Синтез 14бета-гидроксипроизводных ряда эстрана с боковой цепью в положении С-17 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

Институт ЙиооргалическоЯ химии их. it.ll.Шемякина АН СССР

На правах ]$псописв КАРАШН СЕЗАННА ХАЧИКОВНА

УЖ 542.91:547.92

СИНТЕЗ 14^-ГИДРОКСИПРОИЗЗОДНЫХ РЯДА ЭСТРАНА С БОКОВОЙ ЦЕПЫ) В ПОЛОЖЕНИИ С-17

Специальность 02.00.10 - "Биоорганическая химия, химия

природных и физиологически активных веществ"

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва. - 1990

Работа выполнена в Институте биооргаястеской химии ей. М.М.Шемякина Академии наук СССР

Научнне руководители: ч.корр.,д.х.н. И.В. Торгов

д.х.н. С.Н. Ананчеяко

Официальные оппоненты: д.Х.н. Н.Н. Суворов д.х.н. Ю.Г. Молотковский

Ведущая организация -Институт органической хшш им. Н.Д. Зелинского АК СССР.

Защита состоится ^& 1990 г. на заседании специализи-

рованного совета Д. 002.35.01 Института биоорганической химии им. Ы.Ы. Шемякина АН СССР по адресу: 117871 ГСП Москва - 437 ул. Ыиклухо-чМаклая , 16/10

С диссертацией ыояно ознакомиться в библиотеке Института биоорганяческоЗ .химии им. Ы.'Л. Шемякина АН СССР

Автореферат разослан //// 1990 г.

Учений секретарь специализированного совета

к.х.н. / \{к. Несмеянов

Актуальность проблем. В настоящее время сордечно-сосуднстыо заболевания являются одной из основных причин смертности я яква-лг.дкост:: среда населения: большинства индустриальных и эконоудче-скн развитых стран. Поэтому созданле новых препаратов для лечения сердечно-сосудастой патологлл является ванной государственной задачей.

Сердечные гликозлды - это одни лз наиболее интенсивно используемых в клинической медицине лекарственных средств;. В Tojze вре-кя ем присуца внсокгя токсичностй, которая кояет стать причиной непредвиденных осложнений яри дх прпмеяенял. В сеязл с этим актуальной задачей является поиск новых препаратов с понЕкенной токсичностью.

е

Ц^ль работа. Разработка новых путей синтеза 14^-Г2дрокляроиз-водных ряда эстрана с различными заместителя:.^ а положении 17,которое могут стать родоначальниками нового класса соединений для лечеш'л сердечно-сосудасткх заболеваний.

Научная новизна. и,пр_актическая ценность.работы. IIa основе полного синтеза стероидов по схеме Торгоза-Аванченко получен ряд алкил-17Л-глдрокеплрэизводных эстратриена. Разработано два варлан-^ та их синтеза с применением реакций ^отосенсибилизнрованного окисления и лонного гидрирования. В результате проведенного доследования синтезировано, 30 новых соединений. Прэдложен одностадийный синтез 14^гидроксистероидов р.яда эстрана с C-I7 боковой цедыэ. Пдлучены соединения, обладаюзде способностью ингибировать //а+, К^-АТФ-азу. Па основании биологических испытаний сделан вывод о возмогшем использовании М^-гидроксяпроизводакх ряда эстрана в рола ^-адрекоблокадсрозз.

Адро^дгия. Основные результаты работы долозеш на У1 Дунайском симпозиуме по хроыатоградии (Варна, сентябрь,1987 г.). У Конференции молодых ученых социалистических стран по бяоорга-нической хпикл (Дущино, август,1988 г.) я на Научной конс.ерен-цин "Биохимгя-Мвдащше" (Ленинград, ноябрь-декабрь, 1988 г.)

Публикащя.По материалам диссертации опубликованы два статьи и три доклада в виде тезисов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 94 страницах машинописного текста а состоит из введения, четырех глав ("Обзор литературы","Обсуждение результатов", "Биологические испытания", "Экспериментальная часть") и выводов. В соответствии с поставленной целью в литературном обзоре содорнатся фундаментальные сведеная-по синтезу соедананий обладающих.кардаотони -ческой активностью. Список цитируемой литературы вкдшавт 107 наименований.

, -5 -

I

Синтез 14&-гидроксяэстратриенов с боковой цепьи в полокешш С-17.

