Синтез функционализированных циклоалк[b]индолов и хинолонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ИШБЕРДИНА РАЗИДА РАМИРОВНА

СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ЦИКЛОАЖ[Ь]ИНДОЛОВ и хинолонов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2005

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН и Башкирском государственном аграрном университете.

Научный руководитель: доктор химических наук

Гатауллин Р. Р.

Официальные оплоненгы: доктор химических наук,

профессор Сафаров М. Г.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Вафина Г. Ф.

Ведущая организация:

Уфимский государственный нефтяной технический университет

Защита диссертации состоится 17 июня 2005 года в 1400 на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат разослан 17 мая 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф. А. Валеев

Общая характеристика работы

Актуальность работы. Гетероциклические соединения индольного и хи-нолонового ряда входят в состав широкого класса природных алкалоидов и биологически активных веществ. Некоторые представители этого ряда являются ключевыми соединениями в синтезе препаратов медицинского и ветеринарного назначения, обладающих противовоспалительными, антимикробными, противоопухолевыми, гипотензивными, антидепрессантными и другими свойствами. При этом особую ценность представляют индолы, содержащие функционализированные заместители в боковой цепи, как удобные синтоны в синтезе ключевых соединений. К настоящему времени получение такого рода соединений и исследование их превращений остается малоизученным. Поэтому разработка новых методов получения таких соединений в настоящее время является актуальной задачей.

Работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, проведенных в соответствии с темой «Разработка новых методов направленной гете-роциклизации алкенилариламинов» (№ государственной регистрации 01.20.00 13597), Башкирского государственного аграрного университета в рамках программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки», Гранта президента РФ № НШ-1488.2003.3 на поддержку молодых российских ученых и ведущих научных школ, а также в рамках Комплексной программы Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».

Цель работы. Разработка новых методов получения функционализиро-ванных циклоалкВДиндолов и хинолонов.

Научная новизна и практическая значимость. Установлено, что при взаимодействии галогенозамещенных карбоциклических структур с различными аминными основаниями происходит реакция дегидрогалогенирования. При этом обнаружено, что характер процесса дегидроиодирования в галогензаме-щенных гексагидроциклопентВДиндолах зависит от природы орто-заместителя.

Выявлено, что ^ацил-1-иод-гексагидрокарбазолы при нагревании в бензоле или при длительном нахождении в растворителе изомеризуются в необычные тетрациклические структуры.

В продолжение исследований влияния природы галогенсодержащего реагента на реакцию гетероциклизации нами изучено взаимодействие амидов с ^бромсукцинимидом, где впервые были получены соединения бензоксазепи-новой структуры.

Обнаружено, что при окислении К-мезил-тетрагидроциклоалкВДиндолов диметилдиоксираном, в смеси эпоксидов преимущественно образуется антиизомер. Обработка К-мезил-1,2-эпокси-гексагидрокарбазола катионитом в метаноле ведет к единственному продукту раскрытия оксиранового кольца.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на XVII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2004 г.), на Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002 г.), Второй Всероссийской научной Шет^-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2003 г.), Молодежной научной школе-конференции по органической химии «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003 г.), на II конкурсе научных работ молодых ученых и аспирантов УНЦ РАН и АН РБ (Уфа, 2004 г.)

Публикации По теме диссертации опубликованы 3 статьи и тезисы 7 докладов.

Структура и объем работы Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Ее содержание изложено на 113 страницах машинописного текста и включает список литературы из 117 наименований, 5 рисунков

Автор выражает искреннюю благодарность доктору химических наук, профессору Абдрахманову Ильдусу Бариевичу за всемерную поддержку, оказанную при выполнении данной работы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Новый способ получения 4,4а,9,9а-тетрагидрокарбазолов

Циклизация орто-алкениланилинов под действием электрофильных реагентов является одним из методов получения бензконденсированных гетероциклических систем. Применение в этих целях галогенов или селеноорганиче-ских соединений, одновременно с решением задачи построения гетероциклического фрагмента позволяет также ввести в молекулу легкоуходящую группу. В реакциях циклизации орто-алкениланилинов под действием электрофильных реагентов, как правило, образуются соединения индолинового и хиноли-нового ряда Последующее превращение полученных гетероциклов в другие системы встречается редко, как и образование продуктов 7-экзо-циклизации.

