диазолов.
Возникла проблема разработки альтернативного метода получения Ы-адамантильных производных азолов, не связанного с использованием в реакции кислотных агентов. В целях решения данной задачи мы обратились к методу генерации карбокатионов под действием окислителей.
В органической химии достаточно широко распространена реакция окисления галогеналканов (в гом числе и галогенадамантанов) в ходе которой может генерироваться карбокатион как кинетически независимая частица, участвующий в дальнейших превращениях. На примере 1,2,3-бензотриазола была показана возможность алкилирования в данных условиях гетероароматических субстратов.
Настоящее исследование посвящено изучению окислительной генерации I -адамантилыюго карбокагиона, а также возможности получения в данных условиях 1Я-( 1 -адамантил)азолов. 7
I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Данны и литературный обзор включает три раздела.
Первый раздел посвящен генерации карбокатмонов при окислении галогеналканов. Основное внимание уделяется предложенным в литературе механизмам реакции.
Во втором разделе рассматривается кислотно-катализируемое адамантшшрование азолов, содержащих два и более атомов азота, а также вопросы образования, реакционной способности и свойств 1 -адамантильных карбокатионов.
Третий раздел посвящен реакции алкилирования индазола (бензопиразола) и его производных. Рассмотрено влияние механизма реакции на изомерный состав продуктов реакции.
1.1. Генерация карбока гномов при окислении галогена, ¡капов
В органической химии достаточно широко распространена реакция окисления галогеналканов (в том числе и галогенцикланов), которая в присутствии различных субстратов - нуклеофильных реагентов - приводит к образованию соответствующих продуктов замещения. Такую реакцию называют окислительным нуклеофильным замещением.
При определении механизма реакции с точки зрения формальной классификации рассматривают две возможные схемы: бимолекулярную (механизм 8к2) и мономолекулярную (механизм 8М1) [1].
Особенность реакции окислительного нуклеофилыюго замещения с галош щи кланами заключается в протекании реакции преимущественно но механизму Причиной является относительно высокая стабильность промежуточного соединения, возрастающая в ряду первичный вторичный -третичный карбока!ионы. Кроме того, структура углеродного атома, несущего положительный заряд, у циклических структур препятствует протеканию реакции по бимолекулярной схеме.
ВЫВОДЫ
1. В реакции 1-хлор-3-нитро-1,2,4-триазола с 1-иодадамантаном генерируется 1-адамантильный карбокатион и образуется 1-(1-адамантил)-5-нитро-1,2,4-триазол. В оптимальных условиях реакция региоселективна.
2. Генерация 1-адамантильного карбокатиона в реакции 1-иодадамантана с неорганическими окислителями обеспечивает возможность адамантилирования в некислотных средах 1,2,3-бензотриазола, индазолов, пиразолов и других азолов.
3. Окислительный метод позволяет расширить круг адамантилируемых пиразолов до соединений со значением рК/;// < +2.26. Более высокоосновные пиразолы и имидазолы (рКвн' > +2.48), по-видимому, взаимодействуют с активными центрами на поверхности окислителя и в условиях гегерофазного процесса препятствуют образованию 1-адамантильного карбокатиона.
4. В процессе окислительного адамантилирования в результате конкурентных реакций, помимо М-адамантилазолов, образуются также 1-адамантанол и 1,Г-диадамантиловый эфир, доля которых возрастает с увеличением основности азолов.
5. В отличие от пиразолов, незамещенный индазол, 3-, 5-нитро- и 5,7-динитроиндазолы вступают в реакцию адамантилирования и в протонированной форме. При этом скорость реакции 5-нитроиндазола (рК/;// -0.96) в 80 - 100.1% серной кислоте (Н0 -7.5 -11.9) возрастает с увеличением
100 концентрации кислоты, что связано, по-видимому, с ростом содержания в реакционной массе 1 -адамантилыюго карбокатиона. Высказано предположение, что такая реакция протекает через первоначальную стадию образования 7г-комплекса 1-адамантилыюго карбокатиона с бензольным циклом, с последующим перемещением карбокатиона на атом азота пиразольного фрагмента и отщеплением протона.
1. Певзнер М. С. Галогеналканы в реакциях иуклеофильиого замещения галогена при действии окислителей//ЖОрХ, 1997, т. 33, вып. 12, с. 1767-1787.
