Разработка каталитического процесса получения N-этил-2-аминометилпирролидина - ключевого полупродукта синтеза лекарственного препарата Сульпирид тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.15 ВАК РФ

РОСИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК, СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ КАТАЛИЗА ИМЕНИ Г.К. БОРЕСКОВА

На правах рукописи

РАЗРАБОТКА КАТАЛИТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПОЛУЧЕНИЯ 1Ч-ЭТИЛ-2-АМИНОМЕТИЛПИРРОЛИДИНА -КЛЮЧЕВОГО ПОЛУПРОДУКТА СИНТЕЗА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА СУЛЬПИРИД

02.00.15. - химическая кинетика и катализ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

СИМАКОВА ИРИНА ЛЕОНИДОВНА

Научный руководитель д.х.н. В.А.Семиколенов

Новосибирск-1999

СОДЕРЖАНИЕ..............................................................................................2

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................6

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР..................................................12

1.1. Применение N-замещенных пирролидинов и пирролидонов............12

1.2. Методы получения N-алкилпирролидонов........................................................14

1.2.1. Внутримолекулярная циклизация..............................................15

1.2.1.1. Внутримолекулярное ацилирование амидов и аминов..................15

1.2.1.2. Радикальная циклизация, катализируемая переходными металлами...................................................................................................16

1.2.1.3. Фотоциклизация у-кето-а,Р-ненасыщенных амидов........................18

1.2.2. Этапирование пирролидона-2 по атому азота гетероцикла............18

1.2.3. Алкилирование 1,4-диаза-1,3-бутадиена цинкорганическим соединением..............................................................................................................................................20

1.2.4. Из пятичленных кислородсодержащих гетероциклических соединений, включая восстановительное аминировзяие . -..........................20

1.2.5. Восстановление водородом ]Ч-винилпирролидона-2 в присутствии катализаторов гидрирования ..................................................................................22

1.2.6. Методы получения М-винилпирролидона-2................................................22

1.3. Способы получения N-замещенных аминометилпирролидинов. 24

1.3.1. Некаталитические способы получения N-алкиламинометил-пирролидина..............................................................................................................................................25

1.3.1.1. Химическое восстановление нитрометиленпирролидинов.... 25

1.3.1.2. Электрохимическое восстановление нитрометиленпирролидинов......................................................................................................................................................25

1.3.1.3. Другие методы синтеза аминоалкилпирролидинов........................26

у

1.3.2. Каталитические способы получения 1Ч-алкил-2-аминометил-пирролидинов восстановлением К-алкил-2-нитрометиленпирролидинов..........................................................................................................................................28

1.3.3. Методы получения М-алкил-2-нитрометиленпирролидинов.... 30

1.4. Химические свойства ]Ч-винилпирролидона-2..............................................32

1.4.1. Отщепление винильной группы..............................................................................33

1.4.2. Присоединение по винильной группе................................................................34

1.4.3. Димеризация К-винилпирролидона-2............................................35

1.4.4. Полимеризация 1Ч-винилпирролидона-2........................................36

1.4.4.1. Полимеризация под влиянием тепла и света..........................................36

1.4.4.2. Полимеризация под влиянием перекиси водорода............................37

1.4.4.3. Катионная полимеризация........................................................................................38

1.4.4.4. Анионная полимеризация..........................................................................................38

1.4.4.5. Кинетические особенности радикальной полимеризации

Ы-винилпирролидона-2....................................................................................................................39

1.5. Химические свойства непредельных нитросоединений........................41

1.5.1. Строение непредельных нитросоединений...........................................42

1.5.2. Реакции восстановления нитрогруппы............................................................46

1.5.2.1. Восстановление амальгамой натрия и алюминия..............................47

1.5.2.2. Восстановление цинковой пылью....................................................................47

1.5.2.3. Восстановление железом.............................................................................48

1.5.2.4. Восстановление литийалюминийгидридом, литийборгид-ридом, натрийборгидридом и натрийтриметоксиборгидридом................48

1.5.2.5. Электролитическое восстановление..............................................................49

1.5.2.6. Каталитическое восстановление в присутствии Р1:, Рё, N1..........50

1.5.2.6.1. Кинетика и механизм каталитического гидрирования

непредельных нитросоединений............................................................................................52

