Синтез 5-гетерометил-2(5Н)-фуранонов на основе ацилоксиранов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

БЕЛОРУССКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И.ЛЕНИНА

На правах рукописи КУХАРЕВ Александр Семенович

СИНТЕЗ 5-ГЕТЕР0МЕШЛ-2 (5Н) -ФУРАНОНОВ НА ОСНОВЕ АЦЦПОКСИРАНОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

.Минск - 1990

Работа выполнена в Белорусском ордена Трудового Красного Знамени государственном университете имени В.И.Ленина

Научные руководители:

Официальные оппоненты:.

доктор химических наук, профессор [ТИЩЕНКО И.ГЧ|

кандидат химических наук, доцент ТЫВОРСНИЙ В.И.

доктор химических наук, старший научный сотрудник ЛАХБИЧ Ф.А.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник СТАСЕВДЧ Г.З.

Ведущая организация: Ленинградский технологи-

ческий институт имени Ленсовета

Защита состоится 2 апреля 1991 года в 10.00 ч на заседании специализированного совета Д 056.03.04 в Белорусском государственном университете им. В.И.Ленина ( 220080, г. Минск, Ленинский пр. 4, Белгосуниверситет, Главный корпус, аудитория 206 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского государственного университета им. В.И.Ленина.

Автореферат разослан 2Рфевраля 1991года.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук

ЗВОНОК А.Ы.

Актуальность темы. В последнее время химия /-ненасыщенных Т-лактонов ( 2(5Н)-фуранонов ) получила интенсивное развитие, что прежде всего связано с открытием большой группы природных биологически активных соединений, специфическое действие которых, по данным многочисленных исследований, обусловлено наличием в их структуре фуранонового цикла.

В ряду 2(5Н)-фуранонов важное значение в качестве биоактивных веществ, а также для синтеза последних имеют 5-гетерометил-2(5Ш-фураноны, содержащие в ^-положении относительно карбонильной группы гетерометильный фрагмент СН^Х. Однако, к началу наших исследований удобная схема синтеза соединений указанного типа из доступных ациклических субстратов была разработана только на примере получения 5-гидроксиметил-2(5Н)-фуранонов.

Перспективными соединениями для синтеза 5-гетерометил-2(5Ю-фуранонов, являющихся циклическими эфирами 4-гидрокси-2-алкеновых кислот, могут служить легко доступные ацилоксираны. Наличие карбонильной группы в ацилоксиранах позволяет в результате конденсационных процессов трансформировать эти соединения в производные 2-алкеновых кислот. В то же время при раскрытии оксиранового цикла различными нуклеофильными реагентами образуется необходимая для осуществления лактонизации карбинольная группировка, связанная с гетерометильным фрагментом. Поэтому разработка на основе ацилокси-ранов новых методов получения 5-гетерометил-2(5Н)-фуранонов и исследование их превращений в плане поиска веществ, обладающих полезными свойствами, является актуальной задачей.

Цель работы. Целью настоящего исследования является разработка на основе ацилоксиранов методов синтеза ранее неизвестных 5-ге-терометил-2(5Н)-фуранонов различного строения, изучение их химических превращений и возможностей синтетического использования.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Белорусского государственного университета имени В.И. Ленина по теме¡"Разработка методов синтеза новых функциональных органических соединений на основе непредельных систем", государственный регистрационный номер 01819003284.

Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые разработан общий подход к синтезу большого ряда 5-гетерометил-2(5Н)-фуранонов из полифункциональных соединений различного строения,

полученных на основе ацилоксиранов. Исследован кислотнокаталитичес-кий гидролиз эфиров стереоизомерных 4,5-эпокси-2-алкеновых кислот, в результате которого получены новые представители алкил- и фенил-замещенных 5-гидроксиметил-2(5Н)-фуранонов, в том числе рацемическая форма умбелактона. Конденсацией алкокси- и феноксизамещенных ацилоинов с диметилмалонатом, циануксусным и ацетоуксусным эфирами синтезированы новые 3-функциональнозамещенные 5-алкокси(фенокси)ме-тил-2(5Н)-фураноны и изучена стереохимия их перекисного эпоксидиро-вания. Разработан метод синтеза ранее неизвестных алкил- и фенилза-мещенных 5-диалкиламинометил-2(5Н)-фуранонов и исследована их термическая перегруппировка в 5-диалкиламино-3-метил-2(5Н)-фураноны. Впервые на основе взаимодействия эфиров алкил- и фенилзамещенных 2,3,4,5-диэпоксивалериановых кислот с галогеноводородами получены 3-галоген-5-галогенметил-2(5Н)-фураноны, установлено промежуточное образование в этом превращении 3-галоген-5-галогенметил-4-гидрок-ситетрагидрофуранонов-2. Разработан способ получения смешанных ди-галогенлактонов указанных рядов последовательным раскрытием эпокси-циклов в исходных диэпоксиэфирах различными галогеноводородами. Получен большой ряд новых 5-диалкиламинометил-З-галоген-2(5Н)-фурано-нов, проявляющих диуретическую активность. Впервые синтезированы изомерные 5-циано-3,4-пиперидиндиолы и на примере 5е-циано-Зе,4а-пиперидиндиола проведена внутримолекулярная лактонизация в пипери-динкарболактон мостикового строения.

