Нитрометил-1,2,4-оксадиазолы. Синтез, строение, реакции и биологическая активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ТЫРКОВ Алексей Георгиевич

НИТРОМЕТИЛ-1Ду4-ОКСАДИАЗОЛЫ.

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, РЕАКЦИИ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

02.00.03 Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учбной степени доктора химических наук

Саратов -2005

Работа выполнена на кафедре аналитической и физической химии Астраханского государственного университета.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, профессор

Ведущая организация:

ЮРОВСКАЯ Марина Абрамовна

БЕРБЕРОВА Надежда Титовна

ДРЕВКО Борис Иванович

Ставропольский государственный университет

Защита состоится

200 ¿> года в -/У

часов

на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. 1, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан « »^^ ^года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор С.Н. Штыков

$ сн

m

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальность работ по изучению 3,5-дизамещённых 1,2,4-оксадиазолов определяется большой значимостью их для синтетической и теоретической органической химии, а также широким спектром практически полезных свойств их производных. Замещенные 1,2,4-оксадиазолы успешно применяются в медицинской практике в качестве фармацевтических препаратов: «Либексин» и «Оксоламин» известны как антитузивные препараты, «Проксодолол» как эффективный р-адреноблокатор, а «Ирригор» как коронарный вазодилятор и местный анестетик. Среди оксадиазолов найдены системные фунгициды, гербициды, пестициды, они используются в синтезе компонентов бризантных составов, а также составных частей красителей тканей.

Интересными типами этого класса гетероциклических соединений могут стать 1,2,4-оксадиазолы, содержащие в положении 5 гетероцикла замещенную нитрометильную группу. Уникальность этих соединений связана с наличием в их молекуле нескольких реакционных центров, что может позволить вовлекать их в многочисленные превращения, приводящие к широкому ассортименту полифункциональных продуктов алифатического и гетероциклического рядов. Присутствие замещённой нитрометильной группы, связанной с гетероциклом, должно было привести к реализации новых путей трансформации 5-нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолов, что в итоге должно способствовать расширению областей их применения, как в органическом синтезе, так и медицинской практике. Помимо широких синтетических и прикладных перспектив, нитрометиль-ные замещённые 1,2,4-оксадиазолы можно рассматривать как удобные объекты для изучения ряда теоретических проблем: взаимное влияние замещённой нитрометильной группы и 1,2,4-оксадиазольного цикла, реакционная способность амбидентных анионов, реакции нуклеофильного замещения, перегруппировки. Этим определяется актуальность темы настоящего исследования.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры аналитической и физической химии Астраханского государственного университета (АГУ) по комплексной теме «Синтез, строение, свойства и биологическая активность алифатических и гетероциклических нитро- и полинитросоединений», а также в рамках выполнения персональных грантов Губернатора Астраханской области 19962002 гг. и гранта Администрации Астраханской области 2003 г. (per. № 032003) для докторантов по исследованиям в области естественных наук.

Цель работы - разработка метода синтеза нового типа нитрометил-1,2,4-оксадиазолов для поиска в их ряду новых биологически активных веществ, включая вопросы выявления закономерностей, специфики химических превращений, стереометрии, а,

таюио путей их возможного практи-РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

южнс ля]

С. Петербург д s* »

OS ^¿Ь ,

ческого использования.

Основные задачи работы:

• выявление закономерностей реакции 1,3-диполярного циклопри-соединения N-оксидов нитрилов к замещенным нитроацетонитрила;

• изучение возможности использования РСА и квантовохимических расчетов (ab initio) для установления стереохимических особенностей молекул нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и их реакционной способности;

• изучение специфики реакций нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с учетом взаимного влияния азагегероцикла и замещенной нитрометильной группы;

• исследование амбидентного характера анионов 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола и этил-3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил-нитроацета-та в реакциях алкилирования.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые исследована реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения замещённых электроноакцепторными группами нитроацетонитрилов к N-окисям нитрилов, завершившаяся синтезом нитрометил-1,2,4-оксадиазолов.

Современными методами (порошковая дифракция и ab initio квантово-химические расчеты) всесторонне изучено пространственное строение, распределение электронной плотности в нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолах, позволившее выявить электроноакцепторный характер 1,2,4-оксадиазольного кольца, а также оценить их реакционную способность.

Анализ масс-спектров серии нитрометил-1,2,4-оксадиазолов обнаружил новое направление их фрагментации при электронном ударе, сопровождающееся отщеплением от азагетероцикла замещенной нитрометильной группы.

В результате комплексного изучения химических превращений нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазола установлена возможность реализации процессов, связанных с раскрытием (реакции кислотного гидролиза, восстановления) или сохранением (реакции с арилэтенами, диазо-соединениями, формальдегидом, солеобразования и др.) оксадиазольного цикла, позволившее в первом случае получить ряд соединений несущих амидоксимный, амидиновый, N-глициламидиновый, N-алкилимидоксим-ный, а также и N-этиламинимидоксимный фрагменты, а во втором - ввести в нитрометильную группу, связанную с оксадиазольным циклом фармако-форные группы, получив при этом ранее неизвестные в литературе гидра-зонные, хлоралкильные, оксирановые, гетарильные, сульфонильные производные оксадиазолов, а также изоксазолины и пиразолы.

Впервые исследован амбидентный характер анионов 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола и этил-3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил-нитроацетата в реакциях с арилэтенами и обоснована реализация О-алкилирования квантовохимическим расчетом ab initio заряда атомов, а также расчетами суммарных атомных заселенностей и стерической энер-

гии функциональных групп. Реакции 5-нитрохлорметильных производных 1,2,4-оксадиазола с диазометаном и диазоэтаном, в отличие от чисто алифатических нитроацетонитрилов, приводят к разделяемой смеси продуктов О- и С-алкшшрования. Изучение этого вопроса вносит вклад в создание единой теории реакционной способности амбидентных анионов, так как одной из нерешённых проблем здесь является недостаток экспериментальных данных по реакциям различных анионов (в частности содержащих ок-садиазольный фрагмент) с электрофилами в сравнимых условиях.

Процесс гидроксиметилирования тринитрометилоксадиазолов формальдегидом в отличие от тетранитрометана протекает в более мягких условиях, а солеобразование сопровождается отщеплением не мононитро-группы, а тринитрометильной функции.

Таким образом, в итоге разработаны методы синтеза нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и выявлены основные пути их трансформации с получением ранее неизвестных производных, содержащих гидразонный, гидро-ксиметильный, нитроэтильный, гетарилнитроэтильный, сульфонильный фрагменты. Полученные соединения открывают перспективу дальнейшего развития химии нитро- и полинитроалканов. Установленные закономерности реагирования нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолов могут быть полезны при анализе путей реакций с участием иных аналогично построенных азольных циклов.

Определён профиль биологической активности нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолов и продуктов их модификации, позволивший на основании изучения зависимости «структура - активность» и расчёта острой токсичности выявить структуры-лидеры, перспективные для углублённого фармакологического исследования. Среди синтезированных соединений выявлены 8 перспективных веществ, обладающих противо-микробной, антимикобактериальной, гипертензивной и психотропной активностью. Данные препараты изучаются в специализированных лабораториях по исследованию новых лекарственных средств антимикробного (Астраханский государственный университет), антимикобакгериального (НИИ по изучению лепры МЗ РФ, г. Астрахань), сердечно-сосудистого и психотропного (Волгоградский государственный медицинский университет) действия. Результаты работы широко использованы в монографии «1,2,4-Оксадиазолы (синтез, строение, свойства, применение)» (А. Г. Тыр-ков, Астрахань, 2003 г.), рекомендованной для научных сотрудников, аспирантов, преподавателей, студентов химических и фармацевтических специальностей высших учебных заведений, а также внедрены в учебный процесс на химическом факультете АГУ.

На защиту выносятся:

• метод синтеза замещенных 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазо-лов с дополнительными электроноакцепторными группами М02,С1,С02Е1;

• общие закономерности химического поведения и особенности ре-

акций 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенную нитрометильную группу, сопровождающиеся сохранением или разрушением 1,2,4-оксадиа-зольного каркаса;

• результаты биологического скрининга нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолов и продуктов их модификации.

Апробация работы. Отдельные положения диссертационной работы доложены на Всероссийской конференции «Органические реагенты. Синтез, изучение, применение» (Саратов, 1996 г.), VI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996 г.), VI Международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиатов» (Санкт-Петербург, 1998 г.), Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии (Саратов, 1998 г.), I-III Всероссийских научных конференциях «Эколого-биологические проблемы Волжского региона и Северного Прикаспия» (Астрахань, 1998-2000 гг.), IV Международном симпозиуме «Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений» (Санкт-Петербург, 2000 г.), Всероссийской научной конференции «Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение» (Астрахань, 2000 г.), Всероссийской конференции памяти А.Н. Коста по химии гетероциклов (Суздаль, 2000 г.), на I Международной научной конференции «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии» (Луга, 2001 г.), Международной научной конференции «Биотехнология на рубеже двух тысячелетий» (Саранск, 2001 г.), VII Международной научно-технической конференции «Наукоёмкие химические технологии - 2001» (Ярославль, 2001 г.), на III Молодёжной школе-конференции «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2003 г.), XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2003 г.), II Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серосодержащих гетероциклов» (Москва, 2003 г.) и на X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы: одна монография, 28 статей в центральной печати (в том числе 3 обзорных), 20 публикаций в сборниках материалов конференций и 3 тезиса докладов.

Личный вклад автора работы, выполненной в соавторстве, выразился в постановке проблемы, ее обосновании и разработке, участии во всех этапах исследования и интерпретации результатов.

Обьем и структура работы. Диссертация изложена на 339 страницах (без приложения), содержит 51 рисунок и 44 таблицы. Включает 5 глав, выводы, список цитируемой литературы (516 наименований) и приложение.

Благодарности. Масс-спектры записаны и интерпретированы совместно с профессором А. Т. Лебедевым (МГУ); рентгеноструктурные ис-

следования - совместно с доктором физико-математических наук В. В. Чернышевым (МГУ); квантово-химические расчеты - совместно с кандидатом химических наук, доцентом К. П. Пащенко (Астраханский государственный технический университет); антимикробная активность - совместно с кандидатом биологических наук, доцентом Л Т. Сухенко (Астраханский государственный университет); антимикобактериальная активность - в содружестве с кандидатом медицинских наук И.Г. Урляповой (НИИ по изучению лепры, г. Астрахань); гипертензивная и психотропная активность совместно с доктором медицинских наук, профессором И.Н. Тюренковым (Волгоградский государственный медицинский университет), за что автор выражает им глубокую благодарность.

Основное содержание работы

В синтезе 1,2,4-оксадиазолов используются два классических метода: гетероциклизация О- или К-ацилпроизводных амидоксимов и родственных соединений; реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилокси-дов к различным диполярофилам: алифатическим и ароматическим нитрилам, азаметинам или арилтиоцианатам. Однако примеры использования реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения окисей нитрилов к замещенным ацетонитрила, содержащим нитрогруппу в сочетании с другими электроноакцепторными заместителями (N02, СН С1 и др.) в литературе отсутствуют. В связи с этим в качестве исходных диполярофилов были использованы следующие представители замещенных нитроацетонитрилов: тринитроацетонитрил, этилдинитроацетонитрил, динитрохлорацетонитрил и этилнитрохлорацетонитрил. Выбор названного ряда диполярофилов был обусловлен наличием в их структурах дополнительных электроноакцеп-торных функций, высокой реакционной способностью, их доступностью. Кроме того данные нитроацетонитрилы содержат в своей структуре фрагменты, могущие обладать потенциальной биологической активностью (нитро-, сложноэфирная группа, галоген). Исходя из этого, нами была поставлена задача систематически изучить их реакции с ^'-окисями нитрилов с целью разработки доступного метода синтеза нового типа замещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих в положении 5 гетероцикла замещенную нитрометильную группу.

1. СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ ЗАМЕЩЁННЫХ 5-НИТРОМЕТИЛ-и,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

Нами изучено взаимодействие серии замещенных электроноакцепторными группами ацетонитрила с Ы-оксидами ароматических нитрилов 110,12,13,15 а также с ацето-14 и фурил-11 нитрилоксидами. С целью выявления основных закономерностей в идентичных условиях были проведе-

ны реакции (25° С, Е120, 24 ч). Оказалось, что взаимодействие протекает региоселективно по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения и завершается синтезом ранее неизвестных замещенных 1,2,4-оксадиазолов 16-63 с выходом 60-72 % (схема 1). Наряду с основными продуктами в ряде случаев образуются фуроксаны 64-69. Замещенные нитроацетонитрилы выступают в этих реакциях как активированные диполярофилы, а окиси нитрилов - как 1,3-диполи.

Выходы продуктов зависят как от диполярофильной активности нит-рильной группы в нитроацетонитрилах (уменьшаются с ослаблением элек-троноакцепторной силы нитроацетонитрила), так и от природы заместителя в ароматическом кольце окисей нитрилов. Электронодонорные заместители (СНэО, СН3) в бензольном кольце окисей нитрилов повышают их активность и увеличивают выход продуктов, введение электроноакцептор-ных (N02, С1) групп, напротив, приводит к уменьшению выхода целевых продуктов, параллельному образованию, наряду с нитрометилоксадиазо-лами фуроксанов или пассивации процесса 1,3-диполярного циклоприсоединения.

Схема 1

9Г-|Г-С(К02)2С02Р М^М4

Я 28-41

ЫСС(ЬЮ^2С02Е1

9—1Г~ С(Ы02)з ксср^ОгЬ ^ \СС(К0г)2д 9 ц С(М02)дС1 м м - КС " ° " Ыч^Ы

I ---- 1-15 Т

я 16-27

ыссою^асогв

я 42-53

■у—С(>ГО2)С02В

Т С1

к о

К 54-63 64-69

Я=РЬ (1,16,28,42,54), л-ОгЫСбШ (2,17,29,43,64), «-МеОС6Н4 (3,1830,44,55), л-МеОСбН4 (4,19,31 >45,56), о-МеОСбН( (5,2032,46,57), л-С1С6Н4 (6,2133,47,65). л<-С1СбН4 (7,2234,48,58,66), о-ОСвИ, (8,2335,49,67), п-МеСвШ (9,2436,50,59), о-МеС6Н4 (10,253731,60), фурил-2 (И, 2638,52,61), и-ВгСеН, (1239,68), о-МеО-^лсСЬСбНг (13,40,62), Ме (14,27,41,53,63), и-02КС6Н4 (15,69)

В частности, взаимодействие этилнитрохлорацетонитрила с >1-окисью 3-хлорбензонитрила приводило к синтезу как оксадиазола 58, так и продукта спонтанной димеризации 1,3-диполя - соответствующего фурок-

сана 66 в соотношении 1:1. При использовании в аналогичных реакциях N-окисей бензонитрила с атомами хлора или нитрогруппой опережающим является образование известных в литературе фуроксанов 64,65,67,69, а процесс циклоприсоединения полностью подавляется.

Строение целевых соединений 16-63 однозначно установлено методами ИК~, ЯМР'Н, ЯМРПС, УФ спектроскопии, масс-спектрометрии и химическими превращениями. Для представителя ряда синтезированных ок-садиазолов - 3-(3-нитрофенил)-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазола 17 проведено исследование пространственного строения методом рентгенострук-турного анализа.

Картина ИК спектров изучаемых соединений характерна как для ок-садиазолов, так и для нитросоединений, содержащих электроноакцептор-ные функции. В частности, в ИК спектре этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)нитрохлорацетата 54, полосы поглощения гетероцикла проявляются в двух диапазонах: 1330-1650 см"1 и 800-900 см'1, валентные колебания группы Ж>2 при 1590 см"1 (vœ N02) и 1340 см"1 (vs N02), фрагмент С=0 фиксируется при 1770 см"1. В спектрах ЯМР'Н и 13С содержатся сигналы соответствующих групп протонов или атомов углерода, причем резонанс углерода нитрометильной группы проявляется при 92 м.д. Электронный спектр характеризуется батохромным сдвигом полосы поглощения до 265 нм, по сравнению с таковой в спектре модельного З-фенил-1,2,4-оксадиазола (238 нм). Вероятно, это связано с повышением эффективности сопряжения за счет введения в положение 5 гетероцикла замещенной элек-троноакцепторными функциями нитрометильной группы.

Универсальным аналитическим методом в установлении структур замещённых 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов является метод масс-спектрометрии. Наличие в положении 5 оксадиазольного гетероцикла полифункционального нитрометильного заместителя должно было привести к реализации новых путей диссоциативной ионизации соединений. Проведённое нами масс-спектрометрическое исследование 1,2,4-оксадиазолов 16-18,33,39,40,43,54,55,62 позволило получить сравнительные данные по диссоциативной фрагментации полифункциональных 1,2,4-оксадиазолов, различающихся природой нитрометильного заместителя в положении 5 гетероцикла и экспериментально оценить их молекулярную массу (схема 2). Масс-спектры оксадиазолов характеризуются наличием пиков молекулярных ионов М*' малой интенсивности (7-12 отн.%). В ряду изучаемых соединений к наиболее выгодным процессам первичной диссоциативной ионизации М*' следует отнести реакции ретро-1,3-диполярного циклоприсоединения, а также отрыв нитрометильного заместителя от азольного кольца. Ретро-1,3-диполярное циклоприсоединение протекает по трём основным направлениям: с разрывом связей О'-С5 и С -N4 (направление А), связей O'-N2 и C'-N4 (направление Б) или связей O'-N2 и N4-C5 (направление В). Этот вывод подтверждается наличием достаточно интенсивных пиков об-

разующихся ионов ФгФ6 (26-100 отн.%) с локализацией заряда на обеих частях молекулы. Фрагментация оксадиазолов, сопряженная с отщеплением нитрометильного заместителя (направление Г), приводит к появлению пика иона Ф7 средней интенсивности (21-35 отн.%). Однако, несмотря на общий характер фрагментации оксадиазолов, накопление нитрогрупп в нитрометильном заместителе приводит к появлению дополнительных конкурирующих путей распада молекулярных ионов.

Ar=Ph (16,54), Ai-QjNCftHL, (17,43), л-МеОС6Н4 (18,55), п-С1СбН4 (33), w-BrCsH4 (39), o-MeOCr,H4--M,JH-Cl2C6H3 (40,62), R=C(N02)3 (16-18), CfNOjhCOjEt (33,39,40), C(NC>2)2a (43), C(Cl)N02CChEt (54,55,62)

Так, масс-спектры соединений 16-18,33,39,40,43, содержащие в положении 5 гетероцикла тринитрометильную или замещенную динитроме-тильную группу, характеризуются появлением пиков ионаЖ>+' m/z 30 (3144 отн.%) и иона N02+m/z 46 (73-86 отн.%), что, вероятно, связано с более интенсивно протекающим процессом фрагментации с участием нитрогрупп, характерным для полинитрометанов.

Однозначным подтверждением структуры изучаемых соединений является использование метода рентгеноструктурного анализа (РСА). Нами проведено исследование пространственного строения представителя ряда - молекулы 3-(3-нитрофенил)-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазола 17 методом порошковой дифракции (рис. 1). Результаты исследования позволили выявить особенности ее геометрии по сравнению с молекулой тетранитроме-тана (ТНМ). Она может быть представлена как сочетание плоского 1,2,4-оксадиазольного цикла и напряженного тетраэдра, в вершинах которого находятся заместители нитрометильного фрагмента и оксадиазольный цикл. Напряженный характер тетраэдра подтверждается увеличением ва-

Схема 2

16-11,33,39,40,43,54,

+

лентных углов между гетероциклом и нитрогруппами до 110,5°, а также удлинением связей С-ЫОз до 1,58 А, что превосходит аналогичные параметры, характерные для молекулы ТНМ.

Рис. 1. Молекулярная геометрия 3-(3-нитрофекил)-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазола 17 по данньш рентгеноструктурного анализа методом порошковой дифракции

Стерическая напряжённость молекулы соединения 17 частично компенсируется асинхронным разворотом нитрогрупп (диэдрические углы 72,4° и 39,5°). 1,2,4-Оксадиазольный цикл СшМцС^О^Ы^ практически плоский в пределах 0,007 А с выводом из плоскости атома кислорода 013 на угол 8,2°. Упаковка молекул в кристалле определяется межмолекулярными водородными связями при участии атома кислорода нитрофениль-ной группы и атомов водорода фенильного кольца.

С целью прогнозирования реакционной способности и оценки взаимного влияния замещенного нитрометильного фрагмента и 1,2,4-оксадиазольного кольца были проведены квантовохимические расчёты молекулярной геометрии и распределения электронной плотности для серии функционально замещенных 5-нитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолов 16,28-30,42,54. Квантовохимические расчёты выполнены по программе ОАК/ГЕББ неэмперическим методом с использованием базисного набора 6-ЗЮ(сГ) с критерием по градиенту 10"5 в атомных единицах энергии (а.е.э). Из данных квантовохимических расчетов (табл. 1), позволяющих сравнить эффективный заряд ^ С-М02) на атоме углерода нитрометильного фрагмента и степень его дезэкранирования по сравнению с таковыми в модельных СН-кислотах и нитроацетонитрилах, следует, что понижение электронной плотности и дезэкранирование на этом атоме углерода в случае 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов носит промежуточный характер, т.е. полученные величины лежат между соответствующими значениями в модельных СН-кислотах и замещенных нитроацетонитрилах и приближены к последним. Это позволяет отнести 1,2,4-оксадиазольный цикл к заместителю, обладающему достаточно сильными электроноакцепторными свойствами. С другой стороны, незначительное изменение величины эф-

фективного заряда на атоме углерода нитрометильной группы в 1,2,4-оксадиазолах 28-30 свидетельствует о малом влиянии природы заместителей в ароматическом кольце на распределение электронной плотности.

Таблица 1

Эффективный заряд (<|) атома углерода нитрометильной группы и заряд (£4«) гетероцикла в молекулах заметённых 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов

16,28-30,42,54

№соед. Структура я С-Ш2 (а е э) (а.е э)

* НССИОДз + 0,192 -

16 СбН5 № + 0,298 -0,064

«* ЫС-СО^О,), + 0,313 -

НСОЮзЬСОгСгН, + 0,123 -

28 N==1—С(К02)гС02С2Н5 СбН5 № + 0,235 -0,078

29 N=1—С(К02)2С02С#5 А*0 З'МОгОДЦ + 0,237 - 0,075

30 N=1—СОЮгЬСОгСгНз 4-СН3ОС6Н4 № -0,233 -0,082

** ЫС-ССЫОзЬСОзСгН; + 0,251 -

* НС(Ы02),С1 + 0,070 -

42 N | С(КО;)2С1 СбН5 ™ + 0,178 - 0,087

** ЫС-ССИО^а + 0,195 -

* НС(Ш2)С1СОАН5 + 0,006 -

54 К=|-С(Ы02)С1С02С2Н5 Ло СбнГ г + 0,135 - 0,098

** ЫС-С(Ы02)С1С0гС2Н5 + 0,140 -

Примечание: модельные СН-кислоты (*) и нитроадатошприлы (**)

Сравнение полного заряда гетероциклов (2х]к) в 1,2,4-оксадиазолах 16,28-30,42,54 (табл. 1) и соответствующего модельного (3-фенил-1,2,4-оксадиазол) соединения - 0,278 а.е.э) указывает на понижение электронной плотности гетероциклического кольца под влиянием нитроме-тильного фрагмента, что свидетельствует об электроноакцепторном характере действия замещенной нитрометильной группы на 1,2,4-оксадиазольный гетероцикл. Кроме того, сравнительный анализ величин химических сдвигов центрального атома углерода (С*) в спектрах ЯМР13С

нитроацетонитрилов и 1,2,4-оксадиазолов 16,28,42,54 (табл. 2), а также значения частот колебаний нитрогруппы в их ИК спектрах подчеркивают близкий характер распределения электронной плотности в замещенных нитроацетонитрилах и изучаемых нитрометилоксадиазолах, что позволяет сделать прогноз о возможности отнесении последних к соединениям поли-нитрометанового ряда.

Таблица 2

Спектральные характеристики замещенных 5-нитрометил- 1,2,4-оксадиазолов

16,28,42,54

№ соед Нитроалканы ЯМР'3С, м д А,С' ИКСдчсмСНС13

Ш2 „ | Ы021Ш1 ДЫОг

16 Н1-С'(Ж)2), 111 1600 1300 300

28 №-С'СЫ02)2С02Е1 102 1590 1 1300 290

42 ш-с'ою,)^] 101 1610 1 1340 270

54 №-С'(Ш2)С!С02Е1 92 1590 1340 240

** ЖС^Ог), 113 1625 1275 350

ЫСС"(М02)2СС№ 105 1600 1280 320

** ЫСС*(МОг)гС1 104 1610 1280 330

Ф* ЫСС'(К02)С1С02Е1 95 1600 1320 280

Примечание: ы^м > исходные нитро ацетон итрилы (» *) РЬ

Итак, в результате проведенного исследования изучено взаимодействие ряда замещенных нигроацетонитрилов с окисями нитрилов, выявлены основные закономерности этих реакций, получена серия (более 40 соединений) 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенный электроноакцептор-ными группами нитрометильный фрагмент. Анализ квантовохимических расчетов и спектральных параметров позволяет сделать заключение, что синтезированные вещества можно рассматривать как оригинальный тип модифицированных полинитрометанов, в молекулах которых роль одного акцепторного заместителя выполняет 1,2,4-оксадиазольный гетероцикл.

2. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЁННЫХ 5-НИТРОМЕТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

Анализ литературных источников по химическим превращениям 1,2,4-оксадиазолов показал, что для оксадиазольного кольца характерны реакции как перегруппировки в другие азотсодержащие гетероциклы, замещения функциональных групп с сохранением гетероцикла, так и процессы, протекающие с раскрытием гетероцикла (реакции термолиза, гидролиза, восстановления). Наличие в молекулах изучаемых нитрометиль-ных производных 1,2,4-оксадиазола двух реакционных блоков (оксадиа-зольный цикл и функционально замещенная нитрометильная группа) по-

зволяет рассматривать их как интересные субстраты, для которых возможна реализация процессов характерных как для полинитрометильных соединений, так и для 1,2,4-оксадиазолов. Принимая во внимание сказанное, представлялось целесообразным исследовал» поведение изучаемого ряда соединений в реакциях, выбор которых связан с рассмотрением их как по-линитрометанов, а именно, с арилэтенами, алифатическими диазосоедине-ниями, 1,1-дифенил(диалкил)замещенными гидразина, реакциях гидро-ксиметилирования формальдегидом и солеобразования. Кроме того, они были введены в реакции, протекающие по оксадиазольному циклу и модификации.

2.1. Реакции 1.2.4-оксадиазолов с сохранением гетепоникла

2.1.1. Взаимодействие замещённых 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-0ксадиазолов с арилэтенами

Реакции тетранитрометана, тринитроацетонитрила с арилалкенами ранее изучались В.А. Тартаковским, В.В. Перекалиным, К.В. Алтуховым. Ими было отмечено, что специфика взаимодействий обусловлена первоначальным образованием комплексов с переносом заряда (КПЗ), амбидент-ных анионов тринитрометана или динитроацетонитрила, способных в зависимости от природы реагирующего партнера к нуклеофильному присоединению по атому углерода (С-алкилирование) с образованием тринитро-алканов или атому кислорода (О-алкилирование) с синтезом а-нитрокетонов, изоксазолидинов или нитроспиртов.

Рассматривая 5-тринитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазол 16 и его аналог этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)динитроацетат 28 как наиболее электрофильные соединения из группы нитрометилоксадиазолов логично было предположить, что их электроноакцепторные свойства должны бьггь достаточны для комплексообразования и электрофильного взаимодействия с донорами электронов.

Нами было проведено исследование комплексообразующей способности нитрометилоксадиазола 16 с рядом арилэтенов методом электронной спектроскопии. В электронных спектрах тройных систем: акцептор (5-тринитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазол) - донор (арилэтен) - СС14 наряду с полосами поглощения доноров и акцептора появляется новая длинноволновая полоса поглощения. Близкая к прямопропорциональной зависимость между оптической плотностью по всему выделенному контуру и произведением концентрации донора и акцептора позволили отнести данные полосы к КПЗ (табл. 3). Максимумы этих полос, выделенных разложением экспериментальных спектров поглощения на составляющие компоненты по уравнению Гаусса, смещены в «красную» сторону по отношению к максимуму поглощения доноров на 98-240 нм. Незначительный гипсо-

хромный сдвиг (~30 нм) и небольшая разница в полуширине (8) исследуемых комплексов, по сравнению с полосами КПЗ, когда в качестве акцептора выступает ТНМ с аналогичными или близкими по строению донорами, позволяет сделать вывод о соизмеримой акцепторной силе 5-тринитро-метил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола 16 и ТНМ.

Таблица 3

Положение максимумов (укпз, нм) и полуширины (8, нм) полос поглощения КПЗ Ш-СХМОгЬ-арилэтен-ССЦ и тетранитрометан-арилэтен-СС!»

Донор Акцептор

HetC(N02)3 ТНМ

кнж, донор, j Я^щ, КПЗ, нм 1 нм 8, нм Ходке 1 КПЗ, нм 5, нм

4-СНзОСбН4СН=С(СНз)г 255 465 1 38 495" 47'

4-СН,ОСг>Н4СН=СНСН3 250 j 458 41 490 46

4-СНзОСбН4СН=СН2 257 , 454 40 484 45

(4-СН}ОСбН4)2С=СН2 248 452 39 476 48

ССоН^ССНг 243 400 40 - -

СбН5С(СН,)С=СН2 245 361 42 387 44

СбН5СН=СН2 252 350 41 - -

Примечание: № = ^ ^ ;* даноР4-СН3ОС6Н4С(СНз)=СНСНз ; ?.*a.cHtC(N02)3 272 нм Ph

Из данных табл. 3 и 4 видно, что в электронных спектрах тройных систем наряду с полосами КПЗ в длинноволновой области спектров содержатся полосы поглощения соответствующих p-нитрокарбокатионов и амбидентного аниона 5-динитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (Я.какс 365 нм).