1.5.3. Реакции с участием кратных связей....................................................................57

1.5.3.1. Присоединение воды..........................................................................57

1.5.3.2. Действие серной и азотной кислот..................................................................58

1.5.3.3. Действие щелочей............................................................................................................59

1.5.3.4. Присоединение аминов..............................................................................................59

1.5.4. Полимеризация........................................................................................................................60

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ............................................................63

2.1. Исходные материалы и реагенты..............................................................................63

2.2. Методика проведения каталитических экспериментов........................64

2.2.1. Методика гидрирования 1\Г-винилпирролидона-2 в 1Ч-этил-пирролидон-2..........................................................................................................................................64

2.2.2. Методика гидрирования К-этил-2-нитрометиленпирроли-

дина в Ы-этил-2-аминометилпирролидин......................................................................65

2.3. Анализ продуктов......................................................................................................................66

2.3.1. Газожидкостная хроматография (ГЖХ)...................................66

2.3.1.1. Методика ГЖХ анализа К-этилпирролидона-2....................................67

2.3.1.2. Методика ГЖХ анализаК-этил-2-аминометилпирролидина. 68

2.3.2. Физические методы исследования........................................................................68

2.3.3. Обработка результатов....................................................................................................69

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ..................................................70

3.1. Схема получения 1Ч-этиламинометилпирролидина из Ы-винил-пирролидона-2........................................................................................................................................70

3.2. Поиск каталитической системы селективного гидрирования М-винилпирролидона-2..............................................................................................................71

3.2.1. Изучение термической стабильности 1М-винилпирролидона-2.. 71

3.2.2. Изучение радикальной полимеризации М-винилпирроли-

дона-2..............................................................................................................................................................71

3.2.3. Изучение кислотной димеризации К-винилпирролидона-2..........73

3.3. Изучение кинетических закономерностей гидрирования М-ви-нилпирролидона-2 на катализаторе Р<3/С......................................................................74

3.3.1. Влияние концентрации катализатора..................................................................76

3.3.2. Влияние концентрации 1Ч-винилпирролидона-2......................................78

3.3.3. Влияние давления водорода........................................................................................80

3.3.4. Влияние температуры......................................................................................................82

3.4. Поиск каталитической системы селективного гидрирования К-этил-2-нитрометиленпирролидина................................................................................85

3.4.1. Закономерности гидрирования ]Ч-этил-2-нитрометилен-пирролидина............................................................................................................................................85

3.4.2. Состав продуктов реакции............................................................................................87

3.4.3. Закономерности гидролизаК-этил-2-нитрометиленпирро-

лидина............................................................................... 91

3.4.4. Закономерности гидрирования М-этил-2-нитрометиленпир-ролидина в водных растворах.................................................. 97

3.5. Изучение кинетики и механизма селективного гидрирования М-этил-2-нитрометиленпирролидина на катализаторе Рс1/С............ 100

3.5.1. Закономерности гидрирования М-этил-2-нитрометиленпир-ролидина в присутствии С02.................................................... 100

3.5.2. Взаимодействие К-этил-2-нитрометиленпирролидина с С02... 108

3.6. Отработка технологических параметров гидрирования К-ви-нилпирролидона-2 и М-этил-2-нитрометиленпирролидина............. ИЗ

3.6.1. Оптимизация технологических параметров гидрирования ]ч[-винилпирролидона-2.......................................................... 116

3.6.2. Оптимизация технологических параметров гидрирования ]чГ-этил-2-нитрометил енпирролидина........................................ 117

ВЫВОДЫ.............................................................................. 120

ЛИТЕРАТУРА....................................................................... 122

ПРИЛОЖЕНИЕ..................................................................... 131

ВВЕДЕНИЕ

Применение катализа в тонком органическом синтезе открывает возможность создания принципиально новых технологий получения ценных органических соединений.

Замещенные азотсодержащие гетероциклические соединения находят разнообразное применение в качестве полупродуктов для получения широкого круга биологически активных веществ - витаминов, аминокислот, фармацевтических препаратов, а также различных красителей и средств защиты растений.

