Получение, строение и свойства 1,2,4,5- тетрагидро-3Н- спиро[бенз-2- азепин-3,4'- пиперидинов (циклоалканов)] тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

на правах рукописи

Ланцетов Сергей Васильевич - ; :

ПОЛУЧЕНИЕ. СТРОЕНИЕ й СВОЙСТВА 1,2.4,5-ТЕТРАГИДРО-ЗН-СПИРО[БЕНЗ-2-АЗЕГОШ-З,4 *-ПИПЕРИДИНОВ(ЦИКЛОЛЛКЛНОВ)]

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук,

Москва - 1933 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии Ордена Дружбы народов Российского университета дружбы народов

Научный руководитель: заслуженный деятель науки России, доктор химических наук, профессор Простаков Н.С.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Мочалин В.Б. кандидат химических наук, ст. научн. сотрудник Громов С. П.

Ведущая организация:

Российский Химико-технологический университет им. Д. К. Менделеева

Защита состоится на заседании специализированного совета Д "//" УЛУШ^Л 199^ г. в /3 час. 5 0 мин, в Российском Университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Орджоникидзе, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в научней библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу: 117193, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6.

Автореферат разослан "X" ЦиМссА^Ш993 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат химических наук, доцент Л. А. Гайворонская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди различных гетероциклических соединений производные пиперидина и бензазепинов представляют несомненный интерес с точки зрения их физиологических свойств. Производные этих гетероциклов широко распространены в природе, на их основе создан ряд эффективных лекарственных средств. Однако информация о спиросоединениях, содержащих оба эти фрагмента в литературе отсутствует. Поэтому в данной работе решаются задачи по разработке методов синтеза и изучению сравнительно труднодоступных соединений ряда бензазепинов и спиранов с фрагментом этого гетероцикла. Практическое значение этих соединений заключается в том. что бензоазепиновый цикл,спироаннелированный по положению С5 с карбоциклами,является Фрагментом алкалоидов нарведина, ликора-мина к галантамина. Некоторые производные бензазепинов применяются в качестве психотропных средств. Информация о конфигурации и конформации замещенных спиробензоазепинцикланов практически отсутствует.

Решение поставленных в работе задач по синтезу, изучению стереохимии, химических превращений и физиологической активности 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-З,4'-цикланов] актуально в теоретическом и практическом отношении.

Самостоятельное значение имеет изучение "у-иминопиперидинов -промежуточных продуктов в проведенных синтезах, которые являются синтонами при получении новых производных пиперидина, в том числе обладающих выраженной анальгетической активностью.

Диссертационная работа* выполнена по плану научно-исследовательских работ кафедры органической химии РУДН, номер государственной регистрации тема : 01.86.0008289.

Цель работы. Основная цель настоящего исследования - разработка метода синтеза тетрагидроспиро[бенз-2-азепин-3,4'-пиперидинов (циклоалканов)], а также пиридилзачещенного тетрагидро-бенз-2-азепина. При этом решались следующие задачи: 1. Синтез 1-Й-2,5-диметил-4-М-арил {аралкил, гетерил)иминопиперидинов и Я-циклоалкилиденариламинов. 2. Превращение их, соответственно, в 4-аллил-К-арил (аралкил, гетарил)амииопиперидины и 1-ал-

* - В руководстве работой принимал участие к.х.н.. доцент Кузнецов Б.В.

- г -

лил-1-Ы-ариламиноциклоапканы, изучение их химических превращений и строения. 3. Циклизация гем-аллил(М-аралкиламино)цикланов в (1.2,4., 5-тетрагидро-ЗН-3-(пнридил-2') бенз-2-азепин) и

1.2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,4'-цикланы]. 4. Изучение химических превращений, строения и физиологической активности этих неизвестных ранее гетероциклических соединений.

Научная новизна работы. В результате проведенного исследования разработан метод синтеза соединений, относящихся к неизвестной ранее гетероциклической системе - тетрагидроспиро[бенз-2-азе-пин-3,4'-пиперидина (циклоалканов)] и производных тетрагидро-бенз-2-азепинов. Получена информация о их стереохимии и свойствах, а также о стереохимии полупродуктов в их трехстадийном синтезе. Установлено, что внутримолекулярная циклизация гем-аллила-ралкиламинопиперидинов и циклоалканов в кислой среде протекает стереоспецифично, с образованием тетрагидробенз-2-азепинов с псевдоэкваториальной ориентацией метильной группы в положении С5. Установлено, что присоединение аминного фрагмента к кратной связи при циклизации 4-аллиларил(аралкил) аминопиперидинов в условиях реакции ..аминомеркурирования протекает против правила Марковнико-ва. Получены И-ацил- и Л-циклобутилметилзамещенные тетрагидроспи-ро[бенз-2-азепин-3.4'-пиперидины].. Изучено бромирование. нитрование. Ьт-ацетилирование, аллилирование и окисление тетрагидроспи-ро[бенз-2-азепин-3-циклоалкановЗ. Показано, что электрофильное замещение последних протекает региспецифично в положение С .