Таблица 4

Спектральные характеристики p-нитрокарбокатионов, генерированных из арилнитроэтенов и арилэтенов

' Р-Нитрокарбокатионы 1 УФ спектр

ч c-c-n02-h2s04+ cf3c02h R ч Л с=с +hc(n02>3 / 4R 16

^-мшге* нм, age.) нм, Пне.) ^ммк» нм, (1ее,) ^макс? нм, (lge2)

(сбнзъс- ch2no2 406 (4,57) 480 (4,53) 401 (4,56) 487 (4,51)

(4-СН,ОСбН4)2С+- CH2NO2 362 (3,87) 588 (4,81) 369 (3,85) 584 (4,79)

: c6H5cir- сн2ыог 370 (3,99) 442 (3,98) 366(3,97) 440 (3,95)

4-СН,ОС6Н4СН*- CH(CHj)N02 361 (3,88) 588 (4,81) 358 (3,85) 584(4,79)

Примечание: Ht= 9 R, R1 - Н, СН3

Ph

Образование р-нитрокарбокатионов при взаимодействии нитромети-локсадиазола 16 с рядом арилэтенов: 1,1-дифенилэтен, 1,1-(4-метоксифе-нил)этен, фенилэтен и 1-(4-метоксифенил)-1-пропен подтверждается близостью максимумов их полос поглощения с модельными [З-нитрокарбока-тионами, генерированных ранее из соответствующих нитроалкенов в суперкислой среде. Мы не ставили целью подробно изучить механизм этой реакции, так как это вопрос специальных исследований. Поскольку взаимодействия 5-тринитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола с рядом арилэтенов не останавливаются на стадии возникновения КПЗ, а через образование Р-нитрокарбокатиона приводят к конечным продуктам нитроалкенам и а-нитрокетонам, то мы поставили задачу выявить основные закономерности взаимодействия 1,2,4-оксадиазола 16 с арилэтенами, расширив круг последних.

С этой целью были изучены реакции 5-тринитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола 16 и его аналога этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-динитроацетата 28 с серией арилэтенов, различающихся числом и местом расположения заместителей в этеновой связи, а следовательно нуклео-фильностью. Для выявления основных закономерностей реакции осуществлялись в идентичных условиях (температура 0±5° С, растворитель - Е120). В качестве конечных продуктов реакции выделены представители различных классов соединений: сопряжённые нитроалкены 70-73, соответствующие СН-кислоты 74,75, а-нитрокетоны 76-84, оксимы 85,86 и нитроспирты 87-90. Образование в ходе реакций КПЗ, фиксация Р-нитрокарбокатионов, а также характер продуктов реакций подтверждает, что взаимодействие арилэтенов с нитрометилоксадиазолом 16 протекает по известной схеме через ряд последовательных стадий: КПЗ, трансформирующийся в реакци-онноспособную ионную пару - Р-нитрокарбокатион (а)-амбидентный анион (б), нитрокарбокатион которой стабилизируется в конечные продукты с отрывом протона или присоединением амбидентного аниона (схема 3).

1,1-Диарилэтены при реакции с нитрометилоксадиазолами 16,28 образуют, вероятно, Р-нитрокарбокатионы со стерически недоступным реакционным центром для присоединения амбидентных анионов, поэтому нит-рокарбокатионы по маршруту (А) с последующим отщеплением протона превращаются в сопряжённые нитроалкены 70-73 (выход до 57 %) и замещенные 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолы 74,75 (выход до 10 %).

При аналогичном протекании процесса нитрометилоксадиазолов с арилэтенами, у которых число фенильных заместителей не более одного при каждом атоме углерода этеновой связи, образуются Р-нитрокарбокатионы, имеющие доступный реакционный центр. В этом случае реакции протекают по маршруту (Б) с образованием в качестве интер-медиата продукта О-алкилирования (нитронового эфира в), который далее распадается по схеме внутримолекулярного окисления-восстановления до

а-нитрокетонов 76-84 (при Я,=Н) (выход до 63 %) и оксимов 85,86 (выход до 15 %) или (при Я'=СН3) по маршруту (В) до СН-кислот 74,75 (выход до 12 %) и нитроспиртов 87-90 - вероятно, продуктов гидратации интерме-диатов (а) водой, присутствующей в реакционной среде при длительной выдержке исходных реагентов (выход до 60 %).

Схема3

(садзСпг-?

о Агсй-а?^

Й20

рь 16,28

Г02

„ с I: I к^к

^ V х т

кпз

гаг с^

^ССЙ^3 N02 —9

Ы1

О- ^^

б РЬ

а|я2-в?=н

АГ2С = СК3Ы02 + О^СН-"Т|—9

I но

„1

70-73

74.75

РЬ

X -

'О

. рь

и

Аг^СВ?^Ш2 + 74,75 он 87-90

А^ХЯе^ЫОг-0

76-84

И?0№

X

85,86

Г=9~Т1—9

РЬ

Аг=РЬ (70,76-78,84,87-89), л-МеООД, (71,81-83,90), я-Ме^СвН, (72,73), л-МеСвИ, (79), л-ВгСбШ (80); Я2=К3=Н (70-72,76,79-81,87,90); Я^Ч^Ме (78,83); Я3=Ме (73,77,82); ИМЬ Я3=Н (84,89); Я2=Ме, Я3=Н (88); Х=Ш2 (16,74,85), СО£х (28,75,86)

Структура нитроалкенов, а-нитрокетонов и нитроспиртов установлена на основании сравнения идентичности физических характеристик с образцами заведомого строения, а вновь полученные соединения 74,75,85,86 охарактеризованы методами ИК и ЯМР'Н спектроскопии. Ни в одной из изученных нами реакций не были выделены продукты С-алкилирования, вероятно, в силу стерических препятствий, обусловленных совместным присутствием объемного гетероцикла и функциональных заместителей (группы Ы02 и ССда) в амбидентных анионах. Однонаправленное реагирование нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолов 16,28 с арилэтенами свидетельствует о склонности промежуточных амбидентных анионов (б), в отличие от тринитрометильного или динитроацето-нитрильного анионов, к процессу О-алкилирования образующимися нит-рокарбокатионами (а). Вероятно, из-за стерической перегруженности нит-

роновых эфиров (в) среди продуктов реакции отсутствуют изоксазолиди-ны (продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения нитроновых эфиров к арилэтенам).

Для объяснения экспериментальных результатов реакций замещенных 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 16,28 с арилэтенами и, в частности, для оценки строения образующихся нитрокарбанионов были проведены неэмперические квантовохимические расчеты амбидентных анионов 5-динитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (рис. 2) и этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)нитроацетата (рис. 3).

Рис. 2. Молекулярная геометрия аниона 5-динитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазола (по данным ab initio квантовохимических расчетов, программа GAMESS).

Заряды приведены в а.е.э.

Расчёты показывают, что в целом анионы не являются плоскостными. Для обоих анионов, несмотря на различия (по природе) заместителей при атоме С12, сохраняется общий характер делокализации отрицательного заряда, а именно, относительное выравнивание его на атомах кислорода нитрогрупп (-0,68, -0,71) и атоме углерода С12 (-0,65, -0,70), связанном с нитрогруппой, что теоретически определяет равнозначность протекания процессов С- и О-алкилирования амбидентных анионов р-нитрокарбока-тионами.

Рис. 3. Молекулярная геометрия аниона этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-нитроацетата (по данным ab initio квантовохимических расчетов, программа GAMESS)

Заряды приведены в а.е.э.

Это согласуется также и с величинами суммарных атомных заселен-ностей (р) на атомах кислорода нитрогрупп (6,65-6,7 е") и атоме Си (4,61— 4,69 е~).

Однако, по-видимому, сочетание объемного оксадиазольного цикла и некоплонарное расположение заместителей при атоме С12 вызывает экранирование С-центра и препятствует возможности реализации процесса С-алкилирования, что находит подтверждение в увеличении стерической энергии (Ест) оксадиазольного цикла 4,7-4,8 ккал/моль по сравнению со стерической энергией группы CN 2,2-2,6 ккал/моль в изучаемых анионах. (Ест рассчитана по методу молекулярной механики ММ 2 с использованием программы Chem 3D Ultra). Поэтому более предпочтительным представляется процесс О-алкилирования, как по стерически более доступному периферическому реакционному центру.

Таким образом, наличие замещенного электроноакцепторными группами нитрометильного фрагмента обусловливает протекание реакций с арилэтенами по маршруту, характерному для тетран итрометана и его аналогов, при этом оксадиазольный цикл не затрагивается, но благодаря сте-рическому влиянию оксадиазольного гетероцикла, в отличие от тетранит-рометана, процесс протекает только по пути О-алкилирования. Данные результаты вносят вклад в создание единой теории реакционной способности амбидентных анионов, так как одной из нерешенных проблем, до настоящего времени, является недостаток экспериментальных данных по реакциям различных анионов (в частности полифункциональных) с электрофилами в сравнимых условиях.

2.1.2. Взаимодействие замещенных 3-арил(метил)-5-нигрометил-1,2,4-оксадиазолов с алифатическими диазосоединениями

Маршруты взаимодействий галогензамещенных тринитрометана или динитроацетонитрила, а также триншроацетонитрила, которые являются наиболее изученными объектами в реакциях с алифатическими диазосоединениями, определяются природой функциональных групп в полинитро-метанах, а также заместителей диазокомпоненты, протекают в мягких условиях (5-10° С, 24 ч) и приводят к N-окисям изоксазолина, галогентри-нитроалканам, динитроалкенам или 1,2,3-триазолам.

Поскольку изучаемые замещенные 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолы содержат реакционноспособные к таким реагентам заместители, то представлялось целесообразным изучить их поведение в реакциях с алифатическими диазосоединениями: диазометаном, диазоэтаном, фенил- и дифе-нилдиазометанами. Для выявления основных закономерностей, реакции проведены в идентичных условиях: 0±5°С, Et20,24 ч.

Оказалось, что 1,2,4-оксадиазолы с тринитрометильной или этидди-нитроацетатной группами в условиях реакции к диазометану или диазо-

этану инертны. Однако нитрометилоксадиазолы, содержащие динитро-хлорметильную или этилнитрохлорацетатную группу, в отличие от гало-гентринитрометанов, взаимодействуют с диазометаном или диазоэтаном по двум маршрутам (А), (Б) и приводят к синтезу разделяемой методом колоночной хроматографии смеси продуктов С-алкилирования 91-106 (выход до 55 %), а также №оксидов изоксазолина 107-116 (выход до 58 %) из нипгрометилоксадиазолов 42-44,47,53 и пиразолам 117-122 (выход до 15 %) из нитрометилоксадиазолов 54,55,59,63 (схема 4).

Схема 4

N02

А 9-^С-сног1)С1 " X

Я 91-106

С-С1

я'снКг

ос

42-44,47,53-5$ 59,63

-n2

Г 9 п-9

_NTN I

=chr'-

9-ц— c=n—och(r.l )c1

v u

R а

rfCHNi

-NO2. C1

r'chn2

x=no2[

9 и и Г NrN N.0AR1

rf

ry

r u

107-116

r'chn2

•x | x=c02et

"nTXdI

r

N

117-122

R=Ph (42^4,91,92,101,102,107,108,117,118),Ai-OjNCeH, (43,93,94,109,110), n-MeOCjR, (44,55,95,96,103,104,111,112,119,120), Я-С1ОД (47,97,98,113,114). Me (53,63,99,100,

106,115,116,122), л-МеСбН4 (59,105,121); X=N02 (42^14,47,53,91-100); XCOjEt (54,55,59,63,101-106), R1 =H (91,93,95,97,99,101,103,105-107,109,111,113,115,117,119, 121,122), Me (9234,96,98,100,102,104,108,110,112,114,116,118,120)

Характер продуктов реакции позволяет предположить, что в данном случае, вероятно, реализуется схема, предложенная в литературе для взаимодействия галогентринитрометана с диазоалканами. По-видимому в процессе взаимодействия, в результате атаки диазометаном или диазоэтаном по атому хлора молекулы нитрометилоксадиазола и последующей миграции С1+ к углероду диазокомпоненты, могут генерироваться амбидентные анионы 3-арил-5-динитрометил-1,2,4-оксадиазола или этил-(3-фенил-1,2,4-

оксадиазол-5-ил)-нитроацетата. Последние стабилизируются по маршруту (А), вероятно, присоединением хлоралкильного фрагмента по атому углерода аниона с формированием связи С-С в продукты 91-106 или по маршруту (Б) по атому кислорода аниона с формированием связи С-О в первичные продукты О-алкилирования - нитроновые эфиры (а). Эфиры, в свою очередь, реагируя с избытком диазоалканов, последовательно превращаются в замещенные этены (б) и далее (при Х=]Ч02) в циклические эфиры - Ы-окиси изоксазолина 107-116 или (при Х=С02Е1) в пиразолы 117-122. Возможность равновероятного протекания процесса С- и О-апкопирования ранее была подтверждена нами квантовохимическими расчетами амбидентных анионов (рис. 2 и 3).

Структура синтезированных веществ охарактеризована данными ИК и ЯМР'Й спектроскопии. ИК спектры продуктов С-алкилирования 91-106 характеризуются уменьшением разности частот асимметричного и симметричного колебаний группы Ж)2 на 20 см"1 по сравнению с исходными нитрометилоксадиазолами, а спектры ЯМР'Н содержат резонансные сигналы протонов хлорметильной группы при 4,17-4,58 м.д., что указывает на ее присутствие при нитрометильном фрагменте. Наличие в ИК спектрах соединений 107-116 полос поглощения фрагмента N->0 в области 12201280 см'1, а в спектрах ЯМР'Н и сигналов группы СН2 при 2,05-4,56 м.д. подтверждает факт присутствия изоксазолинового цикла в структуре данных продуктов. Пиразольное кольцо у соединений 117-122 в ИК спектрах проявляется в виде полосы поглощения группы ЫН при 3180-3220 см"1, а в спектрах ЯМР'Н сигналами протонов при атомах С4 и С5 в области 6,306,34 м.д. и 7,58-7,61 м.д., соответственно.

Таким образом, направление химических превращений замещенных 3-арил-5-нитрохлорметил-1,2,4-оксадиазолов с диазометаном и диазоэта-ном, в отличие от их алифатических предшественников, сопровождается одновременной реализацией процессов С- и О-алкилирования амбидентных анионов диазокомпонентой, приводя к синтезу разделяемой смеси продуктов С-алкилирования, а также изоксазолинам и пиразолам.

Схема 5

N02 Р0у /Х Г

РЬСН>.'2+ У-С—п—о —► ЙСН-С-ц—О --РЬСН=С + С№=СН + 9—1ГУ

Ру--1 Т. V

^ А Я 124 Я

1648,22,24,28,30,36,42,43,47,53,54,59,63 125-136

Я=РЬ (16,28,4234,125,130,133), .м-ОгЯСйН* (17,43,126,134), л-МеОС6Н4 (1830,127,131), А«-С1СбН4 (22,128), л-МеС6Н4 (24,36,59,129,132,136). п-С1С6Н4 (47,135); Х=У=Ш2 (1618,22,24,123,125-129), Х^ЫОг, УССда (28,30,36,130-132), Х=ЫОз, У=С1 (42,43,47); У=Н (133-136); Х=С02Е1, У=С1 (54,59,137); Н1=3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил

Введение в молекулу диазометана вместо атома водорода фенильной группы изменяет течение реакции его с функционально замещёнными 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолами (схема 5). В этом случае этил-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-динитроацетаты 28,30,36, а также З-арил-5-динитрохлорметил-1,2,4-оксадиазолы 42,43,47 и З-арил-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазолы 16-18,22,24 в реакции с фенилдиазометаном являются преимущественно динитрометилирующими агентами. Эти взаимодействия завершились образованием различных соединений, которые были разделены методом колоночной хроматографии: 1,1-динитро-2-фенилэтена 123 (выход до 55 %), стильбена 124 (выход до 12 %) и 3-арил-5-У-1,2,4-оксадиазолов 125-136 (выход 15 %). Этил-(3-аршт-1,2,4-оксадиазол-5-ил) нитрохлорацетаты 54,59 в этих условиях превращались в 1-нитро-1-этоксикарбонил-2-фенилэтен 137 (выход 21 %), а также соединения 124 и 133-136 с аналогичными выходами. Можно предположить, что в процессе реакции при отщеплении азота от фенилдиазометана генерируется соответствующий карбен, который, взаимодействуя по электронодефицитному углероду нитрометилоксадиазольной компоненты, образует интермедиат (А). Последний, вероятно, выбросом групп Ж>2,С1,С02Е1 или № стабилизируется в стерически менее перегруженные соединения 123,137, содержащие стабильный фенилнитроэтеновый фрагмент.

Структуры соединений 123,124,130-134,136,137 установлены на основании идентичности физических характеристик с таковыми для соответствующих образцов, описанных в литературе, а вновь синтезированные соединения 125-129,135 охарактеризованы методами ИК и ЯМР'Н спектроскопии.

Введение в молекулу фенилдиазометана дополнительной фенильной группы (дифенилдиазометан) меняет направление взаимодействия с 5-нитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазолами 16,28,42,54 (схема 6).

Схема 6

Ш2

9—Г~ (Г~У + ИчСИг -- РЬгСО + о—л—с—у

Ы^Ы I -N2 -'- 11

I 138 Т мо°

РЬ 16,28,42,54 РЬ 139140

Х=У=Ш2 (16,139), ХСОгЕ^ У=Ж>2 (28,139); Х=С1, У=Ы02 (42,139);

Х=С1, УССШ (54,140)

Оказалось, что вместо ожидаемого синтеза 1,1-динитро-2,2-дифенилэтена, протекает окислительно-восстановительная реакция, завершающаяся образованием бензофенона 138 и аммониевых солей 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил-а^и-динитрометана 139 из оксадиазолов 16,28,42 или этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-дг/и-нитроацетата 140 из 1,2,4-оксадиазола 54.

Таким образом, полученные данные по реакциям 1,2,4-оксадиазолов, содержащих динитрохлорметильную или этилнитрохлорацетатную группу, обнаружили специфику их реакционной способности с диазометаном и диазоэтаном по сравнению с алифатическими галогензамещенными три-ншрометана или галогензамещенными динитроацето нитрила, которая проявляется в склонности функционально замещенной нитрохлорметиль-ной группы к параллельному протеканию процесса С- и О-алкилирования оксадиазолов диазокомпонентой и образованию разделяемой смеси продуктов С-алкилирования, а также изоксазолинам и пиразолам, гетероцикл при этом не затрагивается. В результате проведенных реакций нитромети-локсадиазолов с диазоалканами получено более 30 ранее неизвестных соединений, сочетающих нитрохлорал кильный, изоксазолиновый и пира-зольный фрагменты с оксадиазольным циклом, которые могут обладать потенциальной биологической активностью.

2.1.3. Взаимодействие 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с 1,1-дифеиил(диалкил)замешенными гидразина

В литературе известны примеры взаимодействий полинитрометиль-ных соединений (тетранитрометан, галоген- и арилтринитрометаны, три-нитроацетонитрил) с 1,1-диарил(диалкил)замещенными гидразина, а также с N-аминопиперидином, К-метил-Ы-р-цианэтилгидразииом, которые завершаются синтезом исключительно а-С-нитрогидразонов. Однако примеры этих реакций ограничивались практически только указанной группой полинитрометанов. С целью изучения степени общности реакции она была распространена нами на новый тип модифицированных полинитрометанов, содержащих оксадиазольный гетероцикл - замещенные 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолы. Оказалось, что реакции нитрометилоксадиазолов 1618,23, 28,30,39,43,44,54,55 с 1,1-дифенил-, 1,1-дибензил- и 1,1-диметил-гидразинами протекают, аналогично полинитрометильным соединениям, в инертных растворителях (Et20,C6H6), мягких условиях (0° С, 2 ч) и приводят к синтезу ранее неизвестных гидразонов нитро-1,2,4-оксадиазол-5-ил карбальдегида 141-152 с выходом 50-55 % (схема 7).

Характер конечных продуктов реакции позволяет предположить, что в данном случае, вероятно, реализуется схема, предложенная И.Ш. Шварцем и М.М. Краюшкиным для реакций галогензамещенных тринитромета-на или тетранитрометана с гидразинами. По-видимому, в результате нук-леофильной атаки за счет неподеленной пары электронов гидразиновой компоненты электронодефицитного атома углерода нитрометильной группы 5-нитрометил-1 ,2,4-оксадиазолов и последующего отщепления от исходных реагентов низкомолекулярных веществ (HX,HY) образуется ин-термедиат (А).

Схема 7

X

9-1-9

м*.^ I.

-У

+ н2№4

7 -НХ, НУ

Аг

^Т ? /Я'

О-п—С—NN

I

N02

' ^ Я1

г

Аг

16-18,23,28,30,39,43,44,54,55 о^ /К1

-► /С=КК

•НХ, НУ О—{

Аг 141-152

я'^РЬ (141-145), СН2РЬ (146-149), Ме (150-152), Аг=РЬ (16,28,54,141,146,150), м<ШСбИ4 (17,43,142,147,151), и-МеОСЛ (1830,44,55,143,148,152). о-С1СбН4 (23,144), и-ВгСбН4 (39,145,149); Х=У=Ы02 (16-18,23); Х=ЖЪ, У=С(Ш (283039);

Х=Ж)2, У=С1 (43,44); Х=С1, У=СОаЕ1 (54,55)

Последний, может стабилизироваться в стерически менее перегруженные гидразоны с выбросом аналогичных продуктов. Реализация этого маршрута из возможных других вызвана, по-видимому, образованием структур с повышенным эффективным сопряжением за счет введения в нитрогидразонную систему оксадиазольного гетероцикла.

Структура нитрогвдразонов 141-152 подтверждена методами ИК, ЯМР'Н и электронной спектроскопии. ИК спектры гидразонов содержат полосы поглощения сопряженной нитрогруппы в областях 1540-1550 см"1 (уя Ш2) и 1285-1290 см'1 (у5Ш2), а также связи 0=К в области 1645-1650 см'1. В спектрах ЯМР'Н появляются синглетные сигналы групп СН2 и СН3 при 4,12-4,15 м.д. и 2,90-2,91 м.д. соответственно. Электронные спектры, в отличие от исходных нитрометилоксадиазолов, характеризуются наличием двух четких полос поглощения: 240 нм (локальное возбуждение л-электронов) и 343-377 нм (внутримолекулярный перенос заряда на нитро-группу), характерный для сопряженных нитроалкенов.

Оксадиазолсодержащие нитрогидразоны, являясь устойчивыми веществами, могут представлять интерес в качестве синтонов для изучения процессов циклоприсоединения с различными 1,3-диполями: диазоалкана-ми, азидами, окисями ароматических и алифатических нитрилов, а также служить базовыми соединениями в синтезе амидразонов. Кроме того, они могут обладать широким спектром практически полезных свойств, например антимикробной и фунгицидной активностью.

2.1.4. Реакции гидроксиметилирования замещенных 3-арил-5-нитрометил-1 ,2,4-оксадиазолов

Среди классических методов введения гидроксиметильной функции, реакция восстановительного оксиметилирования формальдегидом находит большое распространение, так как позволяет одновременно сочетать гид-роксиметильную группу с галогеном или нитрогруппой. Наиболее изученными в этом отношении являются хлортринитрометан, тетранитрометан, а также бромтринитрометан, которые реагируют с формальдегидом при нагревании с замещением одной или двух групп N02, а также брома на гидро-ксиметильную функцию и приводят к синтезу 1,1-динитро-1-хлорэтан-2-ола или 2,2-динитропропандиола-1,3, а также 1,1,1-тринитроэтан-2-ола.

С целью изучения влияния природы нитрометильного заместителя в 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолах на направление их превращений с формальдегидом исследованы реакции гидроксиметилирования ряда нит-рометилоксадиазолов.

Схема 8

? ?

т

Аг

ПТГГ оГ9—е-5"-0_СН2

Ч" У О ^^ ■■ -

* ?

А| Х'У-Ш2

25°С,300ч. НдО

Аг

У о он2 6

Аг

т]

о2мосн2 он

|снгО

х

I

1

^ продукты -1 не идентифицированы]

|-ц—С—СНгОН

Аг 153-158

т

Аг

У О

НгО

Д.ОДЗч.НзО

Х=Ш1 У=СО2Е» [Б Х=>402,У=С1 х-а, у-со2а ^ ^

Д,0,25ч

ГЯГУТ1'

у V о он2

Аг «

г

9 л

Аг г

Г продукты -1 [не идентифицированы]

СНгО О—г|— СНгОП

Аг 159-163

Аг=РЬ (16,28,42,54,153,159), л<-02КСбН4 (17,29,43,154,160), л-МеОСбН4 (1830,44,55, 155,161), о-МеОСвШ (20,156), п-СЮбШ (21,157), о-МеСвН4 (2537,158), л<-МеОСбН4 (4536,162), м-С1С(Я4 (48,163); Х=У=КОг (16-18,21,25,153-158), Х=Ш2 У=С02Е1 (28-303739); Х=С1, У=М02 (42-44,45,48); Х=С1, У=ССда (54-56)

Оказалось, что гидроксиметилирование оксадиазолов с тринитроме-тш1ьной 16-18,20,21,25 группой, в отличие от тетранитрометана и галоген-тринитрометанов, протекает в мягких условиях (25° С), завершается отщеплением нитрогруппы и приводит к синтезу ранее неизвестных 1 -гидрокси-2-(3-арил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил-2,2-динитроэтанов 153-158 (выход 50-65 %) (схема 8). Оксадиазолы с этилдинитроацетатной 28-30,37 динитрохлорметильной 42-44,45,48 или этилнитрохлорацетатной 54-56 группами в мягких условиях инертны к формальдегиду. Они реагируют с формальдегидом при нагревании с потерей нитрометильного заместителя и приводят к образованию 3-арил-5-гидроксиметил-1,2,4-оксадиазолов 159-163 (выход до 70 %). Аналогичные продукты 159-161 были получены при нагревании нитрометилоксадиазолов 16-18,28 с формальдегидом, а также непосредственной конденсацией формальдегида с 3-фенил-1,2,4-оксадиазолом.

В литературе для подобных реакций предложен процесс оксимети-лирования галогеннитроалканов (реакция Анри), что для нитрометилоксадиазолов, по-видимому, можно представить следующим образом. Предполагается, что в процессе электрофильной атаки карбонильного кислорода формальдегида азотом нитрогруппы оксадиазола генерируется карбокати-он (а), который после присоединения воды может превращаться (в зависимости от природы нитрометильного заместителя) по одному из маршрутов - (А) или (Б) - в оксониевый комплекс (б). Последний, вероятно, способен трансформироваться при миграции протона, в зависимости от условий, в интермедиаты (в, г), а конденсация последних с избытком формальдегида по реакции Анри приводит к синтезу целевых продуктов 153-163. По-видимому, решающую роль при реализации различных маршрутов взаимодействия нитрометилоксадиазолов с формальдегидом может оказывать степень положительной поляризациии азота группы N02 (т.е. ее окисляющая способность), которая, вероятно, более выражена у оксадиазолов с тринитрометильной группой. Данный фактор может способствовать более легкому образованию карбокатиона (а), а затем и оксониевого комплекса (б), стимулируя в итоге протекание процесса по маршруту (А). Оксадиазолы с этилдинитроацетатной, динитрохлорметильной или этилнитрохлорацетатной группами, по-видимому, обладая меньшей окисляющей способностью нитрогруппы, при реакции с формальдегидом, требуют более жестких условий образования карбокатиона (а). Это, вероятно, может способствовать опережающему отрыву оксадиазольного цикла в оксониевом комплексе (б) и через интермедиат (г) приводить к образованию продуктов 159-163, направляя реакцию по маршруту (Б).

Строение продуктов гидроксиметилирования подтверждено методами ИК и ЯМР'Н спектроскопии. Данные ИК спектров, характеризующиеся появлением при 3560-3580 см"1 уширенной полосы поглощения, указывают на наличие в их структуре ОН группы. Спектры ЯМР'Н нитроспиртов

153-158 фиксируют кроме протона ОН группы в области 5,52-5,58 м.д. и резонансные сигналы протонов группы СН2 при 4,6-4,8 м.д.

Таким образом, присутствие тринитрометильной группы в оксадиа-золах способствует протеканию реакции гидроксиметилирования по маршруту, характерному для галогенпроизводных тринитрометана или тетра-нитрометана. При этом оксадиазольный гетероцикл в химические превращения не вовлекается, но, вероятно из-за меньшей прочности связи С-N02 в тринитрометилоксадиазолах (за счет введения гетероцикла) по сравнению с ТНМ обеспечивается реализация процесса в более мягких условиях. В результате нам удалось осуществить синтез не только ранее недоступных продуктов гидроксиметилирования нитрометилоксадиазолов, содержащих в положении 5 гетероцикла 1-гидрокси-2,2-динитроэтановый фрагмент, но и установить влияние природы нитрометильного заместителя в оксадиазолах на маршруты протекания процесса.

2.1.5. Реакции солеобразования и кислотного гидролиза замещенных 3-арил(метил)-5-ннтрометил-1Д,4-оксадиазолов

Замещенные 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолы, проявляя свойства полинитрометильных соединений, представляют интерес для изучения процесса солеобразования. В литературе подобные реакции изучены на примере галогенпроизводных тринитрометана, тетранитрометана, три-нитроацетонитрила и этилдинитроацетонитрила, которые протекали с отщеплением галогена, нитро- или этоксикарбонильной групп и завершались образованием солей тринитрометана или динитроацетонитрила. Представлялось целесообразным изучить особенности реакции солеобразования в ряду замещенных 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов.

