Перекисное окисление липидов и их объектов в присутствии ртутьорганических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМЕ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ.

1.2. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ ПО ОТНОШЕНИЮ К НЕНАСЫЩЕННЫМ СОЕДИНЕНИЯМ, МОЛЕКУЛЯРНОМУ КИСЛОРОДУ

И СВОБОДНЫМ РАДИКАЛАМ.

1.3. НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА, ВЫЗВАННЫЕ СОЛЯМИ МЕТИЛРТУТИ И СУЛЕМОЙ.

1.4. ПРИРОДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ - ВИТАМИНЫ ГРУППЫ Е.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. ВЛИЯНИЕ РТУТЬОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА

ПРОЦЕСС ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ И МЕТИЛОЛЕАТА.

2.1.1. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ С ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТОЙ

КАК ПРЕДСТАВИТЕЛЕМ КЛАССА АЛКЕНОВ.

2.1.2. ВЛИЯНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ НА НАКОПЛЕНИЕ ГИДРОПЕРЕКИСЕЙ ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ В ПРИСУТСТВИИ РТУТЬОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

2.1.3. УЧАСТИЕ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ В ОКИСЛЕНИИ ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

2.1.4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ НА ОКИСЛЕНИЕ ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ И МЕТИЛОЛЕАТА.

2.2. ПУТИ СНИЖЕНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА, ПРОМОТИРОВАННОГО РТУТЬОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ.

2.2.1. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИОКСИДАНТОВ.

2.2.2. ВЛИЯНИЕ АНТИОКСИДАНТОВ НА ОКИСЛЕНИЕ ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ В ПРИСУТСТВИИ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ.

2.2.3. ВЛИЯНИЕ 3,5-ДИ-ГР£Г-БУТИЛ-4- ГИДРОКСИФЕНИЛ-МЕРКУРХЛОРИДА НА ОКИСЛЕНИЕ ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ И МЕТИЛОЛЕАТА.

3. ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ.

3.1. ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В ПЕЧЕНИ КРЫС IN VIVO

3.2. ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЙ РТУТИ НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ В ПЕЧЕНИ КРЫС IN VITRO.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

4.1. ПОЛУЧЕНИЕ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

4.2. МЕТОДИКИ ПРОВЕДЕНИЯ МОДЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ.

4.3. ПОДГОТОВКА РАСТВОРИТЕЛЕЙ, ЭЛЕКТРОДОВ И ФОНОВОГО ЭЛЕКТРОЛИТА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.3.1. ОЧИСТКА РАСТВОРИТЕЛЕЙ.

4.3.2. ПОЛУЧЕНИЕ ФОНОВОГО ЭЛЕКТРОЛИТА.

4.3.3. МЕТОДИКИ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.3.4. МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ МОДЕЛЬНЫХ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ.

4.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ПРИРОДНОГО а-ТОКОФЕРОЛА В ОБРАЗЦАХ ПЕЧЕНИ РЫБ.

4.5. МЕТОДИКИ ПРОВЕДЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Органические производные ртути являются высокотоксичными соединениями. Они поступают в окружающую среду в результате антропогенной деятельности, или образуются в реакциях биохимического алкилирования. Токсическое действие ртутьорганических производных изучалось многими исследователями, но его механизм до сих пор остается предметом дискуссий. Наиболее распространенным объяснением их токсического действия на молекулярном уровне является взаимодействие с 8Н-группами белков с образованием связи 8-Н§, что вызывает нарушение структуры белков, в том числе ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах.

Окислительный стресс организма, приводящий к нарушениям нормальных метаболических процессов, связан с перекисным окислением липидов (ПОЛ) и изменением структуры клеточных мембран. Детальные изучения ферментативных и неферментативных процессов ПОЛ, подчиняющихся общим закономерностям цепных радикальных реакций жидкофазного окисления углеводородов, показали, что существует ряд экзогенных агентов, промотирующих образование и накопление в клетке гидроперекисей, либо продуктов их распада - карбонильных соединений. К таким агентам относятся, в частности, соли металлов и свободные органические радикалы. С другой стороны, исследования, проведенные на уровне целого организма, свидетельствуют о том, что крайне токсичное ртутьорганическое соединение СН3^С1 аккумулируется в клеточных мембранах ввиду липофильных свойств и ускоряет перекисное окисление липидов.

Однако, ограниченные данные о механизмах токсичности RHgX и R2Hg, рассмотренные на молекулярном уровне, не позволяют предложить общую концепцию выбора антидотов, эффективно понижающих токсический эффект ртутьорганичеких соединений.