Практическая значимость работы. Исходя из легкодоступных исходных соединений разработан препаративный трехстадийный метод синтеза спиро[тетрагидробенз-2-азепин-3-циклоалканов] и спи-ро[тетрагидробенз-2-азепин--3,4'-пиперидинов]. Эти новые гетероциклические спиросоединения служат основой для расширения синтетических и теоретических исследований. Изучена биологическая активность некоторых этих спиранов. а также промежуточных в их синтезе гем-аллил-Ш-ариламиноцикланов и 4-аллил-4-ариламинопипериди-нов. При этом обнаружены соединения, проявляющие Н -гистамино- и серотониноблокирующий эффекты. Ряд соединений обладает гипотензивной, антисекреторной, анальгетической активностями. Обнаружены также вещества, оказывающие гербицидное и ингибирующее рост растений действия.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на 26 и 27 научных конференциях факультета физико-математических и естест-

векных наук (1990.1991 г. г.). Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка. 1989) и Всесоюзной конференции "Химия гетероциклических соединений"(Черноголовка, 1991). По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация объемом страниц состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов. экспериментальной части, выводов, списка литературы из 113 наименований, содержит 21 таблицу.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1-К-2.5-диметил-4-Н-арил (аралкил, 2-тиазолил)иминопиперидшш и М-циклопентилиден (циклогексилидек)арашсиламины

Зти иминосоединения являются исходными веществами во всех проведенных синтезах. Первые получены конденсацией И-замещенных 2,5-дкметилпиперидин-4-онов с анилином, замещенными анилинами, бензиламином, а-фенилзтиламином и 2-аминотиазолом с выходом 30 -

'з \-Ъ сиз Ъ-10

18-20 Е;=СН„ С, Н

/_^

Я-О^о

СИ:

1, 4-14 И=СН15-17

4,15,18

й=н-с3н7.

Н*=С6Н5: 5 К1=С^Н.СН3-п; 6 Н4СН3-о; 7 И1 =СД0СН3-п; 8

й1 =СсН.ОСН.-о; 9 Р/=С Н,Вг-п; 10 ¡^С Н Вг-о; И Н,С1 -м,п:

643 64 64 632

12 Й1=2-тиазолил; 13,16,19 ^-с Н СН ; 14,17.20 =сн СН(СН )

О Э с о с> о

Они выделены в виде жидкостей перегонкой в вакууме. В их ИК спектрах наблюдается интенсивная полоса валентных колебаний С=П связи в области 1669 - 1680 см"1 . Имины второго типа получены конденсацией бензил- и а-фенилэтиламина с циклопентаноном. цикло-гексаноном и 3-метилциклогексаноном.

\\ /

к

11-16

г

21-24 Н1 -=Н; 25-26 Н1 =СН3: 21,23,25 К=Н; 22.24,26 Й=СН3 21,22 п=1: 23-26 п=2

Из полученных оснований Шиффа ранее были известны соединения 4-8, 13, 18.

Синтез и стереохимия "¡(-аллил-"/-К-арил(аралкил, 2-тиазолил) аминопиперидинов

Реакция иминов с реактивами Гриньяра аналогична реакциям их с карбонильными соединениями, однако информация о таких реакциях в ряду иминов циклических кетонов ограничена несколькими примерами. Реакции у-иминопиперидинов с аллилмагнийбромидом также изучены недостаточно.

Полученные нами 1-Н-2.5-диметил-4-аллил-4-арил (аралкил)ами-нопиперидины являются промежуточными соединениями в дальнейших синтезах. Эти соединения представляют самостоятельный интерес как исходные вещества для получения аналогов высокоэффективных анальгетиков фентанила и фекаридина. С другой стороны, синтезированные 2,4,4,5-тетразамещенные пиперидины представляют и стереохимичес-кий интерес.

Реакция К-иминопиперидонов 4-20 с аллилмагнийбромидом проводилась по обычной методике.

г-<СЦз ^Мгкжш

ц-н ±

у^ I нии,.