В более ранних работах нашей лаборатории были разработаны методы получения циклопентВДиндольных и карбазольных структур из сульфонилза-мещенных орто-циклоалкениланилидов под действием таких электрофильных реагентов, как и

Целью проводимых нами исследований являлось изучение взаимодействия галоидозамещенных карбоциклических структур с различными аминными основаниями. В ходе исследований выяснилось, что в отличие от случаев описанных в литературе, происходит не замещение атома галогена на -NHR-группу, а проходит реакция дегидрогалогенирования.

Так, установлено, что галогенпроизводные 3-5а при 3-х часовом кипячении в пиперидине с выходом 89-99% превращаются в тетрагидрокарбазолы 6-7а. Как выяснилось в ходе работы, на скорость и конверсию элиминирования не оказывает влияние природа атома галогена. Данный метод позволяет легко и практически с количественным выходом получить гетероциклы с функциона-лизированной группой в 6-положении бензольного кольца, например соединение 7а. Также возможно проведение реакции элиминирования и в среде ДМФА, и хотя выход продуктов не уменьшается, реакция проходит в более жестких условиях (схема 1).

Для изучения влияния защитной группы у атома азота на прохождение реакции элиминирования получили К-бензоил-2-(2-циклогексен-1-ил)анилин 9. В условиях реакции бромциклизации происходит образование транс-дибромида 10 (схема 2).

Схема 2

При иодциклизации же амидов 9, 11 удается синтезировать гексагидро-карбазолы 13,14. Однако, полученные соединения в отличии от соединений 3-5а неустойчивы и при кратковременном нагревании в бензоле или при нахождении в растворителе изомеризуются в необычные тетрациклические структуры с хорошими выходами (схема 3).

Схема 3

11 Я=Ас 13 Л=Ас 15 ЯСН, (55%)

9К=Вг 14 Л-В/ 16 К=РК (51%)

По имеющимся литературным данным в аналогичных условиях соответствующие карбазольные структуры претерпевают изомеризацию в пропанотет-рагидрохинолины, примеров же образования тетрациклов 15-16 в литературе не встречается При сопоставлении спектральных характеристик соединений 15,16 и соединения 18, полученного бензоилированием ранее приготовленного иодхинолина 17а (схема 4), показало их существенные отличия.

Схема 4

Н н

При наличии в бензольном кольце сульфамидного фрагмента N0^ группы полученный амид 30 хотя и вступает в реакцию иодциклизации с образованием соединения 31, однако продолжительно по времени и с низким выходом 35%, что возможно связано с экранированием атома азота, либо олефино-вой С=С связи циклогексанового кольца сильно электроотрицательной N0^-группой (схема 5)

Схема 5

8 30 31

В продолжение исследований влияния природы галогенсодержащего реагента на реакцию гетероциклизации нами изучено взаимодействие амидов 9,11,19 с N бромсукцинимидом.

Выявлено, что в данных условиях наблюдается образование сложных бензоксазепиновых структур 26-28. Образование ониевых комплексов в реак-

циях олефинов с галогенами общепринятое предположение. В реакциях с Вгт образующийся галогеиоииевый комплекс 20 в присутствии аниона Вг' приводит к дибромиду 10 в результате атаки этого аниона по углероду С2 или С3 ■ В реакции с NBS Вг -анион отсутствует, поэтому, вероятно, нуклеофильной частицей выступает атом кислорода амидного фрагмента, что ведет к труднодоступным соединениям бензоксазепинового ряда 26-28 (схема 6).

