Семичленные терпеновые лактоны тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГАЛКИНА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СЕМИЧЛЕННЫЕ ТЕРПЕНОВЫЕ ЛАКТОНЫ: СИНТЕЗ И НИЗКОТЕМПЕРАТУРНОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ДИИЗОБУТИЛАЛЮМИНИЙГИДРИДОМ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2015

005558017

005558017

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Научный руководитель: Ишмуратов Гумер Юсупович

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Султанов Рифкат Мухатьярович

доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории каталитического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук

Вершинин Станислав Станиславович

кандидат химических наук, доцент кафедры биохимии и технологии микробиологических производств Федерального государственного

бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уфимский государственный нефтяной технический

университет».

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение

науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук

Защита состоится 26 февраля 2015 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Тел./факс: +7(347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН и на сайте http: // www.chem.anrb.ru

Автореферат разослан 23 января 2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук, профессор

Валеев Ф.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Несмотря на широкое распространение семичленных лактонов в природных объектах, применение их в органическом синтезе достаточно ограничено, что связано, прежде всего, с их малым содержанием и трудностью выделения. Особый интерес представляют терпеновые производные, содержащие асимметрические центры и способные служить хлральными матрицами для синтеза новых оптически активных соединений как с известной, так и потенциальной биологической и фармакологической активностью. Наиболее удобным методом их синтеза является окисление по Байеру-Виллигеру соответствующих циклогексанонов надкислотами. Среди них, по нашему мнению, достаточно доступной и эффективной представляется надмуравьиная кислота, не нашедшая широкого применения в синтезе терпеновых 2-оксепанонов.

Химия семичленных лактонов мало изучена. Одним из известных и наиболее интересных превращений является обнаруженная в ИОХ УНЦ РАН реакция в химии алюминийорганических соединений (АОС) - образование О-изобутильных производных лактолов - в процессе низкотемпературного (-70°С) восстановления монотерпеновых семичленных лактонов [(-)-ментолактона, карвоментолактона и а-камфолида] избытком диизобутилалюминийгидрида в хлористом метилене. Поэтому работа, посвященная синтезу семичленных моно- и тритерпеновых лактонов по реакции Байера-Виллигера с использованием надмуравьиной кислоты и изучение их поведения в условиях новой реакции в химии АОС, является актуальной.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио-и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»]. Физико-химические анализы выполнены на оборудовании Центра коллективного пользования «Химия» ИОХ УНЦ РАН.

Пель работы. Синтез семичленных моно- и тритерпеновых лактонов и выявление закономерностей реакции их низкотемпературного (-70°С) восстановления диизобутилалюминнйгидридом в хлористом метилене.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

• синтез семичленных лактонов из природных терпеноидов по реакции Байера-Виллигера с использованием надмуравьиной кислоты;

• определение границ новой реакции в химии АОС - образования О-изобутильных производных лактолов - в зависимости от природы субстрата и алюминиевого реагента, их соотношения и температуры;

• разработка нового подхода к синтезу полового феромона персикового листового минера Lyonetia clerckella из (-)-ментолактона.

Научная новнзпа и практическая значимость.

Впервые при окислении 5-(+)-камфоры кислотой Каро зафиксировано образование ß-камфолида - потенциального полупродукта для ранее обнаруженных в реакционной смеси пентанолнда (гексагидро-За,5-дигидрокси-6,6,6а-триметилцикло-пента[Ь]фуран-2-она) и (55,5'5)-окси-бг/с(1К,8,8-триметил-2-оксабицикло[3.2.1] октан-3-она).

Найдены шесть примеров новой реакции в химии алюминийорганических соединений - образование О-изобутильных производных лактолов в процессе низкотемпературного восстановления семичленных лактонов избытком диизобутилалюминийгидрида в хлористом метилене.

Показано, что новая реакция в химии алюминийорганических соединений характерна для семичленных лактонов, в том числе, она присуща также и ациклическим производным (-)-ментолактона, причем метил 6-гидрокси-3,7-диметилокганоат ведет себя подобно (-)-ментолактону, а его 6-оксо-аналог - двояко: как (-)-ментолактон и изоментолактон.

С использованием надмуравьиной кислоты в реакции Байера-Виллигера исходя из адамантанона и оптически активных циклогексанонов - производных природных моно- (ментон, изоментон, карвоментон) и тритерпеноидов (28-оксоаллобетулон) синтезированы соответствующие семичленные лакгоны, в том числе один ранее неописанный.

Предложен новый подход к синтезу полового феромона персикового листового минера Lyonetia clerckella с использованием продуктов низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона.

Личный вклад автора. Вклад автора состоит в проведении экспериментальных исследований, анализе и интерпретации полученных результатов, непосредственном участии в написании статей и других публикаций.

Апробация работы.

Результаты исследования были представлены на второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (Китайская народная республика, Санья, 2011), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2011), Международном молодежном научного форуме «ЛОМОНОСОВ-2011» (Москва,

2011), Молодежной научной конференции «Ломоносов-2012» (Москва, 2012), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь,

2012), Международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Новочеркасск, 2012), Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технолог™ в области химии и биотехнологии» (Уфа, 2012), Международной научной конференции «Актуальные проблемы развития биоорганической химии» (Ташкент, 2013), VII Всероссийской научной конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2013), Третьей Международной научной конференции

«Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании» (Уфа, 2013), Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Уфа, 2013).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 16 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 135 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему «Природные терпеновые семичленные лактоны: синтез и биологическая активность», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 199 наименований, содержит 19 таблиц и 1 рисунок.