2. Rozen S., Brand М. Electrophilic attack of elemental fluorine on organic halogen. Synthesis of lluoroadamantanes //J. Org. Chem., 1981, v. 46, N 4, p. 733736.
3. Delia E. W., Head N. J. Synthesis of bridgehead fluorides by fluorodeiodination //J. Org. Chem., 1992, v. 57, N 10, p. 2850-2855.
4. Delia E. W., Head N. J., Janowski IV. A'., Schiesser С. H. Toward an understanding of the cubyl and related caged carbocations //J. Org. Chem., 1993, v. 58, N27, p. 7876-7882.
5. Eaton P. E., Cunkle G. T. Oxidative deiodination of cubyl iodides: a tactic for the nucleophilic introduction of substituents onto the cubyl framework //Tetrahedron Lett., 1986, v. 27, N 50, p. 6055-6058.
6. Baum K. Beard C. D. Reactions of dichlorine heptoxide and of hypohalites with alky! iodides //J. Org. Chem., 1975, v. 40, N 17, p. 2536-2537.
7. Куренков А. А., Певзнер M. С. Окислительное алкилирование азолов. IV. Взаимодействие N-галоген- и N-нитробензотриазолов с иодистым метилом //ЖОрХ, 1995, т. 31, вып. 8, с. 1231-1233.
8. Певзнер М. С., Куренков А. А., Трубицин А. Е. Окислительное алкилирование азолов. I. Взаимодействие N-хлор-З-нитро-1,2.4-триазолов с иодистым метилом //ЖОрХ, 1994. т. 30. выи. 9. с. 1398-1403.
9. Курешов А. А., Певзнер М. С., Трубщин А. Е. Окислительное алкилирование азолов. II. Т\.,3-Дихлор-5-к-1,2,4-триазол ы в реакции с иодистым метилом //ЖОрХ, 1995, т. 31, вып. 1, с. 113-120.
10. Куреиков А. А., Певзнер М. С. Окислительное алкилирование азолов. Ш. М-хлор-1.2.4-трназол в реакции с иодистым метилом //ЖОрХ, 1995, т. 31, вып. 8, с. 1227-1230.
11. Веретенников Е. А., Певзнер М. С. Окислительное алкилирование азолов. V. Синтез 4-нитро-1М-хлоримидазола и его взаимодействие с иодистым метилом//ЖОрХ, 1997. т. 33. вып. 12, с. 1847-1849.
12. Светлаков Н. В., Мойсак И. Е., Михеев В. В., Варфоломеев А. А. Реакция нитролиза органических галогенидов. 1. Нигрол из Р-бромнитроалканов //ЖОрХ, 1968, т. 4, вып. 2, с. 213-216.
13. Светлаков К В., Мойсак И. Е., Аверко-Антонович И. Е. Реакция окислительного замещения в ряду органических галогенидов. I. Взаимодействие иодистых алкилов с НВг и НС1 //ЖОрХ, 1969, т. 5, вып. 6, с. 985-986.
14. Светлаков Н. В., Мойсак И. Е., Шафигуллин И. К. Реакция нитролиза органических галогенидов. IV. О механизме взаимодействия галогеналканов с азотной кислотой //ЖОрХ, 1971, т. 7, вып. 6, с. 1097-1101.
15. Светлаков Н. В., Мойсак И. Е, Михеев В. В. Реакция нитролиза органических галогенидов. III. Новый способ получения нитратов оксикарбоновых кислот и их эфиров //ЖОрХ, 1968, т. 4, вып. 12, с. 2096-2099.
16. Светлаков Н. В., Мойсак И. Е. Аверко-Антонович И. Г. Реакция окислительного замещения в ряду органических галогенидов. II. Взаимодействие иодалканов с НВг и НС1 в присутствии окислителей //ЖОрХ, 1969, т. 5, вып. 12, с. 2103-2105.
17. Светлаков Н. В., Мойсак И. Е., Аверко-Антоиович И. Г. Реакция окислительного замещения в ряду органических галогенидов. III. Метод получения фтористых алкилов //ЖОрХ, 1969, т. 5, вып. 12, с. 2105-2106.
18. Buck R. D., Holubka /. W., Taaffee Т. H. Reactions of alkyl halides and alkyl methyl ethers with nitronium tetraduoroborate in acetonitrile //J. Org. Chem., 1979, v. 44, N10, p. 1739-1740.