3 к-ы

27-37 И=СН3; 38-40 1?=н-С Н,; 41-43 1МШ С6Н5; 27,41,48 К1 =СвН5: 28 К1=С6Н СН3-п; 29 Р/=С Н СН3~о; 30 Е =С6Н40СН3-п; 31

Н40СН3-о; 32 1Г=С6Н4Вг-п: 33 Г=С6Н4Вг-о; 34 Р'^НдС^-м.п; 35 И =2-тиазолил; 36,39.42 ^^Н^СН ; 37,40.43 И1 =С.Н СН(СН,)

6 о 2 о 5 о

Аминопиперидины получены с выходами 55-80%. Они выделены в виде подвижных маслообразных веществ перегонкой в вакууме. Их строение подтверждено данными элементного анализа и данными ИК, ПМР спектров. В ИК спектрах аминопиперидинов 27-43 в области 3290 - '3435 см"1 наблюдаются полосы поглощения группы Ш. В масс-спектрах присутствуют пики молекулярных ионов, соответствующие их брутто-формулам.

По данным ТСХ и ПМР спектроскопии полученные 4-ал-лил-4-К-ариламинопиперидины представляют собой смесь геометрических изомеров по ориентации метальных групп в положениях С£ и С5,

а также заместителей в положении С.. Учитывая, что исходные ^-пя-

4

перидоны представляют собой смесь транс- цис- изомеров по положению метальных групп, с преобладанием первого из них, а также возможность аксиальной и экваториальной атаки аллил-анионом иминного атома углерода, теоретически возможно образование четырех геометрических изомеров этих соединений. Только в случае соединений 27,31 и 35 нам хроматографически удалось выделить индивидуальные изомеры - 1,2е,5е-триметил- 4а-аллил-4е- К- фениламинопиперидкн (27а), 1,2е,5е- триметил- 4е-аллил-4а- Л- (о-метоксифенил)амино-пиперидин (31а) и 1,2е,5е-триметил--4е-аллил-4а--М-(2-тиазолил)ами-нопиперидин (35а).

СНз ¿н

31л Щ 35а СН2

Строение этих соединений установлено методом ПМР спектроскопии высокого разрешения. Для установления ориентации метальных групп в положении С£ и С5 пиперидинового цикла использованы величины вицикальных транс- констант спин-спинового взаимодействия 3 и 3.1 с учетом зависимости Карплуса. Большие значения констант 3>Т„„ , и 3,т с (11.1 - 11.8 Гц) свидетельствуют об

с&.од 5 3,53.

аксиальном расположении протонов при атомах Сг и С5. а следовательно, об экваториальном - соответствующих метальных групп. Для установления ориентации заместителей при С предложена методика, ° основанная на использовании величины КССВ- ,!„„ протона Н, пипе-

Н л О &

ридинового цикла с одним из протонов метиленовой группы аллильно-го заместителя (обозначенного как Н„). При аксиальной ориентации аллильного заместителя в одном из возможных ротамеров по связи С4 - С4, реализуется И- конфигурация протонов Н3а и Нв, что обусловливает появление соответствующей КССВ 4Л„„. В случае экваториаль-

Н Н

ной ориентации аллильного заместителя такая ВД- конфигурация не реализуется и соответствующая КССВ 4Л„„ для протона Н, не наблю-

Н К ЗА

дается. Основываясь на этом критерии удалось установить, что только в изомере соединения 27а аллильнкй заместитель имеет акси-

* - Выполнено совместно с к.х.н., с.н.с. Алиевым А.Э. (ИХФ РАН)

альную ориентацию (наблюдаемая КССВ .1 равна 1.5 Гц). У

Г! о & И с

изомеров 31а и 35а, где такая константа не наблюдается, аллильный заместитель расположен экваториально.

Лля изомера 35а экваториальная ориентация -СН2-СН=СН2 группы, кроме того, подтверждена двумерным спектром ЕГОЕБУ, в котором наблюдаются кросс-пики от протонных пар Н - Н , Н - Н_ . Н -

Л 3 & 3 б &

Н5а, нв - Н5а. Измеренная величина КССВ .1 Н1 равная 0.8 Гц свидетельствует о V- конфигурации этих протоков, что возможно при наличии внутримолекулярной водородной связи =КФ •-•»■ Н НИ.

Геометрия этой молекулы была оптимизирована методом молекулярной механики. Равновесное расстояние Н -М равняется 2.38 А0, а двугранный угол между этими атомами (Н1-И-С-М=) равен 2°. Рассчитанное расстояние меньше суммы ван-дер-ваальсовых радиусов протона и азота (2.75 А0). что дополнительно подтверждает наличие указанной выше внутримолекулярной водородной связи. Необходимо отметить, что результаты по установлению пространственного строения приведенных выше трех соединений, которых удалось хроматографи-чески выделить в индивидуальном виде, пока не могут служить основанием для выводов о преимущественном направлении реакции исходных иминов и аллилмагнийбромида по положению С4.

