Синтез и свойства функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты

Снегоцкий, Владимир Александрович

Синтез и свойства функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Снегоцкий, Владимир Александрович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты"

I 1а праиах рукописи

Снегоцкнй Владимир Александрович

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ГИДРОКСИ-3,5-ДИ-ТРЕТ-БУТИЛФЕНИЛТИОУКСУСНОЙ

КИСЛОТЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москиа - 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии и химии нефти Российского государственного университета нефти и газа им. И.М. Губкина

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ¡Виктор Иванович Келарей] доктор химических наук, профессор Владимир Николаевич Кошелев доктор химических наук, профессор Ирина Александровна Голубева доктор химических наук, профессор Михаил Владимирович Дорогов

Ведущая организация:

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится «Л 1 » ¿//МУМ 'И 2006 г. в час. в ауд. Л^^на заседании Диссертационного совета Д 212,200.12 при Российском Государственном университете нефти и газа им. И.М. Губкина по адресу: 119991, ГСП-1, В-296, Москва, Ленинский проспект, 65.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГУ нефти и газа нм. И.М. Губкина.

Автореферат разослан ^ » 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат технических наук

Иванова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Известно, что пространственно-затрудненные фенолы проявляют антиокислительные свойства и применяются в качестве присадок для углеводородных топлив, смазочных масел, полимерных материалов, а также для получения фармацевтических препаратов. Среди разнообразных производных этого ряда особый интерес представляют серосодержащие производные пространственно-затрудненных фенолов, в которых антиокислительные свойства усиливаются за счет возможного эффекта синергизма. Экранированные фенолы тормозят окисление, обрывая цепной процесс по реакции с пероксидными радикалами, а сероорганиче-ские соединения разрушают гидропероксиды на молекулярные продукты.

Большое внимание исследователей привлекают карбоновые кислоты ряда экранированных фенолов и их различные функциональные производные, так как среди них найдены вещества с высокой антиокислительной активностью, разносторонним биологическим действием, а также с широким спектром других прикладных свойств. Однако до настоящего времени имеются крайне ограниченные и противоречивые сведения о синтезе и свойствах 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил-тиоуксусной кислоты и её функциональных производных.

Актуальность работы состоит в поиске универсальных путей синтеза серосодержащих пространственно-затрудненных фенолов, включающих гетероциклические фрагменты, на основе доступных и реакционноспособных веществ, изучении их реакционной способнос ти и возможных путей практического применения в качестве новых высокоэффективных антиоксидантов и стабилизаторов, а также в качестве полупродуктов тонкого органического синтеза.

Цель работы. Разработка препаративных методов синтеза и изучение свойств функциональных производных 4-гндрокси-3,5-ди-'.рет-бутилфенилтиоуксусиой кислоты. В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи:

1. Разработка методов получения и изучение некоторых химических превращений 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и её функциональных производных.

3. Поиск путей возможного практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые получены функциональные производные 4-гидро-кси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты (сложные эфиры, амид, N-(4-ни фофенил)амид, нитрил, хлорангидрид и гидразид).

Впервые гидразид 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты использован в качестве универсального синтона при синтезе различных азотсодержащих производных с открытой цепью и гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола: гидразонов, Ы-ацилгидразонов, ацилтиосемикарбазидов, 1,2,4-трназолин-5-тионов, пиразолов, пиразолинов, 1,3,4-оксадиазолов указанной кислоты.

Впервые гидрохлорнд 'лилового иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилуксусной кислоты использован в качестве удобного синтона при синтезе 2-замещенных имидазо[4,5-Ь]пиридннов, оксазоло[4,5-Ь]пиридинов, 2,5-диза-мещенных (311)-тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он и Дг-имидазолинов, содержащие фрагменты экранированного фенола.

Установлено, что взаимодействие 2-амино-4-К-6-хлорметил-снм-триазина с 4-гидрокси-3,5-дн-трет-бутилтиофенолом приводит к образованию 2-амино-4-К-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бу1илфенилтиометил)-сим-триазинов.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза различных функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и ряда азотсодержащих гетероциклических систем с высокими выходами и чистотой целевых продуктов.

В результате испытаний среди синтезированных соединений были выявлены вещества которые могут быть использованы в качестве присадок для антиокислительной и термической стабилизации реактивных топлив, минеральных и синтетических смазочных масел, антимикробных присадок для реактивных топлив, а также вещества, проявляющие иммуностимулирующую активность.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на 5-ой научно-технической конференции "Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России", Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2003", 4-ой Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии", Всероссийской научно-технической конференции "Современные технологии и оборудование текстильной промышленности", 2-ой Всероссийской научно-практической конференции "Нефтегазовые и химические технологии".

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 8 тезисов докладов на международных, всероссийских и региональных симпозиумах, конференциях и совещаниях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы. Она содержит 15 таблиц, 2 рисунка и библиографию из 190 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Обзор литературы включает в себя описание известных к настоящему времени способов синтеза и свойств функциональных производных карбоновых кислот, содержащих фрагменты экранированного фенола. В результате обзора литературы установлено, что карбоновые кислоты, содержащие, как атом серы, так и фрагмент экранированного фенола, изучены мало. В связи с этим целесообразно было разработать препаративные методы получения функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты.

2. Методы получении н химические превращении функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты

2.1. Синтез 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфсннлтиоуксусной кислоты и ее производных

Первоначально были разработаны препаративные методы получения 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтноуксусной кислоты (1) и ее основных фунци-ональных производных - сложных эфнров (2а-в), амида (3), Ы-(4-нитро-фенил)амида (4), нитрила (5), хлорангидрида (6) и гидразида (7) по схеме 1:

Схема 1

Аг-БН"

+С1СН2СООН

+ 8001,

Аг-5СН2СООН

Аг-5СН2СОС1

+ С1СН2СО(Ж

+ н2о

Аг-8СН2СООК 2а-в

Аг-£СН2СОМНМН2 7

+С1СН2С001ЧН,

Aг-SCll2COONH2

+ С1СН,СО(ЖНС6Н>Ю,

+ С1СН^

Aг-SCH2COONH

Аг-ЗСН,СЫ 5 "

где Аг= ; Я=Ме(2а), 1:1(26), Ви(Зв).

В качестве ключевого соединения был использован 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенол. Кислоту 1 синтезировали двумя методами - реакцией 4-гидрокеи-3,5-ди-трет-бутилтиофенола с хлоруксуснон кислотой в изопропаноле при перемешивании (0-5°С, 1-2 ч) с последующей нейтрализацией реакционной смеси Нг80, при охлаждении, и реакцией 4-гидрокси-3,5-ди-тре1-бутил гиофенола

* И данной работе нсиилыовано следующие обозначение рам.кала Аг= 4-НО-Э,5-0-Ви).С,,Н^

с натриевой солью хлоруксусной кислоты. Выход 1 в первом случае составил 88%, а во втором - 21%. При получении сложных эфиров 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенилтиоуксусной кислоты 2а-в использовалась реакция 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола с соответствующим эфиром хлоруксусной кислоты в присутствии спирта при охлаждении. Выход сложных эфиров 2а-в составил 75-85%.