Публикация и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано II работ. Результаты работы доложены на У1 Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений ( Рига, 1986 г.), на УП Республиканской конференции молодых ученых-химиков ( Таллин, 1987 г.) и на У Международном симпозиуме по химии фурана ( Рига, 1988г.).

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и- списка литературы. Общий объем работы составляет 195 страниц машинописного текста, в том числе 42 таблицы. Список литературы включает 164 наименования. В первой главе систематизированы литературные данные по методам синтеза и химическим превращением 5-гетерометил-2(5Н)-фуранонов. Во второй главе изложены результаты проведенного исследования по разработке методов синтеза 5-гетероиетил-2 (5Н)-фуранонов, а также по изучению их реакционной

способности и биологической активности. Третья глава включает методики экспериментов, методы выделения и анализа синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтез и превращения алкил- и арилзамещенных 5-гидроксиметил-2(5Н)-фуранонов

С целью синтеза ранее неописанных в литературе, а также природных 5-гидроксиметил-2(5Н)-фуранонов нами изучен кислотнокаталитичес-кий гидролиз ряда эфиров метил- и фенилзамещенных 4,5-эпокси-2-алке-новых кислот 1-10, полученных взаимодействием ацилоксиранов с эфира-ми диэтилфосфонуксусной и диэтилфосфонпропионовой кислот в присутствии алкоголята натрия. $ ^

*>о (¡^роснЛо,* *>=<'1

-^-- +

к5 к*

(г)-<-<о <Е)-1-№ нсео» |

и1

НО и-17,19

¡^Н (1-8,11-16), Ме (9,10,17,19); К?=Н (1-3,9,11-13,17), Ме (4-7,10, 14-16.19), РЬ (8); Н?=Ме (1,4-6,8-11,14,15,17,19), РИ (2,3,7,12,13, 16);Н%Н (1,2,4,5,7-12,14,16,17,19), Ме (3,6,13,15); I(4), Е% (1-3,5-17,19); 5=Ме (4), Е1 (2,3,5-10), СН1е2 (I).

Гидролиз эфиров 1-3,5-7,9,10 в ТГФ в присутствии каталитических количеств хлорной кислоты приводит к образованию 5-гидроксиыетил-2(5Н)-фуранонов 11-17,19 в качестве основных продуктов. Выход последних лимитируется содержанием 2-изомера эпоксиэфира в смеси, тая как Е-изомер в условиях кислотного катализа не подвергается лактонизации. Наиболее высокий выход уЧпактонов был достигнут при гидролизе эфиров 1.-3,5-7,незамещенных по 5-С^ группе в эпоксицикле (Е?=Н). Это может быть связано с развитием положительного заряда преимущественно на 4-С-атоме протонированного эпоксидного цикла эфиров 1-3,5-7 и дальнейшей нуклеофильной атакой в процессе лактонизации по этому центру.

В отличие от гидролиза эфиров эпоксипентеновых кислот 1.-3,5-7

гидролиз эфиров эпоксигексеновых кислот 9,10 дает наряду с ^-лактонами 17,19 и (Г-лактоны 18,20. При гидролизе эфира 10 наряду с лак тонами 19,20 хроматографически удалось выделить нециклические продукты 21-23. „ -- Н в

Ме

о Не гг НО Не 23

Е=Н (1?,18), Ме (19,20).

Образование (Г-лактонов 18,20 связано с наличием метальной группы (^«Ме) в эпоксицикле эфиров 9,10, которая в процессе лак тонизации стабилизирует развивающийся карбкатион у 5-С-атома этих соединений. Нециклические продукты 21-23 могут образоваться в условиях гидролиза путем гидратации и изомеризации эпоксидного цикла эфира (Е)-10 и имеют, вероятно, Е-конфигурацию двойной связи, поскольку не склонны к образованию циклических продуктов.