Амиды и карбаматы с М-4-ашшлпиперидин-4-ильным заместителем

Для синтеза аналогов указанных выше эффективных анальгетиков из 1,2,5-триметил-4-аллил-4-Н-фениламинопиперидина (27) получен 1.2,5~триметил-4-аллил-4-И-пропионаншшдопиперидин{44) (выход

С этой же целью из аминов 36,67,42,43 получены карбаматы -1,2,5-триметил-4-аллил-4-и-бензил (45)[ а -фенилэтил (46)]-К-(этоксикарбонил)аминопиперидины и 1-бензил-2,5-диметил-4-ал-лил-4-К-бензил (47)[а-фенилэтил (48)]-К-этоксикарбонил)аминопипе-ршшны.

66%).

СНз"

уу^-с6н5

СНя, С0Сг Н5 М

¿7

В диссертации приводятся данные ИК. ПМР и масс-спектров, подтверждающие их строение. В виде различных солей эти соединения, также как и исходные ^-аллил-К-Л-арил (аралкил)аминопипери-дины, прошли фармакологические испытания.

Синтез 1-аллил-А-Я-аралкиламйноциоансв

Эти соединения являются синтонами в реализуемом нами пути синтеза новых гетероциклических соединений. Они получены аналогичным способом из шиффовых оснований 21-26 и аллилмагнийбромида.

11" и

49-52 й1 -Н; 53,54 К:1 =СНз; 49,51,53 50,52,54 К=СН3;

49,50 п=1; 51-54 п=2

В спектрах ПМР соединений 49-54 характерными являются сигналы олефиновых протонов аллильного фрагмента. Под действием электронного удара * соединения 49-54 образуют малостабильные молекулярные ионы М*. Фрагментация последних приводит к двум наиболее интенсивным пикам ионов (1М-С3Н5)+ и (СбН5СНК1 )*, обусловленных конкурирующими между собой "аминным" и "бензильным" распадами, соответственно. Пики ионов (С н СНй1)* обладают максимальной ин-

6 5

тенсивностью в масс- спектрах и позволяют дифференцировать изомерные соединения 49,51.53 с одной стороны, и соединения 50.52,54- с другой. Этой же цели служат интенсивные пики ионов

* - Выполнено совместно с д.х.н.,с.н.с.Микая Л. И.(йн-т нефтехимического синтеза им. A.B. Топчиева РАН)

в масс- спектрах последних соединений, содержащих метилбен-

зильный радикал: ц _ ¡^и +

Л ! иНг

- л НН-СН-С&Н5 и

мт -СНгСН<Н^ ^

Лйь * ¿О^ь

[И-С3н5]+ 'Л'

В масс-спектрах соединений 49,51.53, не имеющих а-метильной группы при аралкиламинном фрагменте, пики ионов "а" практически отсутствуют. Следовательно, в процессе "аминного" распада при образовании ионов "а" активное участие принимают атомы водорода метальной группы.

Синтез, стереохимия и химические превращения 1,2,4,5-тетра-гидро-Зй-спиро[бенз-2-азепин-З.4*-пиперидикозЗ

Спиросоединения с фрагментами пиперидина и тетрагидро-бенз-2-азепина - новые гетероциклические системы. Разработка доступного пути их синтеза, изучение их химических превращений и стереохимии, а также физиологической активности, существенны для развития химии бензазепинов, информация о которых крайне ограничена.

4~Аллил-4-Н-аралкиламинопиперидины оказались удобными синто-нами для получения указанных спирогетероциклов, в которые они превращаются путем внутримолекулярной электрофильной циклизации.

Превращение аллиламинопиперидинов в спиросоединения проводили при их нагревании (80 °С) с концентрированной серной кислотой. Выход целевых соединений составил от 29 до 52%.

СНз

N-11 _-

Н СНз П! ¿Из

Збдэдадз ' 5~5-60

55,56 Р=СН ; 57,58 Е=н-СН,; 59,60 Й=СН„С,Н,; 55,57,59 ^-Н;

3 37 2 6 5

56,58,60 К1=СН3

3 ИК спектрах соединений 55-60 имеется полоса валентных колебаний вторичной Ш- группы в области 3329 - 3351 см"1. В их

масс-спектрах наблюдаются пики молекулярных ионов средней интенсивности. соответствующие их брутто-формулам. Фрагментация их молекулярных ионов под действием электронного удара происходит по двум направлениям - расщепление гидрированного бензазепинового цикла и расщепление пиперидинового цикла по механизму ретро-диенового распада (данные масс-спектров приводятся в диссертации).