> я-тп-арь

Используя в качестве бромирующего агента CuBг2 в среде три-метилсиланола при взаимодействии с 2-циклогексен-1-ил анилидами 32, 33 практически с количественными выходами удается получить тетрагидрокарба-золы 34, 35 с хорошими выходами 85 и 99% соответственно (схема 7).

Схема 7

2. Синтез 1,3а,4,8Ь,-тетрагидроциклопент[Ь]индолов

Ретросинтетический анализ некоторых биологически активных веществ показывает, что основой их полициклического скелета являются тетрагидро-циклопентВДиндолы. Разработка нового способа получения таких поликонден-сированных систем из легкодоступных реагентов является научно и экономически обоснованной синтетической задачей.

3-Иод-1,2,3,За,4,8b-гексагидроциклопент[b]индолы 41-43 получены из амидов 38-40 в условиях реакции иодциклизации описанной в предыдущей главе. Выход продуктов иодциклизации 41-43 составил 37-97%. При изучении зависимости условий реакции элиминирования от размера циклоалкенильного фрагмента, мы столкнулись с аномальной закономерностью.

В ходе эксперимента выяснилось, что кипячение соединения 41 в среде пиперидина не приводит к соответствующему продукту элиминирования, тогда как изомерные ему иодпроизводные 42, 43 в аналогичных условиях с высоким выходом дают гетероциклы 45, 46. Получить соединение 44 удается лишь при кипячении в ДМФА в течении 15 часов. Такое различие вероятно объясняется разным конформационным состоянием индолинов 41 и 42,43 (схема 8).

Схема 8

Соединение же 42 и 43 уже при нагревании в пиперидине при 110°С претерпевают дегидроиодирование с образованием индолов 45 и 46 с хорошими выходами. Методами спектроскопии ЯМР 'Н было установлено значительное влияние природы орто-заместителя на значение констант спин-спинового взаимодействия протонов индолов 41,42 (схема 8).

Обнаружено, что протоны н8Ь в циклопентВДиндолах 41-46 испытывают разное экранирование в зависимости от природы заместителя сульфонильной группы, в результате чего сигналы этих протонов в соединениях 43 и 46 смещаются в область сильного поля приблизительно на 0.6-0.8 м.д. по сравнению с мезилатами 41,42,44 и 45.

Наиболее вероятным объяснением этого факта нам казалось искажение ориентации атома иода в индоле 42 из-за влияния сульфамидной группы и напряженности циклопентанового кольца. В связи с этим иодциклизацией анилинов 36, 37 получены циклопентиндолы 48, 49, которые затем были промезили-рованы в индолы 41, 42 с хорошими выходами 78-88%. Сравнение спектральных характеристик полученных различными способами индолинов 41,42 показало их идентичность, что исключает влияние сульфамидной группы на иод-циклизацию (схема 9).

Схема 9

л

48- Я=Н 49.Я=Ме

41:Я=Н,К'=802Ме 42:11=Ме, Ю-БС^Ме

Также установлено, что при отсутствии аминопротекторной группы в 3-иодциклопент[b]индоле в условиях реакции дегидрогалогенирования происходит замещение атома галогена на аминогруппу. Например, иодид 49 при нагревании в MeCN в присутствии пиридина дает четвертичную соль 50 с выходом 57% (схема 10).

Схема 10

МН Н 1

Ру

МеСЫ, 80°С, 6-8 ч

Кроме этого для более детального изучения структуры нами был применен метод рент-геноструктурного анализа кристалла индо-лина 42, который показал, что значение двугранного угла S(l)-N(l)-C(6)-C(U) равно -74°, указывающее на то, что мезильная группа имеет сын-ориентацию по отношению к орто-ме-тильной группе и дву-

Рис. 1. Общий вид молекулы индолина 42 в кристалле гРанный угол между

ними составляет -82° (рис. 1).

Различие условий элиминирования индолинов 41-43 по-видимому связано с разными конформационными состояниями этих соединений. Соединения 41-43 имеют цис-сочленение колец с характерной КССВ 1за.8ь = 7.8-8.6 Гц.