Амид 3 синтезировали реакцией 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола с амидом хлоруксусной кислот.ы в кипящем ацетоне и в присутствии К^СОз (выход 75%). Синтез N-(4-нитро фенил )амида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил-тиоуксусной кислоты (4) проводился по реакции 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола с Ы-(4-нитрофенил)амидом хлоруксусной кислоты в присутствии КОН в растворе изопропанола при охлаждении (выход 65%). Взаимодействием 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола с хлорацетонитрилом получали нитрил 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты (5) с выходом 81 %. Реакция проводилась в ацетоне в присутствии К2СО1.

Хлорангидрид 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты 6 получали кипячением в бензоле кислоты 1 с тионилхлоридом (выход 97%). Гидра-зид 7 получали взаимодействием метилового эфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты 2а с 85%-ным гидразингидратом в изопропаноле (кипячение 8ч), выход гидразида 7 составил 65-70%.

2.2. Химические превращения нитрила н хлорангндрида 4-гндрокси-3,5-ди-трет-бутцлфенилтиоуксусион кислоты

Найдено, что нитрил 5 активно вступает во взаимодействие с гидрохлоридом гидроксиламина (кипячение 3-4ч при перемешивании) с образованием амидоксима 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты 8 (выход 80%):

Схема 2

ЫН2ОН- НС1

N011

Аг-8СН2СЫ

Аг—ЗС^С

Хлорангидрид 6 (см. схему 3) вступает в реакцию с гидразидами бензойной и 3-нитробензойной кислот (кипячение в пиридине 4 ч с последующим охлаждением льдом). В результате с выходами 65 и 59% были получены Ы-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-М'-бензоилгидразин 9а и М-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-Ы'-(3-нитробензоил)гидразин 96, соответственно.

Схема 3

/ Я—С-МНЫИ,

Аг-5СН2С

С1

Аг-5СН2С

9а-б

^ЫН-ЫН-С—Я

N1145СЫ

п-толуидин

Аг—5СН2С -ЬШ-С-ЫН-10

-сн,

где К=С6Н5 (9а), м-К02СьН4 (96)

При взаимодействии хлорангидрида 6 с роданидом аммония (кипячение в ацетон» 0,5 ч) образуется изотиоцианат, который при взаимодействии с п-толуидином (кипячение 2 ч) дает ^(11-толил)-ЬГ-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенилтиоацетил)тиомочевину 10 (выход 50%).

2.3. Химические превращении гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты.

Нами были изучены некоторые химические превращения гидразида 7 (схема 4) с целью получения производных, проявляющих полезные прикладные свойства, а также являющихся удобными синтонами для получения более сложных структур.

При действии на гидразид 7 ароматических и гетероциклических альдегидов

(кипячение в изопропаноле) получены Ы-ацилгидразоны 11а-ж с выходами 70-85%.

В реакции того же гидразида с кетонами образуются Ы-ацилгндразоны (!2а-в)

(выход 75-94%). Аналогично протекает реакция гидразида 7 с изатином, давая

Ы-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфеиилтиоацегил)гидразон 3-изатина 13. Взаимодействием гидразида 7 с избытком тиоцианата аммония ( кипячение, 3-4 ч, разб. HCl) получен 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиоацетил)тиосемикарбазид 14а (выход 54%). В реакции стехиометрических количеств гидразида 7 и аллил- или фенилизогиоцианатов в диоксане или изопропаноле (кипячение, 4-5 ч) с хорошими выходами (85 и 77%) образуются 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-4-11-тиосемикарбазиды (146,в).

Схема 4

+ R-C

Ar-SCHjCONUNl lj -

Аг-SCHjC.

NHN=CH-R

+ R-C

lla-ж

СНз Ar-SCH2C*

СН,

NHN=C

Cef

12а-в

N О Н

Аг-SCHjC N

NHN

+ NH4SCN RNCS

O N II

Ar-SCHjC ч

NHNHCSNHR 14а-в

где R= C„Hj(lla), 4-HO-C6H4 (116), 4-N02C6H4 (IIb), 5-нитрофурил (Iii), HO-(l-Bu)2C,,H2 (1 |д), индолил-3 (lie), CCHj (Пж), Cllj (12а), Ph (126), фурил (12в), 11( 14а), R= С112=С11С112 (146), Ph (14в)

В ИК систрах всех полученных Ы-ацилгадразонов 11 и 12 наблюдаются полосы поглощения, обусловленные фрагментом пространственно-затрудненного фенола: узкая полоса при 3655-3640 см"1, характерная для экранированного гидро-ксила, две полосы средней интенсивности в интервале 1260-1215 см"1, относящиеся к колебаниям связей Аг-ОН в экранированных фенолах, и две группы полос в области 885-870 см"' и 830-820 см"' - внеплоскостные деформационные колебания тетразамещенного бензольного кольца. Также наблюдаются интенсивные полосы поглощения в области 1650-1635 и 1615-1610 см'1, характерные для валентных колебаний группы С=Ы, соответственно, в Ы-ацилгидразонах и азометинах.

Установлено, что Ы-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-гидра-зоны 11а-ж в твердом состоянии и в растворах существуют в виде равновесной смесн двух конформационных форм более стабильного Е-изомера -конформеров (А) и ЕЕ'-конформеров (Б) - схема 5, обусловленных заторможенным вращением вокруг амидной связи N-00.

Схема 5

V —V1

"у" -_ ку"

К2'- (Л) ЕЕ'- (Б)

В ИК спектрах Ы-ацилгидразонов 11а-ж (твердая фаза и растворы) валентным колебаниям С-О группы отвечают дублетные полосы поглощения в области 17001645 см"1. В растворителях различной полярности, по-видимому, отсутствуют ассоциаты с межмолекулярной водородной связью типа С=О...Н-Ы, так как вид ИК-спектров не меняется с разбавлением. Дублет Vc.ii в твердом образце (суспензия в вазелиновом масле) и практически одинаковая разность частот его компонентов в бромоформе, метиленхлориде и диоксане свидетельствует об отсутствии ассоциации этих соединений с растворителем. Таким образом, дублетная полоса

валентных колебаний карбонильной группы обусловлена присутствием двух поворотных изомеров - ЕЕ'- и Е2' -конформера.