I. Попытки наращивания боковой целя,исходя из 14£-глдрокя-17--кетопроизводннх ряда эстрана.

Основанием для выбора в качестве объектов исследования производных эстратетраеноБ с 14^-гидроксильноЯ группой послужила их способность ингибировать. //я .Н'-АТО-азу.

Наращивание боковой тдепи было решено осуществить с поу.оцью реакций Биттига и Гриньяра, учитывая, что 17-кетостероида легко вступают в эти реакция.

Первоначально в качестве исходных вещестаз йиш использованы 1,3,5(10)-эстратриены Ш, Ш, 17), которые были синтезированы по известной схеме полного синтеза Торгова-Ананчеако, исходя из доступного 3-метоксл-8,Х4-секо-эстратетраен-1,3,5(10),-9 (II)-диона-14,17(I).

Оказалось, что данные кетолы не вступают в реакции Гриньяра. Что касается реакция Биттига, го в случаа З-ието^ся-зстра-вА, 9^-триенг1^-ол-17-она (П) о три4енилэтил£ос4ош1{'ц!одгдом; вместо окида^цого ^ 17^2^^-этшшденового производного был получен с

небольшим выходом (5£) продукт изомеризации (У1).

Было изучено поведение кетолов (П) и (У1) в целочяой среде (схещ I).

схема I

При обработке стероида (П) сильным основанием (трет-бутклатом калия) в присутствии каталитического количества' 18-краун-6-э£кра, образуется с обращением двух центров изомер природной конфигурации (УХ) с выходом 7С£. Структура кетола (У1) подтверждена на основании сравнений КК-.шсс-.ПЫР-спектров со спектрами известного образца; окончательная структура кетола (71) доказана данными рентгекострухтурного анализа.

Hai.ii такне установлено, на основании проведенного эксперимента, что данная реакция ойратиыа, и в тех не условиях кетол (У1) частично преврацается в кетол (П) с выходом 15-20$ (схема I). Два других изомера (Ш и 1У) в этих условиях не изомеризувтся, и подвергается глубокой деструкции.

Следующим объектом исследования дая наращивания боковой цели бил использован З-метокси-эстратетраен-1,3,5(10),9(11), 14|В-ол--17-он (У),полученный циклизацией секодекетова (I) в присутствии СРзС(Ш. Было показано, что соединение (У) не реагирует с реактивам;: Виттига и Гриньяра.

Была сделана попытка наращивания боковой цепи у соединений

с восстановлении,! ароматическим кольцо:,! А. Такие соединения представляла интерес с той точки зрения, что в случае удачного наращивания боковой цепи, можно было легко окислением вернуться к эстратриевовым системам шс глдролязоы перейти к со-ответствупяш соединениям 19-нор-андростанового ряда. Соединения с восстановленным ароматическим кольцом получали последовательным восстановлением по Берчу кетолов (Ы) и СУП) с последующи окислением дголов СУШ) и (IX) ш Оппенауэру.

Оказалось, что синтезированные кетрлы (X) к (ХГ). такяз инертны к реактиш Еиттлга 2 £рет>яра, яоатоыу все попытки нарастить боковую цепь у этзд; еовдадеиаг а« увенчались успехом.

Такжл образом,мы столкнулась с, щтерзсдам случаем, когда произведена 17-кетоэстраыа ре вступали в реджя Бсттита я. Гранья-ра.

Поэтому было решено ясследсвать вдйяеиэ заместителей на реакционную способность карбонильных групц а р&эдачвих классах стероидных соединений (дксташконннй эйехт),

Ддо этой яага использовала к е?од,раанаботанныЛ з институте

- 8 - • ..

хпжческой физики им. Н.Н.Семенова АН СССР. Антоновским и сотрудниками, основанный на изучении реакши образования пер-окс2кегалеИ.к

В качестве объектов исследования кислотно-каталитической кон-денсапии гидроперекиси трет-бутяла с карбонильной группой различных классов стероидных соединений наш были выбраны соединения,содерзаэде 14£-гвдроксильную группу (П,У,ХУШ)1нв вступающие в реакции Биттига и Гриньяра, 3-метокси-эстрон (ХУ), 3-де-зокси-эстрон СХУП), а такке производные андростана (ХП-Х1У,ХУ1).

ж Кинетические исследования проведены Федоровой З.В.^ш-т хиы. физики' АН СССР им. Н.Н.Семенова.