Для иодидов, когда заместители при атоме азота и Яг в фенильном фрагменте отсутствуют или есть только один из них, «5-дигидропироловый» цикл принимает конформацию 3аЕ, при этом реализуется транс-состояние связей С3-1 и С3а-Ы с псевдоаксиальным их расположением, а конформация кольца циклопентанового фрагмента 3Тза, тогда диэдрадьный угол между протонами в положении 3а и 3 равен 90°С и КССВ близка к 0, а протон Н3 в проекции Нью-мапа находится в сия-клинальной конформации между метиленовой группой С", т.е. диэдральный угол ±60° и величина КССВ также мала. Для соединения 41 в этой конформации происходит, сближение протона н3 и мезильной группы, из-за чего ХС протона Н3 смещается в слабое поле. При наличии двух заместителей и Яг), они стремятся избежать заслоненной конформации за счет поворота углеродного атома С34. При этом конформация «5-дигидропирролового» цикла изменяется на Еза, что заставляет измениться конформацию циклопентанового кольца на 3аТз В результате в спектре наблюдаются большие величины КССВ протона Н3а (дублет дублетов) Jзa-яtfíJsa-)~& Гц и протона Н3 (почти квартет, три близкие по величине константы Гц). Протон Н8а имеет три константы Гц Гц. Хим. сдвиг протона Н3 возвращается на прежнее место, т.к. в этой конформации БОгМе-заместитель и Н5 удалены друг от друга (рис. 2).

I

41: Я,=Н, Я2=Н 48: Я,=Н, Я2=302РЬМе

Ез, 3аТ3

42: И|=Ме, К2=802Ме 43: Я,=Ме, Я2=р-802РЬМе

Рис. 2. Конформация 5-дигидропирролового и циклопентанового циклов иоди-дов 41-43, 48

Замена сульфамидной группы при атоме азота на ацетатную также приводит к ужесточению условий реакции дегидроиодирования. Так, N ацетильное производное 51, синтезировано взаимодействием индолина 48 с АсгО при кипячении в ДМФА (схема 11).

Наиболее вероятным объяснением различного поведения индолинов 41, 42, 43 в реакции элиминирования является влияние орто-метильного заместителя ароматического кольца, который отталкивает метансульфамидную группу.

С целью изучения влияние природы уходящей группы и ее ориентации в пространстве на условия реакции элиминирования нами предпринята попытка получения 3-броминдолина 55 из 3-гидроксииндолина 53. (схема 12). Однако, индолин 53 не вступает в реакцию ни с TsQ в пиридине, ни с РВГ3. Попытка проведения дегидратации нагреванием с и-толуолсульфокислотой также ни приводит к соединению 54.

Схема 12

РВг

53 55 54

По результатам рентгеноструктур-ного анализа (Рис. 3) установлено, что в молекуле из-за отталкивания ме-тильной группы ацетильного фрагмента в сторону ОН-группы, наблюдается экранирование последней, что и объясняет химическую инертность соединения 53.

Дегидрогалогенированию при нагревании в пиперидине подвергаются только ^алкилсульфонаты галогензамещенных циклоалк[b]индолинов. Когда боковая цепь индолина имеет линейное строение, происходит замещение иода на аминный фрагмент. Так, циклизацией о/гао-аллиланилида 56 под действием молекулярного иода был получен индолин 57 с выходом 95%, кипячение которого в среде пиперидина в течение 3 часов приводит к соединению 58 с практически с количественным выходом (схема 13).

Схема 13

ТэМН

3. Получение эпоксидов циклоалк[Ь]индолов при окислении диметилдиоксираном

Известно, что на основе эпокисей возможен выход к получению многих известных классов органических соединений, кроме того направление реакций эпоксидирования однозначно, и как правило проходит с высокими выходами. Было установлено, что циклоалкиндолы не подвергаются окислению при взаимодействии как с 30%-ным раствором Н2О2 в присутствии К2СО3, так и с 50%-

ным раствором Н2О2 в присутствии КаОИ. Взаимодействие с озоном приводит к осмолению реакционной массы, лишь при окислении соединения 6 удалось с низким выходом выделить альдегид 59 (схема 14).