I. Синтез семнчленных лаптопов из природных терпеноидов по реакции Байера-Виллигера

Одним из направлений нашей работы был поиск наиболее эффективных реагентов - перкислот, отличающихся доступностью, селективностью и дешевизной. Такой, по нашему мнению, является надмуравьиная кислота, получаемая in situ взаимодействием муравьиной кислоты с 30% пероксидом водорода и мало используемая в превращениях терпеновых циклических кетонов: только лля окисления изокаранона (I) и аллобетулона (2).

Нами впервые осуществлено окисление надмуравьиной кислотой моно- и тритерпеновых кетонов (6-8) и адамантанона (9): подобрано оптимальное соотношение муравьиной кислоты, пероксида водорода и хлористого метилена в качестве растворителя.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

а) НСООН, Н202, СН2С12.

Окисление (-)-ментона (45-6) по приведенной в литературе методике1 (на 1 ммоль кетона 10 ммоль НСООН и 20 ммоль Н202 в 1.5 мл хлористого метилена) проходило с неполной конверсией (66%). Оптимальным для окисления 1 ммоль ментона (45-6) является использование 10 ммоль НСООН и трех порций Н202 по 8.6 ммоль с интервалом 3 ч, что в дальнейшем использовалось для окисления и других кетонов (4Л-6-9).

10 4S-6 75-11

а) РСС, СН2С12; Ь) НСООН, Н202, СН2С12.

Попытки синтеза ментолактона (75-11) прямым окислением надмуравьиной кислотой предшественника (-)-ментона (45-6) - /-ментола (10) приводит к смеси (-)-ментона (45-6), ментолактона (75-11) и побочных продуктов - диолов (12-14), выделенных полупрепаративной ВЭЖХ, что снижало эффективность данного метода. Отмечаем, что образование смеси диолов (12-14) также наблюдалось при окислении /-ментола (10) л<етиа-хлорнадбензойной кислотой (МХНБК)'.

4s-6, 15%

7s-11,40% 12,7% 13'30%

а) НСООН, Н202, СН2С12.

14, 4%

Взаимодействие изоментона (4Д-6) с системой Н202-НС00Н сопровождалось эпимеризацией асимметрического центра с изопропильным заместителем (вероятно, за счет кислотной кето-енольной таутомерии (4Л-6)) с образованием смеси (1:1) диастереомерных лактонов (75-11) и (7Д-11), в отличие от регио- и диастереоспецифичного реагента — МХНБК.

у=0 + 7s-4

4я-6 7л-11

! Ь *

а) НСООН, Н202, СН2С12; Ь) /и-СРВА, СН2С12.

1 Dhillon S.R. and etc. // Ind. J. Chem. - 1991. - V. 30B, № 6. - Р. 574-578. г Asakawa Y. and etc. // Phjtochem. - 1988. - V. 27, № 12. -P. 3861-3869.

Окисление карвоментона (7) и адамантанона (9) протекало региоспецифично с образованием соответствующих лактонов (15,16).

а) НСООН, Н202, СН2С12.

Реакция 28-оксоаллобетулона (8), доступного из бетулина (17) в три стадии, со смесью Н202-НС00Н в хлористом метилене приводила к соединению (18), молекула которого содержит пяти и семичленные лактонные фрагменты. Спектральные параметры его углеводородного каркаса близки к таковым исходного кетона - 28-оксоаллобетулона (8). Следовательно, основной остов не затрагивается, а происходит изменение только по кольцу А в результате образования лактона по 3,4-положению. Это следует из данных ЯМР С и Н: более сильнопольные величины химических сдвигов атома С-2 (32.49 м.д.) и геминальных протонов при нём (2.48 и 2.63 м.д.) в сравнении со слабопольным х.с. С-4 (89.85 м.д.) и отсутствие сигналов протонов при атомах С-3 и С-4 указывают на положение атома кислорода в цикле А между 3 и 4 атомами углерода.

а) РСС, СН2С12; b) NaCIO, Bu'OH, NaH2P04; с) НСООН, А; d) НСООН, Н202, СН2С12.

Таким образом, нами впервые проведено окисление доступным и эффективным реагентом - надмуравьиной кислотой - (-)-ментона (45'-6), изоментона (4Й-6), карвоментона (7), адамантанона (9) и 28-оксоаллобетулона (8).

Окисление бициклического кетона - камфоры (19) - системой Н202-НС00Н не протекало: выделен исходный кетон (19). Поэтому для его окисления по Байеру-Вшиптгеру использовали более реакционноспособный реагент - мононадсерную кислоту.

Известно1, что окисление камфоры (19) 5 экв. кислоты Каро при комнатной температуре в течение 0.5 ч проходит с образованием смеси а-камфолида (20) (22%) и пентанолида (21) (15%), который, предположительно, является продуктом последовательно протекающих реакций кислотной перегруппировки и окисления

1 Connolly J.D. and etc. // J. Chem. Soc. - 1961. - P. 3366-3372.

промежуточного р-камфолида (22). Также описана1 обработка камфоры (19) 2 экв. кислоты Каро в течение 7 суток с образованием а-камфолида (20) и окси-шслактона (23), вероятно, образующегося из третичного спирта (24) - продукта окисления того же Р-камфолида (22) по С-5 положению.

| Н;504_|

-Н;0

а) 5 экв. Н2805, 20°С, 0.5 ч; Ъ) 2 экв. Н28 05, 20°С, 168 ч.