3. Синтез нити- и шестичлениых азотсодержащих гетероциклических соединений с двумн и тремя гетероатомами, включающими 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометильные фрагменты

3.1 Синтез на основе гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутнлфенилтио-уксусиой кислоты

При взаимодействии эквимолекулярных количеств гидразида 7 с ацетилацето-ном или дибензоилметаном в метаноле при 45-50°С в течение 4-6 ч образуются (см. схему 6) 3,5-дизамещенные 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-3-Я'-б-^-пиразолы (15а,б) и 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-5-гидрокси-Д2-пиразолнны 16а,б. В результате конденсации гидразида 7 с бензоилаце-тоном в аналогичных условиях также получена смесь 1-{4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-3-метил-5-фенилпиразола (15в) и 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-5-гидрокси-3-метил-5-фенил-Д1-пиразолина (16в) (Метод А). При кипячении (2-Зч) в этаноле в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты 5-гидрокси-Д2-пиразолины 16а-в практически количественно превращаются в соответствующие пиразолы 15а-в (метод Б). Показано, что пиразолы 15а-в могут быть синтезированы с выходами 68-84 % при кипячении (5-8 ч) эквимолекулярных количеств реагентов в пропаноле-2 или диоксане в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты (метод В).

В результате конденсации гидразида 7 с ацетоуксусным и этиловым эфиром бензоилуксусной кислоты (кипячение в спирте) в течение 4-6 ч образуются 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-3-Я'-пиразолоны-5 (17а,б).

Установлено, что при обработке гидразида 7 бромцианом в диоксане в присутствии водного раствора бикарбоната натрия с выходом 85% образуется 2-амино-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1,3,4-оксадиазол (18).

В ЯМР'Н спектрах соединений (15а-в), (16а-в) и (17а,б) сигналы гидроксиль-ных групп оксиарильных фрагментов представлены в виде синглетов в интервале 5,02-5,11 м.д., что. характерно для пространственно-затрудненных фенолов. Двум

магнитно-эквивалентным протонам 4-гидрокси-3,5-дн-трст-бутилфенильных группировок отвечают синглетные сигналы при 7,09-7,24 м.д.

Схема 6

П \( + ясосн,соя"

СОСН28Аг 15а-н

тГ

НО

СОСН28Аг

16а-в

.Я

Та-О

45-40 'Ь

СОСН28Аг

-Aг-SCH2CONHNH2

+ ЯСОСН2СОО!£1

СОСН2БАг

ы-ы А^СнД^™1;

15а-в

где Я=Я'=Ме (15а,16а); К=Я'=РЬ (156,166); Я=Ме (17а); ЯЧ'Ь (15в,16в,17б)

В спектрах Д2-пнразолина (16а) синглетные сигналы протонов метильных групп

в положениях 3 и 5 находятся, соответственно, при 1,94-2,08 и 1,80-1,85 м.д., что

согласуется с литературными данными. В спектрах 1-ацил-3,5-диметилпиразола

(15а) сигналы протонов метильных групп в положениях 3 и 5 проявляются,

соответственно, в области 2,30-2,44 и 2,22-2,27 м.д.

Следует отметить, что в спектрах всех синтезированных соединений сигналы

протонов СНзСО-группы наблюдаются в виде двух синглетов различной

интенсивности (схема 7). Это свидетельствует о том, что 1-(-гидрокси-3,5-ди-трет-

бутилфенилтиоацетил)пиразолы (15а-в), Д2-пиразолины (16а-в) и пиразолоны-5

(17а,б) в растворах CDCIj или ДМСО-Df, существуют в виде смеси двух поворотных изомеров (ПЕГ- и EZ*-) за счет заторможенного вращения вокруг связи C(=0)-N.

(К1)-<15»-») 3,92-4,23 м.д.

(/•)-(15»-в) 4,25-4,50 м.д.

sgí

i« N

О CHjSAr

<Е')-(16»-в) 4,10-4,22 м.д.

Схема 7

А,

но

ArSCH

(Z')-(J6»-b) 4,30-4,54 м.д.

Г<

Э N

„Л

C1I.SR

<Е')-<17»,6) 4,02-4,12 м.д.

А,

RSCII-

<Z')-(17»,6) 4,28-4.40 мл.

Синглеты в более сильном поле следует отнести к химическому сдвигу протонов СН2СО- группы (2')-изомера. Количественная оценка конформационных изомеров, проведенная путем измерения интегральных интенсивностей сигналов протонов С112СО- группы, показала, что в растворах С ОСЬ ниразолоны-5 (17а,б) содержат 60-73% (Е')-конформера, тогда как конформационное равновесие пиразолов (15а-в) и Д2-пиразолинов (16а-б) сильно сдвинуто в сторону (2')-конформера (78-92%).

Удобными сингонами для получения амино-1,3,4-окса(тиа)диазолов является 1-ацилтиосемикарбазиды и 1-ацил-4-замещенные тиосемикарбазиды. Было показано, что циклизация 1-ацилтиосемикарбазида 14а (см. схему 8), в зависимости от условий проведения реакции, дает либо 2-амино-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-1,3,4-оксадиазол 18, либо 2-амино-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1,3,4-тиадиазол 19 (кипячение в толуоле 2 ч, выход 65%).

АгБС! 12СОЫНЫ11С8Ы112

14а

+ ;2+ЫаОИ

Аг8С11

N-N

+ С112803П

О 18

АгБСН,

ы-ы

+ ясно|

Ы—N

+ ясоа+ын^сн

Аг8СН2—^ Ы=СНЯ X

20а,6; 21а,б

+ РЬЫС8 1

8 I

N-N N-^1

АгБСНг-^у^А г X N к

22а,б; 23а,б

N-N

АЙСН,Д .^НСМНСОЯ X II 8

24а-и; 25а-в

N—Ь)''^^

ллл

26а-в; 27а-в

Аг8СН,

где Х=0 (20,22,24,26), 8 (21,23,25,27); Я=РЬ (20а,21а,22а,23а,24а,25а,26а,27а); Я=4-НО-3,5-(1еп-Ви)2С6Н2 (206,216, 226, 236, 24в, 25в, 26в,27в), 4-Ы02С6Н4 (246, 256,266,276);

Взаимодействие 1,3,4-окса(тиа)диазолов 18 и 19 с ароматическими альдегидами в пропаноле-2 в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты с выходами 77-84% приводит к соответствующим азометинам 20а,б и 21а,б.

Известно, что 1,4-циклонрисоединение арилизотиоцианатоы к азометинам, производным 2-амино-!,3,4-тиадиазола, приводит к 6,7-дигидро-1,3,4-тиадиазо-ло[3,2-а]-1,3,5-триазин-5-тионам. В своей работе мы использовали этот метод для получения 2,6,7-тризамещенных производных конденсированных бнсгетероциклов, содержащих фрагменты экранированного фенола, исходя из азометипов, полученных на основе 2-амино-1,3,4(тиа)диазолов. Установлено, что при кипячении

(4-5 ч) эквимолекулярных количеств азометинов 20а,б или 21а,б и фенилизотиоциа-нага в толуоле с выходами 64-67% образуются 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-6-фенил-7-Я-6,7-дигидро-1,3,4-окса(тиа)диазоло[3,2-а]-4,6,8-триазин-5-тионы (228,6,238,6).