В настоящее время основными средствами, использующимися при отравлениях соединенями ртути, являются тиопроизводные и комплексоны, например, 2,3-димеркаптопропанол, тетрацинкальций (кальцийдинатриевая соль этилендиаминтетраацетата). При этом их действие основано на связывании атомов Hg в ртутьорганических соединениях при образовании связей Hg-S или Hg-O, но не предусматривает возможности дезактивации реакционноспособных С-центрированных органических радикалов, возникающих при гомолитическом разрыве связи Hg-C, неизбежно сопровождающем вовлечение RHgX и R2Hg в биохимические окислительно-восстановительные и радикальные процессы.

Цель настоящей работы состояла в изучении влияния ртутьорганических соединений и неорганических солей ртути на перекисное окисление липидов на молекулярном уровне, и в биологических системах in vivo на примере живых организмов (крысы) и in vitro (гомогенаты печени крыс и осетровых рыб), а также в поиске агентов, снижающих токсическое действие соединений ртути.

Получены кинетические параметры окисления модельных субстратов - олеиновой кислоты (^)-9-октадеценовой) и ее метилового эфира, при различных температурах в присутствии ртутьорганических соединений RHgX и R2Hg, различающихся природой органических групп. Предложена общая схема промотирующего действия соединений ртути на ПОЛ.

Показано, что процессы ПОЛ, вызванные токсичными ртутьорганическими соединениями замедляются в присутствии природных ингибиторов радикальных процессов (а-токоферола и его ацетата), а также их синтетических аналогов (2,6-диалкилзамещенных фенолов).

Рассмотрено действие 3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидрокси-фенилмеркурхлорида, в молекуле которого сочетаются антиоксидантная группа (фенольный фрагмент) и токсичная ртутьсодержащая группа, на окисление олеиновой кислоты и метилолеата.

Получены данные, свидетельствующие о токсическом действии соединений ртути на биологические объекты in vivo на уровне живого организма (беспородные крысы) и in vitro на примере гомогенатов печени крыс и Русского осетра.

Предложено использовать природные и синтетические антиоксиданты для снижения токсического действия соединений ртути в процессах перекисного окисления липидов.

Часть экспериментальной работы выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ВЫВОДЫ

1. С использованием методов электронной спектроскопии поглощения, ИК-спектроскопии, электрохимии, ЯМР, ЭПР и кинетических исследований впервые показано, что ртутьорганические соединения КЩХ и ЯгЩ промотируют перекисное окисление моделей липидов -олеиновой кислоты [(г)-октадеценовой] и ее метилового эфира.

2. Обнаружено, что ртутьорганические соединения обладают двойственным характером влияния на окисление олеиновой кислоты и метилолеата в зависимости от температуры: при температурах выше 50°С инициируют накопление гидроперекисей субстратов, а при температурах ниже 50°С - продуктов их распада (карбонильных соединений).

3. На основании данных кинетических и спектральных исследований установлено, что увеличение констант начальных скоростей накопления гидроперекисей субстратов в присутствии ЯЩХ и Ы2Н§ обусловлено генерированием свободных радикалов Л*, образующихся в результате реакций радикального замещения у атома Н§ в ЮН^Х и Я2Н§ с участием пероксильных радикалов субстратов, а увеличение констант начальных скоростей накопления карбонильных соединений определяется взаимодействием гидроперекисей с ЯЩХ и 112Н§.

4. Обнаружено, что промотирующее действие 11Н§Х и Яг^ на перекисное окисление олеиновой кислоты и метилолеата существенно снижается в присутствии антиоксидантов - ингибиторов радикальных процессов (а-токоферола, ацетата а-токоферола, 2,4,6-три-трет-бутилфенола и 2,6-ди-трет-бутилфенола).

5. Впервые проведена оценка эффективности антиоксидантов с использованием электрохимических методов, основанных на сравнительном определении легкости образования (по величинам потенциалов окисления) и стабильности (по временам жизни) образующихся катион-радикалов.

6. Изучено влияние 3,5-ди-ш/?ет-бутил-4-гидроксифенилмеркурхлорида, содержащего в молекуле ингибирующий и промотирующий фрагменты, на окисление олеиновой кислоты. Обнаружено, что данное соединение обладает слабым ингибирующим эффектом, что связано с более высокими скоростями отрыва атома водорода от фенольной группы пероксильными радикалами в стадии обрыва цепи, по сравнению со скоростями реакций радикального замещения у атома Hg в ртутьорганическом фрагменте.