Образование этого соединения, вероятно, происходит в результате отщепления молекулы формальдегида от альдегида С, что приводит к образованию в энергетическом отношении более выгодной индольной структуры (схема 14).

Схема 14

Наиболее удачным реагентом для получения эпоксидов цикло-алк[Ь]индолов оказался диметилдиоксиран (ДМДО). При окислении тетрагид-рокарбазолов 6, 60 1.2 экв. ДМДО, в качестве единственного продукта реакции легко получены эпоксиды 61,62 с хорошими выходами.

Схема 15

При обработке полученного эпоксида 61 катионитом КУ-2-08 в метаноле при 50°С образуется гексагидрокарбазол 63Ь. Исходя из механизма последующего раскрытия протонированного эпоксида 61а, гидроксильная группа при С1 и атом азота должны иметь анти-расположение в образующейся молекуле. Взаимную ориентацию гидроксильной и метоксильной групп в полученном гексагидрокарбазоле 63 установили из следующего предположения. Если бы при последующей атаке молекулой метанола подвергался карбкатион 61Ь, то в

продуктах реакции могли бы оказаться изомерные гексагидрокарбазолы 63а,Ь. Так, как экспериментально установлено образование только одного изомера, мы предположили, что атаке, вероятно подвергается протонированный эпоксид 61а, что ведет к соединению 63Ь (схема 15).

Взаимодействие циклопентенильных гомологов 44, 45 с ДМДО приводит к соответствующим двум эпоксидам. При этом обнаружено, что в случае окисления как соединения 44, так и соединения 45 соотношения изомеров 64:65 и 66:67 примерно одинаково и равно 5:95 и 7:93 соответственно (схема 16).

Схема 16

СФ

I I н

к $02Ме

44: Я=Н

45 Я=Ме

Спектральные данные для минорного изомера 64 получены из спектра смеси изомеров 65:64=95:5. Хим.сдвиги в спектре ЯМР 13С син-изомера 64 мало отличаются от данных для аяти-изомера 65 (Д5мах=1.5 м.д.), что обусловлено возможностью конформационной подвижности защитной группы при азоте, из-за влияния которой меняется конформация циклопентанового кольца. Наиболее отличаются сигналы протонов АВ системы при С1. В син-изомере 64 они наблюдаются сложным мультиплетом при 5с 2.4 м.д., тогда как в аяти-изомере 65 сдвиги этих протонов отличаются почти на 1 м.д., что и следовало ожидать при изменении 1,2-взаимодействий этих протонов и эпоксидного кольца в сия-или ашш-ориентации.

Сигнал в аклш-изомере 65 испытывает экранирование эпоксидной группы, расположенной по отношению к нему в сия-положении, и поэтому его сигнал находится в более сильном поле (Д§=0.2 м.д.) по сравнению с син-изомером.

Аналогично получены и охарактеризованы спектральными методами анализа изомеры 66,67, содержащие орто-метильную группу в ароматическом кольце. Основной изомер 67 охарактеризован в индивидуальном виде, ему приписана аяти-структура. Минорный изомер 67 охарактеризован из обогащенной смеси 66:67=1:1. В этих соединениях подвижность мезильной группы ограничена наличием орто-заместителя в ароматической части. Мезильный заместитель отклоняется от плоскости кольца, ориентируясь анти- по отношению к циклопентановому фрагменту. В результате эпоксидный фрагмент оказывается сближенным с мезильной группой. Конформация циклопентанового кольца изменяется, эпоксидный фрагмент занимает положение близкое к эква-

рмрд

ацетон

802Ме'

64 Я=Н (5%) 66: Я=Ме (7%)

65. Я-Н (95%) 67: Я=Ме (93%)

