Синтез карбоновых кислот на основе 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов

Байков, Сергей Валентинович

Синтез карбоновых кислот на основе 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Байков, Сергей Валентинович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ярославль МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез карбоновых кислот на основе 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез карбоновых кислот на основе 3,5-дизамещенных-1,2,4-оксадиазолов"

На правах рукописи

005538062

Байков Сергей Валентинович

СИНТЕЗ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫХ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ярославль-2013

і - 2013

005538062

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Кофанов Евгений Романович

Официальные оппоненты: Шапошников Геннадий Павлович, доктор

химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ивановский государственный химико-технологический университет»

Орлов Владимир Юрьевич

доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный университет им. П. Г. Демидова»

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Ярославский государст-

венный педагогический университет им. К. Д. Ушинского»

Защита состоится «5» декабря 2013 г. в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский пр-т, д. 88, аудитория Г-219.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке при ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, Московский пр-т, д. 88.

Автореферат разослан «"/» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

А.А. Ильин

Актуальность темы. На данный момент одна из главных задач органической химии состоит в синтезе биологически активных соединений как потенциальных субстанций новых лекарственных средств и совершенствовании методов синтеза уже известных. В связи с её решением в последние годы значительно возросло количество исследований по многим гетероциклическим системам. В частности, за прошедшее десятилетие опубликовано более тысячи работ, посвященных синтезу и изучению свойств 1,2,4-оксадиазолов. В результате были разработаны новые лекарственные средства, активной субстанцией которых являются производные 1,2,4-оксадиазола. Кроме того, данные исследования продолжаются и в настоящее время, а многие соединения находятся на разных стадиях доклинических и клинических испытаний. В большинстве своём это молекулы, состоящие из нескольких функциональных центров, поэтому для их синтеза используют реагенты, имеющие требуемые центры и функциональные группы, посредством которых происходит связывание. Для введения 1,2,4-оксадиазольного фрагмента часто применяют соединения, содержащие карбоксильную группу или её аналог. Методы синтеза таких реагентов мало изучены либо имеют существенные недостатки и ограничения. Поэтому совершенствование существующих методик синтеза производных 1,2,4-оксадиазола, содержащих карбоксильную группу, а также получение новых соединений данного ряда является актуальной задачей.

Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическим планом ЯГТУ, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по темам: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ 0120.0 852836), «Разработка инновационных методов получения полифункциональных соединений —биологически активных веществ, мономеров и высокомолекулярных соединений» на 2013 г. (№ 3.8513.2013), а также программой стратегического развития ФГБОУ ВПО «ЯГТУ» по теме «Материалы с новыми свойствами» 2012-2016 гг. (№ 0120 1275353).

Цель работы. Разработка новых методов синтеза карбоновых кислот и их производных, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл. Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1) Изучить реакцию амидоксимов с этилхлороксалатом и диэтилок-салатом как альтернативный путь синтеза 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот;

2) Разработать метод синтеза ароматических карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, основываясь на реакции окисления метилароматических соединений;

3) Разработать новые методы синтеза 1,2,4-оксадиазольного цикла из амидоксимов и карбоновых кислот, их эфиров и нитрилов в отсутствие катализаторов и дополнительных реагентов;

4) Исследовать действие окисляющих реагентов на 1,2,4-оксадиазольный цикл и алкильные заместители в его пятом положении.

Научная новизна. Впервые проведена и изучена реакция между ами-доксимами и карбоновыми кислотами, нитрилами и сложными эфирами при давлении 10 кбар, приводящая к образованию 1,2,4-оксадиазольного цикла. Исследовано действие окисляющих реагентов различной природы на алкильные заместители в пятом положении 1,2,4-оксадиазольного цикла, показано, что алкильные заместители в пятом положении обладают устойчивостью к действию окисляющих реагентов. Изучено влияние растворителя на конденсацию амидоксимов с этилхлороксалатом. Исследована реакция амидоксимов с диэтилоксалатом в отсутствие других реагентов. Предложен новый подход к синтезу ароматических карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл.

ляющий увеличить выход целевых соединений. Усовершенствованы методы синтеза этиловых эфиров 1,2,4-оксадиазол-5-илкарбоновых кислот - ценных полупродуктов в синтезе многих биологически активных соединений.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1) Влияние растворителя на конденсацию амидоксимов с этилхло-роксалатом. Конденсация амидоксимов с диэтилоксалатом;

2) Синтез ароматических карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, метод каталитического окисления кислородом воздуха в растворе уксусной кислоты;

3) Синтез 1,2,4-оксадиазолов реакцией амидоксимов с карбоновыми кислотами и их производными в условиях высокого давления;

4) Действие окислителей на 5-алкил- и 5-циклоалкил-3-арил-1,2,4-оксадиазолы.

Апробация работы. Основные результаты исследования докладывались на XIV молодежной конференции по органической химии. (Екатеринбург, 2011); молодёжной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011); молодёжной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2011); VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «МЕНДЕЛЕЕВ, 2012» (Санкт-Петербург, 2012); всероссийской молодежной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012); VII Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «МЕНДЕЛЕЕВ, 2013» (Санкт-Петербург, 2013); кластере конференций по органической химии «0ргхим-2013» (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 6 статей в российских журналах, включенных в список ВАК.

Личный вклад автора состоит в постановке задач, планировании и личном выполнении экспериментальной работы, интерпретации аналитических данных, обобщении и обсуждении полученных результатов, формулировании выводов.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 151 странице, содержит 17 таблиц, 18 рисунков. Список литературы включает 240 источников.

Во введении определены актуальность работы, её цель, научная новизна и практическая значимость исследований, приведены основные положения, выносимые на защиту. В первой главе диссертации представлен обзор литературы по способам синтеза и применению карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл, актуальным методам формирования 1,2,4-оксадиазольного цикла и его свойствам, реакции окисления метилароматиче-ских и метилгетероциклических соединений. Во второй главе приводятся полученные результаты и их обсуждение, идентификация ключевых соединений и выводы. В третьей главе содержатся характеристики исходных соединений, методики проведения синтетических и аналитических экспериментов.