Огромный интерес представляет получение ТЧ-алкилзамещенных пирролидинов, входящих в состав различных фармацевтических препаратов. Так, ключевым полупродуктом в синтезе нового высокоэффективного лекарственного препарата "Сульпирид" является М-этил-2-аминометилпирролидин.

"Сульпирид" является новым высокоэффективным психотропным препаратом, объединяющим в себе основные характеристики нейролептических и тимолептических средств, одновременно обладающим антипсихотическим действием и практически лишенным побочных эффектов. Используется для лечения общих психических расстройств, а также депрессивного состояния, вызванного действием алкоголя и наркотиков. Кроме того, он эффективен при лечении язвы желудка и других воспалительных процессов, а также применяется в качестве противорвотного средства [1].

В настоящее время существует большая потребность в высокоэффективных отечественных психотропных препаратах. Тем не менее, производство "Сулышрида" в РФ отсутствует.

В 1994 году "Сульпирид" рекомендован к воспроизводству и включен в

Социальный заказ Минздрава РФ (приказ № 240 от 09.11.94). Программой совместных работ НИХФИ* (г. Новокузнецк) и ИК СО РАН запланировано создание отечественного производства "Сульпирида" в 2000-2001 гг.

В связи с этим разработка эффективного способа получения 1Ч-этил-2-аминометилпирролидина и технологии его производства является весьма актуальной задачей каталитического органического синтеза.

Сульпирид относится к производным сульфанилбензамида. Синтез Сульпирида является многостадийным процессом, последняя стадия которого представляет собой взаимодействие двух ключевых соединений, одним из которых является 1Ч-этил-2 - аминометилпирр о л ид ин (ЭАМП):

к

СООЕг

а N

^ С(ЖНСН2"

ОТОСНз + (УСН№ .

Н2К028

этиловый эфир И-этил-2-аминометил- Сульпирид:

2-метокси- пирролидин Ы- [ 1 -этилпирролидин-

5-сульфамоил 2-ил-метил]-2-метокси-

бензойной кислоты 5-сульфамоилбензамид

В производстве лекарственных препаратов особое значение имеет высокое качество получаемого продукта. При выборе оптимального способа получения ЭАМП важным фактором является высокая чистота и селективность его образования. В свою очередь успешная промышленная реализация этого способа зависит от высокой технологичности процесса: доступности используемых реагентов и применяемого оборудования, отсутствия большого количества отходов и возможности их утилизации.

Целью данной работы является разработка каталитического процесса получения высокочистого 1\Г-этил-2-аминометилпирролидина для синтеза

* Искренняя благодарность к.х.н Н.М. Смирновой и О.А. Буровой за плодотворное сотрудничество и полезные обсуждения при разработке схемы получения ЭАМП.

лекарственных препаратов.

Предложена следующая схема получения ЭАМП, удовлетворяющая вышеперечисленным требованиям:

сн=сн2 ш2^Нз 1)Ме2§04 сн2-сн3 сн2-сн3

N. Н2 N. 2)ЫаОСН3 N. н N \_/ Р<3/С \_Г СН3К02 \_Г Рс1/С \_/

ВП ЭП ЭНМП ЭАМП

Схема включает в себя три стадии. Каталитическое гидрирование 14-винилпирролидона-2 (ВП) на первой стадии приводит к получению Ы-этилпирролидона-2 (ЭП), из которого в результате последовательной обработки диметилсульфатом, метилатом натрия и нитрометаном образуется М-этил-2-нитрометиленпирролидин (ЭНМП). На третьей стадии каталитическое гидрирование ЭНМП приводит к получению К[-этил-2-аминометилпирролидина.

Задачей данной работы является изучение каталитических стадий процесса получения ЭАМП:

-гидрирование ВП с образованием ЭП, -гидрирование ЭНМП с образованием ЭАМП.

Настоящая работа проводилась в соответствии с приказом Минздравмедпрома России от 09.11.94 г. N 240 о "Перечне лекарственных средств, медицинской техники и изделий медицинского назначения для государственных нужд здравоохранения Российской Федерации на 1995 г.", федеральной программой по развитию фармацевтической промышленности и лекарственному обеспечению РФ на 1994-1996 гг.