Метод кислотного гидролиза эфиров эпоксиалкеновых кислот в ^Г-лактоны использован нами в синтезе (-)-5-гидроксиметил-4-метил-2(5Ш-фуранона (П.), называемого умбелактоном и выделенного из растения Нетусе?«) цтВе!р1цЛ). 5-Гидроксиметил-3~метил-2{5Н)-фуранон (24), являющийся интерыедиатом в синтезе природного антибиотика лепиохлорина, также получен нами с использованием реакции Виттига-Хорнера.

/=0 ШгРОСИНеХ,та /=<х /=<ГМе

а или РЦР=СЦеХ,МеОЦЬ У Ме V *

(Е )-25-29 (2)-25-29

(2)-2? , /=\ НО а

Х=С02Е-1, У-0 (25, 2/Е 1:8), 0СМе20 (27, 2/Е 1:1); Х-С02Ме, У=0

(26, 7./Е 1:1); Х-СН, В=СМе3, У=0 (28, 2/Е 1,6:1), 0СМе£0 (29, 2/Е 2,8:1).

Основной проблемой в синтезе лактона 24 явилось получение соответствующего производного функционально замещенной пентеновой кисло-

ты с наибольшим содержанием 2-иэомера. Для этого была изучена стерео-селективность реакций олефинирования глицидного альдегида и ацетонида глицеринового альдегида различными олефинирующими агентами. Фуранон 24 был получен с количественным выходом при гидролизе индивидуального эфира (7.)-22, выделенного колоночной хроматографгей. Нитрилы (.2)-28. -29 не удалось превратить в лактон 24.

Взаимодействие -глицеринового альдегида с триэтилфосфонпропи-онатом в среде этилового спирта приводит к лактону 24 с очень низким выходом. Вероятно, реакция протекает Е-стереоселективно, так как основным из выделенных продуктов превращения является этиловый эфир (Е)-4,5-дигидрокси-2-метил-2-пентеновой кислоты (30).

Нами изучена дегидратация гидроксифуранонов II,14 в присутствии различных кислотных катализаторов. Оказалось, что лактон ГЕ дегидратируется в мягких условиях с образованием, вероятно, 4-метил-5-мети-лиден-2(5Н)-фуранона (31). Однако выделить в индивидуальном состоянии и охарактеризовать это соединение нам не удалось из-за его чрезвычайной склонности к полимеризации. Неожиданно, при нагревании с концентрированной серной кислотой удалось осуществить дегидратацию гидроксилактона 14, несодержащего -водородного атома относительно гидроксильной группы. При этом с выходом 62% был выделен 4,5-диме-тилпиранон-2 (32), упрощенная схема образования которого представлена ниже:

но

14

НО .

— НО>Ь\

0^0 I

н

-Н,0® Ме.

Ие

А,

32

2.1. Синтез 5-алкокси(фенокси)метил-2(5Н)-фуранонов

Нами установлено, что ацилоины 33-37 при выдерживании с эквимо-лярным количеством СН-кислоты в метаноле при температуре 18-20°С в присутствии каталитических количеств метилата натрия образуют с высокими выходами 3-функциональнозамещенные 5-алкокси(фенокси)метил-2(5Н)-фураноны 38-47. Процесс образования лактонов 38-47, вероятно, протекает путем предварительной переэтерификации сложноэфирной группировки с последующей циклоконденсацией промежуточного соединения типа А.

R*

f,__L R30H

t

53-37

™ - ко 3M?

R^K^Me, B?=lte (33.38,43.46), Ei (34,39,44), СШе2 (35,40), Ph (36,41,45,47); ~1?-Ph (37,42); X=C02Me (38-42), CH

(43-45), Ac (46,47); E=lie, Ei.

Взаимодействие 3-гидрокси-3-метил-4-метоксибутанона-2 (33) с изопропилфосфонацетатом привело к 4,5-диметил-5-метоксиметил-2(5Н)-фуранону (48) с невысоким выходом ( 25% ).

2.2. Химические превращения 5-алкокси(фенокси)»'.етл-2(5Н)-фуранонов

Эпоксидирование лактонов 38,39 перекисью водорода в присутствш гидроксида тетрабутиламмония в метиленхлориде приводит к образовали« с общим выходом 80-85$ смеси диастереоизомеров эпоксилактонов 49а,б и 50а,б ( в отношении а/б 1:1,6 ).