Основное содержание работы

Карбоновые кислоты и их производные, содержащие 1,2,4-оксадиазольный цикл, составляют обширный класс органических соединений. Данная работа посвящена синтезу и свойствам соединений, в которых карбоксильная группа непосредственно связана с 1,2,4-оксадиазолом либо отделена от него ароматическим фрагментом.

1 Формирование 1,2,4-оксадиазольного цикла при высоком давлении.

Хотя карбоновые кислоты, сложные эфиры и нитрилы более удобны при хранении и обращении по сравнению с ангидридами или галогенангид-ридами, они обладают меньшей активностью, что ограничивает их применение в синтезе 1,2,4-оксадиазолов. Высокое давление успешно применяется для интенсификации многих органических реакций, однако для синтеза 1,2,4-оксадиазолов этот подход ранее не использовался.

Мы впервые рассмотрели взаимодействие амидоксимов с уксусной кислотой, этилацетатом и ацетонитрилом при высоком давлении (схема 1).

м—о

2а 75 %

* АсОЕЇ 10 кбар, 100 "С

-СИ

АсОН ТГ» ипи СН2сі2 100 "С, 10 кбар

ІЯ-ІІ

2Ь 80% 2с 70% 2Л 70'/.

ЗЬ 20 % Зс 30%

за зо%

МеСЫ 10 кбар, 100 °С

ы—о

И'

Мв + п

За-с 20 % = Н (а), Ы02 (Ь), оме (с). Ме (ф

Схема 1

Независимо от применяемого реагента наибольшая конверсия исходных амидоксимов и выход целевых 1,2,4-оксадиазолов 2 были получены при температуре 100 °С за 6 ч. Образование побочных продуктов объясняется протеканием реакций самоконденсации амидоксимов (соединения 3) и три-меризации ацетонитрила (соединение 4). Следует отметить, что понижение температуры не влияло на селективность, но значительно уменьшало конверсию исходных амидоксимов. Состав и соотношение продуктов реакции определяли методами ВЭЖХ, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии.

Поскольку во всех изученных реакциях параллельно протекала реакция самоконденсации амидоксима, мы решили рассмотреть её более детально с целью дальнейшего использования для создания нового метода получения 3,5-бисзамещённых-1,2,4-оксадиазолов.

Схема 2

Модельной реакцией была самоконденсация бензамидоксима 1а в 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол За (схема 2), наилучший выход которого (95 %)

и—о

был получен в хлористом метилене за 7 ч при давлении 10 кбар и температуре 100 °С.

В связи с плохой растворимостью амидоксимов в хлористом метилене был проведён поиск альтернативных сред для проведения реакции. Из рассмотренных систем: этиловый спирт, ТГФ и бинарная смесь хлористый метилен (ДХМ) с ДМФА, самый хороший результат показала последняя. В ней выход соединения За составил 92 %.

Далее мы рассмотрели самоконденсацию других амидоксимов 1Ь-Г в

системе ДХМ-ДМФА (схема 3, таблица 1).

м-он N-0

*-< кЛ

Ж; _ К К

За,Ь,<1

МНз

СН2СІ2.7Ч

10 кбар, 100 °С ДМФА

N-0 ИНМе,

—- ^

1а,М-е -МНМе2,-Н20 ^^ 7М"?

Нам ,

Р = РИ(а),4-ЫО2С6Н4(Ь),4-МеС5Н4(с1),4-МеОСбН4СН2(е),4-Ру(0, (д)

Схема 3

Таблица 1 - Самоконденсация ариламидоксимов 1 в 3,5-бисзамещённые-1,2,4-оксадиазы 3 (ДХМ-ДМФА, давление 10 кбар, температура 100 °С, время 7 ч).

№ Амидоксим Соотношение ДХМ : ДМФА, об. ед. Выход 3, %

1 1а 1,4:0,1 92

2 1Ь 1,1 :0,4 60

3 1(1 0,3 : 1,2 10

4 1е 1,0:0,5 0

5 и 0,5 :1,0 0

6 1й 0,2 : 1,3 0

Поскольку для растворения исходных амидоксимов потребовалось большее количество ДМФА, степень побочной реакции между амидоксима-ми и ДМФА значительно возросла. При этом малоустойчивые 1,2,4-оксадиазолы 6 разрушались до нитрилов 7 под действием диметиламина.

Данные соединения были зафиксированы методом хромато-масс-спектрометрии.

Обычно циклизацию эфиров амидоксима в 1,2,4-оксадиазолы осуществляют нагреванием до 80-100 °С. Мы рассмотрели циклизацию эфира 8а в соответствующий 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол За при температуре 50 °С. За 24 ч было получено соединение За с выходом 24 %. При атмосферном давлении данная реакция не протекала.

V СН2С12.25°С 10 кбар, 24 ч^^^

1а За 24%

8а

Схема 4

Рассмотренные реакции, согласно литературным данным, протекают через стадии нуклеофильного замещения или присоединения (в случае нитрила) и последующей внутримолекулярной циклизации. Даже в случаях, когда конверсия амидоксима не превышала 10 %, в составе выделенной реакционной массы, не было обнаружено промежуточных соединений 8а. Исходя из этого, можно предположить, что стадия взаимодействия амидоксима с электрофилом (уксусной кислотой, этилацетатом, нитрилом, ДМФА или другой молекулой амидоксима) является самой медленной и определяет скорость всей реакции.

2 Синтез 1,2,4-оксадиазол-5-илкарбоновых кислот и их производных

2.1 Окисление 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов

На данном этапе работы мы преследовали две задачи. Во-первых, изучить действие окислительных систем различной природы на соединения, содержащие 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, и, во-вторых, разработать методику синтеза 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот окислением соответствующих 5-алкил-1,2,4-оксадиазолов.