В работе также показано, что при обработке 2-амино-1,3,4-окса(тиа)диазолов 18 и 19 ацилизотиоцианатами в ацетоне (кипячение, 3 ч) с выходами 72-86%

образуются Ы-ацил-Ы'-[5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил-тиомстил>-1 >з)4.

окса(тиа)-диазолил-2]тиомочевины (24а-в, 25а-в). Обработкой Ы,Ы'-дизамещенных тиомочевин 24а,б или 25а-в пентахлоридом фосфора (молярное соотношение 1:1) в среде РОСЬ (кипячение, Зч) с выходами 62-78% синтезированы 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-6утилфенилгиометил)-5-К.-1,3,4-окса(тна)диазоло[312-а]-4,6,8-триазин-7-тионы (26а-в, 27а-в). Строение синтезированных 1,3,4-окса(тиа)диазлов 18-27 подтверждено данными ИК- и ЯМР-спектроскопии. Так, в спектрах ЯМР'Н синтезированных гетероциклов сигналы протонов тнометильной группировки представлены в виде синглетов в интервале 3,62-4,04 м.д. Сигнал протона в положении 7 в спектрах 6,7-дигидро-1,3,4-окса(тиа)диазоло[3,2-а]-1,3,5-триазин-5-тионов (22а,б, 23а,б) наблюдается в виде синглета при 5,95-6,14 м.д.

Далее, с целью получения тиопроизводных 1,2,4-триазола, была изучена циклизация I-ацил-тиосемикарбазидов 14а-в в щелочной среде (см. схему 9). Показано, что при кипячении (1,5 ч) 1-{4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил-тиоацетил)-4-К-тиосемикарбазидов (14а-в) в 5%-ом растворе NaOH образуется натриевая соль 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-4-Я-1Н-1,2,4-три-азолин-5-тионов, путем восстановления которой 10%-ной HCl (выдержка при 0°С в течение 10 ч) получены 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-4-К-1Н-1,2,4-триазолин-5-тионы (28а-в). Другим методом 1,2,4-триазолин-5-тионы (28а-в) можно ■ синтезировать конденсацией гидрохлорида этилового иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилгиоуксусной кислоты с тиосемикарбазндом и 4-фенилтиосемикарбазидом (кипячение 3-4 ч в смеси абсолютный метанол -триэтиламин, выход 58-64 %).

АгёС! 12СОМ (N1 1С8№1Я , 14а-в

МеОН

ЫаОН -11,0

Аг8СН2—

■ Ы3КДI

ММ1С1

ОЕ1

+Я N11

N—ЫН Аг5СН2—

Я 28а-в

д Я На1

№ - Яе , г N3011

N—N

АгЗСН,—Н N

Ы-

АйСН,-

-Ы

Л-**}

2 " 2

| I

Я. я

29а-в ЗОа-е

где Я= К'=П (14а, 28а, 29а), СН2=СНСН2 (146, 286, 296, ЗОг), РЬ (14вД8в, 29в, 30д,е); Я'=Ме (30а,г^), IЮОССН2 (306,е), РЬСОСН2 (ЗОв); На1=С1, Вг, 1

Строение синтезированных 1,2,4-триазолин-5-тионов (28а-в) было подтверждено химическими превращениями, характерными для гетероциклов такого типа: синтез 3-(4-гидрокси-3,5-ди-1рет-бутилфенилтиометил)-1-Я-1,3,4-три-азолов (29а-в) (с выходами 77-89%) путем частичного обесссривания 1,2,4-триазолин-5-тионов (28а-в) над никелем Ренея, или синтез 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1-Я-5-(Я'-тио)-1,3,4-триазолов (ЗОа-е) путем алкилиро-вания IН-1,2,4-триазолин-5-тионов 28а-в в этаноле (выход 64-86%).

В ИК спектрах соединении 28а-в, 29а-в и ЗОа-е имеются полосы поглощения, обусловленные фрагментом пространственно-затрудненного фенола: узкая полоса при 3655-36)40 см"1, характерная для экранированного гидроксила, две полосы средней интенсивности в интервале 1260-1210 см"1, относящиеся к колебаниям

связей Аг-ОН в экранированных фенолах и две группы полос в области 885-870 и 830-820 см'1 • внеплоскостные деформационные колебания тетраэамещенного бензольного кольца. В ИК спектрах соединений 29а-в и ЗОа-е наблюдается ряд полос поглощения, связанных с колебаниями 1,3,4-триазольного кольца: 1475-1465, 1390-1380, 1285-1270 и 1025-1010 см'1.

3.2. Синтез на основе гидрохлорида иминоэфира 4-гндроксн-3,5-дн-трет-бутилфеннлтиоуксусиой кислоты

Нами проведена конденсация гидрохлорида этилового иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты, полученного по известной методике, с 2,3-диаминопиридином и 2-амино-З-гидроксипиридином с образованием, соответственно, 2-замещенных имидазо[4,5-Ь]пиридинов (31) и оксазоло[4,5-Ь]пиридинов (32), содержащие фрагменты пространственно-затрудненного фенола:

Схема 10

J-СН,-

Схщ

БАг

N' 33

СН2-8Аг

N11-1101

. соов,

5 N11,

Аг8-СН,-С

(ГГ

он

N N"2

ОЕ1

ЯКНО-ЦСН^^

Н^Аг

I-ы

СН28Аг

34а-ж

где К=4-МеОС61Ц (33), Н (34а), Ви (346), РЬСН2 (34в), 4-1 Ю-3,5-((ег1-Ви)2Сь} 12С112 (34г), МССН2СН2 (34д), фурил (34е), тетрагидрофурфурил (34ж)

В результате конденсации гидрохлорида иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты с этиловым эфиром 4-метоксифенил-2-амиио-

тиофен-3-карбоновой кислоты (кипячение в диоксане, выход 84-85%) синтезирован 2,5-дизамещенный (ЗИ)-тнено[2,3-с1]пиримиднн-4-он (33). Найдено, что при конденсации (кипячение в метаноле 3-4ч.) гидрохлорида этилового иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты с этилендиамином и N-замещенными этилендиаминами образуются 1-Л-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-Д2-имидазолины (34а-ж). Для получения Д2-имидазолинов (34а,в,г) был использован также альтернативный метод - взаимодействие 1-R-2-хлорметил-Д2-имидазолинов с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиофенолом в присутствии метилата натрия в метаноле (кипячение 2-3 ч., выход 68-75%).