Исследования показали, что оксадиазольный цикл в мягких условиях инертен к спиртовым растворам щелочей, однако нитрометильный фрагмент с этим реагентом способен образовывать соли с выходом до 73 % (схема 9). Оказалось, что взаимодействие тринитрометилоксадиазолов 1618,24,27 с раствором КОН сопровождается отщеплением тринитрометильной группы и приводит к образованию известных 5-гидроксипроизводных оксадиазолов 164,166-169, а также К-соли а^к-тринитрометана 165. Такое направление маршрута солеобразования можно объяснить присутствием в нитрометилоксадиазолах 16-18,24,27 двух расположенных рядом сильных электроноакцепторных групп, которые вызывают высокую степень дезэ-кранирования как атома С5 гетероцикла (-171 м.д.), так и углерода тринитрометильной группы (-120 м.д.), что способствует уменьшению прочности связи №-С(Ж>2)з.

Схема 9

О-j| С(КОг)з кш О-¡рОН +

V 20^Н ^у* + ^С] К

R ¿165

164*24,27 164466-169

-C(N02X^02Et

к м 1

N02

R 39-41

-QNOjhCl

NyN

R 42-51,53

КОН

OI.

20° С, ВОН

IM^JN

R

170-182

-C~NOO KI^sq, NOz НгО *

-C(N02)C02Et KOH

OR 5*60,62,63

OI

-CCOjEt

II - +

20°C, BOH NOO К

R 183-191

H2SO4

н2о

? г

N^N R

192-193

-CH(N02)2

oI

-CHN02

N4yN COJEi R 194

R=Ph (16,4234,164,173,183,194), jn-ChNC^ (17,43,166,174), л-МеОСбН4 (18,44,55,167, 175,184), «-MeCsH4 (243039,168,181,188), Me (27,4133,63,169,172,191). я-ВгСвН, (39,170,192), о-МеО-м,м-С\2СбЛ2 (40,62,171,190,193), х-МеОСЛ (4536,176,186), о-МеОСбИ» (4637,177,186), и-ClCefti (47,178), jw-ClCeHi (4838,179,187), o-ClCsH» (49,180), о-МеСЛ (51,60,182,189)

В случае оксадиазолов с этилдинитроацетатным фрагментом 39-41 реакция протекает по аналогии с этилдинитроацетонитрилом, сопровождается отщеплением сложноэфирной группы и приводит к ранее неизвестным К-солям З-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил-аг/«-динитрометана 170172. Процесс солеобразования оксадиазолов с динитрохлорметильной 4251,53 или этилнитрохлорацетатной 54-60,62,63 группой протекает аналогично галогенполинитрометанам, с элиминированием хлора и завершается синтезом соответственно К-солей ш^и-динитрометана 170-182 или неизвестных ранее К-солей этил-[3-арил-(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-яг/м-нитроацетата 183-191.

Структура солей подтвервдена с помощью электронной спектроскопией и химическими превращениями. В электронных спектрах соединений 170-182 присутствует полоса поглощения с 365 нм, характерная для солей гам-динитроалканов. Электронные спектры соединений 183-191, содержащие одну нитрогруппу, характеризуются закономерным гипсохром-ным сдвигом максимума полосы поглощения до 320 нм. Кроме того, в электронных спектрах солей (за исключением 165) присутствует полоса поглощения при 265-272 нм, отражающая факт сохранения 1,2,4-оксадиазольного цикла.

При взаимодействии солей 170,173,183 с 20 %-м раствором серной кислоты образуются соответствующие СН-кислоты 192-194. Их структуры приняты на основании данных ЯМР'Н и ИК спектроскопии. Так, спектры ЯМР'Н синтезированных СН-кислот помимо присутствия протонов бензольного кольца характеризуются появлением легко идентифицируемого слабопольного сигнала (8,10 м.д.) протона группы СН.

Таким образом, процессы солеобразования замещенных нитромети-локсадиазолов протекают по аналогии с полинитрометанами и не затрагивают оксадиазольный гетероцикл. Однако в случае тринитрометилзаме-щенных оксадиазола наблюдается расщепление связи №-С(Ы02)з, приводящее к 5-гидроксиоксадиазолам и К-соли нитроформа. Полученные соли представляют интерес как оригинальные субстраты для изучения реакционной способности амбидентных анионов.

Если при взаимодействии спиртового раствора щелочи оксадиазольный гетероцикл остается стабильным, то кислотный гидролиз замещенных 5-динитрометил-1,2,4-оксадиазолов может протекать по-разному (схема 10). Так, в мягких условиях (нагревание в АсОН) наблюдалось расщепление связи Нг-С(М02)з и образование (выход до 68 %) З-арил-5-гвдрокси-1,2,4-оксадиазолов 164,168.

Схема 10

о-¡|—сото^н! сн3со2н о-П—он

К^к д ¿г А

16,24,28 ЯСвН, ЛСвЩ 164,168

НС1(разб)

НС1 (разб)

КСбН4С(=ШН)ШТ2

Я=Н, Я^Юг (16,164); Я=л-Ме, Я^Шг (24,168), Я=Н, я'СОгЕ! (28,164)

Ужесточение условий (кипячение с разбавленной НС1) обусловливает раскрытие оксадиазольного кольца по связи С5-01, отщепление замещенной динитрометильной группы и приводит к ариламвдоксиму. Последний образуется и при кипячении в НС1 5-гидрокси-1,2,4-оксадиазола. По-видимому, функционально замещенная динитрометильная группа способствует уменьшению стабильности оксадиазольного цикла, так как известно, что 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазол в условиях жесткого кислотного гидролиза не претерпевает изменений.

Таким образом, изучение поведения нитрометилоксадиазолов при действии спиртовых растворов щелочей показало, что изучаемые объекты способны легко образовывать нитронаты с сохранением гетероцикл а, а

при действии сильных кислот наблюдается расщепление гетероцикла. Препаративно удобные условия проведения синтеза и хорошие выходы (до 60 %) позволяют рекомендовать предложенные методы в качестве удобных для получения 5-гидроксиоксадиазолов, оксадиазолсодержащих ме-тилнитронатов, а также амидоксимов.

2.2. Реакции с расщеплением 1.2,4-оксадиазольного гетероцикла

Реакции восстановления замещённых 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов

В литературе описаны примеры реакций восстановления ряда ал-кильных, фенильных, бензоильных, аминных производных оксадиазолов, которые протекали с расщеплением гетероцикла по связи 1Ч2-01 (в присутствии Р(3/С, РЮ2) или С'-О1 (в присутствии ил1Н4) и приводили к получению амидинов или имидоксимов соответственно.

С целью изучения влияния природы нитрометильного заместителя в 3-арил-5-нитрометал-1,2,4-оксадиазолах на направление процесса их восстановления исследованы реакции гидрирования нитрометилоксадиазолов 16,22,24,27,28,33,39,40,54^5,59,63 в присутствии Рс1/С или ЫА.1Н4 (схема 11).

вош

№ С I

Я

195498

ра/с

н2 (НСО

С(М02)з

--1-Г ' I ! Я

16,22,24,27

В20|1лА1Н4 Н0^ЫНСН3

Р&С

Н2(НС1)

а

I ,

-С-уСО;®

N02

Г

я

54,55,59,63

ШЩ

Схема 11

о=с-сн2кн2

I

я

199-205

ра/с|н2

I N1

Г

я

(НСО N02

-с4СО2В

N02

28,33,39,40

И20 HON

или,

ХЩСНгЬКНз

Я

206-209

Я

210-216

(16,28,54,195,199,206,210), л-СВД (22,196,207), «-МеС6Н4 (24,59,197,200,208, 211), Ме (27,63,198,201,209,212), л-С1СбН4 (33,202,213), и-МеОСЛ (55,203,214), п-Вг СбН, (39,204,215), о-МеО-л(,м-С1С6Н2 (40,205,216)

Оказалось, что гидрирование серии 3-арил(метил)-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазолов 16, 22,24,27 на Рё-катализаторе привело к соответствующим арил- 195-197 или ациламидинам 198. Однако каталитическое гидрирование в аналогичных условиях этил-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)динитроацетатов 28,33,39,40 или этил-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]нитрохлорацетатов 54,55,59,63 завершилось синтезом ранее неизвестных >1-глициламидинов 199-205 (выход до 74 %). В отличие от реакции каталитического гидрирования, восстановление замещённых З-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов ЫМН4 завершилось образованием № метилимидоксимов 206-209 из тринитрометилоксадиазолов 16,22,24,27 или М-этиламинимидоксимов 210-216 из оксадиазолов с этилдинитро ацетатной 28^3^9,40 или этилнитрохлорацетатной 54,55,59,63 группой (выход 68-74 %). Можно предположить, что процесс восстановления нитро-метилоксадиазолов различными восстанавливающими агентами протекает с участием двух реакционных центров: гетероцикла и замещенной нитро-метильной группы.

В условиях каталитического гидрирования нитрометилоксадиазолов независимо от природы нитрометильного заместителя наблюдается раскрытие гетероцикла по связи Ы2-0', а в присутствии ЫА1Н4 - по связи С5-О1. Наличие в оксадиазолах тринитрометильной группы, вероятно, уменьшает прочность связи №-€(N02)3 и, независимо от природы восстанавливающего агента, направляет процесс по пути ее расщепления и образованию в итоге амидинов 195-198 или имидоксимов 206-209. Однако присутствие в оксадиазолах с этилдинитроацетатной или этилнитрохлорацетатной группой электронодефицитного карбонильного углерода по-видимому обеспечивает высокую подвижность сложноэфирной группы, что способствует опережающему ее отщеплению, вследствие чего в структуре продуктов восстановления - амидинов 199-205 или имидоксимов 210216 - сохраняется аминоалкильная группа.

Структура амидинов 195-198 и имидоксимов 206-209 установлена на основании сравнения идентичности физических характеристик с образцами заведомого строения, а вновь полученные соединения 199-205,210-216 охарактеризованы методами ИК и ЯМР'Н спектроскопии.

В целом исследования показали, что направление раскрытия окса-диазольного цикла определяется только природой восстанавливающего реагента. Структура нитрометильного заместителя сказывается на строении конечных продуктов: тринитрометильная группа или продукты ее восстановления отсутствуют в выделяемых амидинах или имидоксимах, а остатки замещенной этилнитроацетатной группы фиксируются в виде 14-глицильного (в случае каталитического гидрирования) или аминоэтильно-го (в случае восстановления 1лА1Н4) фрагментов.

23. Реакции модификации замешенных 3-арил ("метил )-5-нитрометил-1 .2.4-оксадиазолов

Принцип химического модифицирования структур, позволяющий вводить в молекулы органических соединений блоки, придающие им потенциальную биологическую активность, является предметом особого внимания. Однако реакции модификации наиболее близких к изучаемым объектам - 3-арил-5-хлорметил-1,2,4-оксадиазол - ограничиваются заменой хлора тиогруппой, связанной с пиримидиновым или пиридиновым кольцом.

С целью синтеза новых соединений оксадиазольного ряда, обладающих потенциальной биологической активностью, представлялось целесообразным использовать в качестве удобных синтонов наиболее доступные в ряду полученных соединений 161,167. Нами впервые осуществлены реакции по введению в алкоголяты 217,218 хлорметилоксирана (схема 12). Оказалось, что реакция алкилирования приводит к ранее неизвестным продуктам 219,220, выделенных методом колоночной хроматографии (выход до 78%).

Структуры веществ 219,220 подтверждены методом ЯМР'Н спектроскопии. Оксирансодержащие оксадиазолы могут представлять интерес как аналоги алкалоидов группы атропина.

Схема 12

? Г

К^К

4-СНзОС«Н4

(СН^Нвок о—Г№)П0КС[Н2С /°\ о-

НЮН »Ц^И 4-СН3ОСбН4

О

ОСЦг-^—^

4-СНзОСбН«

161,167 !

18,44,55

217,2»

А двкихаи

219,220

шРо

0—п-(сВДп

I 1 I " /—\

ОСН2СНСН2>1 О 4-СНзОСбН, ОН ^—^ 221,222

п=0 (167,217,219,221), 1 (161,218,220,222)

Вместе с тем они оказались удобными исходными для получения морфолинсодержащих оксадиазолов 221,222, которые можно рассматривать в качестве аналогов кардиоселективных Р^адреноблокаторов. Успешное введение оксиранового цикла в 1,2,4-оксадиазолы 217,218 послужило стимулом дальнейшего развития работ в этом направлении.

С целью синтеза 5-аминонитроалкильных производных 1,2,4-окса-диазолов содержащих различные гетерофункции была осуществлена серия реакций замещенных 2-нитро-1-хлор-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана 91,92,101,102 с пиперидином, пирролидином и морфолином (схема 13). На основании изучения структуры продуктов методом ЯМР'Н спектроскопии установлено, что реакции нуклеофильного замещения протекают достаточно эффективно (25° С) и приводят к серии ранее неизвестных 1-геггарил-2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов 223-234. Наилучший выход целевых соединений (до 65 %) достигался при двукратном избытке азотистого гетероцикла.

Аналогично протекают и реакции сульфонилирования 4-толилсуль-финатом натрия замещенных нитрометилоксадиазолов с образованием оригинальных сульфонильных производных 235-248, структура которых была подтверждена методами ИК и ЯМР'Н спектроскопии.

В ИК-спектрах наряду с полосами поглощения группы N02 в области, идентичной таковой хлорнитроалкилзамещенных оксадиазолов, прописываются сигналы группы SO2 при 1300 см"1 (уж802) и 1150 см"1 (vsS02). Спектры ЯМР'Н характеризуются появлением в них л-толильного фрагмента.

Схема 13

-с—vo2

N^N ¿HO^j/n

т n-1 227-230

r

[hnQ

R1 Г~\

i hn )

1—Г ?~n°2/-\ - ^ ?

t

I 'I I /—\ .

_y

R

223-22«

CHÍR^ JC1 R 91-96,99-106

А ЕЮн| Na02S-

hn o

<p—no2 \_/ o

-c—no2

231-234

CH3

n^n chfr2 )02s —jí- ch3 r

235-24«

r=Ph (91,92,101 ,102,223-236,243,244), m-02NC6H4 (93,94,237,238), л-МеОСбН4 (95, 96,103,104,239,240,245,246), Me (99,100,106,241,242,248), Af-MeC6H4 (105,247); r'=NC>2 (91-96,99,100,223,224,227,228,231,232,235,236,237-242), R'^CC^Et (101-106,225,226, 229,230,233,234,243-248), R2=H (91,93,95,99,101,103,105,106,223Д25,227,229,231,233, 235,237,239,241,243,245,247,248); Rí=Me (92,94,96,100,102,104,224,226,228,230,232,

234,236,238,240,242,244^ЦбХ-__

РОС. НАЦИОНАЛ Ь'

БИБЛИОТЕКА СЛагерОург W Я ат

Таким образом, проведенные реакции модификации замешенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов могут служить удобным методом синтеза соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.

3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ

5-НИТРОМЕТИЛ-1,2,4-ОКС АДИ АЗОЛОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ

С целью изучения биологической активности новых веществ, полученных на основе замещенных 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов (схема 14), предварительно было проведено прогнозирование их свойств с использованием компьютерного интернет-прогноза по системе PASS (В. По-ройков, Д. Филимонов) со степенью вероятности 62,6-84,1 %. Прогноз показал, что для выбранного ряда веществ (более 100 соединений) наиболее характерны противомикробная, антимикобактериальная, гипертензивная и психотропная активность. Для исследования были взяты соединения с наиболее высокой степенью вероятной активности.

3.1. Антимикробная активность

замещённых 3-арил(метилУ5-нитрометнл-1,2.4-оксадиязолов и гидразонов нитро-1.2.4-окса диазол-5-карбал ьдегида

С целью поиска в ряду оксадиазолов новых антимикробных средств была исследована противомикробная активность 29 замещенных 3-арил (метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и 12 гидразонов нитро 1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида, выявлена зависимость «структура - активность», определена их острая суточная токсичность ЛД50 (по методу Миллера и Тейнтера) и минимальная ингибирующая концентрация (МИК).

Противомикробная активность изучалась в отношении музейных штаммов грамположительных бактерий Staphilococcus aureus 209-Р, Streptococcus pneumonic, грамотрицательных бактерий К coli 0!8, Pseudomonas aerugenosa 165, а также культур Micrococcus, выделенных из организма человека.

Установлено, что изученные соединения являются малотоксичными (ЛД50 755-1174 мг/кг) и оказывают различное противомикробное действие. Наибольшей активностью среди нитрометилоксадиазолов обладают этил-[3-(3,5-дихлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]динитроацетат 40 и этил-[3-(3,5-дихлор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] нитрохлор-ацетат 62, имеющие полизамещенный арильный радикал (МИК соответственно 5,9 и 8,3 мкг/мл).

Схема 14

М02(С02Е1)

о-

и^к мо2(со2а) "^у

N СН2С1

|~п Г ?~~тп {

о-

-снж>2

но2(со2Е1)

Ы02(С02Е1)

с-мо2

СНгО^

^О2(СО2Е()

-п-С-Шг

1| I /-\

сн2ы \

СН2ОСН2

N02

,С = Ш(РЬ)2 (СН2РЬ,Ме)

ОЫОЖ

N00 К

АгС-Ш2

II

ЫС(0)СН2ЫН2 ШКСН^ИНг

N СН2ОН

с-ю2(со2а) II - +

АгС-ЫОН

Основные типы новых веществ, полученных на основе 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенную нитрометильную группу (Х=У=Ы02,С1,С02Е1)

Анализ антимикробной активности в ряду соединений показывает, что на величину эффекта незначительное влияние оказывает природа нит-рометильного заместителя. Напротив, изменение характера арильного радикала в большей степени сказывается на уровне активности. В случае мо-нозамещенного бензольного кольца активность соединений закономерно увеличивается при наличии в них электронодонорного заместителя (СНзО) (МИК 14,6 мкг/мл) по сравнению с незамещенным (МИК 21,0 мкг/мл) или м-нитрозамещенным (МИК 35,0 мкг/мл) бензольными кольцами.

С целью усиления антимикробной активности за счет создания более развитой цепи сопряжения исследована антимикробная активность гидра-зонов нитро 1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида. Наибольшей активностью среди них обладают нитрогидразоны 141 и 143 (схема 7) у которых, при сравнимом с исходными оксадиазолами уровне токсичности, наблюдается снижение МИК до 3,2 мкг/мл, что превосходит уровень стандарта - гента-мицина сульфата (МИК 4,3 мкг/мл).

Введение в нитрогидразонный фрагмент бензильного радикала приводит к ослаблению антибактериального эффекта (МИК 22,7-39,8 мкг/мл), который еще более снижается при замене бензильного радикала метальной группой (МИК 54,1-75,0 мкг/мл).

3,2. Антимикобактериальная активность замещённых З-арилГметилУ 5-нитрометил-1 Л.4-оксадиазолов и 2-нитро-1-(4-толилсульФонил> 2-[3-арилГметилУ1Л.4-оксадиазол-5-ил1этанов

Известно, что наличие сульфонильного фрагмента в структуре соединений способствует проявлению ими антимикобактериальной активности. В связи с этим нами совместно с НИИ по изучению лепры МЗ РФ (г.Астрахань) исследована антимикобактериальная активность 15 замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и 14 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этанов 235-248, определена их острая суточная токсичность и выявлена зависимость «структура - активность». Препаратами сравнения служили дапсон (МИК 3,2 мкг/мл) и изониазвд (МИК 2,4 мкг/мл). Антимикобактериальная активность изучалась в отношении музейных культур М. lufa и М. tuberculosis (штамм H37RV).

Установлено, что изучаемые соединения малотоксичны (ЛД5<>755-1374 мг/кг) и обладают антимикобактериальной активностью, которая зависит как от природы арильного радикала, так и нитрометильного заместителя и достигает наибольшей величины у сульфонов 245 и 246 (МИК 2,8 и 3,8 мкг/мл соответственно, схема 13).

Замена в бензольном кольце при атоме С3 гетероцикла группы СН30 на водород (МИК 3,5-4,2 мкг/мл) или группу N02 (МИК 15,6 и 25,5 мкг/мл), приводит к уменьшению активности, которая ещё более снижает-

ся при замещении арильной группы метальным радикалом (МИК 19,835,2 мкг/мл). Замена в оксадиазолах 245,246 этоксикарбонильной функции на нитрогруппу также способствует уменьшению уровня антимикобакте-риальной активности (МИК 5,7 и 8,3 мкг/мл).

3.3. Гипертензивная активность 5-нитрометнл-1.2.4-оксадиазолов и их галогеннитроалкилзамешённых

Исследована гипертензивная активность 29 представителей 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и их галогеннитроалкильных замещенных. Оказалось, что изучаемые вещества при низком уровне токсичности (ЛД50 752-1263 мг/кг), в дозе 5,0 мг/кг (внутривенно) оказывали «мягкое» прессорное действие, повышая (за исключением замещенных З-метил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов) величину артериального давления (АД) у кошек на 14,7 %.

При этом установлено, что изменение структуры нитрометильного радикала не оказывает существенного влияния на величину прессорного эффекта. В то же время введение в бензольное кольцо нитрометилоксадиа-золов 56,103 (схемы 1,4) группы СН30 при сравнимым со стандартом (ми-додрин) уровне повышения АД (на 20,5 %) приводит к значительному увеличению продолжительности прессорного эффекта (210 мин) по сравнению со стандартом (90 мин).

3.4. Психотропная активность

1-гетаркл-2-нитро-2-<3-Фенил-1,2.4-оксадиазол-5-илУэтанов

Известно, что наличие в положении 5 оксадиазольного цикла ядер пиперидина или морфолина способствует проявлению соединениями психотропной активности. В этой связи нами совместно с НИИ фармакологии и биофармации Волгоградского государственного медицинского университета изучена психотропная активность двенадцати 1-гетарил-2-нитро-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов 223-234.

Оказалось, что при низком уровне острой суточной токсичности (ЛД50 1034-1375 мг/кг) в дозе 10,8 мг/кг (внутрибрюшинно) исследуемые соединения оказывали неодинаковое действие на моторную активность и ориентировочно-исследовательское поведение (ОИП) у крыс.

В результате установлено, что соединения 225 и 226 уменьшали моторную активность и ОИП, а производные 233 и 234 выраженно активировали ОИП (схема 13).

Полученные данные свидетельствуют, что соединение 233 оказывает выраженное психоактивирующее действие, а соединение 225 обладает се-дативным, анксиолитическим действием.

Наиболее активные соединения, обладающие противомикробной, ан-

тимикобактериальной, гипертензивной и психотропной активностью в настоящее время изучаются в специализированных лабораториях в условиях экспериментальной нормы и патологии.

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза нового типа 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенную нитрометильную группу: З-арил-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазолы, этил-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)динитро ацетаты, 3-арил-5-динитрохлорметил-1,2,4-оксадиазолы и этил-(3-арил-1,2,4-оксадиа-зол-5-ил)нитрохлорацетаты; выявлены особенности их реакционной способности с учетом сочетания нескольких реакционных центров и определен диапазон областей практического применения как указанной группы соединений, так и продуктов их превращений.

2. Показано, что в основе общего метода синтеза 5-нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазола лежит реакция 1,3-диполярного циклопри-соединения функционально замещенных нитроацетонитрилов к 1Ч-окисям нитрилов различной природы, которая протекает региоселективно. Исследованные реакции гетероциклизации показали, что выход целевых продуктов зависит как от диполярофильной активности группы СМ в нитроацето-нитрилах (уменьшается с ослаблением электроноакцепторной силы нитро-ацетонитрила), так и от природы заместителя в ароматическом кольце окисей нитрилов (увеличивается при введении электронодонорных групп в бензольное кольцо). На основе предложенного метода получено более 40 новых производных 1,2,4-оксадиазола, содержащих электроноакцепторные заместители в нитрометильной группе.

3. Методом РСА исследовано пространственное строение молекулы 3-(3-ншрофенил)-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазола (сочетание практически плоского оксадиазольного кольца и напряженного тетраэдра) и выявлены особенности ее строения по сравнению с молекулой тетранитроме-тана (увеличенный торсионный угол между гетероциклом и нитрогрулпа-ми до 110,5 и удлинение связи С-Ы02 до 1,58 А). Охарактеризовано элек-троноакцепторное влияние нитрометильного фрагмента на 1,2,4-оксадиазольное кольцо методом неэмпирических квантовохимических расчетов (по программе САМЕЗВ). Сравнительный анализ квантовохимических расчетов и спектральных параметров (ЯМР|3С, ИКС) позволил рассматривать синтезированные вещества как оригинальный тип модифицированных полинитрометанов, в молекулах которых роль одного акцепторного заместителя выполняет оксадиазольный гетероцикл.

4. Комплексное исследование реакций 5-тринитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола и его аналога этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)дини-троацетата с серией арилэтенов, отличающихся числом и местом располо-

жения заместителей в этеновой связи, а, следовательно, нуклеофильно-стью, показало, что они протекают через ряд последовательных стадий: КПЗ - ионная пара - продукты реакции (нитроалкены, а-нитрокетоны, нитроспирты, СН-кислоты и оксимы). Направление алкилирования функционально замещенных 5-динитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолов в реакциях с арилэтенами, в отличие от тетранитрометана и тринитроацето-иитрила, определяется, по-видимому, сочетанием стерических эффектов, обусловленных присутствием гетероцикла и некоплонарным расположением функциональных групп в амбидентных анионах 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола и этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)нитроаце-тата, приводя к реализации только процесса О-алкилирования.

5. Впервые исследованные реакции 1,2,4-оксадиазолов, содержащих динитрохлорметильную или этилнитрохлорацетатную группу, обнаружили специфику их реакционной способности с диазометаном и диазоэтаном, по сравнению с алифатическими галогенпроизводными тринитрометана или динитроацетонитрила, которая проявляется в склонности замещенной нит-рохлорметильной группы к одновременной реализации процесса С- и О-алкилирования оксадиазолов диазокомпонентой, не затрагивая гетероцикл. Наличие фенильного заместителя в диазоалкане изменяет маршрут течения реакции и приводит к образованию замещенных нитроэтенов. В результате предложен препаративно удобный метод синтеза более 30 ранее неизвестных производных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих нитрохлорал-кильный и изоксазолиновый фрагменты.

6. Установлено, что реакции 1,1-дифенил(диалкил)замещенных гидразина с 5-нитрометилоксадиазолами независимо от природы нитроме-тильного заместителя протекают в мягких условиях, однонаправленно, с формированием стабильной нитрогидразонной группы, содержащей окса-диазольный фрагмент, что позволяет рекомендовать метод в качестве препаративного в синтезе нитрогидразонов с богатым набором заместителей.

7. Выявлены основные закономерности реакции гидроксиметилиро-вания формальдегидом замещенных 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов, позволяющие целенаправленно получать разнообразные по строению окса-диазолы, содержащие 1-гидрокси-2,2-динитроэтановый или гидроксиме-тильный фрагменты. Установлено, что эти взаимодействия, не затрагивая гетероцикл, могут сопровождаться следующими превращениями: денитрацией оксадиазолов с тринитрометильной группой или отщеплением нит-рометильного фрагмента от оксадиазолов с этилдинитроацетатной или замещенной нитрохлорметильной группами. Селективность процесса определяется, по-видимому, степенью положительной поляризации группы N02 в нитрометильном фрагменте субстрата.

8. Показано, что модифицированные полинитрометаны, сочетающие оксадиазольный гетероцикл с нитрометильной группой, функционально замещенной атомами (С1, СОгЕ1, Ы02), при действии спиртовых растворов

щелочей в мягких условиях способны легко образовывать соли метилни-тронатов с сохранением гетероцикла, которые представляют интерес как удобные субстраты для изучения реакционной способности амбидентных анионов.

9. Установлено, что кислотный гидролиз замещенных З-арил-5-динитрометил-1,2,4-оксадиазолов в жестких условиях (нагревание с НС1) протекает комбинированно по двум реакционным центрам - с раскрытием гетероцикла по связи С5-0' и элиминированием замещенной динитроме-тильной группы с образованием ариламидоксимов. В условиях мягкого гидролиза (нагревание с АсОН) только с отщеплением динитрометильного фрагмента и синтезом 5-гидроксипроизводных оксадиазола.

10. Исследование реакции восстановления 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенную нитрометильную группу, показало, что направление раскрытия гетероцикла определяется только природой восстанавливающего агента, протекает в соответствии с литературными данными и завершается синтезом соответствующих амидинов, или имидоксимов. Природа нитрометильного заместителя сказывается на строении конечных продуктов: тринитрометальная группа или продукты ее восстановления отсутствуют в выделяемых амидинах или имидоксимах, а остатки замещенной этилнитроацетатной группы в следствии опережающего отщепления сложноэфирной группы фиксируются в виде N-глицильного (в случае каталитического гидрирования) или аминоэтильного (в случае восстановления LiAlH,) фрагментов.

11. Предложен препаративный метод получения 1-гетарил-2-нитро-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов и 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-[3-арил (метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этанов, включающий стадии хлорал килирования замещенных 2-нитро-1-хлор-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана с последующим замещением хлора пиперидиновым, пирроли-диновым морфолиновым или арилсульфонильным фрагментами.

12. Проведённый первичный биологический скрининг широкой серии 1,2,4-оксадиазолов (более 100 соединений), содержащих замещенную нитрометильную группу, а также их гидразонных, арильных, алкильных, гетарильных и сульфонильных производных, позволил установить профиль их биологической активности (противомикробная, антимикобактери-альная, гипертензивная, психотропная). Проанализирована зависимость «структура - активность», позволившая выявить 8 соединений-лидеров (lead compounds), которые в настоящее время исследуются в специализированных лабораториях по изучению новых лекарственных средств.