Из различных алкильных фрагментов трансформация в карбоксильную группу реакцией окисления наиболее распространена и изучена для метильной группы, поэтому в качестве первого набора объектов

мы выбрали 3-арил-5-метил-1,2,4-оксадиазолы 2а-с. Их синтез проводили из коммерчески доступных нитрилов 7а-с в две стадии (схема 5). Строение соединений 2а-с было подтверждено данными ЯМР !Н, ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии.

1а-с 2а 84 °

2Ь 95 %

Г? = Н (а), Ы02 (Ь). ОМе (с) 2с 89 %

i = МН20Н НСІ, №2С0з. ЕЮН, Н20;

ii = АСгО

Схема 5

Для окисления метальной группы использовали как традиционные неорганические окислители (бихромат и перманганат калия), так и более специфические (диоксид селена), а также кислород в присутствии ацетата кобальта и бромида натрия с добавкой ацетата марганца. Из всех рассмотренных реагентов действием на субстрат обладали только окислители на основе перманганата калия. В результате реакции была получена смесь ароматической кислоты 10а-с и соответствующего 3-арил-1,2,4-оксадиазол-5(4Я)-она 9а-с (схема 6).

__N-0 N-0

<-О-Ч0 - Г>ЛЛо+ гуЛЛомв

ОМе Мв 14ач;

12а-с 13а-с

СНг^ СНСІз 25 °С

N-0

2а-с Юа-с а"°

Ме1, МвСИ,

В = Н (а), 4-МОг (Ь), 4-ОМе (с) | 60 °С

N-0

О^-Сг^

12а: 10 % 13а: 90 %

12Ь: 70 % 13Ь: 30 %

12с: 20 % 13с: 80 %

Для определения состава и соотношения продуктов окисления проводили дополнительную обработку метилирующими агентами: диазометаном и метилиодидом. С диазометаном соединения 9а-с реагировали с образованием двух новых продуктов 13а-с и 14а-с, что затрудняло проведение дальнейшего анализа (схема 6). В случае метилиодида получался только продукт /^-метилирования 13а-с (схема 6). Соотношение продуктов окисления определяли методом ЯМР 'Н. Структура соединений 9а-с установлена по данным хромато-масс-спектрометрии продуктов алкилирования и подтверждена встречным синтезом. Строение продуктов встречного синтеза подтверждено методами ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Определив, что метильная группа в пятом положении 1,2,4-оксадиазольного цикла весьма устойчива к действию окисляющих реагентов, мы решили изучить их действие на другие алкильные и циклоалкильные заместители: этильный, пентильный, изопропильный, циклопропильный, циклогексильный. Соответствующие соединения получали согласно схеме 7. Их строение подтверждено результатами ЯМР 'Н, ИК-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии.

Из пяти рассмотренных субстратов 15-19 только 5-изопропил-З-фенил-1,2,4-оксадиазол 16 подвергался окислению. В водном растворе перманганата калия образовывалась смесь бензойной кислоты 10а и 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-(4Н)-она 9а аналогично 5-метилзамещённым-1,2,4-оксадиазолам.

В остальных случаях реакционная способность сильно отличалась. Соединение 16 легко окислялось бихроматом калия в присутствии серной

-он

N-0

В = /-Рг(16), РП(17),—О (18),—<1 (19) Схема 7

16 (73 %), 17 (78 %), 18 (76 %), 19 (81 %)

кислоты. Сначала реакцию проводили в растворе уксусной кислоты при 80 °С. Продуктами реакции, согласно данным хромато-масс-спектрометрии, являлись соединение 9а и кислота 20, кроме того, был зафиксирован сложный эфир 21 (схема 8).

CrW „жГо„ çrfh • oit00" *

^^ 16 • 9а 45% 20 45% 2110%

Схема 8

Замена уксусной кислоты серной, взятой в избытке, позволила избежать образования эфира 21, однако в остальном состав продуктов окисления не изменился (схема 9).

9а 55% 20 45%

Схема 9

Соотношение продуктов окисления определяли по данным ЯМР 'Н-спектроскопии с предварительной обработкой метилиодидом, как описано ранее.

2.2 Конденсация амидоксимов с производными щавелевой кислоты Альтернативный путь получения целевых карбоновых кислот основан на взаимодействии амидоксимов с производными щавелевой кислоты. Последующий гидролиз эфиров 22 должен приводить к требуемым кислотам 20 (схема 10).

Наиболее распространенный способ синтеза эфиров 22 заключается в конденсации амидоксимов с хлорангидридами моноэфиров щавелевой кислоты. Реакцию обычно проводят в неполярных растворителях (толуоле, хлористом метилене, хлороформе), однако ранее было показано, что скорость образования 1,2,4-оксадиазолов выше в полярных, протонных и основных средах. Кроме того, полярные амидоксимы плохо растворимы в малополярных растворителях, таких как хлороформ, что вынуждает проводить реакцию в гетерогенных условиях.

Чаще всего реакцию амидоксимов с хлорангидридами проводят в пиридине, тем не менее в случае этилхлороксапата как основной растворитель он используется редко. Анализ немногочисленной литературы выявил две особенности. Большее время реакции сопряжено с меньшим выходом, а температура циклизации, как правило, не превышает 80 °С, при этом в случае других хлорангидридов циклизацию проводят в кипящем пиридине.

Нами было обнаружено, что при нагревании реакционной массы до 115 °С главным продуктом являются нитрилы карбоновых кислот 7а-с (схема 11).

Схема 11

Для дальнейшего изучения данного процесса, в качестве субстрата, нами был выбран и-нитробензамидоксим 1Ь. При более низкой температуре (80 °С) была получена смесь соединений, состоящая, по данным хромато-масс-спектрометрии, ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопии, из целевого эфира 22Ь, 3-(4-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола 6Ь и нитрила 7Ь, с преобладанием

последнего. Было показано, что при нагревании в среде пиридина соединение 22Ь разрушается до 3-фенил-1,2,4-оксадиазола 6Ь.

Таким образом, можно предположить, что получающиеся в ходе реакции нитрилы 7 являются продуктами распада относительно неустойчивого 5-незамещённого-1,2,4-оксадиазола 6, который образуется в результате гидролиза этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата 22 и последующего декарбокси-лирования.