7. Показано, что соли метилртути и сулема инициируют спонтанное (ферментативное) и неферментативное ПОЛ в экспериментах in vivo на примере беспородных крыс и in vitro на примере гомогенатов печени крыс и осетровых рыб в 1,5-2 раза.

8. Предложен способ снижения окислительного стресса организма, промотированного ртутьорганическими соединениями, in vivo и in vitro путем введения антиоксидантов, в частности, а-токоферола и его ацетата, в рацион питания теплокровных животных и в корма рыб.

1. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М.: Медицина. 1989. - 85 с.

2. Boill R. Oxygen-derived free radicals and myocardial reperfusion injury: An overview // Cardiovasc. Drug. Ther. 1991. - v.5. - p.249-268.

3. Richard V.J., Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Oxygen-derived free radicals and postishemic myocardial reperfusion: Therapeutic implications // Fundam. Clin. Pharmacol. 1990. - v.4. - p.85-105.

4. Traystman R.J., Kirsch J.R., Koehlar R.C. Oxygen radical mechanisms of brain injury following ishemia and reperfusion // J. Appl. Physiol. 1991. -v.71. -p.1185-1195.

5. Sies H. Oxidative stress: Introductory remarks // Oxidative stress. London: Acad. Press. - 1985.-p. 1-8.

6. Меньшикова Е.Б., Зенков H.K. Метаболическая активность гранулоцитов при хронических неспецифических заболеваниях легких // Терапевт. Арх. -1991. -N11.- с.85-87.

7. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стрессов // Патол. Физиол. Эксперим. Терап. 1986. - N5. - с.85-92.

8. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакол. и токсикол. 1990. - N6. - с. 85-92.

9. Halliwell В., Grootveld M. The measurement of free radical reactions in humans: Some thoughts for future experimentation // FEPS Lett.- 1987. -v.213. p.9-14.

10. Parker L. Protective role of vitamin E in biological systems // Am. J. Clin. Nutr.- 1991.-v. 53.- N1.- p.1050-1055.

11. Poot M. Oxidants and antioxidants in proliferative senescence // Mutat. Res. 1991.-v. 256. - p.177-189.

12. Sies H. Oxidative stress From basic research to clinical application // Am. J. Med. - 1991. - v. 91. - N3C. - p.S31-S38.

13. Simic M.C., Jovanovich S.V. Mechanisms of inactivation of oxygen radicals by dietary antioxidants and their models // Antimutagenesis and anticarcinogenesis. London: Acad. Press.- 1990. - p. 127-137.

14. Link E.M. Enzymatic pathways involved in cell response to H02 // Free Radicals Res. Comm. 1990. - v.ll.-p.89-97.

15. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука. 1972. - 252 с.

16. Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты//Успехи хими- 1985. т.54. - с.1540-1558.

17. Чудинова В.В., Алексеев С.М., Захарова Е.И., Евстигнеева Р.П. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия витамина Е // Биоорган, хим. 1994. - т.20. - N10. - с. 1029-1046.

18. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. РАМН. Сибирское отделение. Новосибирск. - 1993. - 181 с.

19. Visioli F., Colombo С., Galli С. Oxidation of individual fatty acids yields different profiles of oxidation markers // Biochem. Biophys. Res. Comm.-1998.-v.245.- p.487-489.

20. Эмануэль H.M., Кузьмина М.Г. Экспериментальные методы химической кинетики. М.: Изд-во МГУ. - 1985. -384 с.

21. Barclay L.R.C., ingold K.U., Autoxidation of a model membrane: A comparison of the autoxidation of egg lecithin phosphatidylcholine in water and in chlorobenzene // J. Am. Chem. Soc. 1980. - v. 102. - N 26. - p.7792-7794.

22. Денисов E.T. Кинетика гомогенных химических реакций. М.: Высшая школа. - 1978. - 367 с.

23. Денисов Е.Т. Области реализации различных механизмов ингибированного фенолами окисления углеводородов. // Хим. физика. -1983. -N2. -с.229-238.

24. Denisov Е.Т. Handbook of antioxidants. CSR Press. Boca Raton. 1995. -167 p.

25. Янишлиева Н., Скибида Н., Майзус 3., Попов А. О скорости и механизме зарождения цепей при окислении метиловых эфиров олеиновой, линолевой, линоленовой кислот // Изв. Отд. Хим. Наук. Болгар. АН. 1971. - т.4. - N 1. - с.1-10.