Кислотно-каталитическая конденсация изучалась в среде даок-сана в присутствии серной кислоты; кинетические исследования проводились' в сравнении с реакционной способностью карбонильных групп в цпклогексаноне л цнклопентаноне. Расход карбонильной группы стероида л образование вода контролировали методом ИК-сесктроскошш.

В нгчальной стадаи реакции (I) идет обратимое присоединение одной молекулы гидроперекиси ЗХООЫ (К= трет-бутил) к карбонильной группе стероида с образованием передися (а). Затем происходит присоединение второй гидроперекисной группы к соединении (а), в результате чего получается гем-дилер екись (б) и выделяется молекула вода (2).

>С=0 + ЫООН

-ОН

>с:

(а)

,он

'ООЕ\

+ НООН &

>001* ( о.)

ООН 003

+ н2о

(I)

(2)

К-]- и К2- константы равновесий стадий реакции (I) и (2).

Соединения СХП) и (ХШ) в этом процессе вздут себя аналогично циклогексанону. Первая стадия реакши (I) достигает равновесия в присутствии серной кислоты практически мгновенно, поэтому кинетика суммарной реакции определяется скоростью второй стадии реакшА (2). Кэ^<-Э(Т4ективная константа скорости ¿имитирующей стадаи С2) для этих соединений. ' ' 1 '

Соединение I КГ)«. л.моль'^'.ьща"1 . К1 л.ноль"* К2 л.молзГ*

циклогексанон 5,1 ±0,1 0,16. 2.4

ХЛ 0.С8 ± 0,1 ■ • 0,11 3,3

ХШ . О-03 1 0,1 . .,£.138'......... Т.34

' - 10 -

Как видно из даннкх таб. I,реакционная способность кетогрушш (Кд^ ) в ряду стероидов, содержащих циклогексаноноЕый фрагмент, резко падает по сравнении с реакционной способностью )С=0 группы в цпклогексанона. Однако, если рассматривать отдельные стадии реакции, то видно при сравнении констант равновесия и К2 для (ХП)с щюогексаноно.ч, что К}- падает примерно на 1/3, в то время как К2 на столько же возрастает. Введение заместителя в положение С-СТ/СНз-групла, соединение (Ж117 приводит к еще более рез- .. кому падении при этом имеет место обратная закономерность:

К^ соединения (ХИ) увеличивается по сравнению с ^ соединения (ХП),а падает соответственно в 2,5 раза. Эти примеры четко иллистрируют дистанционное влияние 'заместителей в положении 17 (сравн. Ж и Х1У) на реакционную способность карбонильной группы при. Сд-в циклогексаноновоы кольце в реакции с гидроперекисью.

Для соединений, содержащих цихлопентаноновое кольцо (ЫУ, 2У), скорость образования гидроперекиси, как и в циклопентаноне>соизмерима со скоростью второй стадии реакции. Реакция по >С=0 происходит медленно и количество образующейся воды эквивалентно убыли концентрации кетосоединения в реакционной среде. Э^^ех.-тивная константа, скорости оценена до начальной скорости

реакции.

Таблица 2

Соединение 5й? ! моль .¿г. млн"1 л.моль х

Циклопентанон (4 ¿. I) 'Ю-3 од

ЛУ (I £ 0,3) • Ю-4 8'ПГ3

ХУ (1,6±0,4) • Ю-4 2" Ю-3

Кр-константа- суммарного; равновесия..

Как к в случае цихлогексакона, переход к стероидным соединениям , содэрзагцш циклопентавоновое ядро, приводит к снижению

в раз. Зависимость величина суммарной константы Кр от структуры проявляется лишь при переходе к стероидным соединениям о ароматическим кольцом.

Проведенными кинетическими исследованиями показано влияние . заместителей в положении "3" и "17" на реакционнуп способность кетогруплы в ряду производных андростана и эстрана.

Но если для соединений (ХП-ХУ) реакционная способность карбонильной группы просто понижена, то совершенно другая картина возникает при исследовании соединений с 14^-гидроксильной'группой СП, У, ХУШ), а такяа соединений, где отсутствует заместитель в полояешш 3 (ХП, ИИ). Исследования Показали, что реакционная способность 17-кегогрущш в этих соединениях падает, до нуля. Именно снижение реакционной способности .17-карбонильной группы в соединениях (Л, 7, ХУШ) до нуля позволяет,вероятно,обь-яснить их пассивность по отношении к реактивам Виттига и Гриаь-•чра.

Таким образом, изучение взаимодействия гидроперекиси трет- -бутила с карбонильными соединениями позволило выявить различия их реакционной способности в зависимости от структуры стероидной молекула.