Основные результаты диссертации опубликованы в монографии:

1. Тырков, А Г 1,2,4-Оксадиазолы (синтез, строение, свойства, применение) [Текст] / А. Г. Тырков. - Астрахань : Изд-во АГУ, 2003. - 215 с.

статьях в реферируемых журналах:

2. Тырков, А. Г Методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов [Текст] / А. Г Тырков // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2000. - Т. 43, № 6. - С. 73-77 (обзор).

3. Тырков, А. Г Химические превращения 1,2,4-оксадиазолов [Текст] / А Г. Тырков II Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2003. - Т. 46, № 5. -С. 3-8 (обзор).

4. Тырков, А Г Физиологическая активность 1,2,4-оксадиазолов [Текст] / А Г Тырков // Естественные науки : журнал фундаментальных и прикладных исследований. - Астрахань : Изд-во Астраханского гос. ун-та, 2002. - № 4. - С. 108-124 (обзор).

5. Тырков, А. Г. Реакция цианодинитрохлорметана с окисью 3-нитробензо-нитрила [Текст] / А. Г. Тырков, В. В. Реснянский Н Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 1994. - Т. 37, вып. 10-12. - С. 131-132.

6. Тырков, А. Г. Этилнитрохлорцианоацетат в реакции с диазометаном и диазоэтаном [Текст] / А. Г. Тырков, Е. Ю. Акимова, Е. В. Неретина II ЖОрХ. - 1997. - Т. 33, вып. 12. - С. 1883.

7. Тырков, А. Г. О взаимодействии этилнитрохлорцианоацетата с окисью 3-хлорбензонитрила [Текст] / А. Г. Тырков, И. В. Кривова И ЖОрХ. - 1999.

- Т. 35, вып. 3. - С. 495.

8. Тырков, А. Г. Химическое превращение цианодинитроэтоксикарбонил-метана в реакции с фенилазидом [Текст] I А. Г. Тырков, Е А. Казьмина И Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 1999. - Т. 42, вып. 3. - С. 110.

9. Тырков, А. Г. Синтез и взаимодействие цианонитрохлорэтоксикарбонил-метана с окисью бензонитрила и её замещёнными [Текст] I А. Г. Тырков, Е. В. Шевченко, Г. Г. Лаврененко П Изв. вузов. Химия и хим. технол. -1999. - Т. 42, вып. 3. - С. 111-112.

10. Тырков, А Г Этилнитрохлорцианоацетат в реакции с окисями меток-сибензонитрила [Текст] / А. Г. Тырков, Б. Г. Суйханова II ЖОрХ. - 1999.

- Т. 35, вып. 9. - С. 1330-1331.

11. Тырков, А Г., Реакция замещённых 5-динитрометил-З-фенил- 1,2,4-оксадиазолов с фенилдиазометаном [Текст] I А Г. Тырков, Т. Д. Ла-дыжникова, Н. А. Соловьёв, К. В. Алтухов // ЖОрХ. - 1999. - Т. 35, вып. 10.-С. 1581.

12. Тырков, А Г Алкилирование этил 3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил-нитрохлороацетата диазоалканами [Текст] / А Г. Тырков И ЖОрХ. - 2000. - Т. 36, вып. 5. - С. 788-789.

13. Тырков, А. Г. Реакция 5-динитрохлорометил-3-(3-нитрофенил)-! ,2,4-окса диазола с диазометаном и диазоэтаном [Текст] ! А. Г. Тырков //ЖОрХ. - 2000. - Т. 36, вып. 10. - С. 1580-1581.

14. Тырков, А. Г. Нитрование фенилэтена и его замещённых 5-тринитро-метил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолом [Текст] / А Г. Тырков, Ю. В. Косова // ЖОрХ. - 2000. - Т. 36, вып. 12. - С. 1879-1880.

15. Тырков, А. Г. Кислотный гидролиз 3-арил-5-тринитрометил-1,2,4-окса-диазолов [Текст] / А. Г. Тырков И ЖОрХ. - 2001. - Т. 37, вып. 9. -С. 1418.

16. Тырков, А.Г. Синтез и изучение антимикробной активности со-замещённых З-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов [Текст] ! А. Г. Тырков, Л. Т. Сухенко Н Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т. 36, № 1. - С. 14-15.

17. Тырков, А. Г. Реакция замещённых цианонитрометанов с N-окисью аце-тонитрила [Текст] / А. Г. Тырков II ЖОрХ. - 2002. - Т. 38, вып. 8. -С. 1269-1270.

18. Тырков, А. Г. Гидроксиметилирование замещённых 3-(4-метоксифенил) -5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов формальдегидом [Текст] I А. Г. Тырков II ЖОрХ. - 2002. - Т. 38, вып. 8. - С. 1271-1272.

19. Тырков, А. Г. Взаимодействие этил 3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил нитрохлороацетата с диазосоединениями [Текст] I А Г Тырков И ЖОрХ. - 2002. - Т. 38, вып. 9. - С. 1439-1440.

20. Тырков, А. Г. Взаимодействие несимметричных гидразинов с 5-нитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолами [Текст] / А Г Тырков // ЖОрХ. - 2002. - Т. 38, вып. 12. - С. 1874.

21. Тырков, А. Г. Замещённые 5-динитрометил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолы в реакции с арилэтенами [Текст]/А. Г Тырков // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39, вып. 6.-С. 939-941.

22. Тырков, А. Г., Реакции восстановления замещённых 5-(нитрометил)-3-фенил-1,2,4-оксадиазолов [Текст] / А. Г. Тырков, А. Н. Усова II ЖОрХ. -2004. - Т. 40, вып. 2. - С. 314-315.

23. Тырков, А. Г. Исследование взаимодействия 5-тринитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола с 1-(4-метоксифенил)этеном и его алкилзамещёнными методом электронной спектроскопии [Текст] IА Г Тырков И Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2004. - Т. 47, вып. 3. - С. 103-105.

24. Тырков, А. Г. Реакция 3-фенил-5-[нитрохлоро (этоксикарбонил)]метил-1,2,4-оксадиазола с фениддиазометаном [Текст] ! А. Г. Тырков, Н. А. Аби-това // Изв. вузов. Химия и хим.технол. - 2004. - Т. 47, вып. 3. - С. 154.

25. Тырков, А. Г Квантовохимический ab initio расчёт геометрических и электронных параметров анионов этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)нитроацетата и 5-динитрометил-З -фенил-1,2,4-оксадиазола [Текст] / А. Г. Тырков, К. П Пащенко, Н. А. Щурова II Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2004. - Т. 47, вып. 4. - С. 129-132.

26. Тырков, А. Г. Синтез и антимикробная активность замещённых гидра-

зонов нитро 1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида [Текст] I А. Г Тырков, Л Т Сухенко // Хим.-фарм. журнал. - 2004. - Т. 38, № 7. - С. 30-32.

27. Тырков, А. Г, Окиси бензонитрила и 3-нитробензонитрила в реакции с этилдинитроцианоацетатом [Текст] ! А Г. Тырков, К П. Пащенко, Т. Д. Ладыжникова, К В Алтухов // Изв. вузов. Химия и хим. технол. -2004. - Т. 47, вып. 7. - С. 148-149.

28. Тырков, А Г Фрагментация нитропроизводных 1,2,4-оксадиазола и 1,2,3-триазола при электронном ударе [Текст] / А. Г Тырков, Н А Соловьёв, Т. Д Ладыжникова, К В Алтухов // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40, вып. 8.-С. 1198-1202.

29. Тырков, А. Г Алкилирование гидроксипроизводных 3-(4-метокси-фенил)-1,2,4-оксадиазолов хлорметилоксираном [Текст] / А. Г. Тырков, Е. И. Юмкина // ЖОрХ. - 2004. - Т. 40, вып. 8. - С. 1271-1272.

в сборниках научных трудов, материалах конференций и тезисах докладов:

30. Тырков, А Г Цианодинитроэтоксикарбонилметан в реакции с дизаме-щёнными диазометана [Текст] / А Г Тырков, Н А Соловьёв, Т Д Ладыжникова, К В. Алтухов // Синтез, строение и химические превращения органических соединений азота: нитросоединений, аминов и аминокислот : межвуз. сб. науч. тр. - Л. : Изд-во РГПУ им. А.И. Герцена, 1991. - С. 40-42.

31. Тырков, А Г Влияние природы заместителей в дизамешённых нитро-цианометанах на направление их реакции с фенилдиазометаном [Текст] / А. Г. Тырков, Н. А Соловьёв, Т Д. Ладыжникова, К В Алтухов II Синтез, строение и химические превращения органических соединений азота: нитросоединений, аминов и аминокислот : межвуз. сб. науч. тр. -СПб.: Изд-во РГПУ им. А.И. Герцена, 1993. - С. 50-54.

32. Тырков, А. Г Направление солеобразования замещённых 5-нитро-метил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолов в реакциях со спиртовым раствором гидроксида калия [Текст] / А Г. Тырков, Н. А Новикова // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение : межвуз. сб. науч. тр. - Астрахань : Изд-во Астраханского гос. пед. ун-та, 2000. - С. 20-23.

33. Тырков, А Г. Квантовохимический расчёт анионов З-фенил-5-нитро(этоксикарбонил)метил- и 3-фенил-5-динитрометил-1,2,4-оксади-азолов [Текст] IА Г Тырков, К П Пащенко, А. В. Великородов // Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение : межвуз. сб. науч. тр. - Астрахань : Изд-во Астраханского гос. пед. ун-та, 2000. -С. 37-40.

34. Тырков, А. Г. Синтез р-нитро-р-цианостирола реакцией фенилдиазоме-тана с цианонитрохлорэтоксикарбонилметаном [Текст] / А. Г. Тырков // Астраханский край: история и современность : сб. науч. тр. Всерос.

конф. - Астрахань, 1997. - С. 257-258.

35. Тырков, А. Г, Синтез 1,2,4-оксадиазолов реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения окисей бензонитрила к замещённым цианонитро-метанам [Текст] / А. Г. Тырков // Эколого-биологические проблемы волжского региона и Северного Прикаспия : сб. науч. тр. I Всерос. науч. конф. - Астрахань, 1998. - С. 16-17.

36. Тырков, А. Г. Синтез и некоторые химические превращения замещённых 3-арил-5-нитро(этоксикарбонил)метил-1,2,4-оксадиазолов [Текст] / А. Г. Тырков, К. П. Пащенко, Е. В. Шевченко, Т. Д. Ладыжникова, К. В. Алтухов // Химия для медицины и ветеринарии : сб. науч. тр. Всерос. науч. конф. - Саратов, 1998. - С. 191-192.

37. Тырков, А. Г. 3-Арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолы - новые эффективные агенты против стафилококков [Текст] / А. Г. Тырков, Л. Т. Су-хенко // Эколого-биологические проблемы Волжского региона и Северного Прикаспия : сб. науч. тр. II Всерос. науч. конф. - Астрахань, 1999. -С. 15-16.

38. Tyrkov, A. G. Routes of substituted 5-nitromethyl-3-phenyl-l,2,4-oxadiazoles interaction with aliphatic diazocompounds [Text] / A. G. Tyrkov, N. A. Novikova II Modern Problems of Apiphatic Diazo Compounds : abstract of Fourth International Symposium. - St. Petersburg, 2000. - P. 69.

39. Тырков, А. Г. Направление взаимодействия 5-тринитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола с арилэтенами [Текст] / А. Г. Тырков, К. П. Пащенко И Сб. науч. тр. 1ой Всерос. конф. по химии гетероциклов, посвященной 85-летию со дня рождения А.Н. Коста. - Суздаль, 2000. - С. 391.

40. Тырков, А. Г. Синтез а-С-нитрогидразонов реакцией гидразинов с замещёнными 5-нитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола [Текст] I А. Г. Тырков II Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии : сб. науч. тр. I Междунар. конф. - Луга, 2001. - Т. 1. - С. 68.

41. Тырков, А. Г. Поиск новых высокоэффективных средств защиты растений на основе полинитрометил-1,2,3-триазолов [Текст] I А. Г, Тырков, Л.В. Яковлева II Наукоёмкие химические технологии-2001: сб. науч. тр. VIIМеждунар. конф.-Ярославль,2001.-С. 118-119.

42. Тырков, А. Г. Синтез и изучение антимикробной активности некоторых замещённых 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов [Текст] /А. Г. Тырков, Л. Т. Сухенко, А. В. Ердякова II Биотехнология на рубеже двух тысячелетий : сб. науч. тр. Междунар. конф. - Саранск, 2001. - С. 206-207.

43. Tyrkov, A. G. The modification of co-substituted of 5-nitro- methyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazoles by nitrogenated heterocycles [Text] / A. G. Tyrkov, A. W. Erdykova II Organic Synthesis in the New Century : Abstracts Thrird Youth Scool-Conference. - St. Petersburg, 2002. - P. 102.

44. Тырков, А. Г., Биологическая активность некоторых пяти членных кислородсодержащих азолов [Текст] I А. Г. Тырков, А. В. Великородов, И Н. Тюренков, Н Г. Урляпова // Кислород- и серусодержащие гетеро-циклы : сб. / под ред. В. Г. Карцева. - М. : IBS PRESS, 2003. - Т. 2. -С. 45.

45. Тырков, А. Г Реакции сульфонилирования хлорзамещённых 5-R-нитроэтил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолов 4-толилсульфинатом натрия [Текст] / А Г. Тырков // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии : сб. науч. тр. XVI Междунар. конф. - Уфа, 2003. -С. 70-71.

46. Тырков, А Г Модификация хлорзамещённых 5^-нитроэтил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолов азотистыми гетероциклами [Текст] / А Г. Тырков II Кислород- и серусодержащие гетероциклы : сб. / под ред. В. Г. Карцева. - М.: IBS PRESS, 2003. - Т. 2. - С. 209-210.

47. Тырков, А Г Синтез и антимикобактериальная активность замещённых 2-нитро-1 -(4-толилсульфонил)-2-[3-метил (фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этанов [Текст] / А Г. Тырков, Н. Г Урляпова, А. Д Даудова // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. тр. X Всерос. конф. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов : Научная книга, 2004. -С. 276-278.

48. Тырков, А. Г. Гипертензивная активность 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и их алкилзамещённых [Текст] I А. Г Тырков, В. Н. Пер-филова, И Н. Тюренков II Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. тр. X Всерос. конф. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов : Научная книга, 2004. - С. 279-281.

49. Тырков, А. Г. Психотропные свойства замещенных 2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов [Текст] I А Г. Тырков, И. Н.Тюренков, М В Тимченко И Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : сб. науч. тр. X Всерос. конф. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов : Научная книга, 2004. - С. 281-284.

50. Тырков, А. Г. Синтез цианонитрохлорэтоксикарбонилметана и его реакция с окисью бензонитрила [Текст] / А. Г. Тырков, Е. В. Шевченко // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : тез. докл. VI Всерос. конф. - Саратов, 1996. - С. 57.

51. Тырков, А Г. Реакция цианодинитроэтоксикарбонилметана с азотисто-водородной кислотой и фенилазидом [Текст] IА Г. Тырков, Е А Казьмина Н Органические реагенты. Синтез, изучение, применение : тез. докл. Черкесовских чтений. - Саратов : Изд. Саратовского гос. пед. инта, 1996.-С. 62.

52. Тырков, А Г. Реакция цианонитрохлорэтоксикарбонилметана с диазо-соединениями [Текст] I А. Г Тырков, Е. Ю. Акимова, Е. В. Неретина //Тез. докл. VI Междунар. конф. по химии карбенов и родственных ин-термедиатов. - СПб., 1998. - С. 134.

Подписано в печать 7.11.2005 г. Заказ № 801. Тираж 100 экз. Уч.-изд. л. 2,9. Усл. печ. л 2,7

Издательский дом «Астраханский университет» 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, 20. т. (8512) 54-01-87,54-01-89, E-mail: asupress@yandex.ru

0 6 - 894' ^

! I

ВВЕДЕНИЕ5.

ГЛАВА 1. Методы синтеза и свойства 3,5-замещенных 1,2,4-оксадиазолов (литературный обзор)12.

1.1. Гетероциклизация ацилпроизводных амидоксимов и родственных соединений 12.

1.2. Реакции 1,3-ДИполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к нитрилам 35.

1.3. Прочие методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов 43.

1.4. Перегруппировка 1,2,4-оксадиазолов в другие азотсодержащие гетероциклы 49.

1.5. Реакции 1,2,4-оксадиазолов с сохранением гетероцикла 59.

1.6. Реакции 1,2,4-оксадиазолов с раскрытием гетероцикла 66.

ГЛАВА 2. Синтез и строение 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенную нитрометильную группу 75.

ГЛАВА 3. Химические превращения замещенных 3-арил метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 116.

3.1. Реакции 1,2,4-оксадиазолов с сохранением гетероцикла 116.

3.1.1. Взаимодействие замещенных 5-динитрометил-З-фенил

1,2,4-оксадиазолов с арилэтенами 116.

3.1.2. Взаимодействие замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил

1,2,4-оксадиазолов с алифатическими диазосоединениями 132.

3.1.3. Взаимодействие З-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с 1,1-дифенил(диалкил)замещенными гидразина 145.

3.1.4. Реакции гидроксиметилирования замещенных 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов формальдегидом 151.

3.1.5. Реакции солеобразования и кислотного гидролиза замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 157.

3.2. Реакции с расщеплением 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла 163.

3.2.1. Реакции восстановления замещенных 3-арил(метил)нитрометил-1,2,4-оксадиазолов163.

3.3. Реакции модификации замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов170.

ГЛАВА 4. Биологическая активность 3,5-замещенных

1,2,4-оксадиазолов (литературный обзор) 181.

4.1. Биологическая активность замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов

4.1.1. Противомикробная активность замещенных З-арил(метил) 5-нитрометил- 1,2,4-оксадиазолов и гидразонов нитро-1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида

4.1.2. Антимикобактериальная активность замещенных 3-арил (метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол]

Р этанов

4.1.3. Гипертензивная активность 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и их галогеннитроалкилзамещенных206.

4.1.4. Психотропная активность 1-гетарил-2-нитро

3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов 212.

ГЛАВА 5. Экспериментальная часть223.

5.1. Методы и приборы исследования223.

5.2. Синтез исходных соединений, выделение и очистка продуктов реакций 224.

5.3. Синтез замещенных 3-арил- и З-метил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов229.

5.4. Реакции замещенных 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазолов с арилэтенами239.

5.5. Взаимодействие 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с алифатическими диазосоединениями 245.

6. Реакции 3-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с

1,1-дифенил(диалкил)замещенными гидразина256.

7. Гидроксиметилирование замещенных З-арил-5нитрометил-1,2,4-оксадиазолов формальдегидом259.

8. Солеобразование и кислотный гидролиз замещенных

3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 262.

5.9. Реакции восстановления замещенных З-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов' 270.

5.10. Модификация замещенных 3-арил(метил)-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов 275.

ВЫВОДЫ 285.

Гетероциклические соединения занимают достойное место в органической химии, в медицине, физике, агрохимии, материаловедении и других областях естественных и технических наук. В последние годы среди широкого спектра гетероциклических соединений внимание химиков-органиков, фармакологов, технологов привлекли 1,2,4-оксадиазолы, что связано не только с общим прогрессом в изучении различных циклизаций, но и с уникальной способностью 1,2,4-оксадиазольного кольца к превращению в другие гетероциклические соединения, а также с поисками биологически активных препаратов среди соединений этого ряда.

Актуальность работ по изучению 3,5-дизамещённых 1,2,4-оксадиазолов определяется большой значимостью их для синтетической и теоретической органической химии, а также широким спектром практически полезных свойств их производных. Замещенные 1,2,4-оксадиазолы успешно применяются в медицинской практике в качестве фармацевтических препаратов: «ли-бексин» и «оксоламин» известны как антитузивные препараты, «проксодо-лол» как эффективный Р-адреноблокатор, а «ирригор» как коронарный вазо-дилятор и местный анастетик. Среди оксадиазолов найдены системные фунгициды, гербициды, пестициды, они используются и в синтезе компонентов бризантных составов. Интересными типами этого класса гетероциклических соединений могут стать 1,2,4-оксадиазолы, содержащие в положении 5 гетероцикла замещенную нитрометильную группу. Уникальность этих соединений связана с наличием в их молекуле нескольких реакционных центров, что может позволить вовлекать их в многочисленные превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных продуктов алифатического и гетероциклического рядов. Присутствие замещённой нитрометиль-ной группы связанной с гетероциклом, должно было привести к реализации новых путей трансформации 5-нитрометильных производных 1,2,4оксадиазолов, что в итоге должно способствовать расширению областей их применения, как в органическом синтезе, так и медицинской практике.

Помимо широких синтетических и прикладных перспектив нитроме-тильные замещённые 1,2,4-оксадиазолы можно рассматривать как удобные объекты для изучения ряда теоретических проблем: взаимное влияние замещённой нитрометильной группы и 1,2,4-оксадиазольного цикла, реакционная способность амбидентных анионов, реакции нуклеофильного замещения, перегруппировки. Этим определяется актуальность темы настоящего исследования.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры аналитической и физической химии Астраханского государственного университета по комплексной теме: «Синтез, строение, свойства и биологическая активность алифатических и гетероциклических нитро- и по-линитросоединений», а также в рамках выполнения персональных Грантов Губернатора Астраханской области 1996-2002 гг. и Гранта Администрации Астраханской области 2003 г. (per. № 03-2003) для докторантов по исследованиям в области естественных наук.

Цель работы разработка метода синтеза нового типа нитрометил-1,2,4-оксадиазолов для поиска в их ряду новых биологически активных веществ, включая вопросы выявления закономерностей, специфики химических превращений, стереометрии, а также путей их возможного практического использования.

Основные задачи работы:

• выявление закономерностей реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

N-оксидов нитрилов к замещенным нитроацетонитрила;

• изучение возможности использования РСА и квантовохимических расчетов (ab initio) для установления стереохимических особенностей молекул нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и их реакционной способности;

• изучение специфики реакций нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с учетом взаимного влияния азагетероцикла и замещенной нитрометильной группы;

• исследование амбидентного характера анионов 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола и этил-3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил нитроацетата в реакциях алкилирования.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые исследована реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения замещённых элек-троноакцепторными группами нитроацетонитрилов к N-окисям нитрилов.

Всесторонне, современными методами (порошковая дифракция и ab initio квантовохимические расчеты) исследовано пространственное строение, распределение электронной плотности в нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолах, позволившее выявить электроноакцепторный характер 1,2,4-оксадиазольного кольца, а также оценить их реакционную способность.

В результате комплексного изучения химических превращений нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазола установлена возможность реализации процессов, связанных с раскрытием (реакции кислотного гидролиза, восстановления) или сохранением оксадиазольного цикла, позволившее в первом случае получить ряд соединений несущих амидоксимный, амидино-вый, N-глициламидиновый, N-алкилимидоксимный, а также и N-этиламинимидоксимный фрагменты, а во втором - ввести в нитрометильную группу, связанную с оксадиазольным циклом фармакофорные группы, получив при этом ранее неизвестные в литературе гидразонные, хлоралкильные, гетарильные, сульфонильные производные оксадиазолов, а также изоксазо-лины и пиразолы.

Впервые исследован амбидентный характер анионов 5-динитрометил-3-фенил- 1,2,4-оксадиазола и этил-3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил нитроацетата в реакциях с арилэтенами и обоснована реализация О-алкилирования квантовохимическим расчетом ab initio заряда атомов, а также расчетами суммарных атомных заселенностей и стерической энергии функциональных групп. Реакции 5-нитрохлорметильных производных 1,2,4-оксадиазола с диа-зометаном и диазоэтаном, в отличие от чисто алифатических нитроацетонитрилов, приводят к разделяемой смеси продуктов О- и С-алкилирования. Изучение этого вопроса вносит вклад в создание единой теории реакционной способности амбидентных анионов, так как одной из нерешённых проблем здесь является недостаток экспериментальных данных по реакциям различных анионов (в частности содержащих оксадиазольный фрагмент) с электрофилами в сравнимых условиях.

В итоге разработаны методы синтеза нитрометил-1,2,4-оксадиазолов и выявлены основные пути их трансформации с получением ранее неизвестных производных содержащих гидразонный, гидроксиметильный, нитро-этильный, гетарилнитроэтильный, сульфонильный фрагменты. Полученные соединения открывают перспективу дальнейшего развития химии нитро- и полинитроалканов. Установленные закономерности реагирования нитроме-тильных производных 1,2,4-оксадиазолов могут быть полезны при анализе путей реакций с участием иных аналогично построенных азольных циклов.

Определён профиль биологической активности нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолов и продуктов их модификации, позволивший на основании изучения зависимости «структура-активность» и расчёта острой токсичности выявить структуры-лидеры, перспективные для углублённого фармакологического исследования. Среди синтезированных соединений выявлены 8 перспективных веществ, обладающих противомикробной, антими-кобактериальной, гипертензивной и психотропной активностью. Данные препараты изучаются в специализированных лабораториях по исследованию новых лекарственных средств антимикробного (Астраханский государственный университет), антимикобактериального (НИИ по изучению лепры МЗ РФ г. Астрахань), сердечно-сосудистого и психотропного (Волгоградский государственный медицинский университет) действия. Результаты работы широко использованы в монографии «1,2,4-Оксадиазолы (синтез, строение, свойства, применение)» /А.Г. Тырков, Астрахань. 2003 г/, рекомендованной для научных сотрудников, аспирантов, преподавателей, студентов химических и фармацевтических специальностей высших учебных заведений, а также внедрены в учебный процесс на химическом факультете АГУ.

Апробация работы. Отдельные части диссертационной работы доложены на Всероссийской конференции «Органические реагенты. Синтез, изучение, применение» (Саратов 1996 г.), на VI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов 1996 г.), на VI Международной конференции «Химия карбенов и родственных интермедиа-тов» (Санкт-Петербург 1998 г.), на Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии (Саратов 1998 г.), на 1,11,III Всероссийской научной конференции «Эколого-биологические проблемы Волжского региона и Северного Прикаспия» (Астрахань 1998,1999,2000 гг.), на IV Международном симпозиуме «Актуальные проблемы химии алифатических диазосоедине-ний» (Санкт-Петербург 2000 г.), на Всероссийской научной конференции «Азотсодержащие гетероциклы: синтез, свойства, применение» (Астрахань

2000 г.), на Всероссийской конференции памяти А.Н. Коста по химии гетероциклов (Суздаль 2000 г.), на I Международной научной конференции «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии» (Луга

2001 г.), на Международной научной конференции «Биотехнология на рубеже двух тысячелетий» (Саранск 2001 г.), на VII Международной научно-технической конференции «Наукоёмкие химические технологии - 2001» (Ярославль 2001 г.), на III Молодёжной школе-конференции'«Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург 2003 г.), на XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа 2003 г.), на II Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (Москва 2003 г.) и на X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов 2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы: одна монография, 28 статей в центральной печати, в том числе 3 обзорных и 20 публикаций в сборниках материалов конференций и 3 тезисов докладов.

На защиту выносятся:

• метод синтеза замещенных З-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов с дополнительными электроноакцепторными группами N02,Cl,C02Et;

• общие закономерности химического поведения и специфические особенности реакций 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенную нитрометильную группу сопровождающиеся сохранением или разрушением 1,2,4-оксадиазольного каркаса;

• результаты биологического скрининга нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазолов и продуктов их модификации.

Личный вклад автора работы выполненных в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в постановке проблемы, ее обосновании и разработке, участии во всех этапах исследования и интерпретации результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 339 страницах (без приложения), содержит 51 рисунок и 44 таблиц. Она включает 5 глав, выводы, список цитируемой литературы (516 наименований) и приложение. * *

Масс-спектры записаны и интерпретированы совместно с проф. Лебедевым А.Т. (МГУ им. М.В. Ломоносова); рентгеноструктурные исследования проведены совместно с д. физ. мат. наук Чернышевым В. В. (МГУ им. М.В. Ломоносова); квантово-химические расчеты выполнены совместно с к.х.н., доц. Пащенко К.П. (Астраханский государственный технический университет); антимикробная активность изучалась совместно с к.б.н., доц. Сухенко Л. Т. (Астраханский Государственный Университет); антимикобактериальная активность в содружестве с к.м.н. Урляповой Н.Г. (НИИ по изучению лепры г. Астрахань); гипертензивная и психотропная активность изучалась совместно с д.м.н., проф. Тюренковым И.Н. (Волгоградский Государственный Медицинский Университет), за что автор выражает им глубокую благодарность.

12

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза нового типа 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенную нитрометильную группу: 3-арил-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазолы, этил-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) динитроацетаты, З-арил-5-динитрохлорметил-1,2,4-оксадиазолы и этил-(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) нитрохлорацетаты; выявлены особенности их реакционной способности с учетом сочетания нескольких реакционных центров и определен диапазон областей практического применения, как указанной группы соединений, так и продуктов их превращений.

2. Показано, что в основе общего метода синтеза 5-нитрометильных производных 1,2,4-оксадиазола лежит реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения функционально замещенных нитроацетонитрилов к N-окисям нитрилов различной природы, которая протекает региоселективно. Исследованные реакции гетероциклизации показали, что выход целевых продуктов зависит от диполярофильной активности группы CN в нитроацетонитрилах (уменьшается с ослаблением электроноакцепторной силы нитроацетонитрила) так и от природы заместителя в ароматическом кольце окисей нитрилов (увеличивается при введении электронодонорных групп в бензольное кольцо). На основе предложенного метода получено более 40 новых производных 1,2,4-оксадиазола содержащих электроноакцепторные заместители в нитроме-тильной группе.