26. Wassal S.R., Yang R.C., Wand L., Pholps T.M. Magnetic Resonanse studies of the structural role of vitamin E in phospholipid model membranes // Bull. Magn. Res.-1990.- v.12.- N1,- p.127-134.

27. Рогинский В.А. К кинетической модели перекисного окисления в липидном бислое//Молек. биол. 1990. -т.24. - вып.6. - с.1582-1589.

28. Organic Peroxides. Ed. W. Ando. Wiley. New-York 1992.-787 p.

29. Ковтун Г. А., Моисеев И.И. Металлокомплексные ингибиторы окисления.- Киев: Наукова Думка.-1993.

30. Плужников В.А., Ковтун Г.А. Обрыв цепей окисления моделей липидов а-токоферолом и его синтетическим аналогом // Теор. Экпер. Хим. 1993. - т.29. - N5. - с.441-444.

31. Юшкалова В.Н. Кинетика окисления липидов. IV. Соокисление в модельных реакциях // Кинетика и катализ 1986. - т.26. - вып.2. - с. 282286.

32. Lam C.H., Lie Ken Lie M.S.F. Fatty acids. VI. The thin-layer chromatographic behavior of mercury adducts of acetylenic esters and a study of the demercurated products // J. Chromatogr. 1976. - v. 116. - p.425-430

33. Fatemi S.H., Hammond E.G. Analysis of oleate, linoleate and linolenate hydroperoxides in oxidized ester mixtures // Lipids. 1980. - v. 15 - p.379-385.

34. Porter N.A., Mills K.A., Carter R.L. A mechanistic study of oleate autoxidation: competing peroxyl H-atom abstraction and rearrangement // J.Am.Chem.Soc. 1994. - v.l 16. -p.6690-6696.

35. Wei Y., Cao Y. Qualitative study of lipid peroxides in edible oil by gas gas chromato-mass-spectrometry // Sepu. 1996. -v.3. -N14. - p. 185-186.

36. Yu Q.T., Liu B.N., Zhang J.Y., Huahg Z.H. Location of double bond in fatty acids of fish oil and rat testing lipids/ Gas chromato-mass- spectrometry of the oxazoline derivatives//Lipids. 1989.-v.24. - N1. - p.79-83.13

37. Knothe G., Bagby M.O. C NMR Spectroscopy of unsaturated long-chain compounds: an evaluation of the unsaturated carbon signals as rational function //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1995. -v.2. -p.615-620.13

38. Gunstone F.D. High-resolution C NMR spectra of long-chain acids methyl esters, glycerol esters, wax esters, nitriles, amides, alcohols and acetates // Chem. Phys. Lipids.- 1993.- v.66. i.3. - p. 189-193.

39. Evans J.C., Jackson S.K., Rowlands C.C., Barratt M.D. ENDOR and ESR studies of spin-trapped radical in autoxidized unsaturated fatty acid methyl esters // Biochem. Biophys. Acta. 1984. - v.792. - N2. - p.239-242.

40. Tkac A., Stovicek R. Fatty acids oxidation studied by Electron Paramagnetic Resonance. II. Detection of transient free radical of oleic, linoleic, and linolenic acids // Chem. Pap. 1993. - v.47. - p.369-375.

41. Plese T., Zutic V. Irregular patterns of polarographic maxima in surfactant dispersions //J. Electroanal. Chem. 1984. - v. 175. -p.299-312.

42. Mannino S., Cosio M.S., Wang J. Determination of peroxide value in vegetable oils by an organic-phase enzyme electrode // Anal. Lett. 1994. - v. 27. -N 2. - p. 299-308.

43. Yanishlieva N. IR- and UV- spectroscopic study of the kinetics of lipid autoxidation // Seifen, Oele, Fette, Wachse. 1988. - v. 144(9) - p.356-361.

44. Brimberg U.I. On the kinetics of the autoxidation of fats. II. Monounsaturated substrates // J. Am. Oil. Chem. Soc. 1993. - v.70. -N11.-p.1063-1067.

45. Yamamoto Y., Niri E., Kamiya Y., Shimasaki H. Oxidation of polyunsaturated fatty acid methyl esters and phosphatidylcholine // Oxid. Comraun. 1984. - v.6. - N 1-4. - p.211-221.

46. Correa P.E., Hardy G., Riley D.P. Selective autoxidation of electron-rich substrates under elevated oxygen pressures // J. Org. Chem. 1988. - v.53. -N8. - p.1695-1702.