Н^НеДцОН НеУ\

R0 RO ¿,9q>S0a RO W.SOf

R=Me (38,49a,б), Et (39.50a.6).

Указанная на схеме конфигурация эпоксилактонов 49,50 приписана на основании изучения их спектров ПМР с привлечением методики ядерного эффекта Оверхаузера.

При кипячении лактонов 496,50а,б в водном диоксане, насыщенном хлороводородом, с высоким выходом были получены 3-хлор-2(5Н)-фура-ноны 51,52.

MeN_X е

R0 51,52

Е=Ме (51), Et (521. 8

При восстановлении лактона 38 трис-(трет-бутокси)-алюмогидридом лития в сухом эфире образуется смесь диастереоизомеров (в примерно равном отношении) тетрагидрофуранона 53.

Н .СОгМе

М<Ч=/-°2Ме иМЦ,,Ме3СОН,э<рир МеА—Г-Н

"/Л -

МеО МеО

38

55

Наличие подвижного атома водорода в соединении 53 было использовано в синтезе -ме тиленлак тона 54. Нами, показано, что лак тон 54 может быть получен из фуранона 38 без выделения продуктов восстановления двойной связи.

■1.«аВИ4,МаОН Н

Не .сдме 2.СН20,Еун,ЛсОН Не 1_н

ИеГ%>0 ЙОТ Ме^Л0

МеО ИеО

38

3.1. Синтез алкил- и фенилзамещенных 5-диалкиламинометил-2(5Н)-фуранонов

Олефинирование триэтилфосфонацетатом аминозамещенных ацилоинов 55,56, как и в случае 5-метоксиметил-2(5Н)-фуранона 48, привело к образованию 5-диметиламинометил-2(5Н)-фуранонов 57,58 с низким выходом.

Ме

55,56 63 ^-57,58

Е=Ме (55,57), РН (56,58,63).

Нами показано, что эфиры (Е)-62,66, а также смеси Е,2-изомеров эфиров 62,64-71 при кипячении в толуоле в присутствии алкоголята натрия с выходом 50-80% превращаются в ранее неизвестные 5-диалкиламино-метил-2(5Н)-фураноны 57,76-83.

* * он\3

4,2,5,6,8,59-61 62-?5

62,64-7! —

И1 (57,59,62); ^»РЬ, й2=Е4=К5=Ме (58,63); й4»

(64,76); Н^В^СВ,^ (65,66,77,78); ^»Б^е, К4,^

(67,79); Н1=К?=Ме, Н4,1^=(СНо)20(С}^)2 (Ш.80); 1&»Н,

Е^^^е (60,69,81); 1?=РЬ (61,70,82); Я^е. Н?=РЬ, Н4,

^=(СН2>5 (71,83); Е^чВЧме, ¡Г-ССН^СИ (72): В^чЕГЛе, В?-(С%)2С5Ч4М-Г (73); Н1=й?=а4=Ме, Е?=Н (74); 1?=Е =1^=Ме, ^»Н (75);

(57-65,67-77,79-83), Ме (66,78); Е=Е-Ь (63,73), СШе2 (59-62,6472,74,75).

Использование в изученном превращении функционально замещенных в диалкиламиногруппе эфкров 72,73 открывает новый подход к синтезу пиперидинкарболактонов.

Е=СНМе2 (72), (73); Х=СМ (72,85а,б). у-пиридил (73,86а).

Конфигурация соединения 85а установлена на основе изучения спектров ШР с привлечением методики ядерного эффекта Оверхаузера.

Эфир 74, содержащий вторичную аминогруппу, под действием алкого-лята натрия с высоким выходом образует 5-гидрокси-1,4,5-триметил-5,6-дигидропиридон-2 (87).

С целью синтеза аминометил нонов типа 57, несодержащих ал-

кильной группы в ^-положении (Б. , мы изучили взаимодействие эфира эпоксипентеновой кислоты I с диметиламином. При этом наряду с соединением 75 с низким выходом получен циклический продукт раскрытия ок-сиранового цикла в исходном эфире против правила Красуского - 5-диме-тиламино-4-ме тил-5,б-дигидропиранон-2 (88). Аналогично фенилзамещен-ный пиранон 89 был хроматографически выделен из сложной смеси продук-

Ме

+

+

тов, образующихся при взаимодействии эпоксиэфира 2 с диметиламином.