ториальному, при этом уменьшается экранирование углеродного атома цикло-пентанового кольца, что проявляется в спектрах ЯМР "С в том, что ХС угле-родов циклопентанового фрагмента резонируют на 5-2 м.д. в более слабом поле в для 67, чем в 65. В циклопентановом кольце сохраняется величина диэд-ральных углов между протонами Н2, Н3, Н3*1, Н8Ь и изменяются углы между Н8Ь и , о чем свидетельствует

Для всех эпоксидов (рис. 4) является характерным, что величины КССВ между протонами Н3а, Н3 И Н2 малы, а меняются величины КССВ протона Н8Ь В эпоксидах 64,65 при наличии заместителя только у атома азота конформация 5-дигидропирролового цикла 3,1Е аналогична иодидам 44, 49, а конформация циклопентанового кольца из-за закрепленности связи С3-С3 эпоксидным циклом становится В эпоксидах 66 и 67 заместитель фенильного кольца, так же как и в случае иодидов 42 и 43, меняет конформацию 5-дигидропирролового цикла на Е3а, а циклопентанового на Е^ь- Тогда, действительно для всех эпоксидов, как с сии- так и с аяти-расположением эпоксидной группы, протоны Н3а и Н3 находятся в гою-состоянии, изменяется только состояние протонов Н8Ьи С'Нг группы.

1Г

67 (анти-) Е3а Е8Ь 66 (син-) Е3л Е8Ь

Рис. 4. Конформация 5-дигидропирролового и циклопентанового циклов эпоксидов 64-67

Для установления структуры полученного эпоксида 65 проведен рентге-ноструктурный анализ кристалла данного соединения (Рис. 5).

Рис. 5. Общий вид молекулы эпоксида 65 в тепловых эллипсоидах (50%)

Оба пятичленных цикла достаточно плоские. Среднеквадратичные отклонения составляют О.О62А0 для С(4)-К(1)-С(5)-С(10)-С(11) и О.О66А0 для С(1)-С(2)-С(3)-С(4)-С(11). Первый находится в плоскости бензольного кольца, а угол перегиба между пятичленными циклами равен 60.3(1). Угол между трехчленным эпокси- и соответствующим цикло-пентановым фрагментом составляет 79.6(1). Связи С(4)-К(1) и С(3)-О(1) имеют транс-расположение (торсионный угол К(1)-С(4)-С(3)-0(1) равен 170 6(2) или анти-расположение эпокси- и азотсодержащего циклов.

4. Взаимодействие ненасыщенных циклоалк^индолов с молекулярным бромом и дихлоркарбеном

С целью дальнейшей функционализации производных цикло-алк[Ь]индолов мы исследовали реакцию К-алкил- и К-мезилсульфонатов 1,За,4,8Ъ-тетрагидроциклопент[Ъ]индолов и 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов с такими реагентами как молекулярный бром и дихлоркарбен.

Взаимодействие соединений 6, 44, 45 с Вгг приводит к продуктам элек-трофильного замещения в ароматическое ядро 60, 68, 69 (схема 17). Образование бромидов 60, 68, 69 является неожиданным, поскольку выпадает из рамок сложившихся представлений о большей реакционной способности олефиновой С=С связи по сравнению с ароматическим кольцом в реакциях с бромом. Нами предполагается следующий возможный механизм реакции. Двойная связь цик-лоалкенового фрагмента, естественно участвует в реакции с образованием бромониевого комплекса А. Однако, вероятно, из-за пространственных препятствий транс-атака, аниономВг" этого комплекса не происходит, а идет его разрушение. Поскольку реакция электрофильного присоединения, имеющая большую скорость по сравнению с реакцией электрофильного замещения в ароматическом ядре не идет, реализуется последнее направление реакции, протекающее с меньшей скоростью. В результате чего получаем бромпроизводные 60,68,69.