П. Нозый дуть синтеза 14-гидроксис-хероидоз о боковой цепью в вологеаяи 17,исходя из 3-метокси~1,3,5(10),б(9),14(15)~ -пентаен-17-оне• -первый вариант.

Предложена новая сг.ема о ¡штага 14-гвдокеиэотратегревноя, где 14^-гидрйксяльная группа вводилась узе после создания боковой цэ~

- 12 -

хш методом с отосенсибплизированного окисления (схема 3)

Б качестве исходного продукта был взят доступный 3-метоксиэстр£ 1,3,5(10),8(9),14(15)-певтаэяон-17 (XIX), синтезированный ранее до схеме Торгова-Ананченко. •

Исследования показала, что кетон (XIX) на взаимодействует с реагентом Виттига, но вступает в реакцию Грияьяра.

Была проведена конденсация кетона (XIX) с ыегилмагнийиодидга этшшагнийброшдоы и гексинилшагнийброшдом.

При взаимодействии кетона (XIX) с штшшагншщодадом в кач< стве основного продукта реакции с выходоь: 70$ получен карбинол (XX). Б маточниках по данным УФ-спектра содерзались небольшие количества 17-ыетилэквиленола (XXI).

- 13 -

Реакция кетона (ÍIX) с этялыагниЯбромидом протекает несколько отлично от ре1нцпи с метллыагнийиодгдом. В этом случае основ-вш продуктом реакции является 17-этйлэквиленол (ХХП), а карбинол • (ПИ) выделен счяяхрдом 20£, Строение полученных соединений дока-аадо дащш.м ус?—, Щ», масс», ШЗ'-споктрм^.Ч

Для синтеза 17-гексиашшроизводаого била использована' реакция Грдньяра-Иоцича. При конденсации 3-эдтокси-эстра-1,3,5(10),8(9), 14( 15) -пвнтаен-17-она (XIX) с гексинклмагнийбромидом из реакционной смеси выделен карбинол (ХНУ) с выходом 7Б%, а также соединение (Х2У) с выходом 20%, которому приписано .строение дикетона (Х2У). Такое соединение было такке получено при непосредственной обработке карбинола (ХНУ) 10% серной кислотой при комнатной температуре ■ . (садка 5):

CKi Q

аъ

«Й

х» ... jgf.

Сэс-СчЧз •"ОН

СИ}

XXI?

о о

схема 5

Мы считаем, что образование продукта (ХХУ) происходит арх раз.-/.' лозении реакционной массы 10$ серной кислотой и одновременном окислении кислородом воздуха но следущей схеме 6.

XX// -

ctb r-c-e^i ОН

_ н 0 Г с«* 1

> Ш&

ХХ/л

схема 6

В^начале шлеет место перегруппировка карбинола • (ХХ1У) в про-

межуточный л.^-невредальяый кетон (ХХУа) (перегруппировка Ыэйэ-ра-Еустера). Последний в условиях реакции быстро окисляется по аллильной связи в жетон ОС£Уб), который далее изомеризуется в дакетон (ХХУ). Не дсюшчено, что вначале окисление идет с образованием кетоэдоксида (ХХУв), который дзомеризуется в дикетон (ХХУ). Предполагаемая структура дикетона оправдана его У5-, НК-ШР-, касс-спектраза.

. Восстановление сопряженной диеновой системы в синтезированных соединениях проводили в жидком аммиаке металлическим калием и хлс рястыы ашонпеы.

с,он

№ Я

ЙГ/ он

К/Л/6, ^70*

X/// ** С//5

к*

Х/Л'ЩI

схема 7

Дяя соединений (XX) и (ХЙД) восстановление диеновой сопряженной системы протекает с образованием соответствующих продуктов

- 15 - .

(ХХУ1) 2 (ПУП) с выходами 98%. (схема 7). Строение полученных соединений предложено на основании $изико-химзческих данных. УФ-спектры С?««276 тл, =3,4) подтверждают наличие несопряаен-ной 8(14)-двоЁноЯ связи. В масс-спектрах наряду с интенсивными пиками молекулярного иона для (ШТ ]М/е = 293 я Ы/е = 312 для (ХХУП) присутствует ряд характеристических пиков, в частности, пик 225 ( М* ), характерный для соединений, содержащих

8(14)-двойную связь. По данным ЕМР-спектра сигнал протона при Сд представлен ыультшлетом при 3,29 и.д., чво соответствует его экваториальному лолозешш.