Все спиросоединения образуются в виде смесей стереоизомеров, что усложняет интерпретацию их спектров ПМР. Образование смеси стереоизомеров подтверждается присутствием в спектрах ПМР нескольких дублетных сигналов от протонов каждой 2- и 5- СН3~ группы пиперидинового цикла.

Хроматографически разделить смеси изомеров спиросоединений 55-60 не удалось вследствии их почти одинаковой хроматографи-ческой подвижности. Только в случае 1.2.4,5-тетрагидро-Г-бен-зил-2',5,5'-триметил-ЗН-спиро [бенз-2-азепин-3.4'-пиперидина] (59) путем кристаллизации из гексана выделен индивидуальный изомер с Т.пл. 135,5 - 136,5 °С (59а). Второй изомер (596) - маслообразное вещество, было выделено из маточного раствора хроматографически. С помощью метода высокочастотной ПМР спектроскопии установлены их конфигурация и конформация. Эти изомеры имеют конформацию "кресло" пиперидинового цикла и различаются между собой как транс-и цис- стереомеры по расположению метальных групп при атомах С , и С ,. Это следует из значений вицинальных КССВ зт 3 т

°2'.3а" 5 ' , 6 а ' '

Наличие большой и малой по величине КССВ 3 32, 3,, и 3,15, , у изомера 59а свидетельствует о транс- диэкваториальном расположении 2'- и 5'- метальных групп. Спектр ПМР изомера 596 характеризуется большой и малой КССВ , и двух малых (3.1 и 2.4 Гц) КССВ 3^, ,, что однозначно свидетельствует об экваториальной ориентации 2'- метальной группы и аксиальной 5'- метальной группы, т.е. об их цис-расположении. Большая КССВ З3, ^ для обоих

4а. 5а

изомеров (10.4 Гц) указывает, что метальная группа при атоме С5 тетрагидробензазепинового цикла занимает псевдоэкваториальное положение, а сам этот цикл, что следует из анализа величины КССВ Ынн. имеет конформацию "кресло".

Исходя из величин конформационных энергий алкильных и амино-алкильных заместителей, для выделенных стереоизомеров 59а и 596 приписана аксиальная ориентация аминоалкильного фрагмента бенза-зепина в положении С пиперидинового цикла.

Таким образом внутримолекулярная циклизация аллиламинопипе-ридинов 36.37.39,40,42,43 в спиро[бензазепин-3-пиперидины] 55-60 протекает стереоселективно с образованием спиранов с экваториальной 5- СН3- группой.

Некоторые химические превращения (ацилирование и алкилирова-ние) полученных новых гетероциклов осуществлены на примере 1,2,4,5- тетрагидро- 1',2',5,5'-тетраметил- ЗН-спиро [бенз-2-азе-пин-3,4'-пиперидина] (55). Оц

-м74^ 3 о-с-и си*

55 и.

, * сн^сн*

? сн3 ьгу^О

6 н

П сн*

61 Р.=СН3; 62 Е[=СН(Вг)СН3 5

В этих реакциях соединение 55 использовано в виде смеси изомеров. И-Ацетильное (а-бромпропионильное)-, циклобутилметильное-, 2-(пирролидинил-1)-2-пропильное производные 61-64 в виде солей переданы для изучения их физиологической активности.

1.2,4.5-Тетрагидро-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-З-циклоалканы]

Синтез, установление строения и свойств спиро[бенз-2-азе-пин-3-циклоалканов], в том числе и их физиологической активности - одна из задач настоящей работы. Существенно, что эти соединения могут служить синтонами в синтезах алкалоидоподобных соединений. Известно, что опиросоединения, содержащие тетрагидрированный бенз-2-азепиновый цикл, аннелированный в спиросистеме с цикло-

гексановым - исходные соединения в синтезах алкалоидов галантами-на, нарведина и ликорамина. Спиросоединения 65-70 получены с выходами 30-50% при внутримолекулярной циклизации в концентрированной серной кислоте гем-аллил(аралкиламино)циклансв 49-54.

ч-м

а н

№ -Я

6 5"-

65,67.69 1?=Н; 66,68,70 К=СН3; 65-68 Р^Н:

69. 70 й1 =СН.