33. Синтез производных сим-трназина, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола

Нами выполнен синтез амино-сим-триазинов, содержащих фрагменты экранированного фенола. Реакцией 2-амино-4-К-6-хлорметил-сим-триазипа, полученного по известной методике, с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бугилтиофенолом в метаноле (кипячение 5-6 ч) получены с выходом 60-72% 2-амино-4-Я-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-сим-триазины (35а,б). Синтезированные соединения 35а,б представляют собой кристаллические вещества с температурами плавления 150-151°С (35а) и 62-63°С (356).

В ИК спектрах синтезированных соединений 35а,б присутствуют интенсивные максимумы поглощения в интервале 810, 1010, 1105, 1420, 1525 и 1560 см"1, которые следует отнести к валентным, плоскостным и внеплоскостным деформационным колебаниям кольца сим-триазина. В области валентных колебаний NH в Nllj-rpynnu наблюдается широкая полоса поглощения при 1655 см'1. Полосы поглощения при 3325-3305см"' и 3200-3185 см'1 принадлежат асимметричным и симметричным валентным колебаниям N-H (v^ и vs). Также наблюдается узкая полоса поглощения при 3655-3640 см"1, характерная для валентных колебаний группы ОН в экранированных фенолах.

4. Исследование возможных областей практического применения синтезированных соединений

4.1 Стабилизация углеводородных топлив

Исследована возможность стабилизации реактивных топлив Т-6 (ГОСТ 12308-80) и РТ (ГОСТ 16564-71) путем введения в него конденсированных гетероциклических соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильные группировки: 4,6,8-триазин-5;тионы (22а,б, 23а,б), 4,6,8-триазнн-7-тионы (26а-в, 27а-в).

Для оценки эффективности антиокислителей были применены методы 12-ти кратного нагрева при 120°С и окисляемости топлива в замкнутом объеме при 180°С. В процессе 12-ти кратного нагрева при 120 °С топливо, не содержащее антиокислителя, подвергается интенсивному окислению. Введение в топливо синтезированных гетероциклов в концентрации 0,003 % мае. приводит к улучшению его антиокислительной стабильности.

Наиболее высоким ингибирующим действием обладают гетероциклы, содержащие в молекуле два фрагмента экранированного фенола, непосредственно связанных с гетероциклическим кольцом 236, 27в, 226 и 26в. Сочетание в одной молекуле фрагментов фенолыюго антиоксиданта и сульфидной группировки приводит, по-видимому, к особому случаю синергизма - эффекта автосинергизма, проявляющегося в высокой эффективности антиокислителей.

Все исследованные соединения превосходят по эффективности действия Ионол (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол), увеличивая время достижения максимальной концентрации гидропероксидов до 18-67 мин; в то же время как Ионол — до 6-9 мин. По влиянию на время накопления максимального количества гидропероксидов синтезированные антиоксиданты можно расположить в ряд:

236 > 27в > 226 > 26в > 23а > 22а > 276 > 27а > 26а > 266 > Ионол По влиянию на максимальное количество образующихся гидропероксидов соединения данной серии располагаются в несколько ином ряду:

236 > 27в > 226 > 26в > 23а > 22а > 27а > 26а > Ионол > 266 > 276

Таким образом, результаты ингибирующего действия испытанных соединений при окислении топлив РТ и Т-6 показали, что введение в состав синтезированных гетероциклов с несколькими фрагментами экранированного фенола, а также совмещение сульфидных группировок и фенильного заместителя приводит к получению высокоэффективных антиокислителей, значительно превышающих эффективность промышленного антиоксиданта - Ионола.

4.2 Стабилизация минеральных смазочных масел

Оценена относительная антиокислительная эффективность некоторых из синтезированных соединений с использованием экспресс-метода хемилюминесцен-ции. В качестве объекта исследования было выбрано кабельное масло С-110. Антиокислительную эффективность синтезированных соединений в масле С-110 изучали при 200°С в течение 60 мин и концентрации присадок 0,1 и 0,5% мае. Для сравнения параллельно испытывали образцы масла с известными промышленными антиоксидантами - Ионолом и фенил-а-нафтиламином (ФАН). Изменение интенсивности хемилюминесценции в процессе окисления масла определяли на установке типа СНК-7. На основании полученных данных вычисляли относительную антиокислительную эффективность ингибитора по формуле:

Э-(1-1/1о) • 100%

где 1Л„ — соотношение площадей пиков суммарной интенсивности хемилюминес-центного свечения за время опыта при ингибированном и неингибированном окислении масла.

При введении в масло С-110 исследуемых соединений в количестве 0,1-0,5% мае. величина Э составляет 18-82%. Анализ результатов испытаний позволяет расположить все изученные соединения в порядке уменьшения их антиокислительной эффективности в масле С-110 в следующий ряд:

236 > 27в > 226 > 26в > 206 — 25в > 216 — 11д > 24в > 19 > 18 ~ 116 > 21а ~ 26а

> 24а > 27а-Ионол > 11а> 11г > 20а > 25а > 22а - ФАИ > 23а Наибольшей антиокислителыюй активностью обладают производные 1,3,4-окса(тиа)-дирзоло[3,2-а]-4,6,8-триазинов 236, 27в, 226, 26в, а также азометины 206 и 216, содержащие два фрагмента пространственно-затрудненного фенола, при

концентрации 0,5% мае. их относительная антиокислительная эффективность составляет 55-82 %, что значительно превосходит эффективность промышленных антиоксидантов Ионола и ФАН (35-44%). Следует отметить, что производные этого гетероцикла и азометины, содержащие только один фрагмент экранированного фенола (соединения 20а, 21а, 22а, 23а, 26а, 27а), значительно уступают по эффективности указанным выше соединениям.

43 Стабилизация синтетических смазочных масел

В качестве ингибиторов окисления нами испытаны следующие синтезированные азотсодержащие гетероциклы: пиразолы (156,в), 4,6,8-триазин-5-тион (236), 4,6,8-триазин-7-тион (27в),1,2,4-триазолин-5-тион (28в), Д2-имидазолины (34г,е) и сим-трназин (35а). Эффективность антиокислительного действия гетероциклов, содержащих экранированный фенол, в синтетическом смазочном масле (эфире пентаэритрита и СЖК фракции С5-Со) изучена на манометрической установке и оценена по величине индукционного периода окисления (НПО).

Большинство исследуемых веществ обладает значительным ингибирующим действием, превосходящим известный ингибитор окисления ФАН, индукционный период окисления (НПО) для которого равен 60 мин. Увеличение концентрации данного ингибитора до 0,03 и 0,05 моль/л приводит к незначительному увеличению НПО (на 15-33 мин) и снижению поглощения кислорода.