. Соединения (Ш7) и ( ХХУ) восстанавливали в условиях, аналогичных восстановлению Щ-авчил- (XX) и 17^-эуил- (ХШ)-праиз-водных. калием а хлористым аммонием в жидком аммиаке. Оказалось, что восстановление соединения (>1X17) модно вести в даух направлениях:

схема 8

Если реакции проводить при -30°С,- «о имеет- место, как обычно, 1,4-восстановление 8(9),14(15)-даеновой сопряженной системы в ХНУ о образованием соединения (Х2УШ) (схема 8). Проведение ае-реакции в условиях, описанных ваше (при -70°С), но о послед ® -

-.16 - • щеВ кисло! обработкой (твердим С02), приводит как к 1,4-восста-ловле:!еп диеновой системы, так и к восстановления ацетиленовой группировки до алифатической, в^следстаке чего образуется с выходом 93$ Т7-гексил-3-я0гояет-эстра-1,3,5(10),8(14)-тетраен~17--ал (ХШ).

В лолъгу предполагаемых наш структур соедхнешй (ХШ) и. (XXIX) говорят их ?излко-хе,игческие параметры. Уй-слектр соединения (ХШ1) (^~«276 =3,4) : удостоверяет присутствие не-сопряжен.-.ой 8(14)-дво£но2 связи с ароматическим кольцом,¿ЯК-спектре проявляются полосы погдодешш 3500 и 2235 (сы"Ъ. как и в исходном соединении (ХХ1У). харахълризупдие гидроксильную и ацетиленовую группы. С учетом данных ШР- и масс-спектров соединении приписана формула (ХШ). Строение ,стероида (ХПХ) доказано аналогично. Восстановление Б(9),14(15)-диеновой сопряженной системы в дакетоне (ХХУ) в условиях реакция Ьерча . происходят с образованием двух веществ (схема 9), а именно* /-ддке-тола (Щ) и Л-дакетова (ХШ).

£4*

СН»

^^ о о К//ИУ*

л'/^а

XX/

(М»

04 г?

-СЦ-С^З

ото

///

04

сньсГ^У XXXI

схема 9

Структуры данных'соединений • (XXX) и (XXXI) вытекают гз их У2-'-, ИК-, ШР- н масс-сдектров.

1ля введения гпдроксильной 4унишш в положение 14 в выше полученные соединениям' мы использовали реакгозо ботосенс;;би-лизированного окисления, которую проводили во разработанной ранее в лаборатории методике, в среде хлористого метилена при непрерывном барбоглровання кислорода и охла:-.,ден:ш до - 76°С. В качестве сенсибилизатора использовалл краситель "Бенгальский розовый", источником излучения слуяила ртутная лампа с широким спектром излучения "Те й Во. -250

Б итоге ^отосенсибилпзированвого окисления соединения (ХШ) в качестве главного продукта реакции с выходом 50& бил выделен 17Д-метм-3-(,:егокси-эстра-1,3,5 (10) ,7(8)-татраен-14^, ГД-даол (Ш11) (схема 10).

схема 10

Структура полученного даола (ХИН) доказана сиз;псо-х;;мпче скищ методам! анализа, С небольши выходок 25^ выделен такзэ продукт (Х2011), шлеюций характерный для 9(И)-дегадроэстраенов УО-спектр 263 нм, £^£=4,1). Данные ИК-спектра доказывают на присутствие дополнительной гидроясяльноЯ. х^рухш. Исхода из наличия 9(П)-дво2еой связи, отсутствия сигналов карбинольных протонов в ШР-спектре, а таете на основании общих закономерностей присос

еданецля спнглетного кислорода к оленинам, гидроксильной груше приписано долозе;1ие ври Сд. С учетом данных масс-спектра для полученного продукта предоогена выше указанная формула (ХНЕ).