'з'

65,66 п=1; 67-70 П=2 Их строение доказано спектральными данными. При рассмотрении масс- спектров соединений установлены следующие закономерности фрагментации их молекулярных ионов. В масс- спектрах соединений 65-70 наблюдаются интенсивные (30-50%) пики ионов М+, соответствующие их брутто- Формулам. При этом их первичный распад протекает пс трем направлениям: .элиминирование метального радикала из азациклогептанового кольца, расщепление пяти(шести-)членного кар-боцикла и расщепление бензазепинового кольца. Основной распад молекулярных ионов соединений 65-70 связан с расщеплением циклоал-кильног'о фрагмента молекул (образование ионов "в" и "с") и элиминированием из ионов М+ метального заместителя. Необходимо отметить, что последний процесс протекает и в ионах "в" и "с". Среди процессов, обусловленных разрушением семичленного гетероцикла, наиболее выгодным оказалось образование метилинданового (для соединений 65,67.69) к диметилинданового (для соединений 66,68,70) катион-радикалов "й", которые также легко теряют метальный радикал. Средней интенсивностью обладают пики ионов, аналогичные ионам "а", образованные при фрагментации молекулярных ионов соеди-

нений 49-54. Щ

сн5

¥ я и

1+

ь

-М' К н

Й?

с

"с"

а

си5 >

я н

сщ

По данным спектров ПМР монометилзамещенные по азепиновому кольцу соединения 65,67.69 образуются в виде одного изомера, а диметилзамещенные 66,68,70 - в виде смеси цис- и транс- изомеров по расположению метильных групп при атомах и С5. Для определения ориентации метальной группы в положении С5 нами

4Н. 5Н

использованы которые свидетельствуют о псевдоэк-

величины транс- КССВ Л

ваториальной ориентации этой группы. Ориентация СНЯ -

!Д<

ществует зависимость прямых КССВ

•3 группы в

положении С (соед. 68,70) была определена с учетом того, что су-

с,н

по отношению к неподелен-

ной паре электронов атома азота. Меньшее значение КССВ '¿С(1) н (130 Гц) для изомеров 666, 686 по сравнению с аналогичной КССВ для изомеров 66а, 68а (134 Гц) объясняется цис- конфигурацией связи С -Н и неподеленной электронной пары атома азота, а следовательно, метальная группа при С} в изомерах "б" имеет аксиальную

ориентацию и транс-расположение по отношению к СП

группе при

атоме С5. Слабопольные сдвиги протона в этих изомерах также подтверждают его псевдоэкваториальную ориентацию.

ей. Ма

ш.

Аналогичный анализ для изомеров 66 "а", 68 "а" позволил сделать вывод о цис- расположении метильных групп при атомах С и ■С5. Соотношение цис-транс изомеров составляет 1.33 : 1 (соед. 69) и 1.15 : 1 (соед. 71). В случае транс- изомеров 666. 686 некоторое уменьшение КССВ I

4Н. 51

(9.40 - 9.50 Гц) возможно связано с наличием небольшой доли конформера с псевдоаксиальной 5-СНз -группой и псевдозкваториальной СН3 - группой при С и существованием конформациокного равновесия:

формацию "кресло", что подтверждено расчетами методом молекулярной механики на примере модельного соединения - 3,3,5-триме-тил-1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-бенз-2-азепина.

На примере синтезированных новых гетероциклов 66 й 67 проведены следующие химические превращения: бромирование М-бромсукци-нимилом. нитрование нитрующей смесью, ацетилирование, алкилирова-ние аллилбромидом и М-окисление. 7-Нитрозамещенное соединение 72 восстановлено в аминопроизводное 73.

Т}1 СНь СЧь , . СН5

Ч1 11 н

71-й 77

66, 1?=СН3 п=1; 67 Й=Н п=2; 71-73,75,76 Й=Н п=2; 74 Й=СН3 п=1; 71 Н1 =Вг; 72 73 1?1=Шг: 74-76 И^Н; 71-73 1?2=Н:

74,75 =С0СН,; 76 Иг=С,Н

з з э

Строение всех соединений 71-77 подтверждено комплексом спектральных данных.

Синтез спиро[пирролидин-2,4'-пиперидинов]

Исходя из описанных выше ^-аллил-у-аминопиперидинов методом аминомеркурирования с выходом 15-33% получены 1',2', 5'-триме-тил-1-{фенил (78), [п-толил (79), о-толил (80), бензил (81)^спиро [пирролидин-2, 4'- пиперидины] .