Эфир 75, в отличие от его аналогов 62,64-71, при обработке ал-коголятом натрия не подвергается лактонизации,'а в результате прото-тропной перегруппировки превращается в кетоэфир 90. Пираноны 88.89 в тех же условиях неожиданно изомеризуются в 5-диметиламино-2(5Ю-фураноны 91,92.

Ме • Ме

СОгй

Ме,МН

Не

МаОй__- НО 75

Ме

НО

№

89

К=СШе2.

Ме.

РЬ

188 НсМ

пе . пс

90 Мег* 0

«1

(К

9< 1е,

МегМ'

92

3.2. Реакции 5-диалкиламинометил-2(5Н)-фуранонов с нуклеофильными реагентами

Мы изучили реакции 5-диалкиламинометил-2(5Н)-фуранонов е аминами и спиртами в различных условиях.

Как и ожидалось, 5-диметиламинометил-5-пропил-2(5Н)-фуранон (81) с незамещенной двойной связью в мягких условиях медленно присоединяет диметиламин, образуя, судя по спектру ПМР, один из возможных сте-реоизомеров 4-диметилашно-5-диметиламинометил-5-пропилтетрагидрофу-ранона-2 (93).

Однако замещенные вр -положение лактоны 57,58,82 не присоединяют диметиламин даже в жестких условиях. При длительном нагревании в запаянной ампуле в спиртовом растворе диметиламина эти соединения неожиданно перегруппировываются в изомерные им З-метил-5-диметилами-но-2(5Н)-фураноны (94-96) с выходом до 75%.

Нами также установлено, что при нагревании раствора соединения 77 в этаноле в отсутствии диметиламина с высоким выходом образуется 5-метокси-2(5Н)-фуранон 97. Образование соответствующего этоксипро-

изводного 98 наряду с фураноном 95 наблюдается также в реакции лакто на 58 с этанольным раствором диметиламина в тех же условиях.

г 57,Й,И 94-36

R^-Me; R!=Me, E?=Ph; R^Ph, В?=Ме.

R

ly—sHe

АлЛо

Анализ строения полученных продуктов 94-98 позволяет предположить, что ключевой стадаей процесса является термический [1,3]-сдвиг диалкиламинометильной группы. Предложенная схема согласуется с выше отмеченным фактом образования в ряде случаев алкоксифуранонов 97.98.

Строение синтезированных лактонов 94-98 подтверждено данными элементного анализа, спектрально, а также на примере аминофуранонов 94-96 их кислотным гидролизом в известные 5-гидроксифураноны 99-101.

4. Синтез 3-галоген-5-галогенметил-2(5Н)-фуранонов

С целью разработки удобного метода синтеза галогензамещенных 2(5Н)-фуранонов мы изучили реакцию галогеноводородов с эфирами алкил-и фенилзамещенных 2,3,4,5-диэпоксивалериановых кислот 102-105. Оказалось, что при продолжительном нагревании при Ю0°С дизпоксисоедине-ний 102-105 с многократным избытком хлоро- или бромоводорода в диме-тилфорыамиде с хорошим выходом образуются соответствующие 3-галоген-5-галогенметил-2(5Н)-фураноны 106-1II.

R^»R?=Me (102,106.107.112-118); K^Me, B?«Ph (103.108.109); .R?-C3H?. R?-Me (104,110); (105,111); HI^-HI^CI (106.108.110-

112.114); HbT^HIg^Br (107,109,113,115); HIj^I, HIp2^ (116.117: HI^Br, Ш^=С1 (118).

По-видимому, процесс протекает путем последовательного раскрытия 4,5- и 2,3-эпоксициклов эфиров 102-105 галогеноводородом, а также образования и дегидратации гидроксидигалогенлактонов 114.115.

Действительно, диэпоксиэфир 102 в мягких условиях легко присоединяет по 4,5-эпоксициклу как HCl, так иНВг, причем кристаллизацией из реакционной смеси удается выделить индивидуальный диастерео-изомер эфиров (Е)-5-галоген-4-гидрокси-3,4-диметил-:2,3-эпоксивалери-ановых кислот (112,113). Последние при кипячении с полуторакратным избытком галогеноводорода в диоксане превращаются в (3R$,4íü>,5ES)-3-галоген-4-гидрокси-4,5-риметилтетрагидрофураноны-2 (И4,П5), которые в результате кислотнокаталитической дегидратации образуют с высоким выходом дигалогенлактоны 106,107.

Следует отметить, что возможность последовательного проведения раскрытия эпоксициклов в диэпоксиэфирах 102-105 позволяет синтезировать смешанные дигалогензамещенные лактоны 117,118.