47. Comprehensive Organometallic Chemistry. Ed. G.Wilkinson, Pergamon Press. Oxford. 1982. - v.2. - p.864-969.

48. Barluenga J., Yus M. Free radical reactions of organomercurials // Chem. Rev. 1988. - v.88.- p.487-509.

49. Разуваев Г.А., Жильцов С.Ф., Дружков O.H., Петухов Г.Г. Окисление алкильных ртутьорганических соединений // ДАН СССР.-1963.- т. 152. -с.663-637.

50. Александров Ю.А., Дружков О.Н., Жильцов С.Ф., Разуваев Г.А. Некоторые закономерности жидкофазного окисления кислородом диизопропилртути //ДАН СССР.-1964,- т.157. с.1395-1402.

51. Нонхибел Д., Уолтон Дж. Химия свободных радикалов. М.: Мир.-1977.-606 с.

52. Russel G.A. Free radical chain reactions involving alkyl-and alkenylmercurials//Acc. Chem. Res.- 1989. v.22.-Nl.-p.l-9.

53. Александров Ю.А. Жидкофазное автоокисление элементоорганических соединений. М.: Наука.- 1978.- 278 с.

54. Долгоплоск Б.А., Тинякова Е.И. Генерирование свободных радикалов и их реакции. М.: Наука.- 1982.-253 с.

55. Жильцов С.Ф., Кудрявцев Л.Ф., Дружков О.Н., Петухов Г.Г. Реакции алкильных ртутноорганических соединений с гидроперекисью и перекисью трет.-бутила // Журн. Общ. Хим. 1970. - т.40. - вып.7. - с. 1533-1537.

56. Berlin M. Mercury. In "Handbook on the toxicology of metals". Eds. Friberg, L. Nordberg G.F., & Voulk, V. 2Ild ed. Elsevier Science Publishers, New York. 1986. - p. 387-445.

57. Organometallic compounds in the Enviroment. Ed. P.J.Craig, London, 1987.

58. Hoskins B.B., Happ E.W. Methylmercury effects in rat, hamster, and squirrel monkey // Environ. Res. 1978. - v. 15.- p.5-19.

59. Magos L. Neurotoxicity anorexia and preferential choice of antidote in methylmercury intoxicated rats // Neurobenav. Toxicol. Teratol.- 1982. -v.4.-p.643-646.

60. Davies T.W., Nielsen S.W. Pathology of subacute methylmercurialism in cats // Am. J. Vet. Med. 1977. -v. 38. - p. 59-67

61. Davies T.W., Nielsen S.W., Jortner B.S. Pathology of chronic and subacute canine methylmercurialism // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1977. - v. 13. -p.369-381.

62. Evans H.L., Garman R.H., Weiss B. Methylmercury: exposure duration and regional distribution as determinants of neurotoxicity in non-human primates // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1977. - v. 41. - p.15-33.

63. ВОЗ. Еигиенические критерии состояния окружающей среды 1: Ртуть.- Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1979. 149 с.

64. Munro ЕС., Nera Е.А., Charbonneau S.M., Junkins В., Zawidka Z. Chronic toxicity of methylmercury in the rat // J. Environ. Pathol. Toxicol. 1980. - v.3.- p.347-447.

65. Klonne D.R., Jonson D.R. Enzyme activity and sulfhydryl status in rat renal cortex following mercuric chloride and dithiothreitol administration // Toxicol. Lett. 1988.- v.42.-p.199-205.

66. Ashour H., Abdelrahman M., Khodair A. The mechanism of methyl mercury toxicity in isolated rat hepatocytes // Toxicol. Lett. 1993.- v.69. - N1. - p.87-96.

67. Bansal A.K., Bhatnagar D., Bhardwaj R. Lipid peroxidation and activities of antioxygenic enzymes in vitro in mercuric chloride treated human erythrocytes // Bull. Environ. Contam. Toxicol.- 1992. -v.48.-Nl.-p.89-94.

68. Gwozdzinski K. Structural changes of protein in fish red-blood cells after copper and mercury treatment // Arch. Environ. Contam. Toxicol. 1992. -v.23. - N4. - p.426-430.

69. Rana S.V.S., Boora P.R. Antiperoxidative mechanisms offered by selenium against liver-injury caused by cadmium and mercury in rat // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1992. - v.48. - N1. - p. 119-124.