19. Buck R. IX, Taaffee T. //. Holubka I. IV. Reactions of nitrosonium tetrafluoroborate in acetonitrile with organic molecules containing nonbonding electrons. Synthesis of acetamides //J. Org. Chem., 1980, v. 45, N 1, p. 165-167.
20. Buch R. D., Holubka I. W., Taaffee Т. II. Reaction of optically active exo-and endo-2-bromonorbornane with nitronium tetrafluoroborate in acetonitrile. Evidence for a carbenium ion pathway //J. Org. Chem., 1979, v. 44. N 1, p. 35-38.
21. Buch R. D., Taaffee Т. II., Holubka I. W. Reaction of saturated organic compounds with acetyl and trifluoroacetyl nitrate //J. Org. Chem., 1980, v. 45, N 17, p. 3439-3442.
22. Багрий E. И. Адамашаны: получение, свойства, применение. -М.: Наука, 1989, 264 с.
23. Моисеев И. К, Макарова Н. В., Земцова М. А. Реакция адамантана в электрофильных средах //Усп. хим., 1999, т. 68, № 12, с. 1102-1121.
24. Швейкгеймер М.-Г. А. Производные адамантана, содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители. Синтез и свойства //Усп. хим., 1996, т. 65, №7, с. 603-647.
25. Сараев В. В. Адамантилирование 1,2,4-триазолов и тетразолов в кислых средах. Дисс. . канд. хим. наук. СПб. СПбГТИ (ТУ): 1999. 111 с.
26. Моисеев И. К., Дорошенко Р. И. Реакции нитратов адаманта!юлов с соединениями ароматического ряда //ЖОрХ, 1982, т. 18, вып. 6, с. 1233-1236.
27. Но Б. И., Бутов Г. М., Ледиев С. М. Синтез и окисление п-(адамант-1 -ил)изопропилбензола //ЖОрХ, 1994, т. 30, вып. 2, с. 315-316.
28. Ягрушкина И. Н., Земцова М. Н., Моисеев И. К. Синтез новых 2-адамантиларил(гетерил)кетонов //ЖОрХ, 1994, т. 30, вып. 7, с. 1072-1073.
29. Schleyer P. von R., Lam L. К. М., Raber D. J., Fry J. L. Stereochemical inhibition of intramolecular 1,2-shifts. The intermolecular nature of hydride shifts in the adamantane series //J. Am. Chem. Soc., 1970, v. 92, N 17, p. 5246-5247.
30. Olah G. A., Liang G., Mateescu G. D. Stable carbocations. CLXX11. 2-Adamantyl cations //J. Org. Chem., 1974, v. 39, N 25, p. 3750-3754.
31. Adams D. 11, Bailey P. /)., Collier J. D., Leah S. A. H., Ridyard C. The mechanism for the rearrangement of the adamantyl cation //Chem. Commun., 1996, N 3, p. 333-334.
32. Schleyer P. von II, Fort R. C., jr., Walts W. E., Comisarow M. B., Olah G. A. Stable carbonium ions. VIII. The 1-adamantyl cation//J. Am. Chem. Soc., 1964, v. 86, N19, p. 4195-4197.
33. Schleyer P. von R., Nicholas R. D. The reactivity of bridgehead compounds of adamantan //J. Am. Chem. Soc., 1961, v. 83, N 12, p. 2700-2707.
34. Schleyer P. von R., Nicholas R. D. The preparation and reactivity of 2-substituted derivatives of adamantane //J. Am. Chem. Soc., 1961, v. 83, N 1, p. 182-187.
35. Sunko D. E., Hirsl-Starcevic S. FL, Pollack S. K., Hehre W. J. Hyperconj ugation and homohyperconjugation in the 1-adamantyl cation. Qualitative models for y-deuterium isotop effects //J. Am. Chem. Soc., 1979, v. 101, N 21, p. 6163-6170.
36. Fort R. C., jr., Schleyer P. von R. Bridgehead Adamantane carbonium ion reactivities //J. Am. Chem. Soc., 1964, v. 86, N 19, p. 4194-4195.
37. Laube T. Erste Kristallstrukturanalyse eines aliphatischen Carbokations -Stabilisierung des 3,5,7-Trimethyl-1 -adamantv 1-kations durch C-C-Hyperkonjugation //Angew. Chem., 1986, Jg. 98, Nr. 4, s. 368-369.
38. Laube T. First crystall analysis of an aliphatic carbocation stabilization of the 3,5,7-trimethyl- 1-adamantyl cation by C-C hyperconj ugation. //Angew. Chem., Int. Ed. Engl., v. 25, N 4, p. 349 (1986).