3. Методом PC А исследовано пространственное строение молекулы 3-(3-нитрофенил)-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазола (сочетание практически плоского оксадиазольного кольца и напряженного тетраэдра) и выявлены особенности ее строения по сравнению с молекулой тетранитрометана (увеличенный торсионный угол между гетероциклом и нитрогруппами до 110,5° о и удлинение связи C-NO2 до 1,58 А ). Охарактеризовано электроноакцептор-ное влияние нитрометильного фрагмента на 1,2,4-оксадиазольное кольцо методом неэмпирических квантовохимических расчетов (по программе GAMESS). Сравнительный анализ квантовохимических расчетов и спектральных параметров (ЯМР С, ИКС) позволил рассматривать синтезированные вещества, как оригинальный тип модифицированных полинитрометанов, в молекулах которых роль одного акцепторного заместителя выполняет ок-садиазольный гетероцикл.

4. Комплексное исследование реакций 5-тринитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола и его аналога этил-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) динитроаце-тата с серией арилэтенов, отличающихся числом и местом расположения заместителей в этеновой связи, а следовательно, нуклеофильностью, показало, что они протекают через ряд последовательных стадий: КПЗ-ионная пара-продукты реакции (нитроалкены, а-нитрокетоны, нитроспирты, СН-кислоты и оксимы). Направление алкилирования функционально замещенных 5-динитрометил-3-фенил- 1,2,4-оксадиазолов в реакциях с арилэтенами, в отличие от тетранитрометана и тринитроацетонитрила, определяется, по-видимому, сочетанием стерических эффектов обусловленных присутствием гетероцикла и некоплонарным расположением функциональных групп в ам

I бидентных анионах 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола и этил-(3фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)нитроацетата, приводя к реализации только процесса О-алкилирования.

5. Впервые исследованные реакции 1,2,4-оксадиазолов, содержащих динит-рохлорметильную или этилнитрохлорацетатную группу, обнаружили специфику их реакционной способности с диазометаном и диазоэтаном, по сравнению с алифатическими галогенпроизводными тринитрометана или динитро-ацетонитрила, которая проявляется в склонности замещенной нитрохлорме-тильной группы к одновременной реализации процесса С- и О-алкилирования оксадиазолов диазокомпонентой, не затрагивая гетероцикл. Наличие фенильного заместителя в диазоалкане изменяет маршрут течения реакции и приводит к образованию замещенных нитроэтенов. В результате предложен прапаративно удобный метод синтеза более 30 ранее неизвестных производных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих нитрохлоралкильный и изо-ксазолиновый фрагменты.

6. Установлено, что реакции 1,1-дифенил(диалкил)замещенных гидразина с 5-нитрометилоксадиазолами независимо от природы нитрометильного заместителя протекают в мягких условиях, однонаправлено, с формированием стабильной нитрогидразонной группы, содержащей оксадиазольный фрагмент, что позволяет рекомендовать метод в качестве препаративного в синтезе нитрогидразонов с богатым набором заместителей.

7. Выявлены основные закономерности реакции гидроксиметилирования формальдегидом замещенных 5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов, позволяющие целенаправленно получать разнообразные по строению оксадиазолы, содержащие 1-гидрокси-2,2-динитроэтановый или гидроксиметильный фрагменты. Установлено, что эти взаимодействия, не затрагивая гетероцикл, могут сопровождаться следующими превращениями - денитрицией оксадиазолов с тринитрометильной группой или отщеплением нитрометильного фрагмента от оксадиазолов с этилдинитроацетатной или замещенной нитрохлор-метильной группами; селективность процесса определяется, по-видимому, степенью положительной поляризации группы N02 в нитрометильном фрагменте субстрата.

8. Показано, что модифицированные полинитрометаны, сочетающие оксадиазольный гетероцикл с нитрометильной группой функциональнозамещен-ной атомами (Cl,C02Et,N02) при действии спиртовых растворов щелочей в мягких условиях способны легко образовывать соли метилнитронатов с сохранением гетероцикла, которые представляют интерес, как удобные субстраты для изучения реакционной способности амбидентных анионов.

9. Установлено, что кислотный гидролиз замещенных З-арил-5-динитроме-тил-1,2,4-оксадиазолов в жестких условиях (нагревание с НС1) протекает комбинированно по двум реакционным центрам - с раскрытием гетероцикла по связи С5-0' и элиминированием замещенной динитрометильной группы с образованием ариламидоксимов. В условиях мягкого гидролиза (нагревание с АсОН) только с отщеплением динитрометильного фрагмента и синтезом 5-гидроксипроизводных оксадиазола.

10. Исследование реакции восстановления 1,2,4-оксадиазолов, содержащих замещенную нитрометильную группу показало, что направление раскрытия гетероцикла определяется только природой восстанавливающего агента, протекает в соответствии с литературными данными и завершается синтезом соответствующих амидинов, или имидоксимов. Природа нитрометильного заместителя сказывается на строении конечных продуктов: тринитрометильная группа или продукты ее восстановления отсутствуют в выделяемых амиди-нах или имидоксимах, а остатки замещенной этилнитроацетатной группы в следствии опережающего отщепления сложноэфирной группы фиксируются в виде N-глицильного (в случае каталитического гидрирования) или амино-этильного (в случае восстановления UAIH4) фрагментов.

11. Предложен препаративный метод получения 1-гетарил-2-нитро-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов и 2-нитро-1-(4-толилсульфонил)-2-[3-арил (метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]этанов включающий стадии хлоралкилирования замещенных 2-нитро-1-хлор-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этана с последующим замещением хлора пиперидиновым, пирролидиновым морфолино-вым или арилсульфонильным фрагментами.

12. Проведённый первичный биологический скрининг широкой серии 1,2,4-оксадиазолов (более 100 соединений), содержащих замещенную нитрометильную группу, а также их гидразонных, арильных, алкильных, гетарильных и сульфонильных производных, позволил установить профиль их биологической активности (противомикробная, антимикобактериальная, гипертензив-ная, психотропная). Проанализирована зависимость «структура-активность», позволившая выявить 8 соединений-лидеров («lead compounds»), которые были внедрены в практику некоторых проблемных лабораторий по изучению новых лекарственных препаратов.

289

1. Kyukwan, Z. A facile syntehesis of l,2,4-oxadiazolidin-3-ones via tandem O, N-addition of hydroxyureas to methyl propiolate / Z. Kyukwan, S. Seung, К Raeet et al. II Synlett. 1998. - № 11. - P. 1217-1218.

2. Joel, P. A new syntesis of 1,2,4-oxadiazoles / P. Joel, C. Yuan II Heterocycles. 1978.-Vol. 11.-P. 101-104.

3. Boualem, Q. Improved synthesis of oxadiazoles under mierowave irradiation / Q. Boualem, M. Leila, M. Benoit et al. II Synth. Comm. 1995. - Vol. 25, № 10.-P. 1451-1459.

4. Masashi, К A selective synthesis of 3,5-diphenyl-l,2,4-ozadiazole by a reaction of benzylcobaloxime with alkyl nitrite / K. Masashi, N. Katsuhiko, S. Takeo II Chem. Lett. 1994. - № 2. - P. 347-348.

5. Tilley, J. The syntesis of 3,5-diamino-1,2,4-oxadiazoles. 2 Communication I J. Tilley, W. G. Ramuz, P. Levitan et al. II Helv. Chim. Acta. 1980. -Vol. 63, №4.-P. 841-859.

6. Eloy, F. A review of the chemistry of 1,2,4-oxadiazoles / F. Eloy II Fortsch.

7. Chem. Forsch. 1965. -Bd. 4, № 4. - P. 807-876.

8. Young, T. Direct synthesis of 5-methyl-3-aryl- 1,2,4-oxadiazoles from aryl aldehydes, nitroethane and ammonium acetate / T. Young, W. Beidler II J. Org. Chem. 1985.-Vol. 50, № 8.-P. 1182-1186.•j

9. Smith, R. Amidrazones. 8. Synthesis of 1,2,4-oxadiazoles by thermolysis of N -acylamidrazone ylides / R. Smith, K. J. Coffman, S. M. Geer II J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20, № 1. - P. 69-71.

10. Броховецкий, Д. Б. Восстановительное оксимирование трихлорметиларе-нов и новый синтез 3,5-диарил-1,2,4-оксадиазолов / Д. Б. Броховецкий, JI. И. Беленький, М. М. Краюшкин II Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1989. -№ 3. - С. 748.

11. Plen Kiewicz, J. Reaction of nitrile oxides with 5-substituted tetrazoles. New method of preparation of 1,2,4-oxadiazoles / J. Plen Kiewicz, T. Zdrojewski II Bull. Soc. Chim. Belg. 1981. - Bd. 90, № 2. - S. 193-194.

12. Shonosuke, Z. Formation of N, 1-bis 5-(3-phenyl)-l,2,4-oxadiazolyl.dimethylamines / Z Shonosuke, N. Takashi, H. Kazuho et al. II Chem. and Pharm. Bull. 1983. - Bd. 31, № 11. - S. 4181-4184.

13. Consonni, R. Synthesis of 5-trichloromethyl-l,2,4-oxadiazolidine derivatives / R. Consonni, C. P. Dalla, R. Ferraccioli et al. II J. Chem. Res. Synop. -1992.-№ i.p. 32-33.

14. Kazuho, H. Synthesis of (Z)-N-5-(3-aryl)-l,2,4-oxadiazolyl.-N-[(methylcarbamoyl)methyl]benz-amidoximes / H. Kazuho, Y. Jun-ichi, T. Hi-roaki et al. II Chem. and Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40, № 6. - P. 1610— 1611.

15. Gangloff, A. Synthesis of 3,5-disubstituted-l,2,4-oxadiazoles using tetrsbu-tylammonium fluoride as a mild and efficient catalyst / A. Gangloff, R. J. Lit-vak, J. E. Shelton et al. //Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42, № 8. - P. 1441-1443.

16. Hemming, K. Recent developments in the Synthesis Chemistry and applications of the fully unsaturated 1,2,4-oxadiazoles / K. Hemming //J. Chem. Res. Symop. -2001.- № 6. P. 209-216.

17. Tiemann, F. Ueber Amidoxime und Azoxime / F. Tiemann, P. Kruger II Ber. 1884. - Bd. 17, № 6. - S. 1685-1698.

18. Muller, H. Ueber einige im Ammoniakrest Substitaite Amidoxime / H. Muller II Ber. 1889. - Bd. 22, № 10. - S. 2401-2412.

19. Falck, E. Uber die Einwirkung von Chlorkohlensaureathylather und Carbon-ylchlororid auf Benzenylamidoxim / E. Falck II Ber. 1885. - Bd. 18, № 8. -S. 2467-2471.

20. Falck, E. Ueber Unwandlungs producte des Benzenylamidoximes / E. Falck //Ber. 1886.-Bd. 19,№7.-S. 1481-1487.

21. Wermer, A. Uber o-chlorobenzhydroximsaurechlorid und Umwandlungspro-ducte desselben / A. Wermer, C. Block II Ber. 1899. - Bd. 32, № 8. -S. 1975-1984.

22. Brizzi, V. New 1,2,4-oxadiazole derivatives: synthesis and adrenergic receptors binding studies / V. Brizzi, M. Brufani, L. Filocamo et al. II Farmaco. -1992. Vol. 47, № 6. - P. 953-966.

23. Тихонов, А. Я. Превращение 1,2-(0-ацилгидроксиламино) оксимов в 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолы I А. Я. Тихонов, Н. В. Белова, Л. Б. Володарский И Изв. АН СССР. Сер. Хим.- 1982. № 10. - С. 2412-2413.

24. Korbonits, D. Ring transformation of 1,2-disubstituted 4(lH)-quinazolone oximes to 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles / D. Korbonits, I. Kanzel-Szvoboda, C. Gonczi et al. II Chem. Ber. 1989. - Bd. 122, № 6. - S. 1107— 1112.

25. Katsuhiko, N. A synthesis of 3-hydroxyiminoacyl-4-quinazo- lines and transformation into 1,2,4-oxadiazoles / N. Katsuhiko, T. Atsusbi И Heterocycles. -1979. Vol. 12, № 2. - P. 239-242.

26. Santilli, A. Synthesis of 3-arylsulfonylmethyl-l,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid derivatives / A. Santilli, R. L. Morris II J. Heterocycl. Chem. 1979. -Vol. 16, №6.-P. 1197-1200.

27. Unangst, P. Novel 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-thiadiazoles as dual 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors / P. Unangst, G. Shrum, T. D. Connor et al. И J. Med. Chem. 1992. -Vol. 35, № 20. - P. 3691-3698.

28. Palazzo, G. Sintesi e proprieta farmacologiche di derivati carbamici dell' 1,2,4-oxadiazolo / G. Palazzo, B. Silvestrini II Boll. Chim. Farm. 1962. -Vol. 101.-P. 251-253.

29. Kocevar, M. Synthese and transformations of some 1,2,4-oxadiazolylpyrazines / M. Kocevar, B. Stanovnik, M. Yisler И J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19, № 6. - P. 1397-1402.

30. Korbonits, D. A novel ring transformation of 1,2,4-oxadiazoles. A convenient general synthesis of 3-aminopyrazolines from primary amines / D. Korbonits, B. Erzsebef, K. Horvath II J. Chem. Res. Synop. 1979. - № 2. - P. 64-65.

31. Erzsebet, B. Formation of a-(acylamino) butyramide oximes from 5-substituted 3-(l-aminopropyl)-l,2,4-oxadiazoles: an astonishing hydrolytic transformation / B. Erzsebet, H. Karoly, P. Endre et al. II Chem. Ber. 1988. -Bd. 121, № 4.-S. 723-726.

32. Eloy, F. Methodes particulieres d' acylation des amidoximes / F. Eloy, R. Lenaers II Bull. Soc. Chim. Beiges. 1963. - Vol. 72. - P. 91-101.

33. Nordmann, E. Uber das Aethenylamidoxim und Abkommunge desselben1.. Nordmann И Ber. 1884. - Bd. 17, № 5. - S. 2442-2450.

34. Barrans, J. Spectres d' absorption de quelques derives de Г xadiazole-1,2,4 I J. Barrans II Сотр. Rend. 1959. - Vol. 249. - P. 1096-1098.

35. Lenaers, R. Synthese du derive dimethyleet de quelques derives monosub-stitues de Г oxadiazole-1,2,4 / R. Lenaers, C. Moussebois, F. Eloy //Helv. Chim. Acta. 1962. - Vol. 45, № 2. - P. 441-446.

36. Eloy, F. Synthesis of unsubstituted and monosubstituted 1,2,4-oxadiazoles1.. Eloy, R. Lenaers, C. Moussebois II Chem. and Ind. 1961. - Vol. 80, №4.-P. 292.

37. Moussebois, C. Synthese de Г oxadiazole-1,2,4 / C. Moussebois, R. Lenaers, F. Eloy II Helv. Chim. Acta. 1962. - Vol. 45, № 2. - P. 446-467.

38. Андрианов, В. Г. Перегруппировки 1-окса-2-азалов. 8. Синтез и перегруппировка амидразонов 1,2,4-оксадиазол-З-карбоновой кислоты / В. Г. Андрианов, В. Г. Семенихина, А. В. Еремеев II Химия гетероцикл. соед. 1992. -№ 7. - С. 964-968.

39. Lossen, W. Uber Isuretin eine dem Hernstoffisomere Base / W. Lossen, O. Schifferdecker II Ann. 1873. - Vol. 166. - P. 295-299.

40. Gilchrist, T. L. Synthesis of aromatic heterocycles / T. L. Gilchrist И J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1998. - № 3. - P. 615-628.

41. Korbonits, D. 4-Aminobutanoic amidoxime derivatives. Synthesis of 1-substituted 2-hydroximino-pyrrolidines, a novel type of lactames / D. Korbonits, K. Horvath, C. Gonczi et al. II Acta Chim. Hung. 1984. - Vol. 117, № 3. - P. 239-245.

42. Тихонов, А. Я. Образование 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов из 1,2-(0-ацилгидроксил амино) оксимов / А. Я. Тихонов, Н. Б. Белова, Л. Б. Володарский и др. IIЖурн. орган, химии. 1985.-Т. 21, вып. 1.-С. 196-203.

43. Stiglich, W. Two novel syntheses of substituted 1,2,4-oxadiazoles from ami-doximes / W. Stiglich, T. Van Ree II Synth. Commun. 1982. - Vol. 12, № 6. -P. 457-461.

44. Guy, D. Oxadiazoles as ester bioisosteric replacements in compounds related to disoxaril. Antirhinovirus activity / D. Guy, A. Volkots, T. Nitz et al. И J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37, № 15. - P. 2421-2436.

45. Marquez, V. Synthesis of pyridyloxadiazoles. I. Characterization and thermal rearrangement of an unexpected l,2,4-oxadiazol-5 (4H) one / V. Marquez, M. T. Di Parsia, J. Keley II J.Heterocycl. Chem. 1977. - Vol. 14, № 8. -P. 1427-1429.

46. Yale, J. 3,5-Disubsituted-1,2,4-oxadiazoles and 4,5-dihydro-3,5-disubstitu-ted-1,2,4-oxadiazoles / J. Yale, L. Harry, E. R. Spitzmiller II J. Heterocycl. Chem.- 1978.-Vol. 15, №8.-P. 1373-1378.

47. Srivastava, R. Synthesis of 3-(aryl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl.propianic acids / R. Srivastava, M. de Assuncao Borges, L. Bieber II J. Heterocycl. Chem. — 1984.-Vol. 21, №4.-P. 1193-1195.

48. Brizz,i V. Nuovi derivatisolforati 1,2,4-oxadiazolici / V. Brizzi, G. Franchi, C. La Rosa et al. II Boll. Chim. Farm. 1986. -Vol. 125, №4.-P. 100-103.

49. Захарычев, В. В. Синтез замещённых 3-2-(М-метиламино)этил.- 1,2,4-оксадиазолов /В. В. Захарычев, Т. Е. Филиппова // Тезисы докладов 14-й

50. Международной конференции молодых учёных по химии и химической технологии. МКХТ-2000. М,. 2000. - Ч. 6. - С.48.

51. Liang, G. В. An Improved Oxadiazole Synthesis using pertide Coupling Reagents / G. B. Liang, D. D. Feng И Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37, № 9. -P. 6627-6631.

52. Srivastava, R. Synthesis of 3-aryI-5-thien-3-ylmethyl.-l,2,4-oxadiazoles / R. Srivastava, F. Oliveria, S. Machado Deyse et al. II Synth. Commun. -1999. Vol. 29, № 9. - P. 1437-1450.

53. Belen'kii, L. Synthesis of 3,5-diaryl-l,2,4-oxadiazoles from trichloromethy-larenes and areneaminoximes / L. Belen 'kii, D. Brokhovetskii, M. Krayshkin И Tetrahedron. 1990. - Vol. 46, № 5. - P. 1659-1668.

54. Капран, H. А. Взаимодействие бензамидоксима с азометинами / Н. А. Ка-пран, В. М. Черкасов II Укр. хим. журн. 1984. - Т. 50, № 5. - С. 515517.

55. Molina, P. Iminophorane-Mediated synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-oxadiazoles / P. Molina, M. Alajarin, A. Ferao II Synthesis (BRD). 1986. -№ 10.-P. 834-845.

56. Rehse, K. New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities. Part 17. Arylazoamidoximes and 3-arylazo-l,2,4-oxadiazol-5-ones /K. Rehse, S. Bade, A. Harsdorf et al И Arch. Pharm. 1997. - Vol. 330, № 12. -P. 392-398.

57. Рябухин, Ю. И. Синтез и исследование строения о-гидроксиарил-1,2,4-оксадиазолов / Ю. И. Рябухин, А. Ю. Елисеева, К. Ф. Суздалев и др. II Химия гетероцикл. соед. 1992. - № 4. - С. 540-549.

58. Vercek, В. Neighbouring Group Interaction in Ortho-substituted and Pyrido 2,3-d. pyrimidine 3-oxides / B. Vercek, J. Leban, B. Stanovnik et al //Heterocycles.- 1978.-Vol. 9, № 10.-P. 1327-1334.

59. Etsuko, K. Cyclization of C-and O-acyl derivatives of p-toluamide O-acetoacethyloxime / K. Etsuko, A. Yuko, T. Katsumi et al II Heterocycles. -1987.-Vol. 26, №4.-P. 1015-1028.

60. Tiemann, F. Ueber Reactionen der Amidoxime / F. Tiemann II Ber. 1885. -Bd. 18, № 8.-S. 2456-2458.

61. Tiemann, F. Weitere Beobachtungen uber Amidoxime und azoxime / F. Tiemann II Ber. 1886. — Bd. 19,№7.-S. 1475-1480.

62. Tiemann, F. Ueber die Benziehungen einiger Benzenyl- amidoximderivate zu der gruppe der Benzhydroxamsaureverbindungen / F. Tiemann, P. Kruger //Ber.- 1885.-Bd. 18, № l.-S. 727-752.

63. Bacchetti, A. Decompositione termica die l,2,4-oxadiazoloni-5. Una nouva sintesi di / A. Bacchetti, A. Alemagna, S. Cambi II Rend. Acad. Naz. Lincei Rend. el. Sci. Fis Mat. Nat. 1957. - Vol. 22, № 5. - P. 637-641.

64. Grigat, E. Cyansaureester aus Hydroxylverbindungen und Halogencyan / E. Grigat, R. Putter И Chem. Ber. 1964. - Bd. 97, № 11. - S. 3012-3015.

65. Resat, R. Reaction of 3-substituted-4-acyl, and 3,4-diacy 1-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ones with alcoholic ammonia, some 1,2,4-oxadiazoIe and 1,2,4-triazole derivatives / R. Resat, K. Tulay II Chim. Acta turc. 1984. - Vol. 12, № 3. -P. 389-407.

66. Yarovenko, V. New Synthesis of 1,2,4-oxadiazoles / V. Yarovenko, V. Ta-ralaschvili, I. Zavarsin et al. II Tetrahedron. 1990. - Vol. 46, № 11. - P. 3941-3952.

67. Киселёва, H. И. Синтез производных 1,2,4-оксадиазолидиндиона-3,5 / H. И. Киселёва, Ю. А. Баскаков, Ю. Г. Пуцыкин II Журн. Всес. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева. 1981. - Т. 26, № 4. - С. 45 8^161.

68. Becker, R. Zur Reactuon von N-Hydroxyharnstoffen mit CpBansteinen ein neuer Zugang zu 2-Alkyl-4-aryl-l,2,4-oxadiazolidin-3-onen / R. Becker, W. RohrIILiebigs Ann. Chem. 1981.-№ 2.-P. 191-197.

69. Eloy, F. The chemistry of amidoximes and related compounds / F. Eloy, R. Lenaers II Chem. Rev. 1962. - Vol. 62, № 1. - P. 155-181.

70. Eloy, F. Synthese de derives acyles de la formamidoxime / F. Eloy, R. Lenaers, C. Moussebois II Helv. Chim. Acta. 1962. - Vol. 45, № 2. -P. 437-441.

71. Eloy, F. Acylation des amidoximes. Preparation d' oxadiazoles-1,2,4 IF. Eloy, R. Lenaers, R. Buyle И Bull. Soc. Chim. Beiges. 1964. - Vol. 73. -P. 518-523.

72. Adams, P. Chemistry of dicyandiamide / P. Adams, D. W. Kaiser, G. A. Peters //J. Org. Chem. 1953. - Vol. 18, № 3. - P. 934-941.

73. Wieland, H. Die Benzoylirung des Dioxy-quanidines / H. Wieland, H. Bauer II Ber. 1907. - Bd. 40, № 8. - S. 1687-1693.

74. Ponzio, G. Recerche sulla diossime. XCIV / G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital. -1932. Vol. 62, № 4. - P. 860-866.

75. Beckmann, E. Umlagerung der Oximidoverbindungen / E. Beckmann, K. Sandelll Ann. 1897. - Bd. 296, № 3. - S. 279-293.

76. Тырков, А. Г. Методы синтеза 1,2,4-оксадиазолов / А. Г. Тырков II Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2000. - Т. 43, вып. 6. - С. 73-77.

77. Yang-I, J. Synthesis of 1,2,4-triazoles and 1,2,4-oxadiazoles / J. Yang-i, J. J. Hlavka, B. Panayeta et al. II J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20, №6.-P. 1693-1695.

78. Yang, B. S. The formation of furo-a,P'-diazoles from acyl imidothiocarbon-ates and acyl pseudothioureas / B. S. Yang, Т. B. Johnson II J. Am. Chem. Soc. 1932. - Vol. 54, № 5. p. 2066-2069.

79. Tilley, J. The synthesis of 3,5-diamino-1,2,4-oxadiazoles / J. Tilley, W. H. Ramu II Helv. Chim. Acta. 1980. - Vol. 63, № 4. - P. 832-840.7

80. Wittenbrook, L. The preparation of some 3,4-disubstituted-A -1,2,4-oxazoline-5-ones and 5-thiones / L. Wittenbrook II J. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol. 12, № 1,-P. 37-42.

81. Fuchigami, T. Preparation and reaction of N-benzimidoylsulf- ilimines / T. Fuchigami, К Odo II Chem. Lett. 1974. - № 2. - P. 247-250.

82. Робев, С. Получение 3,5-замещённых 1,2,4-оксадиазолов взаимодействием 2,3,6-тризамещённых-4-имино-5-циано-3,4-дигидропиримиди- нов с гидроксиламинами / С. Робев II Докл. Болг. АН. 1977. - Vol. 30, № 7. -С. 1031-1034.

83. Вассаг, В. Action des derives N-acyles et N-ethoxycarbonyles des iminoeth-ers sur hydrazines et 1' hydroxylamine // B. Baccar, F. Mathis II C.R. Acad. Sci.- 1965.-Vol. 261,№ l.-P. 174-177.

84. Miguel, P. Regioselective synthesis of 1,2,4-triazole and 1,2,4-oxadiazole derivatives / P. Miguel, C. A. Dorado, J. L. Soto II Synthesis (BRD). 1983. -№6.-P. 483-486.

85. Huffmann, R. Preparation and Reactions of N-Cyanoamidines / R. Huffmann, F. Schaefer II J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 3. p. 1812-1815.

86. Takayuki, S. The Reaction of N-Cyanocarbonimidate and related compounds with hydroxylamine / S. Takayuki, O. Nobuyuki, S. Noriyuki // Bull. Chem. Soc. Jap. 1994. - Vol. 67, № 1. - P. 307-308.

87. Rehse, K. New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities. Part 16. 3-Amino-l,2,4-oxadiazol-5-ones as prodrugs for hydroxyquanidines IK. Rehse, S. Bade И Arch. Pharm. 1996. - Vol. 329, № 12. - P. 535-540.

88. Weidinger, H. Synthese von 1,3,4-Oxadiazolen und 1,2,4-oxadiazoles IH. Weidinger, J. Kranz И Chem. Ber. 1963. - Bd. 96, № 4. - S. 10491057.

89. Келарев, В. И. Иминоэфиры алкил(гетерил)тиоалкановых кислот новые реагенты тонкого органического синтеза / В. И. Келарев, А. С. Ремизов, С. И. Шалкаров и др. II6 Совещ. по хим. реактивам. - Уфа ; Баку, 1993. -С. 35.

90. Келарев, В. И. Синтез азотсодержащих гетероциклов на осонве имино-эфиров кислот фуранового ряда / В. И. Келарев, К П. Куатбеков, А. С. Ремизови др. II6 Совещ. по хим. реактивам. Уфа ; Баку, 1993. - С. 37.

91. Macor, J. Е. Synthesis and use of 5-vinyl-1,2,4-oxadiazoles as Michael acceptors. A rapid synthesis of the potent muscarinic agonist L-670, 540 I J. E. Macor, E. T. Ordxvay, R. L. Smith et al. II J. Org. Chem. 1996. -Vol. 61, № 10. - P. 3228-3229.

92. Келарев, В. И. Синтез индолилсодержащих 1,2,4-оксадиазолов на основе иминоэфиров кислот индольного ряда / В. И. Келарев, Р. А. Караханов,

93. С. Ш. Гасанов и др. И Журн. орг. химии. 1993. - Т. 29, вып. 4. - С. 763766.

94. Musante. С. Nouve sinthesi di eterociclici / С. Musante II Gazz. Chim. Ital. -1938. Vol. 68, № 2. - P. 331-337.

95. Moussebois, C. Synthese de deux nou veaux acides amines phenoliques com-portant un cycle 1,2,4-oxadiazole / C. Moussebois, J. Heremaus, R. Merenyi et al. II Helv. Chim. Acta. 1977. - Vol. 60, № 1. - P. 237-242.

96. Richter, E. Uber Abkommlinge der beiden isomeren Naphtenyl- amidoxime / E. Richter И Ber. 1889. - Bd. 22, № 15. - S. 2449-2459.

97. Schubart, L. Ueber p- und o-homobenzylamidoxim und Abkommlinge dersel-ben / L. Schubart II Ber. 1889. - Bd.22. №.6. S.2433-2440.

98. Tiemann, F. Ueber die Einwirkung von Acetaldehyd und Acetessigestern auf Benzenylamidoxim / F. Tiemann II Ber. 1889. - Bd. 22, № 6. -S. 2412-2417.

99. Wiese, J. Ueber p-nitrobenzenylamidoxim / J. Wiese II Ber. 1889. -Bd. 22, № 6.-S. 2418-2432.

100. Kubel, B. Neue acetonylsubstituierte Azole. 1. 5-Acetonyl- 1,2,4-oxadiazole / B. Kubel II Monatsh. Chem. 1982. - Bd. 113, № 6-7. - S. 781-792.

101. Merckx, R. Quelques derives de I'oxadiazol / R. Merckx II Bull. Soc. Chim. Beiges. 1947. - Vol. 56, № 4. - P. 339-348.

102. Merckx, R. Contribution a 1' etude des derives 1,2,4-oxadiazoliques / R. Merckx И Bull. Soc. Chim. Beiges. 1949. - Vol. 58. - P. 58-64.