Галогенгидрины 114—116 в присутствии оснований замыкают эпоксидный цикл, несмотря на цис-расположение гидроксильной группы и атома галогена в этих соединениях. Так, при кипячении раствора лак-тона 115 с эквимолярным количеством триэтиламина в метиленхлориде с высоким выходом образуется (3RS,4SR,5RS)-5-бромметил-4,5-диметил-3,4-эпокситетрагидрофуранон-2 (119). Протекание этой реакции, вероятно, объясняется предшествующей дегидробромированию эпимеризацией соединения 115 по фрагменту СНВг.

ß

5.. Синтез 5-диалкиламинометил-3-галоген-2(5Н)-фураионов

Нагревание эфиров (Е) -5-диалкиламино-4-гидрокси-2,3-эпоксивале риановых кислот (120-129), полученных взаимодействием диэпоксисоеда нений 102,103,105 и соответствующих аминов, с избытком соляной или бромистоводородной кислоты или растворов этих галогеноводородов в диметилформамиде приводит к образованию 5-диалкиламинометил-3-гало-ген-2(5Н)-фуранонов (130-148) с выходом 30-80^.

В1 т тмБ о^пи ...... *

«2,103,105 К^ОН

2

■УА +

^ «0-М Ч^ Шд^ОО'У 3 Ш-УН

И^-Ме (102,120-125,130-141.149-151); Й^Ме, К?=РН (103.126-128. 142-147); Ё^Е-Ь, (105,129,148); 1?=Ме (120,126,129-131,142.142 148), Е± (121,132,133)ГЦ*(СК;)4 (122,134.135), (123.127,

136.137.144.145). (С^)б (124.138.139). (С%)20(С^)£ (125.128.140. Ш.Ж.Ш.М.Ш); Н1д=С1 (130.132,134,136,138.140,142,144.146, 148-160). Вг (131,133,135,137,139,141,143.145,147,151).

При обработке аминоэфиров 123.125 близким к эквимолярному коли чеством галогеноводородной кислоты наряду с аминофуранонами 136.14С 141 были выделены 5-диалкиламино-4-галоген—3,4-диметил-2,3-эпокси-валериановые кислоты (149-151). которые превращены в соответствующие аминофураноны обработкой избытком галогеноводородной кислоты.

С целью подтверждений строения полученных аминофуранонов 130148 осуществлено гидрирование гидрохлорида лактона 130 в присутстви диоксида платины в известный (2)-4,5-диметил-5-диметиламинометил-тетрагидрофуранон-2 (152).

6. Синтез 5-циано-3,4-пиперидиндиолов и 4-гидрокси-3,5-пиперидинкарболактонов на их основе

Для синтеза пиперидинкарболактонов мостикового строения нами была изучена внутримолекулярная циклизация о£-гидрокси-)5-[Н-(2-циано этил)амино]-кетонов 153-156. Установлено, что аминокетолы 153-156 в

исутствии трет-бутилата натрия циклизуются в метил-' и фенилзамещен-© 5-циано-3,4-пиперидиндиолы (157-160) с выходом 63-73%.

г

* ^ННСНгСН2СИ „г М^СОИа _

153-156 5

ОН ОН • „Л*

¿Зр + +

157<Н60*!^ 1574-1596 ОН

(153,157а-в); К^Е* (154.1586,в); ^-^«Ма,

=РЪ (155.159а-в); И^Н^РЬ. К?=Ме (156,160а,б).

Строение пиперидиндиолов 157-160 подтверждено данными элементно-и спектрального анализов, а также окислением ряда диолов йодной елотой.

Нами установлено, что среди изомерных соединений 157а-в только ол 1576. имеющий цис-расположение Зе-ОН и 5е-СМ групп, склонен к утримолекулярной лактонизации с образованием ранее неизвестного гидрокси-4,5-диметил-3,5-пиперидинкарболактона (161) с выходом 81%. «тонизацию проводили кипячением раствора гидрохлорида Зе,4а-диола 76 в изопропиловом спирте, насыщенном хлороводородом, с последую-й нейтрализацией реакционной массы.

Ме^/ОН

ОН 1,нсе,мегснон,д МечХ^

Не . ^ <6<

Ме —

Использование в качестве растворителя сухого метанола приводит кже к межмолекулярной этерификации и образованию 5-карбметокси-3,4-триметил-3,4-пиперидиндиола (162) наряду с небольшим количест-м лактона 161.