При концентрации 1% мае. в маслах величина НПО для этих соединений составляет 160-210 мин (в присутствии 1% мае. ФАН - 52-60 мин); кислотное число после окисления - 1,5-2,8 мг КОН/г (для ФАН - 4,1-4,9 мг КОН/г); осадок после окисления составляет не более 0,07-0,20 % мае.

Антиокислительиые свойства синтезированных соединений (34г, 236, 27в, 24е, 35а, 28в, 156, 15в) оценивались также на установке барбогажного типа по ГОСТ 23797-79. Концентрация присадок в масле составляла 1,0% мае.

Анализ результатов испытаний позволяет расположить эти соединения в порядке уменьшения их антиокислительной эффективности в следующий ряд: 34г > 236 > 27в > 34с > 35а > 28в > 156 > 15в > ФАН

Наибольшую антиокислительную активность проявляют соединения, имеющие два фрагмента экранированного фенола 34г, 236, 27в.

4.4 Антимикробная активность

Изучено влияние различных азотсодержащих гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненного фенола или 3,5-дихлорпиридина, на биостойкость реактивного топлива РТ (ГОСТ 10227-86).

В качестве антимикробных присадок использовались синтезированные нами 3,5-дизамещенные 1-(гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфеннлтиоацетил) пиразолы (15а-в),

3-замсщенные 2-(гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)пиразолоны-5 (17а,б),

4-замещенные 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1,2,4-триазолин-5-тионы (28а-в). Биостойкость топлива РТ, защищенного перечисленными выше соединениями, определяли по ГОСТ 9.0234-74; присадки вводили в топливо в концентрации 0,005-0,1% мае.

Наиболее активны соединения 15а,б, 17а и 28а, причем 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-4-Н-1Н-1,2,4-триазолин-5-тион (28а) полностью подавляет рост микроорганизмов при концентрации 0,03- 0,05% мае. Менее активен 1-ацилпиразол 15в. Низкое биоцидное действие показали также 1-ацилпиразолон-5 176, 1,2,4-триазолин-5-тион 286. Полученные результаты позволяют сделать некоторые выводы относительно связи между строением соединений и проявляемой ими биологической активности. Из испытанных соединений достаточно высокую активность показали пиразолы 156 и пиразолоны 17а.

4.5 Иммуностимулирующая активность

В качестве иммуностимуляторов были испытаны следующие синтезированные производные 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенилтиоуксусной кислоты и азотсодержащие гетероциклы на их основе: амид 4, гидразид 7, гидразин 9а, гидра-зоны 11 ГуЦ, 12а, тиосемикарбазид 14а, пиразолон 176, триазолин 28в.

Испытания проводились на кроликах средней массой 2,5 кг. В качестве иммуностимулирующей модели был принят известный препарат Дибазол.

По уменьшению иммуностимулирующих свойств испытанные соединения могут быть расположены в следующем ряду:

9а > 176>28в>4> 11д> 11г> 18> 12а> 14а>7

Согласно результатам испытаний наибольшей иммуностимулирующей активностью обладают вещества Ы'-ацилгидразин 9а, пиразолон 176, 1,2,4-триазолин-5-тион 28в и Ы-(4-нитрофенил)амид 4, содержащие атомы азота и фенольную группировку. Однако следует отметить, что они по своей иммуностимулирующей активности несколько уступают модельному препарату (Дибазолу). В связи с этим целесообразно продолжить поиск эффективных иммуностимуляторов в ряду функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы получения 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и ее основных функциональных производных -сложных эфиров, амида, М-(4-нитрофенил)амида, нитрила, и гидразида. Изучены химические превращения нитрила, хлорангидрида и гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты.

2. На основе гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты разработаны методы синтеза гидразонов, М-ацилгидразонов, 1-ацетилсемикарбазидов указанной кислоты. Установлено, что Ы-ацилгидразоны в твердом состоянии и в растворах существуют в виде равновесной смеси двух конформацнонных форм Е-изомера, обусловленных заторможенным вращением вокруг амидной связи Ы-СО — EZ,-кoнфopмepoв (А) и ЕЕ'-конформеров (Б). Показано, что гидразид 4-гидрокси-3,5-ди-прет-бутил-фенилтиоуксусной кислоты является удобным и реакционноспособным синтоном при получении пятичленных азотсодержащих гетероциклов с двумя гетероатомами (пиразолов, П2-пиразолинов, пиразолонов, 1,3,4-оксадиазолов).

3. Реакцией циклизации 1-ацилтиосемикарбазидов синтезированы 1,3,4-окса(тиа)диазолы, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио-метильные фрагменты, и исследованы их свойства. Также получены и изучены свойства 1,2,4-триаз0лин-5-ти01|0в, содержащих фрагменты экранированного фенола.

4. Показано, что гидрохлорид этилового иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутнлфеннлтиоуксусной кислоты является удобным синтоном при получении пятичленных азотсодержащих гетероциклов с двумя гетероатомами (2-замещенных имидазо[4,5-Ь]ниридинов, оксазоло[4,5-Ь]пиридинов, (ЗН)-тиено[2,3-и]пиримидин-4-онов и Дг-имидазолинов).

5. Разработаны прямые методы синтеза 2-амино-4-Я-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфеннлтиометил)-сим-триазинов при взаимодействии 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола с 2-амино-4-Я-6-хлорметил-сим-триазином.

6. В ходе экспериментальной работы синтезировано и идентифицировано 81 не описанных ранее в литературе производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты, строение которых подтверждено данными И К- и ЯМР-спектроскопии и масс-спекгрометрии, а, в некоторых случаях, встречным или альтернативным синтезом.

7. Результаты лабораторных испытаний синтезированных соединений позволяют рекомендовать некоторые из них к применению в качестве присадок для антиокислительной и термической стабилизации реактивных топлив, повышения термоокислительной стабильности минеральных и синтетических смазочных масел, антимикробных присадок для реактивных топлив, а также в качестве потенциальных биологически активных веществ, проявляющих иммуностимулирующую активность.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Келарев В. П., Снегоцкий В. А., Абу-Аммар В. М., Гресько С. В., Кобраков К. И., Черпоглаэова Е. В. Ингибироваиие биодеструкции реактивных топлив производными азотсодержащих гетероциклических соединений // Известия ТулГу. Серия "Химия". - Вып. 4.-Тула: Изд-во ТулГу., 2003 - С. 61-66.

2. Келарев В. И., Кобраков К. И., Снегоцкий В. А., Черноглазова Е. В., Абу-Аммар В. М., Кошелев В. П., Силин М. А. // Синтез и химические превращения производных 1,2,4-триазолин-5-тиона, содержащих фрагменты экранированного фенола и гетерильные заместители // Известия ТулГу. Серия "Химия". - Вып. 4.-Тула: Изд-во ТулГу., 2003 - С. 67-79.