При аогосенсиб;:х1зировакнок окислении 1^-этпл (ХХУП) и -гекспЕплпроизводкнх (ШЕ) выделено и кцдег.?Е(1ки;:ровано две изомерных по К-гидроксл-полояению продукта, а именно .'Х^^-гидр окоа-(Ш:П) # (ШУ) и 14А-гпдроксп-изс;.:еры СС01У1) , (ХХ;.УП) (схема II):

я

»'ОН

сн^о

Л*

О

со з XXV// Я' -о//5

СИл

Ш

он

схема II

К-спектры этих соединений говорят о<5 отсутствии сопряжения с ароматическим кольнем, данные Ж-спектров демонстрируют налнчне второй гидроксильной группы. Следует отметить, что масс-спектры этих соединена;: значительно отличаются. Так, если для стероида (л£Ш) ¡.".олекулярный ион с :.1/е =526 икает небольшую интенсивность 22^, а шксимальнш является пик 310 (М*-^®)» то для соедине-еш (ШП) молекулярный ион с М/е =325 О^ХОД, а пик 310 (Ы*-пкее? ¡.'.екь^ув интенсивность 74£. Аналогичная закономерность. ' проявляется для соединений (ЛЯГ) и ("¿ХГЩ (ст./ табл. 31 Сопоставление получен них наш результатов с литературные даншши; указывает на то, что в диодах (¿ШУ) (¿ПУ) гпдрокс;:льиые грусдн При Сц л протоны при Сд находятся в с;1с-псло.^е:-ииг, а в дполах (ХПУ1) а (ХХХШ)-в гранс-полонениа.

Сотое енсибюшзлрозанное окисление карблнблов (XXIX) и (XXX) протекает аналогично П^-меяхллроизЕсдно.чу (ХХУ1),однакогнам удаг лось зад8ллть(и охарактеризовать )из сг/.еся только соединения с 14р--гидрохеи-кон;;пгурапизй (ХХХУШ) и (XXXIX) с выходами 35-402 со-, ответственно (схема 12).

С^О

СьИи ОН

он хххт

СЙ1

Х.М

-с«Из

XXXIX

схеиа 12

Структуры' полученных соединений (ХХХУШ) и (XXXIX) доказаны данными УФ-, Ж-,Е.!Р~ и масс-спектрск*.

Соединения (ХХХУ) и (XXXIX) последовательны?.! гидрированием аилектегсбо:

и деметилг'оован

эответствувдхе аналоги:

ЯН1 С'-С-йНг

н]—("<оУ

Н0

н

9я*

он

.о-с-СчНэ он о

ОМ

№1Х

Х61 г Щ!

схема 13

Таким образом,нами предложена новая схема синтеза 14-гидрокси-лроизводных ряда эстрана с различными заместителями в аололевзл 17 с использованием реакции £отосенсибялгзироваяяого окисления.

- 20 -

И. Определение конфигурации при С - 17.

Определение конфигурации при С-17 у синтезированных на;ли 17-алкшшроизводнкх бшо проведено на основан;н: сопоставления г.асс-спектро:.;етрлческих данных по характеру отщепления води.

Уаблнна 3 .

Соотношение иятенсивностей конов ММ^ОДГ1" и ¡.^-г-^ОД^-йз0 в 17-алкилпроизводакх .

Соединения Соотиопение пнтексивностей

;_ИОНОВ _

М^ОА* ;.Г+"-2Н20/:.Г'--Н20

I_,_• 2_3_

Ц<5лнпа 3 ( лродотшзнио )

I 2 3

..СИ» & [\л~У"Ои (HJ шп 0,25 -

ему Да ]н) ХлТП 0.5 -

© CKi № Qjfo« .1,1 •0.4

CHÍO ГГТ' он 0]Гон . ХШУ 4,5 . 0,3

ш■ © inj) он um i-i ' 0,74 0,3

CHiÙ © .. ' 'б.б 0.4

Ш

"(аблЕпа 3 (продолжение)

I 2 3

С"» ^ас<«нз

0,7 0,4

- КТнПсм

ХХШ

хь 3 0,4

Как видно из дашшх таблицы 3,соотношение интенсивном ей ионов М*-К20/М* для соединений XX, ПШ,ШУ,ХШ,ШП и ХХЛ1! во всех ' случаях меньше I, что указывает на 17Л-0Н-17^-алкил>кон4игурап1т.

На основании масс-сдектрометрических данных, мы считаем, что при электронном ударе у 14,17-дагидроксисоединений вначале элиминируется 14-ОН-группа и только потом 17-ОН-группа, Это косвенно подтверждается гем, что у соединений ХХХП,ХХХ1У,ХХХУ и XI соотношение интенсивностей ионов ь^-^'^ОДГ1" гораздо больше I, а соответствующие величины Ы*"-2Н2О/ЫМ^О меньше I и практически совпадай? с соотношениями интенсшностей ЦМ^О Д®1 соединений XX, ЗРШ.ШУДЭД.ШП и ХХУЫ (см. табл. 3).