ОН 1.НСе,МеОН,А МеОГ0Н

/^Ме ¿.МаНС^ЛО ,.

Ие <б2 . Ме

Анализ стерических отношений заместителей в молекуле лактона 161, проведенный на моделях Дрейдинга, а также значение вицинально! КССВ б_ц= II Гц в его ШР спектре позволяют предположить, ч1 это соединение находится в конформации искаженной ванны (твист-фор как это представлено ниже:.

!§_< и

Лактон 161'. в соответствии с правилом Бредта, не подвергается дегидратации с образованием о(,^-ненасыщенного лактона; образование соответствующего метиленлактона в этих условиях нами также не установлено.

7. Биологическая активность некоторых синтезированных 5-диалкиламиноме тил-2 (5Н)-фуранонов

Изучение фармакологических свойств 3-галогензамещенных 5-диал-киламинометил-2(5Н)-фуранонов (130-133,135-142,144-146) показало, что показатель острой токсичности '-Ъзд гидрохлоридов этих соединени для белых мышей при внутривенном введении укладывается в диапазоне доз от 66,8 до.306,9 мг/кг.

Все исследуемые гидрохлориды лактонов при внутрибрюшном введении белым крысам (в условиях водной нагрузки - вода в количестве 2,5% от массы тела крыс) в дозах, составляющих 10-20% от1Л)вд, оказывают диуретическое действие. Наиболее интенсивное мочеотделение отмечено у крыс после введения гидрохлоридов фуранонов 132,140,144. 145, которые увеличивают диурез по сравнению с контролем на 82-93%. Диуретический эффект указанных гидрохлоридов превышает аналогичную активность мочевины и сопоставим с действием фуросемида, вводимого в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно.

Биологическая активность синтезированных соединений изучена в ЩШ Минского государственного института.

выводы

1. Исследовал кислотнокаталитический гидролиз эфиров стереоизо-мерных 4,5-эпокси-2-алкеновых кислот, в результате которого получен ряд новых представителей алкил- и фенилзамещенных 5-гидроксиметил-2(5Н)-фуранонов. На основе указанного превращения разработан новый способ синтеза (-)-умбелактона. Его структурный изомер 5-гидрокси-метил-3-метил-2(5Н)-фуранон, являющийся ключевым интермериатом в синтезе антибиотика лепиохлорина, получен гидролизом эфира (2)-2-метил-3-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-пропеновой кислоты.

2. Показано, что при конденсации алкокси- и феноксизамещенных ацилоинов с диметилмалонатом, циануксусным и ацетоуксусным эфирами в присутствии метилата натрия образуются новые 3-функциональнозаме-щенные 5-алкокси(фенокси)метил-2(5Н)-фураноны. Изучены стереохимия перекисного эпоксидирования некоторых 3-карбмегокси-2(5Н)-фуранонов и реакция образующихся стереоизомерных эпоксилактонов с хлороводо-родом.

3. Разработан эффективный метод получения ранее неизвестных алкил- и фенилзамещенных 5-диалкиламинометил-2(5Н)-фуранонов на основе катализируемой алкоголятом натрия лактониэации эфиров (г.Е)-5-диалкиламино-4-гидрокси-2-пентеновых кислот. Установлена возможность изомеризации (Е)-изомеров последних в условиях проведения реакции. На примере N-(2-циано- и 2-пиридилэтил)аминофуранонов данного ряда осуществлена внутримолекулярная реакция Михаэля, приводящая к образованию циано- и пиридилзамещенных пиперидинкарболактонов.

4. Впервые обнаружена термическая перегруппировка 4,5-дизаме-щенных 5-диалкиламинометил-2(5Н)-фуранонов в 5-диалкиламино-З-ме-тил-2(5Н)-фураноны, ключевой стадией которой является [1,з]-сдвиг диалкиламинометильной группы.

5. Найдено, что эфиры алкил- и фенилзамещенных 2,3,4,5-диэпок-сивалериановых кислот при взаимодействии с хлоро- или бромоводоро-дом превращаются в соответствующие 3-галоген-5-галогенметил-2(5Н)-фураноны через промежуточное образование З-галоген-5-галогенметил-4-гидрокситетрагидрофуранонов-2. Установлено пространственное строение последних и показано, что данные галогенгидрины в присутствии основания замыкают эпоксидный цикл, несмотря на цис-расположение гидроксильной группы и атома галогена в этих соединениях. Разрабо-

тан способ получения смешанных дигалогенлактонов указанных рядов следовательным раскрытием эпоксициклов в исходных диэпоксиэфирах различными галогеноводородами.