Схема 17

44: Я=Н, п=1, Я^Мв 68:11=Н, п=1, Я^Мв (98.7%)

45: К=Ме, п=1, Ю=М8 , 69:Я=Ме,п=1,К'=М8(98%) б: Я=Н, п=2, Я^Мв 60: Я=Н, п=2, Я^Мя

Состав и структура полученных галогенпроизводных установлена спектральными методами и подтверждена элементным анализом. Изучение спектров ЯМР 'Н и "С соединений 60, 68, 69 показывает, что в алифатической области спектров сигналы протонов и углеродных атомов имеют практически те же хим. сдвиги, что и аналогичные сигналы исходных гетероциклов 6, 44,45. В то время, как в ароматической области произошли существенные изменения в значениях хим. сдвигов сигналов протонов и углеродных атомов, а также в мультиплетности последних. Вероятно, образование ониевого комплекса происходит только с одной, менее экранированной стороны плоскости молекулы. Так, попытка присоединения к гетероциклу 6 бромистого водорода, обработкой последнего НВг, не привели к какому-либо продукту реакции, что свидетельствует о довольно сильном экранировании олефиновой С=С-связи также и для протона.

Схема 18

Ас

73(25%) 74(75%)

Нами была предпринята попытка получения (2-хлор-1-циклогексен-3-ил)анилида 71 из (1-циклопентен-1-ил)анилида 70 посредством применения дихлоркарбена. Предполагалось дальнейшая внутримолекулярная циклизация полученного винильного хлорида 71 в гетероцикл 72. Однако, в этой реакции получены только соединения 73 и 74 в соотношении 1:3. Вероятно, гетероцикл 73 образуется при внутримолекулярной циклизации дихлорпроизводного 74 (схема 18).

В случае же анилидов 75, 76 в аналогичных условиях образуются исключительно соединения 77,78 с хорошим выходом (схема 19).

Схема 19

Ч^ЧнАс

Я1

75: к'=Н

76: Я^Ме

77: Я'=Н(84%) 78: я'=Ме(82%)

5. Синтез промежуточных гетероциклов для получения противоопухолевых алкалоидов ряда эллиптицина и оливацина

Известно, что алкалоиды пиридокарбазольного ряда (эллиптицин, олива-цин и их аналоги) обладают выраженным противоопухолевым действием. Интерес к разработке новых методов синтеза соединений этого ряда и в настоящее время остается на достаточно высоком уровне.

ЭЛЛИПТИЦИН ОЛИВАЦИН

С целью получения ключевых интермедиатов, которые позволили бы в дальнейшем синтезировать аналог алкалоида с тем или иным заместителем в кольце А, нами изучены превращения орто-циклогексенильных производных 2-метиланилина и 2,5-ксилидина.

Изначально предпринята попытка введения формильного заместителя в положение С4 ароматического ядра ]Ч-тозилатов 2а, 81 с целью увеличения выхода конечного соединения. Однако, реакция, проведенная при нагревании то-зильного производного 2,5-ксилидина 81 с М-метил-М-формиланилином в присутствии Р0С13 в дихлорбензоле привела к гексагидрокарбазолу 82 с хорошим выходом. Вероятно, первоначально выделяющийся НС1 при действии Р0С1з взаимодействует с соединением 81 с образованием 2-хлорцчклогексанового фрагмента, который в свою очередь претерпевает циклизацию с образованием карбазола 82. Однако, в данном соединение является сложной синтетической задачей введение в кольцо А функциональных групп.

Схема 20

79: Я^Ме, Я-Н, 2а: К'=Ме, Я2=И, 82 (76 8%)

80:Я'=Я2=Ме 81:Л'=]12=Ме

Наиболее оптимальным методом с целью последующего введения функциональных групп, для достройки структуры соединений эллитицинового ряда, нами проведена реакция бромирования 1-бромкарбазола 84 эквимолярным количеством в в присутствии Образующееся дибромпро-

изводное 85, по разработанной методике легко и с высоким выходом образует гетероцикл 87 (схема 21). Соединение 87 является удобным синтоном для получения таких представителей природных алкалоидов как - эллиптицин, оли-вацин и их аналоги.