Нами при проведении окисления кетона (19) эквимолярным количеством реагента (0°С, 24 ч) удалось с выходом 18% выделить Р-камфолид (22), наряду с а-камфолидом (20) и окси-бмслактоном (23).

о

15%

а) 1 экв. Н28 05, 20°С, 24 ч.

В спектрах ЯМР р-камфолида (22) величины х.с. геминальных протонов (2.30 и 2.84 м.д.) и атома углерода (37.59 м.д.) Н2С-4 группы, и сильнопольный х.с. атома С1 у основания мостика (98.54 м.д.) указывают на положение лактонной группы в бицикле 22.

Известно, что окисление по Байеру-Виллигеру аллобетулона (2) МХНБК в присутствии серной кислоты сопровождается деметилированием. Попытки проведения этой реакции с использованием надмуравьиной кислоты не увенчались успехом, ввиду неустойчивости муравьиной кислоты в присутствии серной. Поэтому 45-мономстиллактон (25) получен окислением аллобетулона (2) по известной методике2.

1 Валеева Э.Ф. // Дисс. канд. хим. наук. - Уфа, 2010. - 102 с.

2 Sejbal J. // Collect. Czech. Chem. Common. - 1985. - V. 50, № 12. - P. 2753-2759.

а) »¡-СРВА, H2S04, CH3COOH, CH2C12.

Таким образом, с использованием реакции Байера-Виллигера нами синтезирован целый ряд семичленных моно- и тритерпеновых лактонов (11, 15, 16, 22, 25), в том числе одни ранее не описанный - лактон 19Р,28-эпокси-28-оксо-4-гидрокси-3,4-секо-18а-олеан-3-овой кислоты (18).

2. Исследование низкотемпературного гидридпого восстановления монотерпеновых семичленных лактонов

Ранее1 в ИОХ УНЦ РАН была обнаружена новая реакция в химии алюминийорганических соединений - образование О-изобутиловых ацеталей (26-28) при низкотемпературной (-70°С) обработке семичленных лактонов (75-11, 15, 20) двукратным (и более) мольным количеством диизобутилалюминийгидрида (ДИБАГ) в хлористом метилене.

н г ь

odu'

75-11 15 27

а) 2 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, Зч; Ь) Н20; с) 6 экв. Ви'2А1Н, СН2С12,

-70°С, 5ч.

Для расширения круга семичленных лактонов, способных образовывать изобутиловые ацетали, полученные нами 2-оксепаноны (3, 5, 7Д-11, 16, 18, 22, 25) исследованы в реакциях низкотемпературного (-70°С) восстановления диизобутилалюминийгидридом в хлористом метилене.

11=11(5), ме (25)

С целью изучения влияния асимметрического изопропилсодержащего центра на стереоселективность реакции образования изобутиловых ацеталей низкотемпературной обработке подвергали эпимер (-)-ментолактона (75-11) -

1 Ишмуратов Г.Ю. и др. // Химия растительного сырья. - 2007. - № 3. - С. 23-32. Ишмуратов Г.Ю. и др. // ЖОрХ. - 2011. - Т. 47, № 3. - С. 471-472.

изоментолактон (7Л-11). При его восстановлении образовалась смесь 1.1:1.0 двух возможных диастереомеров (25,7Л-26 и 2Д,7Л-26), выделенных методом полупрепаративной ВЭЖХ.

1.1:1.0

а) 2 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, 3 ч; Ь) Н20.

Спектральные характеристики мажорного аномера 25,7Л-26 [большая величина КССВ 9.51 Гц ацетального протона (4.37 м.д., дд), а также более слабопольный сдвиг атома С-2 (105.66 м.д.)] указывают на экваториальную ориентацию О-изобутильной группы. Предположительно, в соединении 25,7Л-26 в оксепановом кольце 4Я-мстилышя группа при атоме С-4 занимает экваториальное положение [т.к. в углеродном спектре х.с. метальной группы при С-4 (26.88 м.д.) близок к таковой (-)-ментолактона (75-11) (23.92 м.д.), где все заместители в кольце имеют экваториальную ориентацию]. С учетом этого, в соединении 25,7Л-26 образующийся ацетальный центр имеет ^-конфигурацию.

26-88 м.д. 23.86 м.д.

Для объяснения образования одного диастереомера (25,7.5-26) изобутилового ацеталя в случае (-)-ментолактона (75-11), а из нзоментолактона (7/М 1) - двух (25,7Л-26 и 2/?,7/?-26), нами проведен конформационный анализ исходных лактонов. Согласно квантово-химическим расчётам энергии Гиббса методом теории функционала плотности [М06-2Х/6-31 +0(с1,р)], устойчивость конформаций нзоментолактона убывает в ряду 7Я-11а (0.0 кДж/моль) > 7/М1Ь (7.4 кДж/моль) > 7/?-11с (8.5 кДж/моль), где в скобках приведена разница в свободной энергии. Из приведенных структур видно, что для нзоментолактона (7Л-11) характерно наличие 3-х конформаций с низким энергетическим барьером перехода. Несмотря на то, что структура (7/?-11) обладает гибкостью, наиболее устойчивой является 7Л-11а -кресло с экваториальной ориентацией шопропильной н аксиальной метальной групп. Близка к ней по энергии конформация 7Д-11Ь - твист с экваториально расположенными заместителями и 7/М 1 с - кресло с аксиальной ориентацией изо-пропильной и экваториальной метальной групп.