39. Gonzalez M. E., Alarcon B., Cabildo P., Claramunt R. M, Sanz D., Elguero J. Synthesis and antiviral activity of some N-adamantylazoles and benzazoles //Eur. J. Med. Chem., Chem. Ther., 1985, v. 20, N 4, p. 359-362.
40. Сараев В. В., Канакина Т. П., Певзнер М. С., Голод Е. Л., Уграк Б. И., Качала В. В. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование 1,2,4-триазолов //ХГС, 1996, №8, с. 1078-1087.
41. Сараев В. В., Голод Е. Л. Реакции тетразола и 5-метилтетразола с 1 -адаманi анолом в серной кислоте// ЖОрХ, 1997, т. 33, вып. 4, с. 629-632.
42. Сараев В. В., Гаврилов А. С., Голод Е. Л. Адамантилазолы. II. Реакция 1-адамантанола с тетразолом и 5-замещенными тетразолами в серной кислоте //ЖОрХ, 1999, т. 35, вып. 7, с. 1093-1096.
43. Гаврилов А. С., Качала В. В., Уграк Б. И., Голод Е. Л. Адамантилазолы. IV. Кислотно-катализируемое адамантилирование пиразол ов //ЖОрХ, 1999, per. № 19/99.
44. Гаврилов А. С., Голод Е. Л. Адамантилазолы. III. Кислотно-катализируемое адамантилирование нигроимидазолов //ЖОрХ, 1999, т. 35, вып. 8, с. 1260-1261.
45. Когеп' А. О., Gaponik P. N., Ostrovskii V. A. Reactions of azolium cations. I. Kinetics and mechanism of alkylation of 5-phenyltetrazole with isopropyl alcohol in aqueous sulfuric acid media //Int. J. Chem. Kin., 1993, v. 25, N 12, p. 1043-1051.
46. Elguero J. Pyrazoles and their benzo derivatives II В кн.: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. New York, 1984, v. 5, p. 167-304.
47. Behr L. C., Fusco R., Jarboe C. N. Pyrazoles, pyrazolines, pyrazolidines, indazoles and condensed rings //Chem. Heterocycl. Compd., 1967, v. 22, p. 1-888.
48. Austin M. W. Kinetics and mechanism of nitration of indazoles //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1978, N 7, p. 632-634.
49. Cohen-Fernandes P., Habraken C. Nitration of indazoles in the 3 position HI. Org. Chem., 1971, v. 36, N 21, p. 3084-3086.
50. Grimison A., Ridd J. II., Smith B. V. Mechanisms of N-substitution in glyoxaline derivatives. I. Introductions, and study of prototropic equilibria involving 4(5)-nitroglyoxaline//J. Chem. Soc., 1960, N3, p. 1352-1356.
51. Aimers K. von., Allardt H.-G. Weitere Undersuchungen über die Alkylierung des Indazols //Ber., 1924. Abt. 57B, S. 1098-1106.
52. Auwers K. von., Daesberg M. Uber Struktur- und Stereo-Isomerie bei Indazol-Derivaten und dei Konstitution der Indazole //Ber., 1920, Abt. 53B, S. 11791210.
53. Auwers K. von., Schwegler K. Uber raumisomere Acylderivate substituierter Indazole //Ber., 1920, Abt. 53B, S. 1211-1232.
54. Auwers K. von., Schaich W. Uber N-Alkylderivate und N-Carbonsaure-ester des Indazols //Ber., 1921, Abt. 54B, S. 1738-1770.
55. Auwers K. von., Dusterdiek H. Uber einige Versuche zur Bestimmung der Valenzbeanspruchung von Alkylen//J. pr. Chem., 1928, Bd. 118, S. 53-66.
56. Auwers K. von. Uber dei Structur der Indazole //Liebigs Ann. Chem., 1937, Bd. 527, S. 291-298.
57. Auwers K. von., Ernecke A., Wolter E. Uber den Einflab von Substituenten auf Bildung und Umlagerungsfahigkeit acylierter Indazole //Leibigs Ann. Chem., 1930, Bd. 478, S. 154-175.
58. Auwers K. von., Huttenes K. Uber 3-Phenyl-indazol und 2-Oxy-3-phenyl-indazol //Ber., 1922, Abt. 55B, S. 1112-1138.
59. Catalan J., Mo O., Perez P., Yanez M. A theoretical study of the structure, charge distribution and gas-phase basicity of azaindoles //Tetrahedron, 1983, v. 39, N 17, p. 2851-2861.