Проведение работы предусматривалось Программой, утвержденной ИК СО РАН и Новокузнецким НИХФИ (24.07.96 г), предусматривающей создание в 2001 году опытно-промышленного производства препарата "Сульпирид", проектом 4.3.5482 "Разработка технологии получения 1Ч-этил-2-

аминометилпирролидина - полупродукта в синтезе лекарственного препарата "Сульпирид", Государственной научно-технической программой "Экологически безопасные процессы химии и химической технологии" по основному направлению "Катализаторы нового поколения и высокоэффективные процессы на их основе" (название проекта: "Разработка технологии получения М-этилпирролидона-2 - полупродукта в синтезе лекарственных препаратов"), а также в рамках выполнения работ по хоз/договору N 783 ("Отработка технологии и получение опытных партий этилпирролидона-2 и К-этил-2-аминометилпирролидина - полупродуктов в синтезе лекарственного препарата "Сульпирид").

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Предложена оригинальная схема получения высокочистого 1Ч-этил-2-аминометилпирролидина, состоящая из трех последовательных стадий. Две из них являются каталитическими реакциями гидрирования, одна -синтетической (взаимодействие с диметилсульфатом, метилатом натрия и нитрометаном).

2. Изучены кинетические закономерности гидрирования 1Ч-этил-2-нитрометиленпирролидина на катализаторе Рс1/Сибунит. Найдена селективная каталитическая система получения 1Ч-этил-2-аминометилпирролидина, основанная на гидрировании ЭНМП в присутствии углекислого газа.

3. Исследована роль углекислого газа в реакции селективного гидрирования К-этил-2-нитрометиленпирролидина в №этил-2-аминометилпирролидин на катализаторе РсУСибунит. Показано, что С02 обратимо взаимодействует с группой -ЫН2 с образованием карбаминовой кислоты, выводя таким образом свободный М-этил-2-аминометилпирролидин из сферы реакции.

4. Изучены кинетические закономерности гидрирования И-винилпирролидона-2 на катализаторе Рс1/Сибунит. Найдены условия селективного получения К-этилпирролидона-2.

5. Полученные результаты использованы при разработке совместно с НИХФИ (г. Новокузнецк) новой каталитической технологии получения психотропного препарата "Сульпирида".

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Разработан высокоэффективный и перспективный каталитический процесс получения 1Ч-этил-2-аминометилпирролидина, удовлетворяющего требованиям, предъявляемым к полупродуктам для производства фармакопейной субстанции.

2. Предложенная технологическая схема реализована в масштабе опытной установки. Проведена наработка укрупненного лабораторного образца 1М-этил-2-аминометилпирролидина в количестве 7,6 кг, а также 14-этилпирролидона-2 в количестве 48,6 кг.

3. Разработан комплект технологической документации для опытного производства субстанции "Сульпирида" в соответствии с ОСТ медицинской промышленности: лабораторные регламенты на все каталитические стадии процесса получения 1Ч-этил-2-аминометилпирролидина для синтеза "Сульпирида", ТУ на полупродукты.

4. На основе полученного 1Ч-этил-2-аминометилпирролидина в НИХФИ (г. Новокузнецк) изготовлен представительный образец субстанции "Сульпирида" (1,5 кг), удовлетворяющей требованиям Японской Фармакопее XII.

5. Проводятся доклинические и на 1999 год запланированы клинические испытания "Сульпирида".

6. Ведется подготовка соответствующей фармстатьи.

7. Опытно-промышленное производство "Сулышрида" мощностью 1,0 тн субстанции/год планируется создать на базе Новокузнецкого АО "Органика" в 2001 году.

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Применение N-замещенных пирролидинов и пирролидонов

N-Замещенные лактамы обладают широким спектром биологической активности и являются важными продуктами органического синтеза [2].

Анализ литературы свидетельствует об активном поиске высокоэффективных биологически активных соединений в ряду различных функционально -замещенных—пирролидинов,- По 1шею11шмся _ в литературе сведениям циклический остаток пирролидина и пирролидона входит в состав многих фармацевтических средств [3-5].

Возросший за последние годы интерес исследователей к N-замещенным лактамам обусловлен разнообразием их физиологической активности.

Так, N-замещенные аминометилпирролидины являются ключевыми полупродуктами в синтезе ^(пирролидин-2-ил-метил)-