70. Naganuma A., Miura K., Tanakakagawa T., Kitahara j., Selco Y., Toyoda H., Imura N. Overexpression of manganese superoxide-dismutase prevents methylmercury toxicity in HL-cells // Life Sci.- 1998. v.62. -N12,- p.PL157-PL161.

71. Kumagai Y., Mizukado S., Nagafune J., Shinyashiki ML, Hommatakeda S., Shimojo N. Posttranscriptional elevation of mouse-brain Mn-SOD protein by mercuric chloride // Brain Res.- 1997. v.769. - N1. - P. 178-182.

72. Siegers C.-P., Sharma S.C., Younes M. Hepatotoxicity of metals in glutathione-depleted mice // Toxicol. Lett. 1986. - v.34 - p. 185-191.

73. Lund B.O., Miller D.M., Woods J.S. Studies on Hg(II)-induced H202 formation and oxidative stress in vivo and in vitro in rat kidney mitochondria // Biochem. Pharmacol. 1993. - v.45. - i.10. - p.2017-2024.

74. Lund B.O., Miller D.M., Woods J.S. Mercury-induced H202 production and lipid peroxidation in vitro rat kidney mitochondria // Biochem. Pharmacol.1991. v.42. - N5. - p.S181-S 187.

75. Stohs S.J., Bagchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal-ions // Free Rad. Biol. Med.-1995. v.18. - N2. - p.321-336.

76. Ali S.F., Lebel C.P., Bondy S.C. Reactive oxygen species formation as a biomarker of methylmercury and trimethyltin neurotoxicity // Neurotoxicol.1992,- v.13. N3. - p.637-648.

77. Stacey N.H., Kappus H. Cellular toxicity and lipid peroxidation in response to mercury // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1982. - v.63,- p.29-35.

78. Ma C., Li Q., Hong F. The effect of mercury of membrane-lipid peroxidation and endogenous protective system in maize seedling // Hibet Zhiwu Xuebao.- 1997.- v.17.- N1.2.- p.217-220. Chem.Abstr.-1997. v.127. -118379z.

79. Santos A.C., Uyemura S.A., Santos N.A.G., Mingatto F.E., Curti C. Hg(II)-induced renal cytotoxicity in vitro and in vivo implications for the bioenergetic and oxidative status of mitochondria // Mol.Cell.Biochem. 1997.- v. 177.- N1-2.- p.53-59.

80. Palmeira C.M., Madeira V.M.C. Mercuric cloride toxicity in rat-liver mitochondria and isolated hepatocytes // Environ. Toxicol. Pharmacol. 1997.-v.3.- N3.- p.229-235.

81. Yonaha M., Saito M., Sagai M. Stimulation of lipid peroxidation by methyl mercury in rats // Life Sci. 1982. - v.32.- p. 1507-1514.

82. Shainkinkestenbaum R., Caruso C., Berlyne G.M. Effect of mercury on oxygen free-radical metabolism, inhibition of SOD-activity // Trace. Elem. Med. 1992,- v.9.- N1.- p.9-13.

83. Anuradha B., Rajeswari M., Varalakshmi P. Degree of peroxidative status in neuronal tissues by different routes of inorganic mercury administration // Drug.Chem.Toxicol.-1998.- v.21.- N1,- p.47-55.

84. Markesbery W.R. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's-disease // Free Radical Biol. Med.-1997.- v.23.- N1.- p.134-147.

85. Toibana E., Ohnishi R., Fujimoto Y., Fujita T. Effect of mercurials on lipid peroxidation in rabbit renal cytical mitochondria // Jap. J. Pharmacol. 1983. -v.33. - p.1279-1281.

86. Lin, T.H., Huang,, Y.L., Huang, S.F. Lipid peroxidation in liver of rats administrated with methylmercuric chloride // Biol. Trace Elem. Res.- 1996.-v.54.- N1.- p.33-41.

87. Huang, Y.L., Chehg, S.L., Lin, T.H. Lipid peroxidation in rat administrated with mercuric chloride // Biol. Trace Elem. Res.- 1996.-v.52,- N2.- p. 193-206.

88. Liu J., Sun Z., Lin X., Liu Q. Investigation of methyl mercury induced rat kidney lipid peroxidation // Zhongguo Gonggong Weisheng Xuebao. -1998.-v. 17,- N1.- p.41 -42.- Chem.Abstr. 1998. v. 129.- 340633c.