103. Koch, H. Ueber Condensationsproducte aus Thiouramidoximen / H. Koch И Ber. 1891. - Bd. 24, № 1. - S. 394-398.

104. Renaut, P. A convenient synthesis of l,2,4-oxadiazoIidine-3,5-dione / P. Renaut, D. Thomas, F. D. Ballamy И Synthesis (BRD). 1991. - № 4. - P. 256-266.

105. Bel, N. A. Action des isocyanates, thioisocyanates et carbodiimides sur Ies hydroximates: voie originale d' acces aux l,2,4-oxadiazol-5-ones, 5-thiones et 5-imines / N. A. Bel, В. Baccar II J. Soc. Chim. Tunis. 1986. - Vol. 2, № 3. - P. 9-13.

106. Schecker, H. Einstufige synthese von 3,5-diimino-l,2,4-oxadiazolidinen /H. Schecker, G. Zinner II Arch. Pharm. 1981. - Vol. 314, № 3. - P. 268-271.

107. Kraus, J. Synthese de N-2 alkyl (aryl)dioxo-3,5-oxadiazolidine-l,2,4

108. J. Kraus, P. Dugenet, J. Yaouane II J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 19, №4.-P. 971-973.

109. Palazzo, G. Recerche nel compo dell' 1,2,4-oxadiazolo. Nota II. Sul 3-fenil-5-ureido-l,2,4-oxadiazolo / G. Palazzo, G. Strani II Ann. Chem. 1961. -Vol. 51,№2.-P. 130-134.

110. Warburton W. The Reaction of Benzoyldicyandiamide PhCONHC-(NH2)NCN. with Hydroxylamine Hydrochloride, to give Oxadiazoles IW. Warburton //J. Chem. Soc. C.- 1966.-№ 10.-P. 1522-1523.

111. Краюшкин, M. M. Новый синтез 3-замещенных 5-гуанидино-1,2,4-оксадиазолов / М. М. Краюшкин, В. Н. Яровенко, В. 3. Ширинян и др. II5 Всес. конф. по химии азотсодерж. гетероцикл. соед. Черноголовка, 1991.-С. 154.

112. Яровенко, В. Н. Новый синтез 3-замещенных 5-гуанидино-1,2,4-оксадиазолов / В. Н. Яровенко, В. 3. Ширинян, И. В. Заварзин и др.

113. Изв. РАН. Сер. Хим. 1994.-№ 1. - С. 118-121.

114. Яровенко, В. Н. Новый метод получения 5-аминопроизводных 1,2,4-оксадиазола / В. Н. Яровенко, В. 3. Ширинян, И. В. Заварзин и др. II Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1991. -№ 9. - С. 2166-2167.

115. Dimstdale, М. The syntheses of 3-and 5-amino-l,2,4-oxadiazoles / M. Dimstdale II J. Heterocycl. Chem. 1981. - Vol. 18, № 1. - P. 37-41.

116. Hellmann, H. Uber 1,2,4-oxadiazole. 1. Synthese von 1,2,4-oxadiazol-carbonsaure-(3)-estern / H. Hellmann, H. Piechota, W. Schwiersch II Ber. -1961. Bd. 94, № 3. - S. 757-761.

117. Matej, K. Nitrosation of methyl 2-acylamino-3-dimethylamino- propenoates. A simple conversition of N-acylglycines into 5-substituted 1,2,4-oxadiazole-3-carboxylates / K. Matej, S. Branko II J. Heterocycl. Chem. 1995. -Vol. 32, №5.-P. 1563-1565.

118. Stetter, H. Uber N-Acyl- und N-Arylsulfonyl Verbindunden des 2- Amino-dihydrorersorcins / H. Stetter, K. Hoehne И Ber. - 1958. - Bd. 91, № 5. -S. 1123-1127.

119. Cusmano, S. Sui nitrosoimidasoli azione dell' acido cloridrico sul 4-(0-5) nitroso-2-5-(0-4) defenilinidozolo / S. Cusmano, M. Riccia II Gazz. Chim. Ital. 1955. - Vol. 85, № 12. - P. 1686-1697.

120. Cusmano, S. Sui nitrosoimidazoli / S. Cusmano II Gazz. Chim. Ital. 1956. -Vol. 86, № l.-P. 187-191.

121. Leandri, G. Ricerche sui diazofurani / G. Leandri, M. Pallotti II Ann. Chem. 1957. - Vol. 47, № 4. - P. 376-384.

122. Есипенко, А. А. Реакция окисей ароматических нитрилов с сульфонили-зоцианатами I А. А. Есипенко, В. Н. Фетюхин, Ф. Г. Крама-ренко и др. //Журн. орг. химии. 1991. - Т. 27, вып. 6. - С. 1262-1270.

123. Leandri, G. Sul diaza-furani / G. Leandri II Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1956.-Vol. 14, № l.-P. 80-82.

124. Huisgen, R. 1,3-Dipolare cycloadditionen / R. Huisgen II Angew. Chem. -1963. Bd. 75, № 13. - S. 604-637.

125. Huisgen, R. Kinetik und Mechanismus 1,3-Dipolarer Cycloaddition /R. Huisgen II Angew. Chem. 1963. - Bd. 75, № 16-17. - S. 742-754.

126. Хъюзген, P. Синтезы через 1,3-диполярное циклоприсоединение IP. Хъюзген II Усп. химии. 1966. - Т. 35, вып. 1. - С. 150-172.

127. Jamil, К. Synyhesis of new l,2,4-oxadiazolidin-3-ones by cycloaddition of 2-alkyl-3-aryl-oxadiaziridines with chlorosulfonylisocyanate / K. Jamil, G. Lament, P. Monique et al. И Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42, № 52. -P. 9131-9133.л

128. Rajanarendar, E. Cycloadditionas. Part III. A -1,2,4-oxadiazolines from ni-trile oxide addition to 4-benzalamino-3-methyl-5-styrylisoxasoles / E. Rajanarendar, R. Janakirama, M. A. Krishna II Indian. J. Chem. 1981. -Vol. 20,№ 10.-P. 839-841.

129. Иванский, В. И. Химия гетероциклических соединений / В. И. Иван-ский. М., 1978. - С. 20-21.

130. Rheinboldt, Н. Uber die Reaktionsweisen des Nitrosylchlorids. II. Ein-wirkung von Nitrosylchlorid auf aromatische Aldoxime / H. Rheinboldt II Ann. 1927. - Bd. 451, № 1. - S. 161-178.

131. Kim, Jae N. A convenient synthesis of benzohydroximoyl Chlorides as ni-trile oxide precursors by HC1 / N,N-dimethylformamide / oxone system IN. Kim Jae, К Ryu Eung II J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57, № 24. - P. 6649-6650.

132. Yak-Fa, C. N-Bromosucinimide: direct oxidation of aldehydes to acid bromides / C. Yak-Fa II Tetrahedron Lett. 1979. - № 40. - P. 3809-3810.

133. Grundmann, C. The Nitrile Oxides / C. Grundmann, P. Grunanger. Berlin, 1971.-P. 31-61.

134. Dahn, H. The Nitrosation of primary Aliphatic Diazocarbonyl compounds: Formation of a-Carbonyl nitrile oxides / H. Dahn, B. Favre, J. Leresche II Helv. Chim. Acta. 1973. - Vol. 56, № 34-36. - P. 457-458.

135. Беленький, Л. И. Новые превращения трихлорметилзамещённых алифатического и ароматического рядов, приводящие к образованию азолов /Л. И. Беленький II 5 Всес. конф. по химии азотсодерж. гетероцикл. со-ед. Черноголовка, 1991. - Ч. 1. - С. 7-8.

136. Grundmann, С. Nitrile Oxides. V. Stable Aromatic Nitrile Oxides / C. Grund-mann, J. M. Dean II J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30, № 8. - P. 2809-2812.

137. Баранъски, А. Синтез гетероциклов реакциями 1,3-диполярного цикло-присоединения с участием нитроалкенов / А. Баранъски, В. И. Келарев И Химия гетероцикл. соед. 1990. - № 4. - С. 435-452.

138. Kumaran, G. Synthesis of a-Functionalized and Nonfunctionalized Hy-droximoyl Chlorides from Conjugated Nitroalkenes and Nitroalkanes / G.

139. Kumaran, G. H. Kulkarini II J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 15161520.

140. Котяткина, А. И. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нит-рилоксидов в синтезе природных соединений и их аналогов / А. И. Котяткина, В. Н. Жабинский, В. А. Хрипач И Усп. химии. -2001. Т. 70, вып. 8. - С. 730-743.

141. Basel, У. Synhese substituted 1,2,4-oxadiazoles / Y. Basel, A. Hassner II Synthesis. 1997. - P. 309-311.

142. Hassner, A. A New Method for the Generation of Nitrile Oxides and Its Application to the Synthesis of 2-Isoxasolines / A. Hassner, К M. L. Rai II Synthesis. 1989. - P. 57-59.

143. Rogerio, D. C. R. A simple and efficient method for the synthesis of nitrileoxide from aldoxime efficient trichloroisocyanuric acid / D. C. R. Rogerio, D.A. A. Palermo II Synth. Commun. 2001. - Vol. 31, № 20. -P. 3075-3080.

144. Mukaiyama, Т. The reactions of primary nitroparaffins with isocyanates / T. Mukaiyama, H. Hata // J. Am. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82, № 8. -P. 5339-5342.

145. Bolton, R. E. 3-Substituted-l,2,4-oxadiazolin-5-one; a useful amidine precursor and protecting group / R. E. Bolton, S. J. Coote, H. Finch et al. II Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36, № 25. - P. 4471-4474.

146. Хмельницкий, JJ. И. Химия фуроксанов (синтез и строение) / Л. И. Хмельницкий, С. С. Новиков, Т. И. Годовикова. М. : Наука, 1981.-328 с.

147. Дъянкова, Л. Димеризация N-окисей бензонитрилов / Л. Дьянкова, Г. Швейхгеймер II Тр. Научно-исслед. хим.-фарм. института НРБ. -1985.-Т. 15.-С. 49-54.

148. Dogan, S. The preparation of 3,4-diaryl-l ,2,4-oxadiazol-4-oxides / S. Dogan II Chem. Acta. Turc. 1985. - Vol. 13, № 3. - P. 393-402.

149. Huisgen, R. Rzomethinimine eine neu Klasse zwitterionischer Verbindungen / R. Huisgen, R. Fleischmann, A. Echell II Tetrahedron Lett. 1960. -Vol. 12.-P. 1-4.

150. Benson, F. R. The Chemistry of the vicinal triazoleses / F. R. Benson, W. L. Sawll II Chem. Rev. 1950. - Vol. 46, № 1. - P. 1-68.

151. Arndt, F. Beizihungen zwischen Aciditat und Tautomerie. IV. Die Rolle der Cyangruppe / F. Arndt, H. Scholz, E. Flobel II Ann. 1936. - Bd. 521. -S. 95-121.

152. Martin, D. Cyansaureester als Dipolarophile bei 1,3-Cyclo additionen / D. Martin, A. Weise II Chem. Ber. 1966. - Bd. 99, № 1. - S. 317-327.

153. Pedersen, C. The Preparationen of Some N-Methyl-l,2,3-Triazoles / C. Pedersen И Acta. Chem. Scand. 1959. - Vol. 13. - P. 888-892.

154. Oliveri-Mandala, E. Syntesi col diazometano / E. Oliveri-Mandala II Gazz. Chim. Ital.-1910.-Vol. 40, № l.-P. 120-124.

155. Tamburello, A. Azione dei cianogeno e suoi derivati. II. Composti alogenati / A. Tamburello, A. Milazzo II Gazz. Chim. Ital. 1908. - Vol. 38, № 1. -P. 95-102.

156. Hoberg, H. Organoalan-Katalysierte Addition von Diazomethan an C-N-Merfachbindungen / H. Hoberg II Ann. Chem. 1967. - Bd. 707. -S. 147-160.

157. Paton R. 1,3-Dipolar cycloadditions of nitrile oxides to aryl thiocyanates: a new synthetic route to 5-arylthio-1,2,4-oxadiazoles / R. Paton, D. Hamilton И Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24, № 46. - P. 5141-5142.

158. Mangat, R. Synthesis of 1,2,4-oxadiazolines having antifungal activity IR. Mangat, K. Balj'it II J. Indian Chem. Soc. 1982. - Vol. 59, № 10. -P. 1197-1198.

159. Krishan, S. K. A convenient one pot synthesis of oxadiazoles / S. K. Krishan //Synth. Commun.-1984.-Vol. 14, № 11.-P. 1047-1052.

160. El-Abadelah, M. A. Ring transformations of heterocycles. Part 1. Transforлmation of 4-amino-A -1,2,4-oxadiazolines into 1,3,4-oxadiazoles / M. A. El-Abadelah, M. Z. Nazer, A. Q. Hussein II J. Heterocycl. Chem. 1991. - Vol. 28, №5.-P. 1229-1234.

161. Андрианов, В. Г. Синтез 4-амино-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолов/Я Г, Андрианов, Е. Н. Рожков, А. В. Еремеев II 5 Всесоюзн. конф. по химии азотсодерж. гетероцикл. соед. Черноголовка, 1991.-С. 144.л

162. Андрианов, В. Г. Производные 4-амино-А -1,2,4-оксадиазолина / В. Г. Андрианов, Е. Н. Рожков, А. В. Еремеев II Химия гетероцикл. соед. -1991.-№ 2.-С. 262-264.

163. Francesco, F7,7a-Dihydroimidazo 1,2-d.-1,2,4-oxadiazoles from imidazoles and benzonitrile oxide / F. Francesco, G. Giovanni, R. Francesco et al II J. Chem. Res. Synop. 1983. - № 9. - P. 230-231.

164. Швехгеймер, Г. Синтез и фармакологическое изучение новых 3-(3-замещенных-1,2,4-оксадиазол-5-ил) алкил.индолов I Г. Швехгеймер, В. Шведов, Л. Дьянкова и др. И Тр. Научно-исслед. хим.-фарм. ин-та. -1981.-Т. 11.-С. 70-78.

165. Швехгеймер, Г. А. Синтез и свойства азолов и их производных. 37. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих индольные радикалы / Г. А. Швехгеймер, В. И. Келарев, Л. А. Дянкова и др. //Химия Гетероцикл. Соед. 1984. №.12. С.1609-1615.

166. Швехгеймер, Г. А. Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих индольные радикалы / Г. А. Швехгеймер, В. И. Келарев II Химия, биохимия и фармокол. произв. индола : 1 Всесоюзн. конф. Тбилиси, 1986.-С. 176.

167. Dannhardt, G. 1,2,4-Oxadiazoline durch addition von Nitriloxiden an cyclo-imine / G. Dannhardt, К Mayer, I. Sommep II Sci. Pharm. 1984. - Vol. 52, № 4. - P. 280-290.

168. Malamidon-Xenkaki, E. Preparation and catalytic hydrogenation of 1,2,4-oxadiazolo 4,5a. indolines / E. Malamidon-Xenkaki, E. Coutoli-Argyropou-lon II Tetrahedron. 1990. - Vol. 46, № 23. - P. 7865-7872.

169. Yoshiro, O. 1,3-Dipolar cycloaddition reaction of 6H-l,4-diazepines and nitrile oxides; synthesis of the l,2,4-oxadiazolo4,5-d. diazepine ring system / O. Yoshiro, M. Ikuo, M. Nishiwaki II J. Chem. Res. Synop. 1987. - № 4. -P. 103.

170. Beltrame, P. 1,3-Cycloaddition of benzonitrile oxides to diazepines. I. 1-Ethoxycarbonyl-5-methyl-l,2-diazepine / P. Beltrame, E. Cadoni, M. M. Carnasciali et al. II Heterocycles. 1992. - Vol. 34, № 8. - P. 1583-1604.

171. Huisgen, R. Die Synthese von 1,2,4-oxadiazolen aus nitriloxyden und nitri-len / R. Huisgen, W. Mack, E. Anneser II Tetrahedron Lett. 1961. - № 17. -P. 587-589.

172. Попандопуло, И. Г. Синтез 3,5-замещенных оксадиазо- лов, содержащих атомы хлора в боковых цепях / И. Г. Попандопуло, О. С. Карцева II5 Всесоюзн. конф. по химии азотсодерж. гетероцикл. соед. Черноголовка, 1991.-С. 158.

173. Grunanger, P. Benzonitrilossido е cianurod' acetice / P. Grunanger, P. Fin-gi II Lincei Rend. Sc. Fis. Mat. e Nat. 1961. - Vol. 31, № 1. - P. 277-281.

174. Fabbrini, L. Reazione dei nitrosside con derivati della cianammide sintesi 5-ammino-l,2,4-oxadiazoli / L. Fabbrini, G. Speroni II Chim. Ind. 1961. -Vol. 43, № 7. - P. 807-808.

175. Neidlein, R. The synthesis of heterocyclic compounds with 1,2,4-oxadiazole-as well 1,2-pyrazole-rings / R. Neidlein, S. Li II Synth. Commun. 1995. -Vol. 25, № 16. - P. 2379-2394.

176. Usef, S. Chloroaldoximes in heterocyclic synthesis: a route for the synthesis of 1,2,4-oxadiazole and isoxazole derivatives / S. Usef, J. Sobhy, E. Hilmy III. Prakt. Chem. 1988.-Vol. 330, № l.-P. 126-128.

177. Огурцов, В. А. Синтезы на основе нитрилоксидов. Сообщение. 1. Взаимодействие ароматических нитрилоксидов с N-цианимидами /В. А. Огурцов, О. А. Ракитин, Н. В. Обручникова и др. II Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1990. -№ 9. - С. 2084-2089.

178. Rembarz, В. Darstellung von substituierten 1,2,4-Oxadiazolen aus N-Cyanverbindungen / B. Rembarz, E. Fischer, R. Behm II J. Prakt. Chem. -1976. Bd. 318, № 3. - S. 479-482.

179. Швехгеймер, Г. А. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов нитрилов с нитрилами трихлоралкановых и трихлоралкеновых кислот / Г. А.Швехгеймер, О. С. Карцева, К. И. Кобраков и др. II 6 Со-вещ. по хим. реактивам. Уфа, Баку, 1993. - С.24.

180. Grundmann, С. Die Bortrifluorid Katalysierte addition von Nitriloxiden an CN-Doppelbindungssysteme / C. Grundmann, R. Richter II Tetrahedron Lett. 1968. - № 8. - P. 963-966.

181. Огурцов, В. А. Синтезы на основе нитрилоксидов. Сообщение 2. Взаимодействие ароматических нитрилоксидов с биотриметилсилилкарбо-диимидом / В. А. Огурцов, О. А. Ракитин, Н. В. Обручникова и др. II Изв. РАН Сер. Хим. 1992. - № 10. - С. 2430-2432.

182. Есипенко, А. А. Реакции окисей нитрилов с сульфонил- и ацилизоциа-натами / А. А. Есипенко, JI. И. Самарай II 5 Всесоюзн. конф. по химии азотсодерж. гетероцикл. соед. Черноголовка, 1991.-С. 142.

183. Rao, К. 1,3-Dipolar cycloaddition of nitrile oxides to chlorosulfonyl isocy-anate: selective formation of 3-aryl substituted l,2,4-oxadiazolin-5-ones IK. Rao, Matesan S.Tiruchirapally, S. P. Balvantrao II Heterocycles. 1988. -Vol. 27, №3.-P. 683-685.

184. Есипенко, А. А. Взаимодействие ацилизоцианатов с оксидами ароматических нитрилов. 2-Изоцианато-1,3,4-диоксазолы I А. А. Есипенко, Ф.

185. H. Фетюхин, В. И. Бойко и др. II Укр. Хим. Журн. 1993. - Т. 59, вып.1.-С. 48-54.

186. Bell, Anthony М. Т. Cylcoadducts of nitrones with isocyanates; 1,2,4- or 1,3,4-oxadiazolidinones? / Anthony M. T. Bell, J. Bridges, R. Cross et al. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1987. -№ 12. - P. 2593-2596.

187. Korbonits, D. A novel ring transformation: 1,2,4-oxadiazoles from pyrimidine-N-oxides / D. Korbonits, S. Kalman, K. Pal II Tetrahedron Lett.- 1983. Vol. 24, № 51. - P. 5763-5766.

188. Краюшкин, M. M. Новый синтез 3-замещенных 5-гуанидино-1,2,4-оксадиазолов /ММ Краюшкин, В. Н. Яровенко, В. 3. Ширинян и др. II5 Всесоюзн. конф. по химии азотсодерж. гетероцикл. соед. Черноголовка, 1991.-С. 154.

189. Beckmann, Е. Zur Kenntniss der Isonitrosoverbindungen / E. Beckmann И Ber. 1887. - Bd. 20, № 3. - S. 1507-1510.

190. Beckmann, E. Umlangerung der Benziloxime / E. Beckmann, A. Koster //Ann.- 1893.-Vol. 274, № l.-P. 15-20.

191. Blatt, A. H. The Beckmann Rearrangement / A. H. Blatt II Chem. Rev. -1933.-Vol. 12,№ l.-P. 215-237.

192. Gunter, E. Versuche zur Umlangerung von Benzildoxim / E. Gunter II Ber.- 1888.-Bd. 21, № 2. -S. 516-518.

193. Meisenheimer, J. Zur Kenntnis der Beckmanischen Umlangerung I J. Meisenheimer И Ber. 1921. - Bd. 54, № 7. - S. 3206-3210.199200201202203204205206207,208209,210,211,212,

194. Meisenheimer, J. Zur Kenntnis der Beckmanischen Umlangerung

195. J. Meisenheimer II Ber. 1924. - Bd. 57, № 1. - S. 276-282.

196. Durio, E. Ricerche sulle diossime: Nota 48 / E. Durio, A. Sburlati II Gazz. Chim. Ital. 1932. - Vol. 62, № 5. - P. 1035-1039.

197. Conley, R. T. Abnormal in Polyphosphoric Acid. 1. Benzil Monooxime and Related Oximes / R. T. Conley, F. A. Mikulski И J. Org. Chem. 1959. -Vol. 24, № l.-P. 97-101.

198. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime: Nota 30 / G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital.- 1926. Vol. 56, № 1. - P. 256-263.

199. Ponzio, G. Recerche sulle diossime: Nota 31 I G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital.- 1926. Vol. 56, № 2. - P. 490-495.

200. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime: Nota 93 / G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital.- 1932. Vol. 62, № 3. - P. 854-860.

201. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime: Nota 111 I G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital. 1936. - Vol. 66, № 1. - P. 127-131.

202. Vanghan, W. R. Curtius Rearrangement of a-oximino Acids / W. R. Vang-han, J. L. Spenser II J. Org. Chem. 1960. - Vol. 25, № 7. - P. 1077-1080. Robin, P. Sur le peroxide de benzaldoxime / P. Robin II C.R. Acad. Sci. -1919. - Vol. 169. - P. 695-696.

203. Robin, P. Contribution a 1' etude du "iode + alkali". Action sur quelques composes organiques a fonction azotee / P. Robin II Ann. Chim. 1921. -Vol. 16, № l.-P. 77-81.

204. Bouqault, J. Sur 1' oxydiation de la benzaldoxime / J. Bouqault, P. Robin

205. C.R. Acad. Sci. 1919. - Vol. 169. - P. 341-343.

206. Parisi E. Su di nu nuovo isomero della dibenzenil-ossoazosimma di Wieland / E. Parisi II Atti. Reale Accad. Line. V. 1923. - Vol. 32, № 3. -P. 572-574.

207. Boyer, J. H. Aldoximes and Dinitrogen Tetraoxide / J. H. Boyer, H. Alul II J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - P. 4237-4241.

208. Freeman, J. P. The Reactions of Certain Oxidized Nitrogen Compounds with Perchlory Fluoride / J. P. Freeman II J. Am. Chem. Soc. 1960. -Vol. 82, № 18. - P. 3869-3873.213214215216217218219220221222,223224225226

209. Smith, P. The Allegent Role of Nitroxyl in Certain Reactions of Aldehydes and Alkyl Halides / P. Smith, G. Hein II J. Am. Chem. Soc. 1960. -Vol. 82, № 21. - P. 5731-5740.

210. Krummel, H. Ueber die Einwirkung von Halogenen und Thiophosgen auf Amidoxime / H. Krummel II Ber. 1895. - Bd. 28, № 4. - S. 2227-2232. Beckmann, E. Zur Isomerie der Benzaldoxime IV / E. Весктапп II Ber. -1889. - Bd. 22, № 3. s. 1588-1594.

211. Stieglitz, I. Uber das Verhalten der Amidoxime gegen Diazobenzol verbindungen / I. Stieglitz II Ber. 1889. - Bd. 22, № 14. - S. 3148-3151.

212. Miller, J. A. Ueber Anisenyl Salicenyl- und Methylsalicenyl amidoxim / J.

213. A. Miller II Ber. 1889. - Bd. 22, № 10. - S. 2790-2801.

214. Schubart, L. Ueber das p-Homobenzylamidoxim und Abkommlinge des selben / L. Schubart II Ber. 1886. - Bd. 19,№7.-S. 1487-1490.

215. Zimmer, H. Ueber die Einwirkung von Aldehyden auf Benzenyl- amidoxim

216. H. Zimmer 11 Ber. 1889. - Bd. 22, № 15. s. 3140-3147.

217. Malavaud. C. Etude des derives de lH-4,5-et de lH-2,5 oxadiazoline-1,2,4.

218. Synthese et proprietes chimiques / C. Malavaud, M. T. Boisdon, J. Barrans II Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. - Vol. 11, pt. 2. - P. 2296-2298.

219. Vorlander, D. Zur constitution der disubstituirten Oxalendiamidine

220. D. Vorlander II Ber. 1891. - Bd. 24, № 1. - s. 803-825.

221. Avogadro, L. Ricerche sulle diossime: Nota 18 IL. Avogadro II Gazz. Chim.1.al. 1923. - Vol. 53, № 3. - P. 824-830.

222. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime: Nota 12 / G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital.- 1923. Vol. 53, № 2. - P. 507-511.

223. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime: Nota 31 / G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital.- 1926. Vol. 56, № 2. - P. 490^97.

224. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime: Nota 59 / G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital.- 1929. Vol. 59, № 4. p. 810-813.

225. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime: Nota 10 / G. Ponziow, L. Avogadro II Gazz. Chim. Ital. 1923. - Vol. 53, № 3. - P. 318-329.

226. Бузыкин, Б. И. Новый путь к 3-(5-нитрофуран-2-ил)-5-фенил-1,2,4-оксадиазолу / Б. И. Бузыкин, Л. П. Сысоева II Журн. общ. химии. — 1996.-Т. 66, вып. 3. С. 512-513.

227. White, E. The Chemiluminescence of Lophine and Its Derivatives / E. White, M. Harding II J. Am. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86. - P. 5686-5690.

228. Ruccia, M. Transformazione di derivati dell' 1,2,3-ossadiazolo: Nota SIM. Ruccia, N. Vivona II Ann. Chim. 1967. - Vol. 57, № 6. - P. 680-687.

229. Андрианов, В. Г. Перегруппировки 1-окса-2-азолов. 9. Перегруппировки гидразидоксимов 1,2,4-оксадиазол-З-карбоновой кислоты / В. Г. Андрианов, В. Г. Семенихина, А. В. Еремеев II Химия гетероцикл. соед. -1992.-№7.-С. 969-973.

230. Stella, J. S. Novel rearragement of 3-aiylamino-1,2,4-oxadiazoles to 2-aiyl-1,2,4-triazolin-3-ones / J. S. Stella II 179 th ACS Nat. Meet. Houston, Tex., 1980. - Abstr. Pap. Washington, D.C., S.A. - P.l 14.

231. Maddison, J. Some trans-phenylazo-1,2,4-oxadiazoles / J. Maddison, P. Seale, E. Tiley et al. II J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1974. - № 1. - P. 8185.

232. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime. Nota 7 / G. Ponzio, G. Ruggeri II Gazz. Chim. Ital. 1923. - Vol. 53, № 2. - P. 297-317.

233. Ruccia, M. Mononuclear Heterocyclic rearrangements V. 1,2,4-oxadiazoles -» imidazoles / M. Ruccia, N. Vivona, G. Cusmano II Tetrahedron Lett.1972. № 49. p. 4959-4960.

234. Harsanyi, K. Interconversion of 3-acylaminobenzisoxazoles and 3-(2-hydroxyphenyl)- 1,2,4-oxadiazoles / K. Harsanyi II J. Heterocycl. Chem.1973.-Vol. 10, №6.-P. 957-961.

235. Ruccia, M. Mononuclear Heterocyclic rearrangementes inolving a Sulphur atom: Conversion of 1,2,4-Thiadiazoles IM. Ruccia, N. Vivona, G. Cusmano //Chem. Commun.- 1974. -Vol. 10, № 17. P. 358-361.

236. Meth-Cohn, О. Heterocyclic Chemistry / О. Meth-Cohn, R. К Smalley II Annu. Repts Progr. Chem. 1976. - Vol. 73. - P. 239-277.

237. Korbonits, D. Synthesis of heterocycles from aminoamide oximes / D. Korbonits, K. Horvah II Heterocycles. 1994. - Vol. 37, № 3. - P. 2051-2068.

238. Kalman, T. Synthesis and rearrangement reactions of 3-( 1,2,3,4-tetrahydroлl-isoquinoline-methylene)-A -l,2,4-oxadiazolin-5-ones / T. Kalman II Heterocycles. 1984.- Vol. 21, №2. -P. 703.

239. Vivona, N. Heterocyclic rearrangements. N, N-Diphenylhydrazones, Oximes and O-methyloximes of3-benzoyl-5-phenyl-l,2,4-oxadiazole/7V. Vivona, V. Frenna, S. Buscemi et al. II J. Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 22, № 1. - P. 97-99.