Поскольку использование пиридина в качестве среды для конденсации не дало удовлетворительных результатов, нами было решено исследовать ряд других растворителей: ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, 1,4-диоксан, уксусная кислота, этиловый, изопропиловый, отреш-бутиловый спирт.

При проведении реакции в ДМСО, уксусной кислоте и этиловом спирте образовывались побочные продукты (схема 12). В изопропиловом спирте под действием ТЭА происходила переэтерификация эфира 22а в изопропиловый эфир 23а (схема 12).

Схема 12

В результате реакции в ацетоне, ацетонитриле, ДМФА, трет-бутиловом спирте и 1,4-диоксане единственным продуктом был целевой

эфир 22а. Его чистота и строение подтверждены результатами ИК-, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии. Условия реакции и выход продукта 22а представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Синтез этил 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов (время 3 ч, соотношение реагентов, моль: 1 :2: 3 = 1: 1,3 : 1,5)

Растворитель Основание т,°с Выход эфира 22а, %

ДМФА ТЭА 100 42

/-ВиОН NaHC03 80 88

MeCN ТЭА 80 75

MeCN Ру 80 78

1,4-диоксан NaHCOj 100 75

ацетон Ру 56 81

Таким образом, из приведённых данных видно, что для синтеза этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов пригоден целый ряд полярных растворителей. При этом отсутствуют побочные продукты и достигается хороший выход целевого эфира 22а.

В продолжение исследования, взяв за основу систему ацетонитрил — ТЭА, мы синтезировали ряд эфиров 22Ь-Г,Ь-і с различными заместителями в третьем положении 1,2,4-оксадиазольного цикла (схема 13). Их строение установлено методами ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии, хромато-масс-спекгрометрии.

аМ-0Н СІ МеСМ Ч"°У-СООЕ1

I + У-сооа -► I; ХА/

Х^Н, О ТЭА

1М.Ч 22Ы*->

Ь: Р = 4-М02, X = -, У = С (76 %); с: Я = 4-ОМе, X = -, У = С (73 %) <1: В = 4-Ме, X = -, У = С (91 %); е: Я = 4-ОМе, X = СН2. У = С (90 %) ^ Р! = X = -, У = N (24 %); И: И = 4-Вг, X = У = С (94 %) і: Я = 4-СІ, X = -. У = С (89 %); у. Я = 3,4-<ЮМе, X = -, У = С (82 %)

Схема 13

Альтернативным реагентом для синтеза эфиров 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот является диэтилоксалат. Его главное преимущество по сравнению с этилхлороксалатом заключается в меньшей стоимости. Согласно литературным данным подобную реакцию проводят в присутствии моле-

кулярных сит и этоксида натрия. Поскольку некоторые высокоактивные эфи-ры, например, ацетоуксусный или малоновый, способны взаимодействовать с амидоксимами в отсутствие дополнительных реагентов, мы предположили, что в случае диэтилоксалата данный подход также будет эффективен. В результате были получены целевые эфиры 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот 22 с умеренным выходом 65-75 % (схема 14).

2.3 Гидролиз эфиров 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот Согласно ранее предложенной схеме 10 для получения 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот 20 мы провели гидролиз эфира 22. Несмотря на мягкие условия (гидроксид лития, комнатная температура), основным продуктом реакции оказался нитрил 7а (схема 15). Такой результат можно объяснить спонтанным декарбоксилированием кислоты и последующим 1,3-ретродиполярным разрушением 5-незамещённого-1,2,4-оксадиазольного цикла. Однако при повторном проведении эксперимента нам удалось выделить и охарактеризовать методами ИК- и ЯМР 'Н, 13С-спектроскопии литиевую соль 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоновой кислоты 24а. Исходя из этого, можно сделать предположение, что 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновые кислоты 20 мало стабильные соединения, а для практического использования в большей степени подходят их эфиры 22.

1а-с1,і

Я = Н (а), N02 (Ь), ОМе (с), Ме М, СІ (І)

22а 65 %, 22Ь 85 %, 22с 72 %, 22ё 69 %, 22І 73 %

Схема 14

22а

N—О

-СООЕ1 ТГФ, Н20

ИОН

N—О

// .V в а, н!

24а

в Ф н, Н20 -соои -■

О-01

'Ы

20а

ба

7а

3 Синтез арилкарбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.

Предлагаемый нами подход к синтезу арилкарбоновых кислот основывается на селективном окислении метальной группы ароматического кольца. Благоприятным фактором для реализации такого подхода выступала значительная инертность алкильных заместителей в пятом положении 1,2,4-оксадиазольного цикла в отношении окисляющих реагентов.

Мы рассмотрели несколько окислительных систем (схема 16): бихро-мат калия в кислой среде (<), перманганат калия в воде (»'), в водном пиридине (ш) и жидкофазное каталитическое окисление кислородом (/у). Методы i и /V были выбраны, так как ранее показали полную инертность в отношении 5-метилзамещённых-1,2,4-оксадиазолов. В качестве модельного соединения мы использовали 3-(4-метилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол 2с1, полученный по аналогии соединения 2а-с. Результаты проведенных опытов представлены в таблице 3.

Схема 16

Таблица 3 - Результаты окисления 3-(4-метилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола 2(1

Окислительная система Количество реагента (на 1 моль исходного вещества) Т, °С Время реакции, ч Состав реакционной смеси Выход 25, %

і 2,5 100 5 2(1,25 65

іі 4 100 10 2(1, 25, 26 26

Пі 4 100 6 25 52

IV 0,1 : 0,01 : 0,1* 95 1,5 25 78

*приведено количество и соотношение компонентов каталитической системы (Со(АсО)г : Мп(АсО)2 :НаВг)

В результате проведенных опытов (/-/V) мы подтвердили возможность селективного окисления метальной группы ароматического фрагмента 3-(4-

метилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола 2(1. Поскольку метод жидкофазного окисления кислородом показал значительное преимущество перед другими, он был выбран для более детального изучения.