89. Ribarov, S.R., Benov, L.C., Marcova, V.I., Benchev, I.C. Hemoglobin-catalyzed lipid peroxidation in the presence of mercuric chloride // Chem. Biol. Interact.- 1983,-V.45.-N 1. p. 105-112.

90. Doi R., Tagawa M. A study on the biochemical behavior of methylmercury //Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1983. v.69.- p.407-416.

91. Храпова Н.Г. Система природных антиоксидантов и возможность направленного воздействия на нее синтетическими ингибиторами. Дисс. докт. хим. наук. - Москва, 1988. - 370 с.

92. Scott G. Atmospheric oxidation and antioxidants // New York. Elsevier. -1965.-p.350.

93. Porter N.A. Mechanisms for the autoxidation of polyunsuturated lipids // Acc. Chem. Res. 1986,- v.19. - p.262-268.

94. Дрегерис Я.Я. Внутримолекулярное донорно-акцепторное взаимодействие и свойства молекулярных автокомплексов тринитробензольного и 1,4-нафтохинонового рядов // Изв. АН Латв. ССР.-1983,-N2,- с.55-75.

95. Захарова Н.А. Антирадикальные свойства природных фенолов и их синтетических аналогов // Дисс. канд. хим. наук. Москва. -1972. -180 с.

96. Ломтева Т.В., Карпухина Г.В., Майзус З.К. Окисление этилбензола, ингибированное смесями ароматических аминов с бифенолами // Изв. АН СССР. Сер. xhm.-1973.-N 4.- с.930-931.

97. Пат. 1775393 (СССР). Состав для стабилизации эфиров полиненасыщенных жирных кислот (Кутузова И.В., Бабанова Н.К., Ельдецова С.Н., Тенцова А.И.) // Бюлл. Изобр. - 1992. - N 42.

98. Худяков И.В., Левин П.П., Кузьмин В.А. Обратимая рекомбинация радикалов // Успехи химии. 1980,- т.49,- N10.- с. 1990-2031.

99. Schwarz К. The cellular mechanism of vitamin E action; direct and indirect effect of a-tocopherol on mitochondrial respiration // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1972,- v.203. p.45-52.

100. Fuster M.D., Lampi A.M., Hopia A., Kamal-Eldin A. Effects of alpha- and gamma-tocopherols on the autoxidation of purified sunflower triacylglycerols // Lipids. 1998. - v.33. — N 7. — p.715-722.

101. Grau A., Ortiz A. Dissimilar protection of tocopherol isomers against membrane hydrolysis by phospholipase A2 // Chem Phys Lipids. 1998. - v.91. - N 2. -p.109-118.

102. Георгиев B.H., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Антимутагенные свойства убихинона-10 // Бюл. экспер. биол. и мед. 1994.- N 9.- с.270-273.

103. Шамовский И.Л., Яровская И.Ю. Исследование структуры комплекса молекул токоферола и арахидоновой кислоты методом теоретического конформационного анализа // Биол. мембраны. 1990.- т.7.- N5,- с.556-560.

104. Kellog E.W., Vol Fridovich I. Liposome oxidation and erythrocyte lysis by enzymatically generated superoxide and hydrogen peroxide // J. Biol. Chem. -1977,- v. 252,- N19,- p. 6721-6728.

105. Мазалецкая Л.И., Карпухина Г.В., Майзус З.К. Реакция дифениламинного и нитроксильного радикалов и ее роль в механизме антиокислительного действия смесей ароматического амина с нитроксилом // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1983. - N2. - с.279-283.

106. Сторожок Н.М. Межмолекулярные взаимодействия компонентов природных липидов в процессе окисления. Дисс. докт. хим. наук. -Москва,- 1996.-372 с.

107. Раманаускайте Р.Ю., Абронина И.Ф., Карасева Л.И., Сергеев А.В. Коррекция (3-каротином противоопухолевого иммунитета при экспериментальной химиотерапии злокачественных новообразований // Бюл. экспер. биол. мед.- 1994.- N 9.- с.295-297.

108. Ерин А.Н., Спирин М.М., Табидзе Л.В., Каган В.Е. Образование комплексов а-токоферола с жирными кислотами. Возможный механизм стабилизации мембран витаминов Е // Биохимия. -1983. т.48. - N11. -с.1855-1861.

109. Andersen H.R., Andersen О. Effect of dietary alpha-tocopherol on lipid peroxidation indused by methyl mercuric-cloride in mice // Pharmacol. Toxicol. 1993.-v.73.-N4. -p. 192-201.