240. Gramantieri, P. Recerche sulle diossime: Nota 108 / P. Gramantieri II Gazz. ► Chim.Ital.- 1935.-Vol. 65,№ l.-P. 102-108.

241. Ruccia, M. Transformazione di derivati del furo-ab,-diazolo in derivati del 2,1,3-triazolo / M. Ruccia, D. Spinelli II Gazz. Chim. Ital. 1959. - Vol. 89, №7-8.-P. 1654-1669.

242. Ruccia, M. Rearrangements in the 1,2,4-oxadiazole series IV. Conversion of N-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-aryl formationes into 3-acylamino-l-aryl-1,2,4-triazoles / M. Ruccia, N. Vivona, G. Cusmano II J. Heterocycl. Chem. -1971.-Vol. 8, № l.-P. 137-139.

243. Kamatzy, M. The Chemistry of cumulated double-bond Compounds. 11. The reaction of nitrones with diphenylcarbondiimide / M. Kamatzy, V. Ohshiro, T. Agawa II J. Org. Chem. 1972. - Vol. 37, № 20. - P. 3192-3194.

244. Ponzio, G. Ricerche sulle diossime. Nota 74 / G. Ponzio II Gazz. Chim. Ital.-1931.-Vol.61,№ l.-P. 138-152. 248. Durio, E. Ricerche sulle diossime: Nota 113 IE. Durio, S. Dugone II Gazz. Chim. Ital.- 1936.-Vol. 66, № l.-P. 139-148.

245. Vivona, N. Heterocyclic rearrangements. Rearrangement of the oximes of some 3-aryl-1,2,4-oxadiazoles into 1,2,5-oxadiazoles: a revision / N. Vivona, S. Buscemi, V Frenna et al. II J. Chem. Res. Synop. 1985. - № 6. -P. 190.

246. Андрианов, В. Г. Перегруппировки 5-трифторметил-1,2,4-оксадиазолов под действием аммиака и аминов / В. F. Андрианов, А. В. Еремеев, Ю. Б. Шеремет II Химия гетероцикл. соед. 1988. - № 6. - С. 856-857.

247. Kubel, В. Neue acetonylsubstaituierte Azole III. Umlagerung von 3-acetonyl-l,2,4-oxadiazolen in 3-acylamino-isoxazole / B. Kubel И Monatsh. Chem. 1983.-Bd. 114, № 3. - S. 373-376.

248. Berger, H. Anyl-Synthese. 20. Mitt. Uber die Herstellung von Stilbenyl-Derivaten des 1,2,4-Oxadiazoles / H. Berger, A. E. Siegrist II Helv. Chim. Acta. 1979. - Vol. 62, № 5. p. 1411-1428.

249. Андрианов, В. F. Перегруппировки 1-окса-2-азолов. 7. Синтез и гетеро-циклизация оксима 3-ацил-1,2,4-оксадиазола / В. Г. Андрианов, В. Г. Семенихина, Д. А. Тихомиров и др. II Химия гетероцикл. соед. 1991.-№8. -С. 1121-1122.

250. Ruccia, М. Mononuclear heterocyclic rearrangements VI. Conversion of 1,2,4-oxadiazoles into inidazoles / M. Ruccia, N. Vivona, G. Cusmano II Tetrahedron. - 1974. - Vol. 30, № 19. - P. 3859-3864.

251. Yasar, D. The preparation and rearrangement of 3-pyridyl-4-alkyl (or aryl)-l,2,4-oxadiazole-5(4H)-thiones / D. Yasar, A. Hikmet, S. Dogan II Phosph. Elem. 1991. - Vol. 62, № 1-4. - P. 47-51.

252. Cusmano, S. Sui nitrosoimidazolo e loro comportamento reativo. Nota 6 / S. Cusmano, M. Ruccia I I Gazz. Chim. Ital. 1958. - Vol. 88, № 4. -P. 463-465.

253. Brown, J. W. Reactions of 3-aryl-5-methyl- 1,2,4-oxadiazoles with benzyl alcohol and with benzylamine / J. W. Brown, D. W. Clack, D. A. Wilson II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1988. - Part. 2, № 2. - P. 117-122.

254. Ruccia, M. Heterocyclic rearrangements. N, N-Diphenyl hydrazones, oximes and O-metyloximes of 3-benzoyl-5-phenyl-l,2,4-oxadiazole IM. Ruccia, N. Vivona, G. Cusmano II J. Heterocycl. Chem. 1974. - Vol. 11, № 5. - P. 829-831.

255. Ajzert, К Synthese und Ringspaltungen von 4H-l,2,4-Oxadiazin-6(5H)-onen / K. Ajzert, J. T. Kalman II Chem. Ber. 1984. - Bd. 117, № 10. - S. 2999-3003.

256. Физические методы в химии гетероциклических соединений / под ред. А. Р. Катрицкого. М.: Мир, 1966. - 515 с.

257. Тырков, А. Г. Химические превращения 1,2,4-оксадиазолов I А. Г. Тырков II Изв. ВУЗов. Химия и хим. технол. 2003. - Т. 46, вып. 5. -С. 3-8.

258. Общая органическая химия / под ред. Н. К. Кочеткова. М. : Химия, 1985. - Т. 9. - С. 521.

259. Тырков, А. Г. 1,2,4-Оксадиазолы (синтез, строение, свойства, применение) : монография / А. Г. Тырков. Астрахань, 2003. - С. 107.

260. Kamiya, М. The 71-Electronic Structures of Five-membered Heterocycles Containing Two or Three Heteroatoms and Their Benzo-derivatives / M. Kamiya II Bull. Chem. Soc. Jap. 1970. - Vol. 43. - P. 3344-3353.

261. Paolini, L. Electronic Structure and Chemical properties of 1,2,4-oxadiazole, bis 1,2,4-oxadiazoles and other derivatives / L. Paolini, M. Cignitti II Tetrahedron. 1968. - Vol. 24, № 1. - P. 485-489.

262. Moussebois, C. Etude des proprietes chimiques d' oxadiazoles-1,2,4 en relation aves leurdegre d' aromatichte / C. Moussebois, F. Eloy II Helv. Chim. Acta. 1964. - Vol. 47, № 3. p. 838-848.

263. Srimannarayna, G. Some Reaction of 3-amino-5,5-dimethyl-2-phenyl-1,2,4-oxadiazoline / G. Srimannarayna, R. M. Srivastava, L. B. Clapp II J. Hetero-cycl. Chem. 1970. - Vol. 7, № 1p. 151-153.

264. El-Fotooh, A. Synthesis and reactions of 1,2,4-oxadiazole derivatives of expected biological activity / A. El-Fotooh, G. M. Nabil II J. Egypt. Chem. -1984. Vol. 27, № 3. - P. 407-411.

265. Neidlein, R. Syntheses of 1,2,4-oxadiazole substituted pyrazole, isoxazole and pyrimidine heterocycles / R. Neidlein, L. Sheng II J. Heterocycl. Chem. -1996.-Vol. 33, №6.-P. 1943-1949.

266. Eloy, F. Preparation d' oxadiazoles-l,2,4-paraddition dipolare sur les oxydes de nitriles aliphatiques / F. Eloy, R. Lenaers II Helv. Chim. Acta. 1966. -Vol. 49, № 8. - P. 1430-1442.

267. Gentile, A. M. Halogenophilic substitution in the reaction of 3-methyl-5-trichloromethyl- 1,2,4-oxadiazole with the p-toluenethiolate ion / A. M. Gentile, P. Mencarelli II Gazz. Chim. Ital. 1988. - Vol. 118, № 8. - P. 609610.

268. Ross, G. M. Synthesis and reactions of lithiated monocyclicazoles containing, two or more hetero-atoms. Part 6: Triazoles, tetrazoles, oxadiazoles and thiadiazoles / G. M. Ross, J. Brian II Heterocycles. 1995. -Vol. 41, № 7. -P. 1525-1574.

269. Micetich, R. Lithiation of five-membered heteroaromatic compounds. The methyl substituted 1,2-azoles, oxadiazoles and thiadiazoles / R. Micetich И J. Can. Chem. 1970. - Vol. 48, № 13. - P. 2006-2012.

270. Merckx, R. Sur quelques productos de condensation de systemes a methylene actif aves les aldehydes / R. Merckx II Bull. Soc. Chim. Beiges. 1949. -Vol. 58, №9. p. 460-471.

271. Palazzo, G. Recerche nel campo dell' 1,2,4-oxadiazolo: Nota 1. Nuova sintesi del 3-fenil-5-amino- 1,2,4-oxadiazolo / G. Palazzo, G. Strani II Gazz. Chim. Ital. 1960. - Vol. 90, № 6. - P. 1290-1298.

272. Strani, G. Ricerche nel campo dell' 1,2,4-oxadiazolo: Nota 8. Aminoesteri aminoamidie aminoaldeluree / G. Strani, A. Garay II Gazz. Chim. Ital. -1963. Vol. 93, № 5. - P. 482-492.

273. Gregory, G. 3-Amino- and 3-cyano-l,2,4-oxadiazole / G. Gregory, P. Seale, Warburton W. et al. II J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1973. - № 1. - P. 4751.

274. Eloy, F. Synthese et proprietes d' oxadiazoles-l,2,4-Halogenes / F. Eloy, A. Deryckere, A. Van Overstraeten II Bull. Soc. Chim. Beiges. 1969. -Vol. 78, № l.-P. 47-54.

275. Westphal, G. Reaction an 3-amino-l,2,4-oxadiazolen / G. Westphal, R. Smidt IIZ. Chem. 1974. - Bd. 14, № 3. s. 94-95.

276. Schmidt, R. Cyclisierungsversuche an 0-Aryloxy-carbimidoyl.-amidoximes / R. Schmidt, G. Westphal, B. Frolich II Z. Chem. 1974. - Bd. 14, № 7. -S. 270-271.

277. Srivastava, R. M. Synthesis and structure determination of N,N-diethyl-3-3-aryl-l,2,4-oxadiazol-5yl. propionamides / R. M. Srivastava, M. C. Pereira, F. Hallwass etal. II Heterocycles. 1999. - Vol. 51, № 12. - P. 2961-2967.

278. Андрианов, В. Г. Перегруппировки 1-окса-2-азолов. 5. Синтез и перегруппировки а-оксимо диметилгидразонов 1,2,4-оксадиазолил-З-глиоксаля / В. Г. Андрианов, В. Г. Семенихина, А. В. Еремеев II Химия гетероцикл. соед. 1991. - № 7. - С. 976-978.

279. Silvestrini, B. Antitussive activity and other pharmacologal of six oxadia-zoles / B. Silvestrini, G. Pozzatti II Arch. Intern. Pharmac. 1960. - Vol. 129.-P. 249-250.

280. Palazzo, G. Synthesis and pharmacological properties of a series of substituted aminoalkyl- 1,2,4-oxadiazoles / G. Palazzo, M. Tavella, G. Strani H J. Med. Pharmac. Chem. 1961. - Vol. 4. - P. 351-354.

281. Pancechowska-Ksepko, D. Badania nad pochodnymi pirazyny. 20. Syntezai aktywnosc tuberkulos-tatyczna pochodnych 3-pirazynylo-l,2,4-oksadiazoln / D. Pancechowska-Ksepko, H. Fob, H. Janowiec et al.ll Acta pol. Pharm. -1986. Vol. 43, № 3. - P. 211-217.

282. Пат. США, № 3969365. 4-(l,2,4-Oxadiazolylformamidoalkyl)-phenylsulfo nylureas / B. Hermann, J. Polacek.

283. Сертугина, В. П. Синтез, пространственное строение и некоторые нук-леофильные свойства амидразонов : автореф. дис. . канд. хим. наук. /В. П. Сертугина, 02.00.2003. Л., 1980.-22с.

284. Ainsworth, С. Perfectionnements apportex aux procedes pour prepararer des 1,2,4-oxadiazoles / C. Ainsworth II J. Heterocycl. Chem. 1966. - Vol. 3, №2.-P. 470^75.

285. Adembri, G. Thermal behaviour of 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl hydrazines / G. Adembri, A. Camparini, F. Ponticelli et al. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1981. - Part 1, № 6. - P. 1703-1706.

286. Newman, H. Photochemistry of 3,5-diphenyl-l,2,4-oxadiazole I. Photolysis in aprotic media / H. Newman II Tetrahedron Lett. 1968. - № 20. - P.2417-2420.

287. Newmann, H. Photochemistry of 3,5-diphenyl-l,2,4-oxadiazole. 2. Photolysis in protic media / H. Newmann II Tetrahedron Lett. 1968. - № 20. - P. 2421-2424.

288. Sriwastava, R. M. Novel preparation of 1,2,4-oxadiazoles from N-benzoylamidines / R. M. Sriwastava, L. B. Clapp II J. Heterocycl. Chem. -1968. Vol. 5, № 4. - P. 735-741.

289. Delvin, J. P. 8-Oxo-8H-l,2,4-oxadiazolo 2,3-1. purines / J. P. Delvin И J. Can. Chem. Soc. 1976. - Vol. 54, № 17. - P. 2804-2806.

290. Bock, M. G. Synthesis and biological activity of 3-amino-5-(3,5-diamino-6-chloropyrazin-2-yl)-l,2,4-oxadiazole: an amiloride prodrug / M. G. Bock, R. L. Smith, E. H. Blaine et al. II J. Med. Chem. 1986. - Vol. 29, № 8. -P. 1540-1544.

291. Srimannarayna, G. Cleavage of N-0 Bonds in 1,2,4-Oxadiazolines / Y. Royer, M. Selim, P. Rumpf II J. Heterocycl. Chem. 1970. - Vol. 7, № 2. -P. 154-157.

292. Palazzo, G. Ricerche nel campodoll' 1,2,4-oxadiazolo. Nota V. Riduzioni catalitiche di 1,2,4-oxadiazoli 3,5-disostituiti / G. Palazzo, G. Strani, M. Tavella II Gazz. Chim. Ital. 1961.-Vol. 91, № 8, 9.-P. 1085-1096.

293. Tavella, M. Ricerche nel campo dell' 1,2,4-oxadiazolo. Nota 3. Apertura dell nucleo 1,2,4-oxadiazolico per azione dell' idruro di litio e alluminico IM. Tavella, G. Strani II Ann. Chim. 1961. - Vol. 51, № 3, 4. - P. 361365.

294. Alcaide, B. Reduction of the benzoyl group in substituted 5-benzoyl-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazoles / B. Alcaide, G. Escobar, R. Perez-Ossorio et al. И J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21, № 3. p. 919-921.

295. Palazzo, G. Ricerche nel campodel-P 1,2,4-oxadiazolo: Nota 9. Nitrazione di 3-fenil-1,2,4-oxadiazoli / G. Palazzo, G. Corsi // Gazz. Chim. Ital. 1963. -Vol. 93, № 5. - P. 1196-1203.

296. Katsuhiko, N. Sur la transformation de derives oxadiazoliques en oxo-4 quinnazolines par hydrogenation catalytique / N. Katsuhiko, T. Kaname,

297. U. Такео II Chem. and Pharm. Bull. 1976. - Vol. 24, № 6. - P. 11971201.

298. Cavalleri, B. Synthesis and preliminary pharmacological studies of some 3-substituted 5-amino-1,2,4-oxadiazoles / B. Cavalleri, G. Volpe, B. Rosselli del Turco et al. I/ Farmaco. Ed. Sci. 1976. - Vol. 31, № 6. - P. 393-402.

299. Schmidt, M. W. The General Atomic and Molecular Electronic Structure System / M. W. Schmidt, К. K. Baldridge, J. A. Boatz et al. II J. Comput. Chem.- 1993.-Vol. 14.-P. 1347-1363.

300. Ладыжникова, Т. Д. Реакция цианотринитрометана с окисями бензо-нитрила и 3-нитробензонитрила / Т. Д. Ладыжникова, К. В. Алтухов, Н. А. Соловьев II Журн. орг. химии. 1986. - Т. 22, вып. 12. - С. 26182619.

301. Тырков, А. Г. Синтез цианонитрохлорэтоксикарбонил- метана и его реакция с окисью бензонитрила / А. Г. Тырков, Е. В. Шевченко II Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : тез. докл. 6 Все-росоюзн. конф. Саратов, 1996. - С. 57.

302. Тырков, А. Г. Синтез и взаимодействие цианонитрохлорэтоксикарбо-нилметана с окисью бензонитрила и её замещёнными / А. Г. Тырков, Е. В. Шевченко, Г. Г. Лаврененко II Изв. ВУЗов. Хим. и хим. технол. -1999. Т. 42, вып. 3. - С. 111-112.

303. Тырков, А. Г. Реакция цианодинитрохлорметана с окисью 3-нитробензонитрила / А. Г. Тырков, В. В. Реснянский II Изв. ВУЗов. Химия и хим. технол. 1994.-Т. 37, № 10-12.-С. 131-132.

304. Тырков, А. Г. Этилнитрохлорцианоацетат в реакции с окисями меток-сибензонитрила / А. Г. Тырков, В. В. Реснянский И Журн. орг. химии.1999.-Т. 35, вып. 9.-С. 1330-1331.

305. Тырков, А. Г. Окиси бензонитрила и 3-нитробензонитрила в реакции с этилдинитроцианоацетатом / А. Г. Тырков, Т. Д. Ладыжникова, К. В. Алтухов II Изв. ВУЗов. Химия и хим. технол. 2004. - Т. 47, № 7. - С. 148-149.

306. Тырков, А. Г. Реакция замещённых цианонитрометанов с N-окисью ацетонитрила / А. Г. Тырков II Журн. орг. химии. 2002. - Т. 38, вып. 8. -С. 1269-1270.

307. Тырков, А. Г. Синтез и изучение антимикробной активности со-заме-щенных З-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов / А. Г. Тырков, Л. Т. Сухенко II Хим.-фармацевтич. журнал. 2002. - Т. 36, № 1. - С. 14-15.

308. Тырков, А. Г. О взаимодействии этилнитрохлорцианоацетата с окисью 3-хлорбензонитрила / А. Г. Тырков, И. В. Кривова II Журн. орг. химии. -1999. Т. 35, вып. 3. - С. 495.

309. Milone, М. Sugli spettri d' assorbimento nell' infrarono dei derivati dello et-erociclo C2N2O / M. Milone, E. Borello II Gazz. Chim. Ital. 1951. -Vol. 81, №3.-P. 677-680.

310. Bast, K. Addition der Nitriloxide an CN-Mehrfachbindungen / K. Bast, M. Christ, R. Huisgen et al. II Chem. Ber. 1972. - Bd. 105, № 9. -S. 2825-2840.

311. Zecchina, A. Infra-red Spectra of 1,2,4-oxadiazole / A. Zecchina, G. E. An-dreoletti, P. Sampietro II Spectrochim. Acta. Part A- 1967. Vol. 23. -P. 2647-2655.

312. Katritzky, A. R. The tautomerism of Heteroaromatic with fivemembered rings. 8. Hydroxy-oxadiazoles or oxadiazolones / A. R. Katritzky, B. Wallis, R. Т. C. Brownlee et al. II Tetrahedron. 1965. - Vol. 21, № 11. - P. 16811692.

313. Najer, H. Sur la methylamino-5-oxadiazole-l ,2,4 <=> phenyl-3-imino-on me-thylimino-5-А -oxadiazoline-1,2,4 / H. Najer, J. Menin, D. Caillaux et al. И Acad. Sci., Ser. C. 1968. - Vol. 266. - P. 628-632.

314. Crovetti, A. J. Halomethyl-l,2,4-oxadiazoles. 1. Reactions Employing 5-Chloromethyl-3-(5-nitro-2-furyl)-l,2,4-oxadiazole / A. J. Crovetti, A. M. Von Esch, R. J. Thill II J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9. - P. 435-442.

315. Жданов, Ю. А. Корреляционный анализ в органической химии / Ю. А. Жданов, В. И. Минкин. Ростов н/Д. : Изд-во Ростовского ун-та, 1966. -471 с.

316. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон. М. : Мир, 1976. - 544 с.

317. Moussebois, С. Etude spectroscopique de Г oxadiazole-1,2,4 en relation aves son degre d' aromaticite / C. Moussebois, J. Oth II Helv. Chim. Acta. -1964. Vol. 47, № 5. - P. 942-945.

318. Selim, M. Tautomerie des composes heterocycliques. Etude de derives du phenyl-3-amino-5-oxadiazole-l,2,4 / M. Selim, M. Selim II Bull. Soc. Chim. Fr. 1967. - Vol. 4. - P. 1219-1222.

319. Selim, M. Tautomerie des composes heterocycliques. Etude de derives du phenyl-3 oxadiazole-1,2,4 / M. Selim, M. Selim II Bull. Soc. Chim. Fr. -1969.-Vol. 7.-P. 823-826.

320. Brown, D. J. The spectra, Ionisation and Deuteriation of Oxazoles and Related Compounds / D. J. Brown, P.B. Ghosh И J. Chem. Soc. B. 1969. - № l.-P. 270-273.

321. Kamatzy, M. Reaction of Oxaziridine with Hetero-cumulene a Ketene, iso-cyanates and a carbodiimide / M. Kamatzy, V. Ohshiro, H. Hotta 11 J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39, № 7. - P. 948-956.

322. Burdon, J. Reaction of ge/w-Nitronitroso-compounds with triethyl phosphite I J. Burdon, A. Ramirez II Tetrahedron. 1973. - Vol. 29, № 11. - P. 41954198.

323. Соловьёв, H. А. Ароматичность 4-тринитрометил-1,2,3-триазолов / H. A. Соловьёв, Т. Д. Ладыжникова, К. В. Алтухов. JL, 1989. - Деп. в ОНИИТЭХИМ, г. Черкассы, 23.8.89, № 788-хп89.

324. Тырков, А. Г. Фрагментация нитропроизводных 1,2,4-оксадиазола и 1,2,3-триазола при электронном ударе / А. Г. Тырков, Н. А. Соловьёв, Т. Д. Ладыжникова // Журн. орг. химии. 2004. - Т. 40, вып. 8. - С. 1198— 1202.

325. Budzikiewicz, Н. Mass Spectrometry of Organic Compounds / H. Budzikiewicz, C. Djerassi, D. H. Williams. — San Francisco : Holden-Day Inc., 1967.-690 p.

326. Saalfeld, F. Electron-Impact Mass Fragmentation of Aliphatic Polynitro Compounds / F. Saalfeld, I. Larkins, L. Kaplan II Impact. Mass Spectrom. -1969. Vol. 2. - P. 213-221.

327. Maguestian, A. Fragmentation de triazoles sand l'impact electronique-II. 1,2,3-Triazole / A. Maguestian, I. H'averbeke, R. Flammang II Org. Mass Spectrom. 1973. - Vol. 7. - P. 271-276.

328. Zurawski, B. Dipole Moments and Chimical Properties of Some Conjugated Heteromolecules containing Nitrogen and Oxygen / B. Zurawski II Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. 1966. - Vol. 14, № 7. - P. 481^86.

329. Haszeldine, R. Studies in Spectroscopy. Part IV. Infrared and Ultra-violet Spectra of Some Aliphatic Nitrocompounds / R. Haszeldine II J. Chem. Soc. 1953. - № 9. - P. 2525-2527.

330. Sadova, N. J. Electron difraction study of tetranitromethane / N. J. Sadova, N. B. Popik, L. V. Vilkov II J. Mol. Struct. 1976. - Vol. 31, № 2. -P. 399^402.

331. Алтухов, К. В. Новая реакция тетранитрометана / К. В. Алтухов,

332. B. А. Тартаковский, В. В. Перекалин II Изв АН СССР. Сер. Хим. 1967. -№ 1.-С. 197-199.

333. Алтухов, К. В. Химия тетранитрометана / К. В. Алтухов, В. В. Перекалин II Усп. химии. 1976. - Т. 55, вып. 11. - С. 2050-2076.

334. Алтухов, К. В. Реакции галогентринитрометанов с алкенами / К. В. Ал-ту-хов, В. В. Перекалин И Журн. орг. химии. 1973. - Т. 9, вып. 2.1. C. 269.

335. Рацино, Е. В. Двойственное реагирование цианотринитрометана (тринитроацетонитрила) с фенилзамещёнными этиленами / Е. В. Рацино, Л. М. Андреева, К. В. Алтухов II Журн. орг. химии. 1974. - Т. 10, вып. 4. - С. 728-730.

336. Ostromisslensky, I. Werners Mitteilung «Zur Frage nach den Beiziehungen zwischen Farbe und Konstitution» / I. Ostromisslensky, A. Bemerkung zu // Chem. Ber. 1910. - Bd. 43. - S. 197-198.

337. Werners, A. Zur Frage nach den Bezihungen zwischen Farbe und Konstitution I A. Werners II Ber. 1910. - Bd. 42. - S. 4324-4328.

338. Городинский, В. А. Исследование комплексов тетранитрометана с ненасыщенными соединениями методом УФ спектроскопии / В. А. Городинский, В. В. Перекалин II ДАН СССР. 1967. - Т. 173, № 1. -С. 123-126.

339. Поздняков, В. П. Комплексы с переносом заряда тетранитрометана с непредельными соединениями и их реакционная способность : дис. . канд. хим. наук / В. П. Поздняков. JL, 1974. - 125 с.

340. Тырков, А. Г. Нитрование фенилэтена и его замещённых 5-тринитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазолами / А. Г. Тырков, Ю. В. Косова II Журн. орг. химии. 2000. - Т. 36, вып. 12. - С. 1879-1880.

341. Поздняков, В. П. Спектрофотометрическое исследование акцепторно-донорного комплекса тетранитрометана с тетрафенилэтиленом IB. П. Поздняков, В. А. Городинский II Журн. физ. химии. 1972. -Т. 46, вып. 3.-С. 561-565.

342. Пъянкова, В. И. Нитрокарбокатионы интермедиаты в электрофиль-ных реакциях тетранитрометана с тс-электронными системами : дисс. . канд. хим. наук / В. И. Пъянкова. - Л., 1983. - 140 с.

343. Пъянкова, В. И. Образование нитрокарбокатиона в реакции 1,1-ди(4-метоксифенил)-2,2-диметилэтена с ТНМ и исследование его строения методами ЯМР и УФ спектроскопии / В. И. Пъянкова, Г. А. Беркова,

344. B. П. Поздняков и др. // Журн. орг. химии. 1983. - Т. 19, вып. 4.1. C.694-698.

345. Пъянкова, В. И. Нитрокарбокатионы в реакции тетранитрометана с ал-кенами / В. И. Пъянкова, К. В. Алтухов, В. В. Перекалин Н Докл. АН СССР. 1984. - Т. 278, № 4. - С. 885-888.

346. Тырков, А. Г. Направления взаимодействия 5-тринитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола с арилэтенами / А. Г. Тырков, К. П. Пащенко II Тез. докл. Всерос. конф. памяти А. Н. Коста по химии гетероциклов. Суздаль, 2000.-С. 391.

347. Тырков, А. Г. Замещённые 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазолы в реакции с арилэтенами / А. Г. Тырков II Журн. орг. химии. 2003. -Т. 39, вып. 6.-С. 939-941.

348. Тартаковский, В. А. О механизме термического распада нитроновых эфиров I В. А. Тартаковский, С. Л. Иоффе, С. С. Новиков II Журн. орг. химии. 1967. - Т. 3, вып. 4. - С. 628-632.

349. Mecke, R. Structurbestimmungen von ungesattigten Ketonen mit Hilfe von Infrator- und Ultraviolett Spektren / R. Mecke, K. Noack II Chem. Ber. -1960. Bd. 93, № 1. - S. 210-225.

350. Baiocchi, L. 1,2,4-Oxadiazoles. 9. An inter mediate in the isomerization from nitrones to amides / L. Baiocchi, G. Picconi, G. Palazzo II J. Hetero-cycl. Chem.- 1979.-Vol. 16, №7.-P. 1477-1481.л

351. Rodriquez, H. Reaction between A -oxazolin-5-ones and nitrosobenzene. Formation of 1,2,4-oxadiazolines / H. Rodriquez, H. Pavez, A. Marquez И Tetrahedron. 1983. - Vol. 39, № 1. - P. 23-27.

352. Тырков, А. Г. Полинитрометаны в реакциях с диазосоединениями / А. Г. Тырков. Астрахань, 1991. - 14 с. - Деп. в ОНИИТЭХИМ, г. Черкассы, №502-хп91.

353. Тырков, А. Г. Этилнитрохлорцианоацетат в реакции с диазометаном и диазоэтаном / А. Г. Тырков, Е. Ю. Акимова, Е. В. Неретина II Журн. орг. химии. 1997. - Т. 33, вып. 12. - С. 1883.

354. Тырков, А. Г. Реакция цианонитрохлорэтоксикарбонилметана с диазосоединениями / А. Г. Тырков, Е. Ю. Акимова, Е. В. Неретина // мат-лы 6 Междунар. конф. по химии карбенов и родственных интермедиатов. -СПб., 1998.-С. 134.

355. Фридман, A. Л. Реакции алифатических диазосоединений. 3. Особенности реакции алифатических диазосоединений с галогенпроизвод-ными тринитрометана / A. Л. Фридман, Ф. А. Габитов, А. Д. Николаева //Журн. орг. химии. 1971.-Т. 7, вып. 6.-С. 1126-1128.

356. Фридман, A. Л. Химия а-галогеннитроалканов / А. Л. Фридман, В. Д. Сурков, С. С. Новиков II Усп. химии. 1980. - Т. 49, вып. 11. - С. 21592187.

357. Габитов, Ф. А. Реакции алифатических диазосоединений. Взаимодействие диазоуксусного эфира с бромтринитрометаном / Ф. А. Габитов, А. Я. Фридман, В. А. Захаров II Журн. орг. химии. 1977. - Т. 13, вып. 7.-С. 1559-1560.