1Е-\ 1а

7Л-11с

7Я-11Ь

В случае (-)-ментолактона (75-11) наблюдаются две возможные конформации, причем, как по экспериментальным данным, так и квантово-химическим расчётам, наиболее стабильной является кресловидная конформация с экваториальной ориентацией всех заместителей. Данные квантово-химических расчетов указывают на понижение устойчивости конформаций для (-)-ментолактона при переходе от 75-11а (0.0 кДж/моль) к 75-11Ь (13.8 кДж/моль).

18ЛЫ №ПЬ

Таким образом, у (-)-ментолаюгона (75-11) устойчивой является одна конформация с экваториальной ориентацией заместителей, и образование изо-бутилового ацеталя (25,75-26) протекает стереоспецифично. Тогда как у изоментолактона (7Д-11) устойчивы три конформации, поэтому образование изо-бутилового ацеталя менее стереоселективно.

При восстановлении адамантанолактона (16) с 60% выходом образовался изобутиловый ацеталь (29).

16 29,60% 30,35%

а) 2 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, Зч; Ь) Н20.

При низкотемпературном восстановлении р-камфолида (22) 2 экв. ДИБАГ в хлористом метилене образовалась диастереомерная смесь (1.3:1.0, по данным ЯМР 'Н) лактолов (31). При увеличении количества ДИБАГ до 4 экв. удалось зафиксировать изобутиловый ацеталь (32) (10%). При использовании 6 экв. ДИБАГ образовалась смесь, состоящая из 65% диастеремерных пар лактолов (31) (1.3:1.0, по данным ЯМР *Н) и 30% изобушловых ацеталей (32) (1.4:1.0, по данным ЯМР Н). Наиболее информативными при стереохимическом отнесении спектров ЯМР соединений (31 и 32) являются величины х.с. атомов углерода в голове мостика (С-1, С-5) и в основании ванны (С-6, С-7), а также величины х.с. и КССВ аномерного протона Н3. Относительно слабопольньте сдвиги указанных атомов (+К2.5 м.д.), а также более сильнопольный сдвиг аномерного протона Н-3 5.06 м.д. и большая

величина КССВ (Jtn_H4=5.3 Гц) указывают на экваториальную ориентацию Ви'О-группы в преобладающем экзо-изомере.

он

ехо : endo 1.3:1.0 31,78% + г

31, 65%

32, 10%

ехо : endo 1.4:1.с

obu

32, 30%

ехо : endo 1.4:1.0

а) 2 экв. Bu'zAlH, СН2С12, -70°С, 2 ч; Ь) Н20; с) 4 экв. Bu'2A1H, СН2С12, -70°С, 5 ч; d) 6 экв. Bu'zAlH, СН2С12, -70°С, 5 ч.

Ранее1 было показано, что взаимодействие окси-бнелактона (23) с 6 экв. ДИБАГ на каждую сложноэфирную группу и дальнейшее выдерживание при -70°С в течение 5 ч не приводило к образованию полного ацеталя: был выделен только продукт гидридного восстановления - бислактол (33). Увеличение количества реагента (до 12 экв. на каждую сложноэфирную группу) и времени реакции (до 10 ч) также не привело к образованию изобутилового ацеталя. Выделено лишь соединение (33) с преимущественным содержанием экзо-изомеров (3:1) по каждому из центров. В его углеродном спектре преобладает интенсивный и более слабопольный дублет (102.16 м.д.), а в протонном - более силыюпольный дублет дублетов при 4.90 м.д. (l/H"WIV8.5, J./h"3-hV<5.6 Гц) аномерного аксиального протона при ацетальном атоме С-3, указывающих на экваториальную ориентацию гидроксильной группы для ß-аномера. а-Аномеру димера (33) соответствуют дублет при 101.52 м.д. и более слабопольный дублет дублетов при 5.33 м.д. (-/^3-44=4.7, Vh3-h4=5.2 Гц) аномерного экваториального протона при атоме С-3.

о

к

но

а ог с, b

44

33 он ехо!endo 3:1

а) 12 экв. Bu'2A1H, СН2С12, -70°С, 5 ч; Ь) Н20; с) 24 экв. Bu'2A1H, СН2С12, -70°С,

10 ч.

1 Валеева Э.Ф. // Дисс. канд. хим. наук. - Уфа, 2010. - 102 с.

При низкотемпературном восстановлении каранового лактона (3) с использованием 2 экв. ДИБАГ также образовалась смесь (2.5:1) лактола (34) и ацеталя (35). Причем, по данным ЯМР 'Н, полный ацеталь (35) существует в виде смеси (3:1) эпимеров по асимметрическому ацетальному центру. Величина КССВ (Зп2-нз=8-9 Гц) аномерного протона в преобладающем стереоизомере указывает на его аксиальную ориентацию и, следовательно, на экваториальную - О-изобутильной группы. Исходя из этого, при известной конфигурации атома С-5 с экваториальной ориентацией метальной группы [т.к. протон (дд 3.62 м.д.) при нем имеет вицинальпые КССВ с двумя геминальными протонами при С-6, равные 9.6, 6.2 Гц], образующийся оптически активный центр С-3 преобладающего эпимера ацеталя 35 имеет Я-конфигурацию.