110. Verity M.A., Sarafian Т., Pacifici E.N.K., Sevanian A. Phosholipase A(2) stimulation by methyl mercury in neuron culture // J. Neurochem. 1994. -v.62.- N2,- p.705-714.

111. Ganther H.E. Modification of methylmercury toxicity and metabolism by selenium and vitamin E: possible mechanisms // Environ. Health. Perspect.-1978.-v.25.-p.71-76.

112. Chang, L.W., Gilbert, M., Sprechechler, J. Modification of methylmercury neurotoxicity by vitamin E // Environ. Res.-1978.- v. 17.-p.356-366.

113. Welsh S.O. The protective effect of vitamin E and N,N'-diphenylendiamine (DPPD) against methyl mercury toxicity in the rat // J. Nutr.- 1979,- v. 109.-p.1673-1681.

114. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов. Под ред. Зигеля X., Зигель А. М.: Мир. 1993. - 366с.

115. Осипова В.П., Берберова Н.Т., Пименов Ю.Т., Милаева Е.Р., Калявин В.А., Тюрин В.Ю., Петросян B.C. Ингибирующее действие ртутьорганических соединений на процессы клеточного и митохондриального дыхания // Токсикол. Вестник.- 1999. N1. - с.21-27.

116. Ржавская Ф.М. Жиры рыб и морских млекопитающих. М.: Пищевая промышленность. 1976. - 469 с.

117. King G. The determination of oxiran-oxygen, with special reference to its application to the study of autoxidation // J. Chem. Soc. 1951.- v.443.- p. 19801984.

118. Строев E.H., Макарова В.Г. Практикум по биологической химии. М.:Высшая школа. 1986. - 279 с.

119. Green J.H.S. // Spectrochim. Acta, Part A. 1968. - v.24.-p.683.

120. Barraclough C.G., Berkovic G.E., Deacon G.B. // Aust. J. Chem. -1977. -v.30.-p.l905.

121. Походенко В.Д., Белодед А.А., Кошечко В.Г. Окислительно-восстановительные реакции свободных радикалов.- Киев.: Наукова Думка. 1977.- 271 с.

122. Svanholm U., Bechgaard К., Parker V.D. Electrochemistry in media of intermediate acidity. VIII. Reversible oxidation products of the a-tocopherol model compound. Cation-radical, cation, and dication // J.Am. Chem. Soc. -1974,- v. 96 N8. - p.2409-2413.

123. Albery W.J., Bruckenstein S. Ring-Disc Electrodes. Part 5. First-order kinetic collection efficiencies at the ring electrode // Trans. Faraday Soc. 1966. -v. 62. - N525. - p. 1946-1505.

124. Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo. / Под ред. Е.Б.Бурлаковой.-М.: Наука.- 1992.- с. 155-162.

125. Bernhard М., Buffoni R., Renzoni A. Mercury in Mediterranean tuna // Why is their level higher than in Atlantic tuna Thalassia? 1982 (Yugosl.), 18: p.231-243.

126. Norseth Т., Clarkson T.W. Intestinal transport of ~ Hg-labeled methyl mercury chloride. Role of biotransformation in rats // Arch. Environ. Health.-1971,- v.22.- p.668-577.

127. King G. The determination of oxiran-oxygen, with special reference to its application to the study of autoxidation // J. Chem. Soc. (London).- 1951.-v.443.- p.1980-1984.

128. Руководство по методам исследования, технологическому контролю и учету производства в масложировой промышленности. Под. Ред. В.П.Ржехина, А.Г. Сергеева. Том 1, кн.1. Ленинград: Изд-во Мин. Пищ. Пр-ти СССР; ВНИИЖ. 1967. - 1041 с.

129. Органикум. М.: Мир. 1992. -т.2. - с.414.

130. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. 1976. - 541 с.

131. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Д.М. и др. Органические растворители. М.: Изд-во Иностр. Лит. 1985. - с.76.132

132. Кост А. Общий практикум по органической химии, М.: Мир. 1975. -618 с.

133. House Н.О., Peng E.N., Peet N.P. A comparision of various tetra-alkylammonium salts as supporting electrolytes in organic electrochemical reaction//J.Org.Chem. 1971. - v.336. -N16. - p.2372.

134. Берберова H.T., Назарова T.A., Охлобыстин О.Ю. Способ количественного определения а-токоферола в тканях гидробионтов: положительное решение о выдаче патента на № 01/03-1018 от 12.11.96 по заявке № 95102263/13 (0047387) (приоритет от 17.02.95 г.).