Выбрав в качестве окислителя кислород, мы перешли к подбору типа и состава катализатора. При выполнении данного этапа работы вместо чистого кислорода использовали воздух. Саму реакцию проводили в растворе уксусной кислоты (схема 17). Полученные данные приведены в таблице 4.

\==/\А Ас0Н'т «ГЛ-ГЛЛ

2й Ме но 25 Ме

Схема 17

Таблица 4 - Каталитическое окисление 3-(4-метилфенил)-5-метил-

1,2,4-оксадиазола 2с1 воздухом в уксусной кислоте

№ Опыта Концентрация компонентов каталитической системы, мол % Т, °С Время, ч Выход 25, %

Со(АсО)2 ЫаВг Специальные добавки*

1 5 5 - 95 9 29

2 10 10 - 95 9 87

3 5 10 5а 95 9 31

4 10 10 Iа 95 9 85

5 10 10** - 95 9 0

6 0 10 10а 95 9 0

7 10 10 1000" 95 9 0

8 1 0 0.1а, 10° 95 9 35

9 1 0 0.1а, 10е, зо" 95 9 86

10 10 10 - 25 9 0

11 10 10 - 45 9 67

12 10 10 - 95 11 94

♦Специальные добавки: Мп(АсО)2 (а), трифторуксусная кислота (Ь), Ы-гидроксифталимид (с), НМ03 (с1)

** Источником ионов брома (Вг ) выступала 40 % бромоводородная кислота

Во-первых, следует отметить, что независимо от вида катализатора окислению подвергалась исключительно метальная группа ароматического кольца. Во-вторых, три каталитические системы (опыты 2, 4, 9) показали со-

поставимые результаты, однако для дальнейшей работы мы выбрали катализатор, состоящий из ацетата кобальта (II) и бромида натрия.

С учётом подобранных условий реакции мы провели окисление соединений 27, 28 (схема 18). Кислота 29 была получена с выходом 90 %, в то время как продуктом окисления 28 оказалась 2-цианобензойная кислота 30.

ОС?

/ \ /*-р Воздух, Со(АсО)2, №Вг чМе

Ме-С=/ м' 27-28

АсОН, 95 °С З-Ме (27), 2-Ме (28)

НО—/ 29 О

Ме

ОС:

Схема 18

Следующий этап нашей работы был посвящен синтезу бензойных кислот 26-28, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл, методом жидкофазного каталитического окисления. Исходные метилароматические соединения получали в соответствии со схемой 19.

Г» Ц >Ь

N-0

V-.

32-35

К = Е( (32 77 %), Рп (33 71 %), РИ (34 88 %),

,-^Э (35 85 %)

/ = (ЕЮ0)20, 120 °С и = Р*СОС1, Ру, 115 °С

-сн2сн2соон

31 96 % Схема 19

Реакцию проводили в ранее подобранных условиях: кислородом воздуха в присутствии смешанного катализатора, состоящего из ацетата кобальта и бромида натрия, в растворе уксусной кислоты при 95 °С (схема 20).

N-0

// \ Воздух, Со(АсО)2 NaBr м АсОН, 95 °С

он

Ме'

30-35

36 (85 %), 37 (82 %), 38 (86 %), 39 (75 %), 40 (81 %), 41 (90 %)

Схема 20

В большинстве случаев реакция проходила селективно и заместитель в пятом положение гетероцикла не затрагивался. Строение карбоновых кислот подтверждено результатами ИК-, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии, масс-спектрометрии.

Поскольку реакции формирования 1,2,4-оксадиазольного цикла и последующего окисления метальной группы проводятся в кислой среде, мы предположили, что возможно реализовать однореакторный процесс без выделения промежуточного 3-(4-метилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола. В результате были получены кислоты 25, 29, 38 с выходами 89-95 % по двум стадиям в расчёте на исходные амидоксимы (схема 21).

1. В результате изучения реакции ариламидоксимов с диэтилоксала-том разработан новый способ синтеза этил 3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов, заключающийся в нагревании ариламидоксимов при 120 °С в среде диэтилоксалата. Метод позволяет получать целевые продукты с выходом 65-75 % без применения сильных оснований и дополнительных реагентов.

2. В результате исследования окисления метилароматических соединений, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, разработан метод синте-

1е1,к

АсОН, 95 °С 25 (90 %), 29 (89 %), 38 (95 %) Р = Ме, Е1

Схема 21

Выводы:

за соответствующих арилкарбоновых кислот окислением кислородом воздуха в присутствии ацетата кобальта (II) и бромида натрия в уксусной кислоте при 95 °С, что позволяет получать широкий ряд целевых соединений с большим выходом за меньшее количество стадий.

3. Изучение последовательных реакций образования 1,2,4-оксадиазольного цикла и окисления метальной группы в среде карбоновой кислоты позволило разработать однореакторный метод синтеза 4-(5-метил-1,2.4-оксадиазол-3-ил)бензойной, 4-(5-этил-1,2.4-оксадиазол-3-ил)бензойной и 3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислот с выходом 85-95 %, заключающийся в обработке соответствующего амидоксима уксусным или пропионовым ангидридом и последующем окислении кислородом воздуха в присутствии ацетата кобальта (II) и бромида натрия в уксусной кислоте при 95 °С.

4. На примере конденсации бензамидоксима с этилхлороксалатом определено влияние ряда растворителей на протекание реакции между амидок-симами и хлорангидридами моноэфиров щавелевой кислоты. Проведение реакции в пиридине, ДМСО, уксусной кислоте, изопропиловом спирте и этиловом спирте приводит к образованию побочных продуктов. Наибольший выход 75-88 % целевого этил 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата был получен при использовании ацетона, ацетонитрила, 1,4-диоксана и трет-бутилового спирта.