СН3 ^ Я3

сйз к 18-81

78 К=С Н " 79 Й=С Н СН -п: 80 Н-СсН,СН,-о; 81 К=СН,СгНк

65 643 643 £65

Соединения 78-81 выделены из реакционной смеси колоночной хроматографией. Их строение подтверждено данными ИК, ПМР спектроскопии и масс- спектрометрией. Синтезированные спираны являются аналогами антираковых препаратов ряда спироциклопропанпирролидина.

Синтез 1,2.4,5-Тетрагидро-З-(пиридил-2)-ЗН-бенз-2-азепшов

Разработанный трехстадийный метод синтеза спиро[тетрагидро-бенз-2-азепин-З-цикланов] применен нами для получения З-гетарил-замещенных тетрагидробенз-2-азепинов. Конденсацией а-пиридиналь-дегида с бензил ( а-фенилэтил)аминами получены альдимины 82 и 83. Действием аллилмагнийбромида эти альдимины превращены с выходом 63-68% в 4-(пиридил-2)-4-бензилащно-1-бутен (84) и 4-(пири-дил-2)-4-(сс-фенилэтиламино)-1-бутен (85) - светло-желтые подвижные жидкости. Из соединений 84 и 85 действием концентрированной серной кислоты получены 1.2,3,4-тетрагидро-5-метил (86)- и 1,5-димэтил (87) 3-(пиридил-2)бенз-2-азепины соответственно.

82.84,86 И=Н; 83.85.87 И=СН3 Строение как промежуточных соединений 82-85, так и целевых продуктов 86, 87 подтверждено данными ПМР, ИК и масс-спектров. Соединение 85 имеет два хиральных центра. В спектре ПМР этого соединения наблюдается удвоение сигналов, характерное для двух пар энантиомеров с (ББ)- и 1?Б (БИ)- конфигурациями.

Данные спектров ПМР бенз-2-азепинов 86,87 позволяют сделать вывод о том, что эти соединения существуют в виде смеси стереоме-ров. Так, для соединения 86 в спектре наблюдаются два дублетных сигнала от протонов 5-СН, группы и по два сигнала.от протонов пи~ ридильного заместителя при С . Для соединения 87 характерно четыре дублетных сигнала от протонов метальных групп в положениях 1 и 5. а также четыре сигнала от а-протона пиридинового цикла.

Была предпринята попытка хроматографического разделения соединений 86.87 на индивидуальные изомеры. В случае соединения 86 удалось выделить вещество, которое по данным спектров ПМР высокого разрешения представляет собой индивидуальный изомер 86а. Данные КССВ с и , позволяют сделать вывод о цис- диэква-

4а.5а За.4а

ториальной ориентации метальной группы С5 и пиридильного заместителя С3 в его молекуле.

Была выделена также смесь, которая кроме описанного выше стереоизомера, содержала другой стереоизомер - 866 (соотношение изомеров в этой фракции 1 : 1). Нам удалось измерить химические сдвиги для изомера 866 и определить значения некоторых КССВ, которые позволили сделать вывод, что этот стереоизомер конформаци-онно неоднороден и представлен транс-За,5е- и транс-Зе,5а - формами.

Ш

В случае соединения 87 в индивидуальном виде методом колоночной хроматографией также удалось выделить один изомер 87а -бесцветные кристаллы с Т.пл. 100 - 102 °С. Полученные значения КССВ позволяют приписать всем трем заместителям при атомах с ,

3' 5"

экваториальную ориентацию.

Биологическая активность синтезированных соединений

Во Всесоюзном научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦБАВ) и ВНИИХСЗР проведено определение биологической активности 30 из 60 новых синтезированных в работе соединений. Изучены антибактериальные, кардиотропные, противоязвенные свойства, проведено биологическое тестирование по синалтосо-мальному захвату ГАМК и нор-адреналина и тестирование на мембра-носвязанной Са2+ - активируемой У^* - зависимой АТФ-азе, а также исследовано акарицидное, нематоцидное, фунгицидное, бактерицидное и рострегулирующеё действие. Полученные данные позволили сделать заключение о наличии у некоторых соединений Н -гистамино- и серо-тониноблокирующего эффектов. Среди к_алдил-у-арил(гетарил, арал-кил)аминопиперидинов 27-43 соединения 27,30 проявили выраженный гипотензивный эффект. Соединения 37,38 проявили сильный серото-ниноблокирующий эффект в концентрации 1.5 х 10"5 М. Среди соеди-

нений общей формулы:

сн3

найдены вещества, обладающие анальгетичеокой и антисекреторной активностью, ряд которых рекомендован для дальнейшего изучения.

Соединение 85 успешно прошло вторичные испытания на растениях фасоли и рекомендовано в качестве ингибитора роста.