3. Келарев В. И., Снегоцкий В. А., Абу-Аммар В. М., Гресько С. В., Кошелев В. П. Синтез и исследование антиокислитсльной активности производных гидразида 4-гидрокси-3,5-дитрет-бутнлфенилтиоуксусной кислоты и азотсодержащих гете-

рециклов на его основе // Известия ТулГу. Серия "Химия". - Вып. 4.-Тула: Изд-во ТулГу., 2003- С. 80-97.

4. Келарев В. И., Снегоцкий В. А., Гресько С. В. Разработка термостабильных ан-тиоксидантов для реактивных топлив на основе производных азотсодержащих гетероциклических соединений // II Всероссийская научно-практическая конференция "Нефтегазовые и химические технологии". — Самара, 2003г. - С. 23.

5. Кошелев В. П., Вакулин А. Н., Снегоцкий В. А., Чернышева Е. А. Разработка композиционных присадок для стабилизации углеводородных топлив // 5-я на-учно-технич. конф. "Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России". Тез. докладов. Секция 4. — РГУНГ им И.М. Губкина. М., 2003.-С. 61.

6. Гресько С. В., Снегоцкий В. А- Синтез функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты // Междунар. науч. кон. фер. студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2003". Тез. докладов.

Секция - органич. химия. -МГУ им. М. В. Ломоносова., 2003. - С.81.

7. Кошелев В. Н., Снегоцкий В. А., Гресько С. В., Абу-Аммар В. М. Синтез производных 1,2,4-триазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазола, содержащих фрагменты экранированного фенола // XVI Междунар. научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". - Уфа: "Реактив", 2003. - С. 5.

8. Келарев В. И., Кошелев В. Н., Снегоцкий В. А., Гресько С. В., Абу-Аммар В. М. Синтез производных 1,3,4-окса(тиа)диазоло[3,2-а]-1,3,5-трназина, содержащих фрагменты экранированного фенола // XVI Междунар. научно-технич. конф. "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". - Уфа: "Реактив", 2003. - С. 16.

9. Келарев В. И., Снегоцкий В. А., Гресько С. В., Абу-Аммар В. М. Перспективные стабилизаторы для полимерных композиционных материалов на основе конденсированных азот и серосодержащих гетероциклов // Всероссийская научно-технической конференции "Современные технологии и оборудование текстильной промышленности"-М.: МГТУ им. А.Н. Косыгина, 2003. - С. 178.

10. К. И. Кобраков, С. В. Гресько, В. И. Келарев, В. М. Абу-Аммар. Синтез конденсированных азотсодержащих гетероциклов с фрагментами экранированного фенола на основе гидрохлорндов и полиэфиров карбоновых кислот // М.: МГТУ им. А.Н. Косыгина , 2003. - С. 84.

11. Келарев В. И., Снегоцкий В. А., Гресько С. В., Абу-Аммар В. М. Поиск перспективных модификаторов текстильных материалов в ряду производных Б-замещенных тиоуксусных кислот Н М.: МГТУ им. А.Н. Косыгина, 2003. -С. 146.

Подписано в печать Об'Убъ Формат 60x90/16

Объем Тираж /С'0

Заказ

119991, Москва, Ленинский просп. ,65 Отдел оперативной полиграфии РГУ нефти и газа им. И.М. Губкина

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Снегоцкий, Владимир Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. Методы получения и свойства функциональных производных карбоновых кислот, содержащих фрагменты экранированного фенола (обзор литературы)

1.1 Синтез и свойства 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной кислоты и ее функциональных производных

1.2 Синтез и свойства 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилуксусной кислоты и ее функциональных производных

1.3 Синтез и свойства 4-гидрокси-3,5-ди-алкилфенилпропионовой кислоты и ее функциональных производных

1.4 Синтез и свойства 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио-кислот и их функциональных производных

1.5 Антиокислительное действие функциональных производных ряда пространственно-затрудненных фенолов

Глава II. Методы получения и химические превращения функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио-уксусной кислоты

2.1 Синтез 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и ее производных

2.2 Химические превращения нитрила и хлорангидрида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты'

2.3 Химические превращения гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты

Глава III. Синтез пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с двумя и тремя гетероатомами, включающими 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометильные фрагменты

3.1 Синтез на основе гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты

3.2 Синтез на основе гидрохлорида иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты

3.3 Синтез производных сим-триазина, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенла

Глава IV. Исследование возможных областей практического применения синтезированных соединений

4.1 Стабилизация углеводородных топлив

4.2 Стабилизация минеральных смазочных масел

4.3 Стабилизация синтетических смазочных масел

4.4 Антимикробная активность

4.5 Иммуностимулирующая активность

Глава V. Экспериментальная часть

5.1. Синтез 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и ее производных

5.2. Синтез пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с двумя и тремя гетероатомами, включающими

4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометильные фрагменты

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты"

Актуальность работы. Известно, что пространственно-затрудненные фенолы проявляют антиокислительные свойства [1] и применяются в качестве присадок для углеводородных топлив, смазочных масел, полимерных материалов, а также для получения фармацевтических препаратов. Среди разнообразных производных этого ряда особый интерес представляют серосодержащие производные пространственно-затрудненных фенолов, в которых антиокислительные свойства усиливаются за счет врзможного эффекта синергизма. Экранированные фенолы тормозят окисление, обрывая цепной процесс по реакции с пероксидными радикалами, а серорганические соединения разрушают гидропероксиды на молекулярные продукты. Сочетание в одной молекуле экранированного фенольного, сульфидного, а также азотсодержащего фрагмента проявляется в высокой эффективности антиоксидантов такого типа.

Анализ литературных данных показал, что большое внимание исследователей привлекают карбоновые кислоты ряда экранированных фенолов и их различные функциональные производные, так как среди них найдены вещества с высокой антиокислительной активностью и разносторонним биологическим действием, а также с широким спектром других прикладных свойств. Однако до настоящего времени имеются крайне ограниченные и противоречивые сведения о синтезе и свойствах 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и её функциональных производных.

Соединения такого типа, кроме самостоятельного значения, представляют значительный интерес как реакционноспособные синтоны при получении пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, включающими 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометильные группировки. Актуальность работы состоит в поиске универсальных путей синтеза серосодержащих пространственно-затрудненных фенолов включающих гетероциклические фрагменты на основе доступных и реакционноспособных веществ, изучении их реакционной способности и возможных путей практического применения в качестве новых высокоэффективных антиоксидантов и стабилизаторов, а также полупродуктов тонкого органического синтеза.

Цель работы. Разработка препаративных методов синтеза и изучение химических свойств функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты. В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи:

1. Разработка методов получения и изучение некоторых химических превращений 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты, её сложных эфиров, хлорангидрида, амида, Ы-замещенных амидов, нитрила, гидразида, амидоксима, иминоэфиров и их гидрохлоридов, 1-ацилтиосемикарбазидов, диацилгидразинов, ацилиминоэфиров и КГ-ацил-гидразонов карбонильных соединений.