а) 2 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, 5 ч; Ь) Н20.

При низкотемпературном восстановлении лактона (5) 2 экв. ДИБАГ образовалась смесь лактола (36) (70%) и изобутилового ацеталя (37) (15%). Выход последнего удалось повысить при увеличении количества ДИБАГ до 4 экв. Кроме того, изобутиловый ацеталь (37) получен встречным синтезом: последовательной низкотемпературной обработкой 1 экв. ДИБАГ лактона (5) и затем изо-

85%

а) 2 экв. Ви'2А1Н, СН2СЬ, -70°С, 2 ч; Ь) Н20; с) 4 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, 3 ч; с!) 1 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, 15 мин; е) Ви'ОН/ НС1, -70°С.

Восстановление монометиллактона (25) 4 экв. ДИБАГ в хлористом метилене при -70°С приводило к смеси лактола (38) (65%) и его изобутилового ацеталя (39) (30%). Последний также получен вышеописанным встречным синтезом.

О

о

а, b

о

№'+35.2° О 1.20, СНС1,)

[а]„г|+31.9°(с 1.70,СНС13)

38, 65%

39, 30»/.

25

С, d

87%

а) 4 экв. Bu'-AIH, СН,С12, -70°С, 3 ч; Ь) Н20; с) 1 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, 15 мин;

d) Ви'ОН/ HCl, -70°С.

Адетали (37 и 39), как и изобутиловый ацеталь ментолакгола (75-11), существуют в виде единственного энантиомера по С-3 ассиметрическому центру: величины вицинальной КССВ протонов при атоме С-3 с Н"-2 (8.9 и 8.7 Гц, соответственно) указывают на аксиальную ориентацию ацетального протона, следовательно, на экваториальную - Ви'О -группы. В лактолах (36 и 38), в отличие от соединений 37 и 39, величины вициналышх КССВ ацетальных протонов с геминальными протонами при С-2 (6.8, 1.7 и 6.9, 1.8 Гц, соответственно) свидетельствуют об аксиальной ориентации гидроксильных групп при атоме С-3. Таким образом, при восстановлении тритерпеновых лактонов (5 и 25) образуются ацетали с экваториальной ориентацией Ви'О -группы (37, 39) и лактолы с (36 и 38) аксиальной ОН-группой.

Образование эпимеров по ацеталыюму центру нами объясняется следующими вероятными превращениями. При низкотемпературной обработке лактонов (5, 25) ДИБАГ вначале образуются алюминаты лактолов (40, 41) с экваториальной ориентацией д/О-группы (это следует из структуры изобутиловых ацеталей (37, 39), образующихся при обработке алюмината (40, 41) спиртом, насыщенным газообразным HCl, которая идет с сохранением ориентации ацетального протона, как и в случае алюмината ментолактола). При разложении алюминатов (40, 41) водой образуются лактолы (36а, 38а) экваториальной ОН-группой, но последние, видимо, из-за стерических факторов являются неустойчивыми и за счет кольчато-цепной таутомерии через гидроксиальдегиды (42, 43) полностью превращаются в устойчивые эпимеры с аксиальной ориентацией ОН-группы (36, 38).

Образование одного энантиомера по ацетальному центру в алюминатах (40, 41), и, следовательно, в изобутиловых ацеталях (37, 39), по-видимому, обусловлено внутримолекулярной асимметрической индукцией под влиянием углеродного остова молекулы лактонов (5) и (25).

Соединение (18) имеет в своем составе пяти- и семичленные лактоновые фрагменты. Однако, несмотря на незначительные различия по кольцу Р, характерные для двух однотипных соединений (5 и 18), при его низкотемпературном восстановлении в тех же условиях 4 экв. ДИБАГ образовался только стандартный продукт — дилактол (44), причем также в виде единственного энантиомера с аксиальной ориентацией ОН-груплы.

а) 8 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, Зч; Ь) Н20.

Одинаковые величины химических сдвигов атома С-3: 93.19 м.д. в семичленном кольце А (44) и 94.58 м.д. - в аллобетулинолактоле (36), а также величины КССВ протона при атоме С-3 (J3=6.5 Гц и J3=6.8 Гц, соответственно), указывают на аксиальную ориентацию гидроксильной группы. В спектрах ЯМР 13С и 'Н реакционной смеси восстановленного продукта (44) имеются единственные сигнал атома С-17 и протона при нем. Из этих данных можно заключить, что при восстановлении лактона по кольцу F проходит образование только одного стереоизомера. Отсутствие продуктов О-алкилнрования, по-видимому, объясняется стерическими факторами.

Таким образом, нами найдены шесть примеров новой реакции в химии алюминийорганических соединений. Отсутствие изобутиловых ацеталей при восстановлении дилактонов (18 и 23), по-видимому связано со стерической нагруженностью молекулы.