358. Тартаковский, В. А. Нитросоединения в реакции 1,3-диполярного ци-клоприсоединения / В. А. Тартаковский, И. Е. Членов, С. С. Смагин и др. II Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1964. - № 3. - С. 583-584.

359. Тартаковский, В. А. О-Эфиры тринитрометана в реакции 1,3-диполяр-ного циклоприсоединения / В. А. Тартаковский, И. Е. Членов, Г. В. Ла-годзинская и др. II ДАН СССР. 1965. - Т. 161,№ 1.-С. 136-139.

360. Katritzky, A. R. The prototropic Tautomerism of Heteroaromatic Compounds I A. R. Katritzky II Chimia. 1970. - № 4. - P. 134-138.

361. Габитов, Ф. А. Реакции алифатических диазосоединений. Диазометод синтеза гем.-динитроалкенов / Ф. А. Габитов, А. Л. Фридман, А. Д. Николаева II Журн. орг. химии. 1969. - Т. 5, вып. 12. - С. 2245-2246.

362. Фридман, А. Л. Реакция диазометана с галогенпроизводными нитро-форма / А. Л. Фридман, Ф. А. Габитов II Журн. орг. химии. 1968. - Т. 4, вып. 12.-С. 2259-2260.1378. Ладыжникова, Т. Д. Реакция цианотринитрометана с диазометаном

363. Т. Д. Ладыжникова, А. А. Мельников, Н. А. Соловьёв и др. II Журн. орг. химии. 1987. - Т. 23, вып. 12. - С. 2624-2625.

364. Tyrkov, A. G. Main Rontes of Substituted 5-Nitromethyl-3-phenyl-l,2,4-oxadiazoles interaction with aliphatic diazocompounds / A. G. Tyrkov, N. A. Novikova II Modern Problems of Aliphatic Diazo Compounds. 2000, June 26-28. - P. 69.

365. Тырков, А. Г. Реакция 5-динитрохлорометил-3-(3-нитрофенил)- 1,2,4-оксадиазола с диазометаном и диазоэтаном / А. Г. Тырков II Журн. орг. химии.-2000.-Т. 36, вып. 10.-С. 1580-1581.

366. Тырков, А. Г. Алкилирование этил 3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиа-зол-5-ил нитрохлороацетата диазоалканами / А. Г. Тырков II Журн. орг. химии. 2000. - Т. 36, вып. 5. - С. 788-789.

367. Тырков, А. Г. Взаимодействие этил 3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиа-зол-5-ил.нитрохлорацетата с диазосоединениями / А. Г. Тырков II Журн. орг. химии. 2002. - Т. 38, вып. 9. - С. 1439-1440.

368. Auwers, К. Nouvelle synthese d oxadiazoles-1,2,4- par condensation d ami-doximes et d amides / K. Auwers, E. Carter II Ann. 1922. - Bd. 470. -S. 284-287.

369. Amvers, K. Some 5-unsubstituted Actylenic and vinylic 1,2,4-oxadiazoles / K. Auwers, F. Koning II Ann. 1932. - Bd. 496. - S. 252-256.

370. Auwers, K. Uber die Aulagerung von Diazo-methan an Acetylen-carbon-saure-ester / K. Auwers, V. Ungemach II Chem. Ber. 1933. - Bd. 66. -S. 1205-1210.

371. Мельников, В. В. Реакция диазометана с галогенпроизводными динит-роацетонитрила / В. В. Мельников, И. В. Целинский, А. А. Мельников II Журн. орг. химии. 1984. - Т. 20, вып. 3. - С. 658-659.

372. Тартаковский, В. А. Реакция внутримолекулярного О-алкилирования в ряду гел*.-динитросоединений / В. А. Тартаковский, Б. Г. Грибов, И. А. Севастьянова и др. II Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1965. - № 9. -С. 1644-1648.

373. Тырков, А. Г. Реакция замещенных 5-динитрометил-З-фенил-1,2,4-оксадиазолов с фенилдиазометаном / А. Г. Тырков, Т. Д. Ладыжникова, Н. А. Соловьев и др. II Журн. орг. химии. 1999. - Т. 35, вып. 10. -С. 1581.

374. Абитова, Н. А. Реакция 3-фенил-5-нитрохлоро (этоксикарбонил).ме-тил-1,2,4-оксадиазола с фенилдиазометаном / Н. А. Абитова, А. Г. Тырков II Изв. ВУЗов. Химия и хим. технол. 2004. - Т. 47, № 3. - С. 154.

375. Ладыжникова, Т. Д. Новое химическое превращение цианодинитро-этоксикарбонилметана в реакции с фенилдиазометаном / Т. Д. Ладыжникова, А. Г. Тырков, Н. А. Соловьёв и др. Н Журн. орг. химии. 1989. -Т. 25, вып. 2. - С. 444-445.

376. Тырков, А. Г. Синтез Р-нитро-Р-цианостирола реакцией фенилдиазометана с цианонитрохлорэтоксикарбонилметаном / А. Г. Тырков II Астраханский край: история и современность : мат-лы Всерос. науч. конф. -Астрахань, 1997. С. 257-258.

377. Студзинский, О. П. О строении алифатических диазосоединений и их изомеров / О. П. Студзинский, И. К. Коробицына II Усп. химии. 1970. -Т. 39, вып. 10.-С. 1754-1772.

378. Ладыжникова, Т. Д. Реакция замещённых нитрометана с алифатическими диазосоединениями / Т. Д. Ладыжникова, Н. А. Соловьёв, К В. Алтухов. JL : ЛГПИ им. А.И. Герцена, 1987. - 25 с. - Деп. в ОНИИ-ТЭХИМ, г. Черкассы, № 1238-хп87.

379. Тырков, А. Г. Реакции цианодинитроэтоксикарбонилметана с арилалке-нами и алифатическими диазосоединениями : дис. . канд. хим. наук /А. Г. Тырков.-Я., 1990. 143 с.

380. Thun, W. Е. Reaction of tetraalkyl-2-tetrazene with tetranitromethane / W. E. Thun, D. W. Moore, W. R. Mc Bride II J. Org. Chem. 1966. - Vol. 31, № 3. -P. 923-925.

381. Шварц, И. Ш. Синтез и свойства а-С-нитрогидразонов. Сообщение 1. Взаимодействие гидразинов с тетранитрометаном и галогентринитро-метанами / И. Ш. Шварц, М. М. Краюшкин, В. В. Севастьянова и др. II Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1979. - № 4. - С. 813-816.

382. Шварц, И. Ш. Синтез и свойства а-С-нитрогидразонов. Сообщение 2.

383. Взаимодействие гидразинов с тетранитрометильными соединениями / И. Ш. Шварц, М. М. Краюшкин, В. В. Севастьянова II Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1979. - № 6. - С. 1069-1072.

384. Bamberger, E. Oximirung und nitrirung von aldehydrazonen / E. Bamberger И Ber. 1903. - Bd. 36, № 1. - S. 57-84.

385. Feuer, H. Alkylnitrate Nitration of active methylene compounds. Nitration of arylidene and of alkylidene phenilhidrazine / H. Feuer, W. Spinicelli II J. Org. Chem. 1976. - Vol. 41, № 18. - P. 2981-2984.

386. Злотин, С. Г. а-Нитронитрилы / С. Г. Злотин, Г. Н. Варнаева, О. А. Лукьянов II Усп. химии. 1989. - Т. 58, вып. 5. - С. 796-811.

387. Мануэль, Д. В. Строение и химия 4-тринитрометил-1,2,3-триазолов : дис. . канд. хим. наук IД. В. Мануэль. JL, 1991. - 101 с.

388. Зильберман, Е. Н. Реакции нитрилов / Е. Н. Зильберман. М. : Химия, 1972.-С. 169-176.

389. Тырков. А. Г. Взаимодействие несимметричных гидразинов с 5-нитро-метил-3-фенил-1,2,4-оксадиазолами / А. Г. Тырков II Журн. орг. химии. 2002. - Т. 38, вып. 12. - С. 1874.

390. Перекалин, В. В. Непредельные нитросоединения / В. В. Перекалин, А. С. Сопова. -М.: Химия, 1966.-С. 195-196.

391. Краник, В. F. Основы медицинской химии / В. Г. Краник. М. : Вузовская книга, 2001. - С. 233.

392. Годовикова. Т. И. Синтез и свойства 1,2,3-триазол-1-оксидов / Т. И. Го-довикова, Е. Л. Игнатьева, Л. И. Хмельницкий II Химия гетероцикл. соед. 1989. - № 2. - С. 147-156.

393. Практикум по органической химии / под ред. В. М. Потапова, С. В. Пономарёва. М.: Мир, 1979. - Т. 2. - С. 113-114.

394. Meisenheimer, J. Ueber aliphatische polynitroverbindungen / J. Meisenheimer, M. Schwarz II Ber. 1906. - Bd. 39. - S. 2543-2552.

395. Фридман, A. JJ. Восстановительное оксимирование алифатических нит-росоединений / А. Л.Фридман, В. П. Ившин, Т. Н. Ившина II Журн. орг. химии. 1968.-Т. 5, вып. 6.-С. 980-985.

396. Певзнер, М. С. Гетероциклические нитросоединения. 25. 1-Оксиметил-3-нитро-1,2,4-триазолы и их производные / М. С. Певзнер, П. А. Иванов, Н. В. Гладкова и др. II Химия гетероцикл. соед. 1980. - № 2. - С. 251— 256.

397. Фридман, А. Л. К реакции оксиметилирования алифатических нитросо-единений / А. Л.Фридман, В. П. Ившин, Т. Н. Ившина II Журн. орг. химии. 1967.-Т. 3, вып. 8.-С. 1529-1530.

398. Тырков, А. Г. Гидроксиметилирование замещённых 3-(4-метоксифенил) -5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов формальдегидом / А. Г. Тырков // Журн. орг. химии. 2002. - Т. 38, вып. 8. - С. 1271-1272.

399. Швехгеймер, Г. А. Синтез и реакции алифатических нитроспиртов /Г. А. Швехгеймер, Н. Ф. Пятаков, С. С. Новиков II Усп. химии. 1959. - Т. 28, вып. 4. - С. 484-518.

400. Словецкий, В. И. Молекулярные спектры поглощения нитроалканов / В. И. Словецкий, В. И. Шляпочников, С. А. Шевелев и др. // Изв. АН СССР. ОХН. 1961. - № 2. - С. 330-337.

401. Glover, D. J. Reactions of Tetranitromethane with Hidroxide Ion and Nitrite Ion / D. J. Glover II J. Phys. Chem. 1968. - Vol. 72, № 4. - P. 1402-1403.

402. Klager, K. Quantitative Determination of Bromine in Terminal Bromoditi-tromethyl Groups / K. Klager II Ann. Chem. 1951. - Vol. 23, № 3. -P. 534-535.

403. Macbeth, A. K. 155. The Labile Nature of the Halogen Atoms in Substituted Nitromethanes / A. K. Macbeth, D. D. Pratt II J. Chem. Soc. 1921. -Vol. 119, № 707. - P. 1356-1361.

404. Gotts, R. 55. Preparation and Reactions of the Dihalogenodinitromethanas / R. Gotts, L. Hunter II J. Chem. Soc. 1924. - Vol. 125. - P. 442-450

405. Терпигорев, А. Н. Тетразолилнитрометаны. 1. Синтез 5-тетразолил нит-рометанов и их метилирование диазометаном / А. Н. Терпигорев, И. В. Целинский, А. В. Макаревич и др. II Журн. орг. химии. 1987. - Т. 23, вып. 2.-С. 244-254.

406. Иванов, А. И. Константы ионизации некоторых производных динитро-метана в воде I А. И. Иванов, В. И. Словецкий, С. А. Шевелёв и др. II Журн. физ. химии. 1966. - Т. 40, № 9. - с. 2298-2301.

407. Тырков, А. Г. Кислотный гидролиз З-арил-5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазолов / А. Г. Тырков И Журн. орг. химии. 2001. - Т. 37, вып. 9. -С. 1418.

408. Тырков, А. Г. Реакции восстановления замещённых 5-нитрометил-З-фе-нил-1,2,4-оксадиазолов I А. Г. Тырков II Журн. орг. химии. 2004. -Т. 40, вып. 2.-С. 314-315.

409. Казицына, Л. А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии / Л. А. Казицына, Н. Б. Куплетская. М. : Высш. шк., 1971.-С. 214-215.

410. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных препаратов / А. Т. Солдатенков, Н. М. олядина, И. В. Шендрик. М. : Мир, 2003.-С. 14-15.

411. Машковский, М. Д. : А.с. 1827067 (1987). СССР / М. Д. Машковский, С. Д. Южаков, Л. В. Розенштраух и др. II Б.И. 1994. - № 19.

412. Тырков, А. Г. Алкилирование гидроксипроизводных 3-(4-метоксифе-нил)-1,2,4-оксадиазолов хлорметилоксираном / А. Г. Тырков, Е. И. Юм-кина II Журн. орг. химии. 2004. - Т. 40, вып. 8. - С. 1271-1272.

413. Владимирова, М. Г. О порядке присоединения спиртов к эфирам глици-да / М. Г. Владимирова, А. А. Петров II Журн. общей химии. 1947. -Т. 17, вып. 1.-С. 51-54.

414. Tyrkov, A. G. The modification of co-substituted of 5-nitromethyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazoles by nitrogenated heterocycles / A. G. Tyrkov, A. W. Erdya-kova II Organic Synthesis in the New Century : Abstracts of Papers. St. Petersburg, 2002.-P. 102.

415. Марч, Дж. Органическая химия / Дж. Марч. М. : Мир, 1987. - Т. 1. -С. 367.

416. Тырков, А. Г. Реакции сульфонилирования со-хлорзамещённых 3-метил (фенил)-5-К-нитроэтил-1,2,4-оксадиазолов 4-толилсульфинатом натрия / А. Г. Тырков II Естественные науки : журн. фундамент, и прикл. ис-след. 2004. - № 1.-С. 127-130.

417. Anderson, G. W. Studies in chemotherapy-sulfamido heterocycles / G. W. Anderson, H. E. Faith, H. W. Marson II J. Am. Chem. Soc. 1942. -Vol. 64, № 15. - P. 2902-2904.

418. Соколов, С. Д. A.c.l 139129 (1983). СССР / С. Д. Соколов, С. М. Виноградов, О. Г. Азаревич II Б.И. 1995. - № 13.

419. Ainsworth, С. Anthelmintic activity of 1,2,4-oxadiazoIes / С. Ainsworth, W. Bu-ting, J. Davenport et al II J. Med. Chem. 1967. - Vol. 10, № 3. -P. 208-211.

420. Seng, F. Oxadiazolo 2,3-a. quinoxalines and analogs / F. Seng, K. Ley II Chemical Abstracts. 1974. - Vol. 80, № 83067. - P. 413.

421. Trenner, U. D. 3-Arylsulfonyl- 1,2,4-oxadiazoles / U. D. Trenner II Chemical Abstracts. 1973. - Vol. 79, № 18719. - P. 454.

422. Gregorio, M. The treatment of tracheobronchial inflammation with oxola-mine / M. Gregorio II Parminerva Medica. 1962. - Vol. 4. - P. 90-92.

423. Harsanyi, K. Die synthese eines antitusisiv wirksammen derivates von 1,2,4-oxadiazol 3-(2,2-diphenylathyl)-5-(2-piperidinoathyl)-l,2,4-oxadiazol / К Harsanyi, P. Kiss, D. Korbonits II Arzneim. Forsch. 1966. - Bd. 16, № 4. -S. 615-617.

424. Catanese, B. Toxicologic studies on 1,2,4-oxadiazole derivatives: relation between chemical structure and bladder irritation / B. Catanese, G. Palazzo, C. Pozzatti et al II Exptl. Mol. Pathol. 1963. - № 2. - P. 28-40.

425. Hankovszky, M. Klinische untersuchung der antitussiven Wirkung von 3-(2,2-diphenylathyl)-5-(2-piperidinoathyl)-l,2,4-oxadiazol / M. Hankovszky, A. Karolyi II Arzneim. Forsch. 1966. - Bd. 16, № 5. - S. 622-625.

426. Tardos, L. Pharmacologische untersuchung des neuen Antitussiven 3-(2,2-piperidinoathyl)-1,2,4-oxadiazol / L. Tardos, J. Erdely II Arzneim. Forsch. -1966. Bd. 16, № 5. - S. 617-621.

427. Catanese, B. Toxicologic studies on 1,2,4-oxadiazole derivatives: relation between chemical structure and bladder irritation / B. Catanese, G. Palazzo, C. Pozzatti et al II Chemical Abstracts. 1964. - Vol. 60, № 16381. -P. 647.

428. Aron-Samuel, J. M. D. Pharmacologically active 3-(substituted phenyl)-1,2,4-oxadiazoles / J. M. D. Aron-Samuel, F. Demande I I Chemical Abstracts. 1973. - Vol. 79, № 78810. - P. 501.

429. Dausse, S. A. Aminoalkylamino-1,2,4-oxadiazoles as coronodilators and local anesthetics / S. A. Dausse II Chemical Abstracts. 1970. - Vol. 72, № 121540.-P. 358.

430. Buting, W. E. 3-Substituted 1,2,4-oxadiazoles for the tratment of helminthiasis / W. E. Buting, C. Ainsworth II Chemical Abstracts. 1968. - Vol. 69, № 10441.-P. 997.

431. Eloy, F. 5-Amino-1,2,4-oxadiazoles / F. Eloy, R. Lenaers И Chemical Abstracts. 1968. - Vol. 69, № 106712. - P. 100003.

432. Phillips, L. V. Pesticidal 3-cyclopropyl-5-dichloromethyl-l,2,4-oxadiazole / L. V. Phillips, J. Archi Latham II Chemical Abstracts. 1970. - Vol. 72, № 121542.-P. 358.

433. Moser, H. Herbicidal 1,2,4-oxadiazolidines / H. Moser, J. Rumpf. II Chemical Abstracts. 1969. - Vol. 70, № 77976. - P. 359.

434. Perronet, J'. Pesticidal heterociclic organophosphours derivatives / J. Per-ronet, P. Girault И Chemical Abstracts. 1973. - Vol. 79, № 92232. -P. 444.

435. Meyer, W. Pesticidal l,2,4-oxadiazol-3-yl phosphono thionates and phos-phorothionates / W. Meyer, B. Beat II Chemical Abstracts. 1974. - Vol. 80, № 14933.-P. 433.

436. Wood, J. Acaricidal and insecticidal 0-l,2,4-oxadiazol-3yl phosphoro-thionates / J. Wood, J. M. Bull II Chemical Abstracts. 1973. - Vol. 79, № 146504.-P. 325.

437. Asato, G. Antimicrobial nitroimidazolyl-1,2,4-oxadiazoles / G. Asato, G. Berkelhammer II Chemical Abstracts. 1974. -Vol. 80, № 120959. - P. 440.

438. Пат. США. № 4007185. M. 3,5-Substituted-l,2,4-oxadiazole inner quaternary ammonium salts / A. M. Von Esch, A. J. Crovetti.

439. Пат. США. № 5175177. 1,2,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents / G. D. Diana, T. R. Bailey.

440. Пат. США. № 3976657. 3-Hetero-5-substituted aminophenyloxadiazoles / N. V. Lakshmi.

441. Пат. США. № 5175178. 1,2,4-Oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use antiviral agents / G. D. Diana, T. R. Bailey.

442. Тырков, А. Г. Синтез и изучение антимикробной активности некоторых замещённых З-арил-5-нитрометил-1,2,4-оксадиазолов / А. Г. Тырков,

443. Л. Т. Сухенко, А. В. Ердякова II Биотехнология на рубеже двух тысячелетий : мат-лы Междунар. научн. конф. Саранск, 2001. - С. 206-207.

444. Герхард, Ф. Методы общей бактериологии / Ф. Герхард. М. : Мир, 1983.-Т. 2.-С. 29.

445. Воронина, Т. А. II Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ. ИИА. М. : Ремедиум, 2000.-С. 360-385.

446. Елизарова, О. Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении / О. Н. Елизарова. М. : Медицина, 1971. -С.207-240.

447. Тырков, А. Г. Синтез и антимикробная активность гидразонов нитро 1,2,4-оксадиазол-5-карбальдегида / А. Г. Тырков, Л. Т. Сухенко II Хим.-фарм. журнал. 2004. - Т. 38, вып. 7. - С. 30-32.

448. Leandri, G. Sintesi е propieta antibatteriche di amidossime aromatiche / G. Leandri, L. Maioli, L. Ruzzier И Boll. Sci fac. Chim. Ind. Bolonga. -1957.-Vol. 15.-P. 57-60.

449. Pancechowska-Ksepko, D. Badania nad pochodnymi pirazyny. 20. Syntezai aktywnosc tuberkulosta tyczna pochodnych 3-pirazynylo-l,2,4-oksadiazolin / D. Pancechowska-Ksepko, H. Foks, H. Janowiec et al. II Acta Pol. Pharm. 1986. - Vol. 43, № 3. - P. 485^89.

450. Bergmann, E. D. New substances of possible chemotherapentical valul IE.D. Bergmann, H. Bendas, U. D'Avilla II J. Org. Chem. 1953. -Vol. 18,№ l.-P. 64-66.

451. Hoffmann-La, F. Substituted hydrazines / F. Hoffmann-La II Chemical Abstracts. 1965. - Vol. 62, № 14688. - P. 442.

452. Великородов, А. В. Биологическая активность некоторых пятичленных кислородсодержащих азолов / А. В. Великородов, А. Г. Тырков, И. Н.

453. Тюренков и др. II Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серосодержащие гетероциклы : сб. тр. Междунар. конф. М., 2003. Т. 2. - С. 45.

454. Иртуганова, О. А. Использование М. lufu для первичного отбора про-тиволепрозных препаратов / О. А. Иртуганова, Н. Г. Урляпова II Актуальные вопросы лепрологии. Астрахань, 1984. - С. 147-150.

455. Соколов, С. Д. Синтез и фармацевтическое исследование производных 5-феноксиметил-1,2,4-оксадиазола / С. Д. Соколов, С. М. Виноградов, О. Г. Азаревич и др. II Хим.-фарм. журнал. 1995. - Т. 29, № 2. -С. 36-40.

456. Kramer, I. H2-Antihistaminika 25. Mitt. Synthese und H2-antagonistische wirkung monosubstitutierten l,2,4-oxadiazol-3,5-diamine / I. Kramer, W. Schunack II Arch. Pharm. 1985. - Vol. 318, № 10. - P. 888-895.

457. Тырков, А. Г. Физиологическая активность 1,2,4-оксадиазолов / А. Г. Тырков II Естестенные науки : журнал фундамент, и прикл. исслед. -2002.-№4.-С. 108-124.

458. Тырков, А. Г. Психотропные свойства 2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов / А. Г. Тырков, И. Н. Тюренков, М. В. Тимченко II Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов : мат-лы 10 Всерос. конф. Саратов, 2004. - С. 281-284.

459. Хаунин, Р. А. Фенибут-новый транквилизатор / Р. А. Хаунин, И. П. Лапин // Хим.-фарм. журнал. 1976. - Т. 12, № 10. - С. 125-127.

460. Ulpiani, С. Par la constituzione deqliacidi fiilminurici. Nota 3 / C. Ulpiani II Gazz. Chim. Ital. 1912. - Vol. 42, № 1. - P. 209-227.

461. Harada, K. Synthesis of Five-membered Heterocycles containing a Nitrogen-Oxygen Bond via O-Acylation of Aliphatic Nitro Compounds IK. Harada, E. Kaji, S. Zen И Chem. Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28, №11. -P. 3296-3303.

462. Общий практикум по органической химии / под ред. А. Н. Коста. М. : Мир, 1965.-680 с.

463. James, A. The Synhesis and Stereochemistry of 5-Substituted 2-Methyl-cycloheptanones / A. James, J. Marshall, J. Partridge II J. Org. Chem. -1968. Vol. 33, № 11. - P. 4090-4097.

464. Staudinger, B. Vergleich der Sticktoff-Abspaltung bei verschiedenen aliphatischen Diazoverbindungen / B. Staudinger, A. Gaule II Ber. 1961. -Bd. 49, № 13.-S. 1897-1918.

465. Gutsche, C. Ring Enlargements. 5. The Preparation of 2-arylcyclohepta-nones and 2-Aryl-2-cycloheptenones / C. Gutsche, E. Jason II J. Am. Chem. Soc.-1956.-Vol. 78.-P. 1184-1187.

466. Физер, JI. Реагенты для органического синтеза / JI. Физер, М. Физер. -М. : Мир, 1970.-Т. 1.-С. 285-286.

467. Колесников, Г. С. Синтезы винильных производных ароматических и гетероциклических соединений I Г. С. Колесников. М. : Изд-во АН СССР.- 1960.-303 с.

468. Свойства органических соединений: справочник / под ред. А. А. Потехина. Л.: Химия, 1984. - 520с.

469. Gram, D. Mold Metabolites. 3. The Structure of Citrinin / D. Gram II J. Am.Chem. Soc. 1948. - Vol. 70, № 12. - P. 4244-4247.

470. Dupont, P. Oxidation Leute de quelques. Hydrocarbures Cyclopentaniquesa une chaine Laterale a des temperatures inferieuries d lenr Point D'ebullition IP. Dupont IIBull. Soc. Chim. Belg. 1933. - Vol. 42.-P. 537-543.

471. Klages, A. Ueber die Reduction Ungesattigter Phenolather durch Natrium und Alkohol I A. Klages II Ber. 1904. - Bd. 37, № 15. - S. 3987^1002.

472. Pfeiffer, P. Zurt theorie der Halogensubstitution / P. Pfeiffer, R. Wizinger II Ann. 1928. - Bd. 461. - S. 132-154.

473. Freud, M. Zur Einwirkung von Griguar'schen Losungen auf Michler's Ke-ton / M. Freud, F. Mayer II Ber. 1906. - Bd. 39. - S. 1117-1119.

474. Copenhaver, J. W. Nexa-p-alhyphenylethanes. The Effect of the P-alkyl Group on the Dissociation of the Ethane / J. W. Copenhaver, M. F. Roy, C. S. Malvel И J. Am. Chem. Soc. 1935. - Vol. 57, № 7. - P. 1311-1315.

475. Siynago, F. K. The Preparation of Some Mono- and Dialkylcyclohexanes IF. K. Siynago, P. L. Gramer II J. Am. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55, № 7. - P. 3326-3332.

476. Титце, JI. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер. -М. : Мир, 1999.-704 с.

477. Wieland, W. Weitere studien uber den nitrierungsvorgang / W. Wieland, F. Rahn И Ber. 1921. - Bd. 54. - S. 1770-1775.

478. Dornow, A. Uber umsetzungen von a-Ketonitrilen. 4. Uber weitere um-setzungen von 2-Ketonitrilen mit Verbindungen, die eine C-N-Doppelbindung enthalten / A. Dornow, S. Lupfel II Chem. Ber. 1957. -Bd. 90, № 9. - S. 1780-1786.

479. Fujise, S. Ueber die Einwirkung von Nitromethan auf a-Diketone / S. Fu-jise, O. Takenchio, T. Kamoika et al. II Ber. 1935. - Bd. 68, № 7. -S. 1272-1276.

480. Тартаковский, В. А. Изоксазолизидины. 4. Синтез 8-нитроизоксазоли-зидинов / В. А. Тартаковский, А. А. Онищенко, С. С. Новиков // Журн. орг. химии. 1967.-Т. 3, вып. З.-С. 588-591.

481. Bachman, G. В. Preparation of a-Nitroketones. C-Acylation of Primaty Ni-tro-paraffins / G. B. Bachman, Т. Hokama II J. Am. Chem. Soc. 1959. -Vol. 81, № 18.-P. 4882.

482. Жеведь, Т. Д. Реакции цианотринитрометана с арилалкенами : автореф. дис. . канд. хим. наук / Т.Д. Жеведь. Я., 1978.-22 с.

483. Тырков, А. Г. Цианодинитроэтоксикарбонилметан в реакции с п-метоксифенилэтеном и его замещенными / А. Г. Тырков, Т. Д. Ладыжникова, К. В. Алтухов II Журн. орг. химии. 1990. - Т. 26, вып. 5. -С.1134-1135.

484. Ситкин, А. И. Нитрование некоторых алкиларилалкенов / А. И. Сит-кин, О. 3. Савмулина, А. Л. Фридман и др. II Химия и хим. технология : сб. науч. тр. Кузбасского политех, ин-та. 1974. -№ 69. - С. 158-162.

485. Новиков, С. С. О действии четырехокиси азота на р-нитростирол / С. С. Новиков, В. М. Беликов, В. Ф. Демьяненко и др. II Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1960. -№ 7. - С. 1295-1296.

486. Dornow, A. Uber Darstellung und einige Umsetzungen von a-Nitrozimtsaureestern / A. Dornow, H. Menzel II 1954. Bd. 588, № 1. -S. 40^14.

487. Справочник химика / под ред. Б. П. Никольского. J1. : Госхимиздат, 1963.-Т. 2.-С. 474.

488. Бусев, А. И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа / А. И. Бусев. М.: МГУ, 1972. - С. 211.

489. Тырков, А. Г. Модификация со-хлорзамещённых 5-11-нитроэтил-З-фенил-1,2,4-оксадиазола азотистыми гетероциклами / А. Г. Тырков II Естественные науки : журнал фундамент, и прикл. исслед. 2004. -№ 1.-е. 124-127.

490. Parker, С. Chemistry of Dinitroacetonitrile I. Preparation and Properties of Dinitroacetonitrile and ite salts / C. Parker, W. Emmons, H. Rolewicz et al. II Tetrahedron. 1962. - Vol. 17, № 1. - P. 79-87.

491. Parker, C. Chemistry of dinitroacetonitrile-IV. Preparation and Properties of ester dinitrocyanoacetic acid / C. Parker II Tetrahedron. 1962. - Vol. 17, № l.-P. 109-116.