2. Применение различных функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты в качестве синтонов при получении азотсодержащих гетероциклических соединений ряда имидазолина, оксазолина, бензимидазола, бензоксазола, тиазолидин-4-она, 1,2,4-триазолина, 1,3,4-триазола, 1,3,4-оксадиазола и 1,3,4-тиадиазола, пиридина, пиримидина, а также амино- и диаминопроизводных сим-триазина.

3. Поиск путей возможного практического применения синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые получены функциональные производные 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты (сложные эфиры, амид, 1М-(4-нитрофенил)амид, нитрил, хлорангидрид и гидразид).

Ы-ацилгидразонов, ацилтиосемикарбазидов, 1,2,4-триазолин-5-тионов, пиразолов, пиразолинов, 1,3,4-оксадиазолов указанной кислоты.

Установлено, что при внутримолекулярной циклизации 1-ацилтио-семикарбазидов 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты строение образующихся веществ зависит от условий проведения реакции: при обработке йодом в щелочной среде получены 2-амино-1,3,4-окса-диазолы, при обработке метансульфокислотой в кислой среде, продуктами реакций являются 2-амино-1,3,4-тиадиазолы. Восстановлением натриевой соли 1,2,4-триазолин-5-тионов, приготовленной кипячением 1-ацилтио-семикарбазида в щелочной среде, получены 1,2,4-триазолин-5-тионы.

Впервые гидрохлорид этилового иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилуксусной кислоты использован в качестве удобного синтона при синтезе 2-замещенных имидазо[4,5-Ь]пиридинов, оксазоло[4,5-Ь]пиридинов, 2,5-дизамещенных (ЗН)-тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он и А2-имидазолинов, содержащие фрагменты экранированного фенола.

Установлено, что взаимодействие 2-амино-4-11-6-хлорметил-сим-триазина с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенолом приводит к образованию 2-амино-4-К-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-сим-триазинов.

В результате испытаний среди синтезированных соединений были выявлены вещества которые могут быть использованы в качестве присадок для антиокислительной и термической стабилизации реактивных топлив, минеральных и синтетических смазочных масел, антимикробных присадок для реактивных топлив, а также вещества, проявляющие антимикробную и иммуностимулирующую активность.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 8 тезисов докладов на международных, всероссийских и региональных симпозиумах, конференциях и совещаниях.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Разработаны препаративные методы получения 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и ее основных функциональных производных - сложных эфиров, амида, ]М-(4-нитрофенил)амида, нитрила, и гидразида. Изучены химические превращения нитрила, хлорангидрида и гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты.

2. На основе гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты разработаны методы синтеза гидразонов, Ы-ацилгидразонов, 1-ацетилсемикарбазидов указанной кислоты. Установлено, что "М-ацилгидразоны в твердом состоянии и в растворах существуют в виде равновесной смеси двух конформационных форм Е-изомера, обусловленных заторможенным вращением вокруг амидной связи N-00 — Е2'-конформеров (А) и ЕЕ'-конформеров (Б). Показано, что гидразид 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенилтиоуксусной кислоты является удобным и реакционноспособ-ным синтоном при получении пятичленных азотсодержащих гетероциклов с л двумя гетероатомами (пиразолов, А -пиразолинов, пиразолонов, 1,3,4-оксадиазолов).

3. Реакцией циклизации 1-ацилтиосемикарбазидов синтезированы 1,3,4-окса(тиа)диазолы, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио-метильные фрагменты, и исследованы их свойства. Также получены и изучены свойства 1,2,4-триазолин-5-тионов, содержащих фрагменты экранированного фенола.

4. Показано, что гидрохлорид этилового иминоэфира 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты является удобным синтоном при получении пятичленных азотсодержащих гетероциклов с двумя гетероатомами (2-замещенных имидазо[4,5-Ь]пиридинов, оксазоло[4,5-Ь]пиридинов, л

ЗН)-тиено[2,3-с1]пиримидин-4-онов и А -имидазолинов).

5. Разработаны прямые методы синтеза 2-амино-4-К-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-сим-триазинов при взаимодействии

4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола с 2-амино-4-Я-6-хлорметил-сим-триазином.

6. В ходе экспериментальной работы синтезировано и идентифицировано 81 не описанных ранее в литературе производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты, строение которых подтверждено данными ИК- и ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии, а, в некоторых случаях, встречным или альтернативным синтезом.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Снегоцкий, Владимир Александрович, Москва

1. Coffield T., Filbey A., Ecke G., Kolka A.// J. Am. Chem. Soc. 1957. -Vol. 79.-P. 5019-5026.

2. Cohen L., Jones W. // J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - P. 1625-1648.

3. Cohen L. // J. Org. Chem. 1957. - Vol. 22. - P. 1333-1356.

4. Adams J. // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32. - P. 3992-4008.

5. Jacquean D. // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 12. - P. 2572-2590.

6. Ивахненко E. H., Шиф A. И., Прокофьев А.И., Олехнович Jl. П. , Мин-кин В. И. // Журнал орг. химии. 1989. - Т.25. - вып. 2 - С. 357-374.

7. Patai S. The Chemistry of Functional Groups. The Chemistry of Amidines and Amidates. - London - New York: Intersci. Publ., 1975.

8. Pat. 5441984 (USA) / Heath W. F., Panetta J. A., Shadle J. К. // C.A. -1995.-Vol. 123.-266137.

9. Pat. 27-121 (Japan) / Isobe Y.i, Katagiri T. // C.A. 1996. - Vol. 124. -317200.

10. Pat. 2154293 (Canada) / Isobe Y., Katagiri T. // C.A. 1996. - Vol. 124. -317204.

11. Pat. 10559 (PCT) / Terasawa T., Tanaka A., Chiba T. // C.A. 1996. - Vol. 124.-114322.

12. Pat. 5516616 (USA) / Wilson J. C., Tyagi D. // C.A. 1996. - Vol. 125. -100045.

13. Pat. 314623 (EUR) / Ravichadran R., Pastor S. D. // C.A. 1996. - Vol. 111. - 173784.

14. Pat. 07330595 (Japan) / Hase T., Murase T., Suzuki Y., Hori К. // C.A. -1995.-Vol. 124.- 194306.

15. Pat. 08175959 (Japan) / Murase T., Hase T., Takema Y. // C.A. 1996. -Vol. 125.- 177024.

16. Pat. 15274 (PCT) / Heinz L. J., Panetta J.A., Phillips M. L. // C.A. 1998. -Vol. 128.-294777.

17. Pat. 09979 (PCT) / Panetta J. A., Shannon H. E. // C.A. 1999. - Vol. 130.18