3. Определение грапичных условий образования изобутиловых ацеталей в зависимости от различных факторов 3.1. В зависимости от размера цикла

Для определения границ образования изобутиловых ацеталей в зависимости от размера цикла в реакцию низкотемпературного гидридного восстановления вовлечены шести- (45) и восьмичленные (48) лактоны. Восстановление их (45, 48) двухкратным мольным количеством ДИБАГ в хлористом метилене при -70°С проходило с образованием соответствующих лактолов (46, 49) и оксиальдегидов (47, 50). При использовании даже 6 экв. ДИБАГ изобутиловые ацетали не обнаружены.

он

о

о

Ь, с

- I Т+ I ^

он

45 46,65% 47,25%

О ОН

? Ь, с

ъ г

м 48 4*-37% 50.15''"

а) га-СРВА, СН2С12; Ь) 2 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, 3 ч; с) Н20.

3.2. В зависимости от природы алюминпнорганического реагента

Для определения границ новой реакции в зависимости от природы алюминийорганического реагента нами использован тризобутилалюминий (ТИБА). Была проведена серия опытов взаимодействия ТИБА с (-)-ментолактоном (75-11) в различных температурных условиях: от -70°С до комнатной температуры. При этом реакция не проходила - выделен лишь исходный (-)-ментолактон (75-11). При кипячении в СН2С12 с 50% конверсией образовался продукт полного восстановления - диол (68-52). Это, очевидно, объясняется тем, что при 40°С ТИБА превращается в ДИБАГ, который, в свою очередь, и является гидридным реагентом.

65-52

а) 2 экв. Ви'2АШ, СН2С12, -70°С или 0°С или 20°С , Зч; Ь) Н20; с) 2 экв. Ви'2А1Н,

СН2С12, А, Зч.

3.3. В зависимости от цикличности сложного эфира

Для определения влияния цикличности на образование изобутиловых ацеталей в процессе низкотемпературного (-70°С) восстановления избытком ДИБАГ в СН2С12, в качестве субстрата был взят линейный метиловый эфир пальмитиновой кислоты (53). При этом с количественным выходом выделен продукт восстановления - альдегид (54), а ожидаемый полуацеталь (55) не обнаружен.

I

СН3(СН2)1<Г оме 53

а,Ъ

СН3(СН2)14^ "ОВи' 55

СЩСЩн^^О 54,95%

а) 2 экв. Ви!2А1Н, СН2С12, -70°С, Зч; Ь) Н20.

С целью изучения поведения в условиях образования изобутиловых ацеталей ациклических производных семичленных лактонов, в эту реакцию вовлекали доступный из (-)-ментолактона (75-11) гидроксиэфир (56).

При действии 2 экв. ДИБАГ на оксиэфир (56) реакция протекала с образованием смеси (1:1) лактола (25,75-57) и его раскрытой формы (65-58). Использование 4 экв. ДИБАГ позволяет получить преимущественно (60%) изобутиловьш ацеталь в виде единственного (25,75)-эпимера [как и в случае (-)-ментолактона (75-11)], наряду с лактолом (25,75-57) и его раскрытой формой (6558). Таким образом, гидроксиэфир (56) в этой реакции ведет себя подобно его циклическому предшественнику (75-11).

25.75-26

60%

а) Н2804, МеОН; Ь) 2 экв. Ви2А1Н, СН2С12, -70°С; с) Н20.

Низкотемпературное восстановление продукта окисления гидроксиэфира (56) - кетоэфира (59) - 2 экв. ДИБАГ приводило к смеси (1.4:1.0, по данным капиллярной ГЖХ) двух эпимерных гидроксиальдегидов: 65- и 6Д-58. Первый из них, по данным ЯМР 'Н и С, существует в равновесии с циклической формой (25,75-57). Отсутствие сигналов лактолыюй формы (бй)-гидроксиальдегида (6Д-58),

объяснено нами полным смещением равновесия в его сторону, что подтверждено низкотемпературным восстановлением изоментолактона (7Л-11) 1 экв. ДИБАГ только в оксиальдегид (6Д-58).

ги,

X

ОМе Ь, с

о

г

6.5-58 6Я-58

(25,75-574-65-58) : 6Л-58 - 1.4:1.0

95%

6К-58

а) РСС, СН2С12; Ь) 2 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С; с) Н20; (1) 1 экв. Ви'2А1Н, СН2С12,

-70°С.

Обработка кетоэфира (59) 4 экв. ДИБАГ в хлористом метилене и выдерживание смеси в течение 2 ч при -70°С приводили к смеси изобутиловых ацеталей (25,75-26; 25,7й-26; 2Л,7Д-26) в соотношении 3.2:1.3:1.0, соответственно, по данным капиллярной ГЖХ.

ОМе а, Ь

25,4Й,75- 26

25,4Л,7Я- 26 2Я,4Я,7Я- 26

3.2 : 13:1.0

а) 4 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С; Ь) Н20

Из полученных данных можно предположить, что при восстановление эфира (59), вначале образуются два диастереомерных АОС по центру с изопропильным заместителем (65-60 и 6Д-60) [в соотношении 1.4:1.0, что доказано превращением их в соответствующие диолы (65-52 и 6Я-52) нагреванием реакционной массы до комнатной и последующим гидролизом].

рМе

Ь, с

«он

65-52 1.4:1.0

а) 2 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С; Ь) 1 экв. Ви'2А1Н, 0°С; с) Н20.