5. Впервые на примере ряда 3-арил-5метил-1,2,4-оксадиазолов и 3,5-бисарил-1,2,4-оксадиазолов продемонстрирована возможность синтеза 1,2,4-оксадиазолов реакцией между амидоксимами и карболовыми кислотами, их эфирами или нитрилами при умеренной температуре 80-100 °С в условиях высокого давления (10 кбар) в отсутствие катализаторов и дополнительных реагентов.

6. Показано, что 1,2,4-оксадиазолы с первичными и вторичными ал-кильными, а также циклоалкильными заместителями в пятом положении устойчивы к действию бихромата калия, диоксида селена и кислорода в при-

сутствии ацетатов кобальта и марганца. Установлено, что при действии пер-манганата калия на 3-арил-1,2,4-оксадиазолы с метильной или изопропиль-ной группами в пятом положении гетероцикла происходит образование соответствующей арилкарбоновой кислоты и 3-арил-1,2,4-оксадиазол-5(4Я)-она.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Банков С. В. Синтез дикарбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент / С. В. Байков, А. С. Данилова, Е. Р. Кофанов и др. //Изв. вузов, Химия и хим. технология, - 2010. - том. 55, №. 11, с. 54-56.

2. Байков С. В. Синтез 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты каталитическим окислением кислородом / С. В. Байков, Е. Е. Фло-рова, В. В. Соснина и др. // Изв. вузов, Химия и хим. технология, - 2011. -том. 54, Ж 8, с. 109-110.

3. Циулин П. А. Образование и циклизация О-бензоил)гидроксибензолкарбоксимидамидов / П. А. Циулин, В. В. Соснина, С. В. Байков и др. //ЖОрХ, - 2011. -№. 12, с. 1838-1841.

4. Байков С. В. Окисление 3-арил-5-метил-1,2,4-оксадиазолов / С. В. Байков, Е. Р. Кофанов, В. В. Соснина и др. // Изв. вузов, Химия и хим. технология, - 2012. - том 55, № 7. - с. 80-83.

5. Байков С. В. Взаимодействие М'-гидроксиариламидинов с хлорэти-локсалатом в среде пиридина / С. В. Байков, А. А. Баканова, Е. Р. Кофанов, Г. Г. Красовская // Изв. вузов, Химия и хим. технология, - 2012. - том. 55, №. 5, с. 88-90.

6. Байков С. В. Окисление 5-алкил- и 5-циклоалкил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолов / С. В. Байков, А. А. Баканова, Е. Р. Кофанов, Г. Г. Красовская //Изв. вузов, Химия и хим. технология, - 2013. - том. 56, №. 8, с. 13-15.

7. Байков, С. В. Конденсация Л^-гидроксибензимидамида с хлорэти-локсалатом в полярных средах / С. В. Байков, А. А. Воронова, Е. Р. Кофанов // Материалы VI всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «МЕНДЕЛЕЕВ 2012», Санкт-Петербург, 2012.-544 с.

8. Банков, С. В. Синтез 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты каталитическим окислением кислородом / С. В. Байков, А. А. Баканова, Е. Р. Кофанов // Материалы всероссийской молодёжной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы»: сборник материалов / М-во образ, и науки России, Казан, нац. исслед. технол. ун. — Казань: КНИТУ, 2011.- 156 с.

9. Баканова, А. А. Окисление 5-метил-3-арил-1,2,4-оксадиазолов / А. А. Баканова, С. В. Байков, Е. Р. Кофанов // Материалы молодёжной конференции «Международный год химии»: сборник материалов; М-во образ, и науки России, Казан, нац. исслед. Технол. ун. - Казань: КНИТУ, 2011. -264 с.

10. Байков, С. В. Конденсация амидоксимов с хлорэтилоксалатом в пиридине / С. В. Байков, А. А. Воронова, Е. Р. Кофанов // Материалы всероссийской молодёжной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, 2012. — 127 с.

11. Воронова, А. А. Влияние растворителя на конденсацию N-гидроксибензимидамида с хлорэтилоксалатом / А. А. Воронова, С. В. Байков, Е. Р. Кофанов // Материалы VII всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием по химии и нано-технологиям «МЕНДЕЛЕЕВ 2013», СПб.: Соло, 2013. - 322 с.

12. Байков, С. В. Синтез 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-илбензойных кислот каталитическим окислением кислородом воздуха / С. В. Байков, Е. Р. Кофанов // Материалы кластера конференций по органической химии «Орг-Хим-2013», СПб., 2013.-496 с.

Подписано в печать 30.10.2013 г. Печ. л. 1. Заказ 1260. Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Байков, Сергей Валентинович, Ярославль

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

На правах рукописи

с/.

04201452469

Байков Сергей Валентинович

СИНТЕЗ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫХ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель д-р хим. наук, проф. Е.Р. Кофанов

Ярославль - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ...............................................................6

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................7

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.................................................................................11

1.1 Объекты исследования.....................................................................................11

1.2 Применение карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.................................................................................................................12

1.3 Подходы к синтезу карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент.................................................................................................................18

1.4 Синтез 1,2,4-оксадиазольного кольца.............................................................23

1.4.1 Синтез 1,2,4-оксадиазольного кольца 1,3-диполярным циклоприсоединением.......................................................................................24

1.4.2 Синтез 1,2,4-оксадиазольного кольца взаимодействием амидоксимов с производными карбоновых кислот...................................................................26

1.4.3 Проведение реакций при высоком давлении...........................................34

1.5 Окисление метиларенов...................................................................................36

1.5.1 Неорганические окислители.....................................................................36

1.5.2 Аэробное окисление..................................................................................38

1.5.2.1 Неорганические катализаторы...........................................................38

1.5.2.2 Органические и смешанные катализаторы.......................................42

1.5.3 Окисление под действием пероксидов.....................................................45

1.6 Окисление метилгетероциклов........................................................................46

2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.....................................................................................51

2.1 Синтез исходных амидоксимов.......................................................................51

2.2 Формирование 1,2,4-оксадиазольного цикла при высоком давлении...........51

2.3 Синтез 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот и их производных...............61

2.3.1 Окисление 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов.......................................61