3 Р^?-спектргх соедалсниЕ ХШ.ХШУ.ХХХУ.ИОТ и ХЬ наблюдается одаопротояный сигнал в виде мультиплетов при 3,29 и.д., что типично для С-2^Н. Поэтому на основании данных 1ЫР-спектров и отношений интенсивностей ЫМ^О/Ц'' больше I для соединений ХХХП.ХШУ.ШУ и и средлохева 9^-НЛ4р-0Е-щсйон$итурасая. Для соединений ХХХУ1 и ХЛУП (табл. 3), где соотношение интен-

сивностей Ц+-Н20/;.1+ меньше, м0.аП0 приписать 14-ОН-грудпе <А-:сон-днгураиию.

Таким образом,на основании данных масс-спектров мо::шо считать, что лри взаимодействии З-метокси-эстра-1,3,5(10),8(9),14(15)-пея-таея-17-она (XIX) с реактивом Гринъяра образуются соответствующие 17£ -алкилпрокзводаке.

17. Образование 14^-гпдрокспстеропдов в условиях ионного гидрирования Г^-алкил-эстрапентаен-та-олов,-второн вариант синтеза.

Был изучен альтернативный метод введения К^-гидрскси-группы путем реакции ионного гидрирования в присутствий кислорода воздуха. Б качестве исходного' соединения бил ззят 17^-гексин-1-ил-3-1'.етокс::-эстра-1,3,5(10),6(9) ,14(15)-пектаен-Г2<-ол (ХХ1У), который в условиях реакции дал соответствующее 14|!-гндроксияропзвод-ное (XI).

си* у

{■>он

хх\у - ^

зги^н щс

ХА А

схема 14

Строение соединения (Хи) было подтверждено сравнением ПМР-,масс-спектров со спектрам:! соединения, полученного катодом £отосенсибплизированного окисления и последувдего гидрирования 7(8)-двойяой связи.

Таким образом, нами предложен езда один путь синтеза 14^-гздрок-сианалогов ряда эстрана с боковой целью в положении Г7.

- 24 -

У. Результата биологических испытания.

Кнгибируодее действие полученных соединений (ХШ) и (ХШ). определялось в лаборатории мембранных биоэнергетических систем . ИБХ им. М.М.Пемякша АН СССР.*

. Результаты опытов по шгибированшо К+-АТ£-азы сведены в таблицу 4. Сравнение проводили с ранее исследованными триодами хну и хиг.

я1 ОН

НО

XL If

CUi

Jl>] он

он

-сгСчНя

. но

XhlV

XL У

Судя по результатам испытаний (см. табл. 4),ингибирухвдй эффект зависит от заместителей в положении 17. При сравнении 17/-триола (Х1У) отсоединением с модифицированной боковой цепью видно, что присутствие в молекуле триола (ХШ) ацетиленовой группы сникает ингпбируадлй эс £екг. Б то время как у соединения. (ХШ) ингпбпрувдев действие возврастает почти в полтора раза. Такое увеличение ишгибирув-деЕ способности ыохио объяснить тем, что -в

бо-овой цепи появляется дополнительная ¿пслородсодерлвдая $ун-t

ксия. •

Так "в было изучено адренобдокирущее действие'®' соединений^

(ХШ ) и (1ЫУ) на периферические и состсинэптетеские ¿g-®®6-а .'

порейгаоры сосудов.

к £зандзугзаян K^.-^SX им.Шемякина АН СССР

хх ! Мартиросян 0.л.~;ГГ0Х им.А.Л.:.'лд^ояна АН Арц.ССР,группа адренрр;

гнческих веществ.

- 25 -

Установлено, что эти соединения обладают явно выраженным зойствок блокировать (50-6ОД реакции,вызываемые постоинапти-эскиш сосудисты.;! с<2-адренорецепторагл. По предварительным знным, это влияние не уступает «^-адреноблокирутацеглу дейст-т известного ¡^2-аД1?ено<3лока7<®а - идазоксана. Данные пред-:авлены в таблице 5. - • '

Полученные результаты открывают перспективный путь изыскания ггаядов о^-адренорецелторов среди синтетических эстратриеновых зоизводных.