Дальнейшая обработка 2 экв. ДИБАГ 65-изомера АОС (65-60) ведет к образованию ацеталя 25,75-26, а бй-изомер (6Л-60) в этих условиях превращается в диастереомерную пару 25,7Л-26 и 2Я,7Л-26 в соотношении 1.3:1.0. Таким образом, кетоэфир (59) ведет себя в реакции низкотемпературного восстановления двояко: как (-)-ментолактон (75-11) и изоментолакгон (7Д-11).

25,75-26:(2У,7Я-26+2/г.7Я-26) = 1.4:1.0 2S,1R-16:1R,TR-16 - 1.3:1.0

а) 2 экв. Bu'2A1H, СН2С12, -70°С; Ь) Н20.

При вовлечении в данную реакцию региоизомерных эфиров 6-гидрокси- (61) и 6-кето- (62) кислот, доступных из карвоментолактона (15), реакция протекала без образования изобутилового ацеталя (27), что, вероятно, объясняется заменой изопропильного заместителя на метальный в а-положение к кето- или гидроксифункции.

а) 2 экв. Bu'2A1H, СН2С12, -70°С, Зч1; Ь) Н20; с) МеОН, TsOH, А; d) 4 экв. BihAIII, СН2С12, -70°С, Зч; е) РСС, СН2С12.

Низкотемпературное восстановление метилового эфира 6-гидрокси-кнелоты (65) 4 экв. ДИБАГ проходило с преимущественным образованием

1 Валеева Э.Ф. // Дисс. канд. хим. наук. - Уфа, 2010. — 102 с.

оксиальдегида (66), изобутиловый ацеталь лакхола (67) присутствовал в реакционной смеси в виде небольшой (3%) примеси (по данным ЯМР !Н и 13С).

^С02Мс

^О /-—Л

а, Ь

'^/"-он

66,70%

ОВи' 67, -3%

а) 4 экв. Ви'гАШ, СН2С12, -70°С, 3 ч; Ь) Н20.

Полный ацеталь (68) не был обнаружен и при восстановлении в вышеописанных условиях метилового эфира 12-гидроксикислоты (69).

г*. г

70

а) 4 экв. Ви'2А1Н, СН2С12, -70°С, Зч; Ь) Н20.

Итак, новая реакция в химии алюминийорганических соединений характерна для семичленных лактонов, в том числе и для ациклических производных (-)-ментолактона: метиловых эфиров 6-гидрокси- и 6-оксо-3,7-диметилоктановых кислот.

4. Синтез ключевого синтона для полового феромона персикового листового минера ЬуопеНа с1етске11а

Продукт низкотемпературного гидридного восстановления (-)-ментолактона -ментолактол (25,75-57), нашел применение в синтезе изопропил-45-метилоктаноата (71) — ключевого синтона для полового феромона персикового листового минера ЬуопеНа с1егске11а. Олефинированием ментолактола (25,75-57) этилидентрифенилфосфораном получен непредельный спирт — 2,6Я-диметилдец-8-ен-35-ол (72), его последовательное гидрирование, окисление по Кори и вовлечение образующегося насыщенного кетона в реакцию Байера-Виллигера привели к целевому изопропил-45-метилоктаноату (71) с выходом 33.2% на исходный ментол (10). Щелочным гидролизом последний переведен в соответствующую кислоту (73), вовлеченную в реакцию Хунсдиккера с выходом на 1-бром-35-метилгептан (74). Сочетание с 10-ундецен-1-илмагнийбромидом при катализировании системой Си1-2,2,-бипиридил привело к 145-метилоктадец-1-ену (75) с общим выходом 19.3% в расчете на (-)-ментолактон (75-11).

75-11

72 (2£'-l:l)

a) Bu'2A1H, THF, -78° затем H20; b) MeCH2CH2=PPh3, THF, -70°-+20°; c) H2; Pd/C, EtOH; d) PCC, CH2C12; e) MCPBA, CHC13; f) KOH, H20; g) Ag20, CCI,; h) Br2; i) CH2=CH(CH2),MgBr, Cul - 2,2'bipy, THF, 2°->-20o.

Выводы

1. С использованием надмуравьиной кислоты в реакции Байера-Виллигера исходя из адамантанона и оптически активных циклогексанонов — производных природных моно- (ментон, изоментон, карвоментон) и тритерпеноидов (28-оксоаллобетулон) синтезированы соответствующие семичленные лактоны, в том числе один ранее неописанный (лактон 19р,28-эпокси-28-оксо-4-гидрокси-3,4-секо-18а-олеан-3-овой кислоты).

2. Впервые при окислении 5-(+)-камфоры кислотой Каро зафиксировано образование ß-камфолида - потенщ!ального полупродукта для ранее обнаруженных в реакционной смеси пентанолида (гексагидро-За,5-дигидрокси-6,6,6а-триметилциклопента[Ь]фу-ран-2-она) и (5,5,5 '5)-окси-бмс(1Д,8,8-триметил-2-оксабицикло[3.2.1] октан-3-она).

3. Найдены шесть примеров новой реакции в химии алюминийорганических соединений — образование О-изобутильных производных лактолов в процессе низкотемпературной обработке избытком диизобутилалюминийгидрида в хлористом метилене семичленных лактонов: изоментолактона, адамантанолактона, Р-камфолида, (1Л,5Л,75)-5,8,8-триметил-4-оксабицикло[5.1.0]октан-3-она и лактонов 19р,28-эпокси-4-гидрокси-3,4-секо-18а-олеан-3-овой, 19р,28-эпокси-45-гидрокси-3,4-сжо-24-нор-олеан-3-овой кислот.