2.3.1.1 Окисление 3-арил-5-метил-1,2,4-оксадиазолов................................61

2.3.1.2 Окисление 3-фенил-5-алкил(циклоалкил)-1,2,4-оксадиазолов........65

2.3.1.3 Предполагаемые пути образования продуктов окисления...............67

2.3.1.4 Особенности идентификации продуктов окисления........................68

2.3.2 Конденсация амидоксимов с производными щавелевой кислоты.........71

2.3.2.1 Конденсация амидоксимов с этилхлороксалатом.............................71

2.3.2.2 Идентификация полученных соединений.........................................79

2.3.2.3 Конденсация амидоксимов с диэтилоксалатом................................81

2.3.2.4 Гидролиз эфиров 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот...............82

2.4 Синтез арилкарбоновых кислот, содержащих фрагмент 1,2,4-оксадиазола. 83

2.4.1 Выбор метода окисления..........................................................................83

2.4.2 Идентификация продуктов окисления.....................................................85

2.4.3 Жидкофазное каталитическое окисление 3-(4-метилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазолов..............................................................................................87

2.4.4 Синтез бензойных кислот с различными заместителями в пятом положении 1,2,4-оксадиазольного цикла..........................................................89

2.4.5 Однореакторный синтез 5-метил- и 5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил бензойных кислот...............................................................................................92

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...................................................................93

3.1 Исходные соединения......................................................................................93

3.2 Применяемые методы анализа........................................................................93

3.3 Общая методика синтеза амидоксимов 86......................................................94

3.4 Проведение экспериментов при высоком давлении......................................96

3.4.1 Общая методика проведения конденсации амидоксимов 86а-с с ацетонитрилом при высоком давлении.............................................................99

3.4.2 Общая методика проведения реакции амидоксимов 86а-с с карбоновыми кислотами при высоком давлении...........................................100

3.4.3 Методика проведения реакции бензамидоксима 86а с этилацетатом при высоком давлении............................................................................................100

3.4.4 Методика синтеза А^Чбензоилокс^бензимидамида 94........................101

3.4.5 Методика циклизации Л^'-(бензоилокси)бензимидамида 94 в 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол 88а.........................................................................101

3.4.6 Общая методика проведения самоконденсации амидоксимов при высоком давлении............................................................................................101

3.5 Общая методика сравнительного синтеза 3-фенил-5-метил-1,2,4-оксадиазола 87а.........................................................................................................................104

3.6 Общая методика синтеза 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов.....................104

3.6.1 Общая методика синтеза 3-арил-5-метил-1,2,4-оксадиазолов 87.........104

3.6.2 Методика синтез 3-фенил-5-этил-1,2,4-оксадиазолов 102....................105

3.6.3 Методика синтеза 3-фенил-5-изопропил-1,2,4-оксадиазола 103..........106

3.6.4 Методика синтеза 3-[3-(4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пропионовой кислоты 131..........................................................................108

3.7 Окисление 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов............................................108

3.7.1 Общая методика окисления 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов 87а-с бихроматом калия в уксусной кислоте...........................................................108

3.7.2 Окисление 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов 87а-с перманганатом калия..................................................................................................................108

3.7.2.1 Общая методика окисления 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов 87а-с перманганатом калия в пиридине................................................................108

3.7.2.2 Общая методика окисления 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов 87а-с перманганатом калия в воде........................................................................109

3.7.2.3 Общая методика окисления 3-арил-5-алкил-1,2,4-оксадиазолов 87а-с перманганатом калия в водном растворе гидроксда калия........................109

3.7.2.4 Общая методика окисления 3-арил-5-метил-1,2,4-оксадиазолов 87 ас в системе бензол - вода.............................................................................109

3.7.2.5 Общая методика выделения продуктов окисления перманганатом калия..............................................................................................................110

3.7.2.6 Методика анализа продуктов окисления.........................................110

3.7.3 Общая методика окисления 3-арил-5-метил-1,2,4-оксадиазолов 87а-с кислородом в растворе уксусной кислоты......................................................111

3.8 Общая методика встречного синтеза 3-арил-1,2,4-оксадиазол-5(4#)-онов 101а-с....................................................................................................................112

3.9 Общая методика конденсация бензамидоксима 86а с этилхлороксалатом в различных растворителях....................................................................................112

3.9.1 Характеристики идентифицированных продуктов...............................113

3.9.2 Общая методика синтеза этил 1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилатов.......113

3.10 Общая методика конденсации амидоксимов с диэтилоксалатом..............115

3.11 Методика гидролиза этил 3-фенил-1,2.4-оксадиазол-5-карбоксилата 113а ...............................................................................................................................116

3.12 Окисление метилароматических соединений.............................................116

3.12.1 Методика каталитического окисления 3-(4-метилфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола 87d кислородом воздуха в растворе уксусной кислоты............116

3.12.2 Общая методика окисления 1,2,4-оксадиазолов кислородом воздуха в растворе уксусной кислоты в присутствии ацетата кобальта (II) и бромида натрия................................................................................................................117

3.12.3 Методика однореакторного синтеза.....................................................117

3.12.4 Характеристики продуктов окисления.................................................117

ВЫВОДЫ.............................................................................................................120

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ...................................................................................122

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ТЭА - Триэтиламин

CDI- 1, Г-Карбонилдиимидазол

HBTU - 0-(Бензотриазол-1-ил)-Дг,Лг,А^',А^'-тетраметилурониум гексафторфосфат

TBTU - 0-(Бензотриазол-1-ил)-А^М А^М'-тетраметилурониум тетрафторфосфат

ДХМ - Дихлорметан

TFA - Трифтоуксусная кислота

DCC - А^ТУ'-Дициклокарбодиимид

EDC - 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

DIC - N,N'-Диизопропилкарбодиимид

РуВор - Бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфониум гексафторфосфат NMM - А^-метилморфалин MW - Микроволновое излучение ДМАДМФА - диацеталь диметилформамида