Можо считать, что соединения эстранового ряда.,как с моди^и-щованной боковой цепью, так и без нее, являются представит еля-[ нового класса адреноблокаторов, которые после дополнительных . *рыаколог5гческих исследований иогут бить использованы для лечэ-[Я сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 4

Соединение 1 Концентрация # кнгибированкя ¡1 а+,К+-АТ0-ази

25,7

ХЫУ 1.1СГ4 6,0

5-Ю"5 2,5

I'IO-5 1.0

XUT 5-КГ4 32,5

I-I0"4 . 21,0

5-Ю-5 14,0

I-ICT5 11,2

ХШ 5.I0-4 24,1

I-I0"4 5,4

5-Ю-5 2,0

' 1-1СГ5 0,8

2Ш1 * 5. Ю-4 46,0 '

1ЧСГ4 18,1

5. Ю-5 12,7

1'Ю"5 4,3

t • Таблица ß

Соедсненне Доза иг/кг Елокярухг^; эг^акт^кад.?

Идазсксан п 63,7 ± 0,8

-i !~1 3 70,5 i 2,4

:ап 3 67,7= 0.6

ВЫЗОЛЫ

1. Обнаружено, что 17-кетогрудпа в 14^-гидр ох си-17-к ет о с т ер о-идах отличается инертностью по отношению к реактивам Виттнга и Гриньяра. Изучена кинетика взаимодействия гидроперекиси трет-бу-тшга со стероидными кетоааш, что позволило выявить различия реакционной способности карбонильной группы в зависимости от структуры стероидной молекулы.

2. Показано, что 3-метокси-эстра-1,3,5(10),6(9),14(15)-пента-ен-17-ок реагирует с реактивен Гряяьяра, давая соответствующие-1?£-алкшг-17«<-гддроксллроизводные.

3. Разработано дза метода синтеза 17£-ал?с-л-14£-гидроксЕ-эс?ра--трненов, исходя из 17р-алкил-17*-гидроксипроизводешх с использованием реакции $отосенш5ялизированного окисления и реакции ионного гидрирования.

4. Установлено, что некоторые 14^-гидрокси-17-кетостероида -3-метокси-1,3,5(10)-эстра-8»(,2^-триеЕ-14^-ол-17-он и его '8^,8*--изоыер - в щелочной среде претерпевают двухцентровую изомеризации по С-13 и С-14.

5. На основании биологических испытаний выявлено, что соединения с боковой целью при С-17 (ХЩ и ХЩ) ингибируют • А'а+,К+-АТО--азу, причем процент ингибирования увеличивается яри введении кислородсодержащего радикала яри С-17.

Б. Впервые в ряду стероидов обнаружено, что некоторые эстратрие-новые соединения - ХШ и ХЫУ- обладав явно выраженным свойством блокировать реакции, вызываемые лостсиналтичеохимй сосудастыш

Л 2-адренорецепторами. По предварительным данным-это влияние не уступает «С .¿-адреиоблокирувдеьу действию известного Л2-одрено-блокатора - адазоксана.

- 28 -

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих роботах:

1. Карамян СД. Новнй вариант синтеза 14-гидрокси-эстратрие-нов// У Конй.мол. учен, соц.стран во биоорганической химии: Тез.докл.- Пуйрно,.1988.С. 147-148.

2. Харагаян С Д. .Ананченко С.Н., Шшасян Г.В. ,1,!артиросян О.М., Еиринян Э.Л. Стероидные соединения, обладащпе кардаотонпческим

а Л2-аЛРейоблокярую';рм деПствиен // Иауч.конф. "Еиохшия-Медицине" Молекулярные механизш Лорнирования патологических состояний: Тез.докл.-Ленинград. ISS8. C..S6.

3. Pakchmova I.E.. Pestovsky S.N.. Karaayan S.H. , Torgov I.V. Structure-retention correlations of isomeric hydroxyestranes and D-ttoaoestranes in 6LC // VI Danube syaoosiua cm the chromatography : Atistr.- Varna. 19B7. p.77.

4. Карамян С.X..Аяанченко С.Н. Два новых пути синтеза произвол-. ных 14^-гидроксит17-а -эстрадаолов // Изв.-АН;СССР, сер. хиы.-ISS0.»7, C.I69I-I692 ¡i.ît..

5. Антоновский В.JI.,Федорова Е. В.,Карамян С Д. .Ананченко С.Н. . Влияние "замеоуителей s пололешш "3" и 47" на реакционную

способность ' кёгогрупп в ряду производных аддростана и эстрана в реакции образования пероксикеталей. Дистанционный э££ехт.-//Доклада АН СССР, 1990. т ЗИ, * 6, C.I377-I38I.

Jo--с -/СО»* J

/З/V«./i/S> ?-<Г>