ВЫВОДЫ

1. Получены неизвестные ранее 4-К-арил (аралкил. гета-рил)иминопиперидины и ïi-циклоалкилиденаралкиламины, из.которых было синтезировано 22 у-аллилзамещенных аналогичных Y-аминопроиз-водных. Установлено строение синтезированных соединений и изучены их химические превращения.

2. Разработан метод превращения 4--аллил-4-М-аралкиламинопи-леридинов в 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-3,4'- пиперидины] и гем-аллил-Н-аралкиламиноциклоалканов в 1,2,4,5-тетра-гидро-ЗН-спиро[бенз-2-азепин-З-циклоалканы].

3. Установлено строение и изучены некоторые химические превращения синтезированных спиросоединений, которые относятся к неизвестным ранее гетероциклическим системам.

4. Получена информация о направлении реакции аминомеркуриро-вания 4-гем-аллил-арил (аралкшг)аминогшперидинов. Таким путем синтезированы спиро[пирролидинпиперидины]. Установлено строение этих новых гетероциклических соединений.

5. Разработанный метод образования гидрированного по азотсодержащему циклу бензазепина применен в синтезе а-пиридилзамещен-ного соединения этого ряда.

6. Из синтезированных в работе 60 неизвестных ранее соединений 30 были переданы в различные организации для изучения их биологической активности. Среди них обнаружены вещества, обладающие выраженной анальгетичеокой и антасекреторной активностями, а также проявляющие пестицидные свойства. Некоторые из них рекомендованы для дальнейшего изучения.

Основное содержание диссертации изложено в работах: 1. Кузнецов В.В.,Абу-Харуб A.M..Ланцетов C.B. .Простаков Н.С.

"Карбэтоксилирование ^-аминошперидинов" // Тез. докл. Всесоюзного семинара "Химия физиологически активных соединений", Черноголовка, 1989. - с. 140.

2. Кузнецов В. В..Ланцетов С.В..Простаков Н. С. "1,2,5-Триметил-4-К-(таазолил) [фенил] имшогошеридины в синтезах спиро[пирроли-дин-2.4'- пиперидинов]" // Тез. докл. Всесоюзного семинара "Химия физиологически активных соединений", Черноголовка, 1989. - с.141.

3. Ланцетов С.В., Алиев А.Э., Кузнецов В.В."Синтез l-R-5-ме-тил-ЗН-1,2.4,5-тетрагидроспиро[бенз(Пазепин[3]циклопектана (вдк-логексана)]" // Тез. докл. 26 научн. конференции УДН. Москва, 1990. - с.126.

Ц. Кузнецов В. В., Алиев А.3.,Ланцетов Н.С.,Двуяилов А. С. .Простаков П. С. "1,2,5-Триметил-4-аллил(пропаргил)-4-арил(гетарил)амино-пиперидины" // ХГС,- 1991.- N 7.- с.942-946.

5. Mlkaya А. I..Lantsetov S.V. .Kuznetsov V.V., Varlaroov A.V., Prostakov N.S., "Electron Impact Mass Spectrometry of Substituted Benzyl(1-allylcycloalkyl)amines and Their Cyclization Products" // Organic Mass Spectrometry. 1991.- vol. 26.- p.763-764.

6. Кузнецов В.В..Ланцетов С.В.,Алиев А.Э.,Варламов А. В.. Простаков Н. С. "Метилзамещенные 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиро[бенз-2-азе-гаш-3-цикланы]" // Тез. докл. Всесоюзной конференции■"Химия гете-роциклов". Черноголовка, 1991.- с. 237.

7. Кузнецов В. В., Ланцетов C.B..Алиев А.э..Варламов А.В., Простаков

H. С. "Синтез и строение метилзамещенных 1.2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиро [бенз-2-азепин-3,4'-пиперидинов]" // ХГС,- 1991.- N 11.- с. 1528-1532.

8. Ланцетов С. В., Кузнецов В.В., Симеони Л.А.,Простаков Н. С.,Варламов A.B. "Синтез 1',2',5'-триметил-1-арилспиро[пипери-дин-4',2-пирролидинов]" // Тез. докл. 27 научн. конференции УДН, Москва, 1991.- с.187.

$ . Кузнецов В. В.,Ланцетов С.В., Алиев А.Э.,Варламов А. В., Простаков Н. С, "Синтез метилзамещенных 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-спиро [бенз-2- азепин-3, Г-циклоалканов^//ЖОрХ. - 1992,- т. 28.- N

I.- с. 74-78.

2.11.93 г,

йбъем In. л._Тир. loo Зак. 617

Тип. ЕУДН, Орджоникидзе, 3