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. На данный момент одна из главных задач органической химии состоит в синтезе биологически активных соединений как потенциальных субстанций новых лекарственных средств и совершенствовании методов синтеза уже известных. В связи с её решением в последние годы значительно возросло количество исследований по многим гетероциклическим системам. В частности, за прошедшее десятилетие опубликовано более тысячи работ, посвящённых синтезу и изучению свойств 1,2,4-оксадиазолов. В результате были разработаны новые лекарственные средства, активной субстанцией которых являются производные 1,2,4-оксадиазола. Кроме того, данные исследования продолжаются и в настоящее время, а многие соединения находятся на разных стадиях доклинических и клинических испытаний. В большинстве своём это молекулы, состоящие из нескольких функциональных центров, поэтому для их синтеза используют реагенты, имеющие требуемые центры и функциональные группы, посредством которых происходит связывание. Для введения 1,2,4-оксадиазольного фрагмента часто применяют соединения, содержащие карбоксильную группу или её аналог. Методы синтеза таких реагентов мало изучены либо имеют существенные недостатки и ограничения. Поэтому совершенствование существующих методик синтеза производных 1,2,4-оксадиазола, содержащих карбоксильную группу, а также получение новых соединений данного ряда является актуальной задачей.

Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическим планом ЯГТУ, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по темам: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо-и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ 0120.0 852836), «Разработка инновационных методов получения полифункциональных соединений -биологически активных

веществ, мономеров и высокомолекулярных соединений» на 2013 г (№ 3.8513.2013), а также программой стратегического развития ФГБОУ ВПО «ЯГТУ» по теме «Материалы с новыми свойствами» 2012-2016 гг. (№ 0120 1275353).

1) Изучить реакцию амидоксимов с этилхлороксалатом и диэтилоксалатом как альтернативный путь синтеза 1,2,4-оксадиазол-5-карбоновых кислот;

Научная новизна. Впервые проведена и изучена реакция между амидоксимами и карбоновыми кислотами, нитрилами и сложными эфирами при давлении 10 кбар, приводящая к образованию 1,2,4-оксадиазольного цикла. Исследовано действие окисляющих реагентов различной природы на алкильные заместители в пятом положении 1,2,4-оксадиазольного цикла, показано, что алкильные заместители в пятом положении обладают устойчивостью к действию окисляющих реагентов. Изучено влияние растворителя на конденсацию амидоксимов с этилхлороксалатом. Исследована реакция амидоксимов с диэтилоксалатом в отсутствие других реагентов. Предложен новый подход к синтезу ароматических карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл.

Практическая ценность. Разработан новый метод синтеза ароматических карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент, в том числе 3-(5-(2-фторфенил)-1,2.4-оксадиазол-3-ил)бензойной кислоты - действующего вещества препарата «Аталурен»®. Разработан метод однореакторного синтеза 5-метил(этил)-1,2,4-окадиазол-3-илбепзойных кислот, позволяющий увеличить выход целевых соединений. Усовершенствованы методы синтеза этиловых эфиров 1,2,4-оксадиазол-5-илкарбоновых кислот -ценных полупродуктов в синтезе многих биологически активных соединений.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1) Влияние растворителя на конденсацию амидоксимов с этилхлороксалатом. Конденсация амидоксимов с диэтилоксалатом;

4) Действие окислителей на 5-алкил- и 5-циклоалкил-З-арил-1,2,4-оксадиазолы.

Апробация работы. Основные результаты исследования докладывались на XIV молодежной конференции по органической химии. (Екатеринбург, 2011); молодёжной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011); молодёжной конференции «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Казань, 2011); VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «МЕНДЕЛЕЕВ, 2012» (Санкт-Петербург, 2012); всероссийской молодежной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012); УП Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «МЕНДЕЛЕЕВ, 2013» (Санкт-Петербург, 2013); кластере конференций по органической химии «0ргхим-2013» (Санкт-Петербург, 2013).

Во введении определены актуальность работы, её цель, научная новизна и практическая значимость исследований, приведены основные положения, выносимые на защиту. В первой главе диссертации представлен обзор литературы по способам синтеза и применению карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл, актуальным методам формирования 1,2,4-оксадиазольного цикла и его свойствам, реакции окисления метилароматических и метилгетероциклических соединений. Во второй главе приводятся полученные результаты и их обсуждение, идентификация ключевых соединений и выводы. В третьей главе содержатся характеристики исходных соединений, методики проведения синтетических и аналитических экспериментов.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Объекты исследования

Карбоновые кислоты и их производные, содержащие 1,2,4-оксадиазольный цикл, составляют обширный класс органических соединений. Данная работа посвящена синтезу и свойствам соединений, в которых карбоксильная группа непосредственно связана с 1,2,4-оксадиазолом (кислоты общей формулой А и В) либо отделена от него ароматическим фрагментом (кислоты общей формулой С и Б), рисунок 1.

X = - (А), Аг (С) х = - (В), Аг (й)

Рисунок 1. - Объекты исследования.

Такой выбор обусловлен двумя причинами. Во-первых, представленные ароматические и гетероциклические карбоновые кислоты обладают широким спектром полезных биологических свойств. Второй причинной является возможность синтеза окислением соответствующих метилароматических В или метилгетероциклических А соединений (схема 1).

Схема 1

1.2 Применение карбоновых кислот, содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент

3-(5-(2-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойная кислота 1 является активной субстанцией препарата «Аталурен» (РТС 124), предназначенного для лечения заболеваний, вызванных нонсенс-мутациями. Нонсен-мутации -точечная (моногенная) перестройка в генетическом коде вследствие нуклеотидных изменений, приводящая к производству неполноценных, укороченных белков. Подобные мутации являются причиной таких заболеваний как муковисцидоз и мышечная дистрофия Дюшена. В отличие от применяемых препаратов РТС-124 блокирует стоп кодон, предотвращая синтез укороченных белков, без ущерба для правильного считывания нормальных стоп кодонов в мРНК [1,2]. Согласно официальному заявлению компании РТС Therapeutics, Inc., сделанному 8 июня 2012 го