4. Показано, что новая реакция в химии алюминийорганических соединений характерна для семичленных лактонов, в том числе, она присуща также и ациклическим производным (-)-ментолактона: метиловых эфиров 6-гидрокси- и 6-оксо-3,7-диметилоктановых кислот.

5. На основе (-)-ментолактона с использованием на ключевой стадии реакции олефинирования по Виттигу промежуточного ментолактола выполнен синтез 145-метилоктадец-1-ена — полового феромона злостного вредителя плодовых деревьев — персикового листового минера Lyonetia clerckella.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Яковлева М.П., Галкина Ю.А., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Изучение низкотемпературного гидридного восстановления (ЗД)-карвоментолактона // Химия природ, соедин. - 2011. - №

5. - С. 693-695.

2. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Яковлева М.П., Галкина Ю.А., Лобко И.Ф., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Окисление монотерпеновых бициклических кетонов кислотой Каро // Журнал орган, химии. - 2012. -Т. 48, №9.-С. 1211-1216.

3. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Назаров И.С., Галкипа Ю.А., Яковлева М.П., Лобко И.Ф., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. Олефинирование по Виттигу ментолактола и его алюмината // Химия природ, соедин. - 2012. - №

6. - С. 869-872.

4. Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Муслухов P.P., Кравченко A.A., Ишмуратов Г.Ю. Окисление надмуравышой кислотой терпеноидов с циклогексаноновым фрагментом // Химия природ, соедин. — 2014. - № 4. — С. 665-666.

5. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Варианты новой реакции в химии алюминийорганических соединений // Журнал орган, химии. — 2014. — Т. 50, № 11.-С. 1714-1717.

6. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Монотерпеновые оксепаноны: синтез и восстановительные превращения // Материалы Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Железноводск, 2011. - С. 154.

7. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкипа Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. С-7. Монотерпеновые семичленные лактоны: синтез и восстановительные превращения // Материалы IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации». - Китайская народная республика, Санья, 2011. - С. 47.

8. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П. Монотерпеновые семичленные лактоны: синтез и восстановительные превращения // Материалы Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» - Уфа, 2011. - С. 188.

9. Галкина Ю.А., Выдрина В.А. Семичленные лактоны из 8-(+)-камфоры: синтез п восстановительные превращения // Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2011» Отв. ред. А.И.Андреев, А.В.Андриянов, Е.А.Антипов, М.В.Чистякова. [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2011. - http://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2011/ structure_32_l 350.htm

10. Галкина Ю.А., Выдрина В.А. Синтез и гидридное восстановление семичленных лактонов из 5-(+)-камфоры // Межвузовский сборник научных

трудов «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов, 2011. - С. 68-70.

П.Галкина Ю.А., Выдрина В.А. Низкотемпературное восстановление метил-37?,7-диметил-65'-гидроксиоктаноата диизобутилалюминийгидридом // Материалов докладов XIX Молодежной научной конференции «Ломоносов-2012». - Москва, 2012. - С. 326.

12. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P. Новое в химии монотерпеновых семичленных лактонов // Материалы докладов XV Молодежной школы-конференции по органической химии. -Уфа, 2012. - С. 28.

13. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Олефинирование по Виттигу ментолактола и его алюмината // Материалы III Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». - Пермь, 2012. — С. 350-353.

14. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Катализируемая алюмоксанами перерегруппировка ментолактола по Меервейну-Понндорфу-Верлею // Материалы Международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе». - Новочеркасск, 2012. — С. 118-119.

15.Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Кравченко A.A., Яковлева М.П., Муслухов P.P. Низкотемпературное восстановление метил-ЗД,7-диметил-65-гвдроксиоктаноата диизобутилалюминийгидридом в дихлорметане // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии». - Уфа, 2012. -С. 10.

16. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новые примеры новой реакции в химии алюминийорганических соединений // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии». - Уфа, 2012. - С. 11-12.

17. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. 2-Оксепаноновые производные бетулина в новой реакции алюмшшйорганических соединений // Материалы Международной научной конференции «Актуальные проблемы развития биоорганической химии». — Ташкент, 2013. — С. 26.

18. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Хажина Г.Г. Поведение 2-оксепаноновых производных бетулина в новой реакции алюмшшйорганических соединений // Материалы докладов VII Всероссийской научной конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». — Уфа, 2013.-С. 10.

19. Ишмуратов Г.Ю., Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новые примеры новой реакции в химии алюминийорганических соединений // Материалы Третьей Международной

научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». — Пятигорск, 2013. — С. 189.

20. Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Кравченко A.A., Ишмуратов Г.Ю. Окисление терпеновых кетонов по Байеру-Виллигеру надмуравьиной кислотой // Материалы Международной школы-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании». - Уфа, 2013. - С. 197-198.

21. Выдрина В.А., Галкина Ю.А., Кравченко A.A. Новый подход к синтезу 9-оксо-2£Чдеценовой кислоты — многофункционального феромона матки медоносной пчелы - из теломера бутадиена и воды // Материалы Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования». - Уфа, 2013. — С. 308.

Соискатель выражает глубокую благодарность за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы к.х.н. Выдриной В.А.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 26.12.2014 г. Бумага офсетная. Отпечатано методом ризографии. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 170 экз. Заказ № 164

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3