60. Julia S., Sala P., Mazo J. del, Sancho M., Ochoa C., Elguero J., Fayet J.-P., Vertut M.-C. N-Polyazolylmethanes. I. Synthesis and NMR study of N.N'-diazolylmethanes //J. Heterocycl. Chem., 1982, v. 19, N 5, p. 1141-1145.
61. Пожарский А. Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. M.: Химия, 1985, 278 с.
62. Bilevitch К. A., BubnovN. К, Okhlobystin О. У. Electron transfer as the first step in nucleophilic substitution //Tetrahedron Lett., 1968, N 31, p. 3465-3468.
63. Lopes M.C., Claramunt R. M., Ballesteros P. Synthesis of bis(indazolyl)alkanes from 1-hydroxyalkylindazoles Hi. Org. Chem., 1992, v. 57, N19, p. 5240-5243.
64. Цыпин В. F., Певзнер М. С. Окислительное ал кэширование азолов. VI. Генерирование активных алкилирующих агентов при окислении 1-иод- и 1-бромадамантана 3-нитро-1-хлор-1,2,4-триазолом и хлором // ЖОрХ, 2000, т. 36, вып. 2, с. 291-293.
65. Цыпин В. Г., Пеезнер М. С., Голод Е. Л. Окислительное алкилирование азолов. VII. Адамантилирование азолов в условиях окислительного генерирования 1-адамантильныхкарбокатионов //ЖОрХ per. № 257/99
66. Lboris М. Е., Calvez N., Marquet J., Morena-Manas M. Reactions of copper (II) P-diketonates under free radical conditions. Preparation of highly congested p-diketones //Tetrahedron, 1991, v. 47, N 37, p. 8031-8042.
67. Kraatz U. Notiz zur Synthese von 1-Adamanthylarylathern // Ber., 1973. Bd. 106, S. 3095-3096.
68. Catalan J., Abbaud J. L. M., Elguero J. Basicity and acidity of azoles //Adv. Heterocyclic Chem., 1987, v. 41, p. 188-274.
69. Жданов Ю. А., Минкин В. II. Корреляционный анализ в органической химии. Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1966, 470 с.
70. Цыпин В. Г., Качала В. В., Уграк Б. И., Голод Е. Л. Адамантилирование индазола и его С-нитропроизводных //ЖОрХ рег. № 225/00.
71. Цыпин В. Г. Кислотно-катализируемое адамантилирование индазола и его С-нитропроизводных //Тез. докл. III научно-технической конференции аспирантов СПбГТИ(ТУ), 15 июня 2000 г., С.-Петербург, 2000, с. 64.
72. Киселев О. П., Блинов В. М., Козелецкая К М, Ильченко В. И., Платонов В. Г, Чупахина О. М, Стукова М. А., Каргинов В. А. Молекулярный механизм действия антивирусных препаратов адамантанового ряда //Вестник академии медицинских наук, 1993, №3, с. 10-15.
73. Петелъский М. Б., Цыпин В. Г. Численные методы прогноза биологической активности новых химических соединений //Тез. докл. IV Санкт-Петербургской ассамблеи молодых ученых, 2-10 декабря 1999 г., С.Петербург, 1999, с. 42.
74. Петелъский М. Б., Цыпин В. Г. Синтез, биологическая активность и транспортные свойства N-адамантилиIщазолов //Тез. докл. 8-й международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы», 19-24 мая 2000 г.1.l
75. Русский журнал «ВИЧ/СПИД и родственные проблемы». 2000. т. 4. №1. с. 7273).
76. Noggle J. П., Shirmer R. Е. The Nuclear Overhauser Effect. Chemical applications. N. Y.: Acad. Press. 1971, 266 p.
77. Багал JI. И., Певзнер М. С., Фролов А. К, Шелудянова Н. И. I. Синтез нитропроизводных 1,2,4-триазола, 1,3,4-тиадиазола, тетразола, 1,3,4-оксадиазола и пиразола путем некаталитической замены диазогруппы на нитрогруппу //ХГС. 1970, №2, с. 259-264.
78. Stetter К, Schwarz М., Hirschhorn A. Monofiinktionelle Adamantan-Derivate //Ber., 1959, Bd 92, S. 629-635.