6. Показано,что реакция хлоро- или бромоводорода с эфирами £ диалкиламино-4-гидрокси-2,3-эпоксивалериановых кислот протекает с образованием 5-диалкиламинометил-3-галоген-2(5Н)-фуранонов. Hcnoj зование в указанном превращении иодоводородной кислоты приводит * соответствующим продуктам восстановительного дегалогенирования.

7. Найдено, что при взаимодействии метил- и фенилзамещенных 2-ацилоксиранов с 3-алкиламинопропионитрилами образуются oi-гидрои си-^-[н-(2-цианоэтил)амино] -кетоны, внутримолекулярной циклизацие которых получены стереоизомерные 5-циано-З,4-пиперидиндиолы. Уста новлено их пространственное строение и возможность превращения в пиперидинкарболактоны.

8. В результате проведенного исследования по изучению возмоя ностей синтетического применения ацилоксиранов и полифункционапьн соединений на их основе для получения 5-гетерометил-2(5Н)-фуранон синтезировано и охарактеризовано более 150 ранее неописанных в ли тературе соединений, отдельные представители которых проявляют ди ретическую активность.

Основные положения диссертации опубликованы в следующих работах:

1. Тыворский В.И., Тиценко И.Г., Кухарев A.C. Синтез фенилза щенных 2-галогено-4-галогенометил-2-бутенолидов-4 // Вест БГУ, сер. 2. - 1985. - * 3. - С. 67-68.

2. Тыворский В.И., Тиценко И.Г., Кухарев A.C., Юшкевич Е.В., Власов C.B. Синтез алкилзамещенных 2-галоген-4-аминометил 2-бутенолидов-4 // ХГС. - 1985. - » II. - С. I47I-I473.

3. Тыворский В.И., Тищенко И.Г., Кухарев A.C. К синтезу (-)-умбелактона // ЖОрХ. - 1986. - Т. 22. - № 3. - С. 678.

4. Тыворский В.И., Тищенко И.Г., Кухарев A.C. Синтез стереои; мерных ал кил- и фенилзамещенных 5-циано-З,4-пипвридиндиол< // ХГС. - 1986. - № 9. - С. I207-I2II.

5. Власов C.B., Захаревский A.C., Кухарев A.C., Мелентович JI.А., Тищенко И.Г., Тыворский В.И., Юшкевич Е.В. Синтез и диуретическая активность замещенных 2-бутенолидов-4 // Хим.-фарм. журнал. - 1986. - № 10. - С. I2I3-I2I6.

6. Кухарев A.C., Тищенко И.Г., Тыворский В.И. 1,3-Дикарбонильные соединения в синтезе ol-галогензамещенных бутенолидов // У1 Всесоюз. конф. по химии дикарбонильных соединений: Тез. докл. - Рига, РШ, 1986. - С. 130.

7. Тыворский В.И., Тищенко И.Г., Субоч В.П., Кухарев A.C. Синтез алкил- и фенилзамещенных 2-галоген-4-галогенметил-2-бу-тен-4-олидов // ЖОрХ. - 1987. - Т. 23. - № I. - С. 65-68.

8. Кухарев A.C., Тищенко И.Г., Тыворский В.И. Синтез алкил- и фенилзамещенных 4-аминометил-2-бутенолидов-4 // ХГС. - 1987.» 10. - С. I3I3-I3I9.

9. Кухарев A.C., Тищенко И.Г., Тыворский В.И. Новый подход к синтезу умбелактона и его структурного изомера 2-метил-4-гидроксиметил-2-бутен-4-олида // УН Республиканская конф. молодых ученых-химиков: Тез. докл. - Таллин, 1987. - С. 129.

10. Tyvorsky V.l., Kutharev A.S. Synthesis and transformations of heteromethylsubatitutad 2(5H)-furanones // Vth International symposium of furan Chemietryt Abatr. - Riga, 1988. -P. 114-115.

11. Тыворский В.И., Кухарев A.C. Термическая перегруппировка 4,5-диметил-5-диметиламинометил-2(5Н)-фуранона // Вестн. БГУ, сер. 2. - 1990. - № 2. - С. 71-72.

Подписано к печати 19.02.91. Формат 60x84 1/16. Объем печ.л. 1,16. Тираж 100 экз. Заказ * 36 от 19.02.91. Бесплатно.

Гродненский Дом науки и техники ШО СССР. 230009, г. Гродно, ул. Горького 72.