Схема 21

6. Разрыв С-С-связи в циклопент[Ь]индолах

Ранее в нашей лаборатории из индолина 50 при окислении хромовой кислотой в ацетоне был получен кетон 89. В аналогичных условиях получен и ке-тон 88.

С целью получения из гетероциклических соединений карболиновых систем нами проведен ряд исследований.

Схема 22

Проведение перегруппировки Бекмана в полифосфорной кислоте при 130° С в течение 10 мин приводит к продукту внутримолекулярной фрагментации 92. Видимо, механизм превращения аналогичен механизму предыдущей реакции. В этом случае происходит дальнейший гидролиз нитрильной функции

в амидную и обнаружено протекание миграции ацетильной группы при атоме азота в положение 5 индольного кольца. Наличие примеси вещества с ш/2=286 (вероятно, вещество 93) в масс-спектре продукта 92 указывает на межмолекулярный механизм миграции.

Действие уксусного ангидрида на оксим 91 приводит к соединению 96 через промежуточный продукт - ацетат оксима 94, который удалось выделить колоночной хроматографией.

Хлорирование оксима 91 газообразным С1г с последующей обработкой реакционной смеси трифенилфосфином ведет к образованию амида 92 с выходом 53%.

Действие на оксимы тионилхлорида дает производные индола 95 или 96. Результат перегруппировки указывает на аииш-расположение гидроксил - атом С31 в исходном оксиме, интермедиат В стабилизируется с разрывом лабильной С3'^ связи (вследствие стремления индольной системы к достижению ароматического децетного состояния) приводя к нитрилам индолил пропановой кислоты 95,96 (схема 22).

Состав и структура полученных соединений установлена спектральными методами и подтверждена элементным анализом.

7. Синтез хинолонкарбоновых кислот

Хинолоны и хинолонкарбоновые кислоты относятся к сильнодействующим биологически активным соединениям с огромным мировым потенциалом синтеза медицинских препаратов на их основе. Высокая эффективность лекарств, имеющих этот структурный фрагмент, при лечении различных болезней, поддерживает высокий интерес к синтезу гетероциклических соединений этого ряда.

Известно, что из 2-аминоацетофенона при взаимодействии с эфирами по-лифторкарбоновых кислот в присутствии гидрида лития образуются соответствующие 2-полифторалкил-4-хинолоны через промежуточное образование 2-по-лифторацетамидоацетофенона.

Нами окислением амидов орто-(циклоалк-1-енил)анилинов 73,98,99 перекисью водорода получены арилкетокислоты 100-102, позволяющие при-мененять их в синтезе 3-(2-11-4-хинолон-3-ил)карбоновых кислот 103 (схема 23).

Для выхода к кетокислотам 100-102 (циклоалкенил)анилиды 73,98,99 окисляли Н2О2 в присутствии НСООН при 20°С по известной методике. Очевидно, что образование кетокислот является последовательным процессом. Первоначально образующиеся эпоксиды 73а,98а,99а перегруппировываются в кетоны 73Ъ,98Ъ,99Ъ. Такие перегруппировки достаточно часто встречаются в аналогичных системах.

Схема 23

Таким образом, в данной работе был проведен цикл исследований, направленный на поиск методов получения биологически активных веществ: аналогов природных алкалоидов, практически полезных веществ из доступных галогенпроизводных орто-алкенилариламинов.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при нагревании с аминными основаниями К-мезил и К-ТО-зил-1-бром или 1-иод-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазолы и 3-иод-1,2ДЗа,4,8Ь-гексагидроциклопенг[Ь]индолы подвергаются дегидрогало-генированию с образованием соответствующих сульфониламидов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов или 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ъ]индолов.

2. Обнаружено влияние природы орто-заместителя 3-иод-1,2,3,3а,4,8ъ-гекса-гидроциклопент[Ъ]индолов на конформационное состояние циклопентано-вого кольца и условия протекания процесса дегидроиодирования.

3. Установлено, что при нагревании в бензоле или при длительном нахождении в растворителе К-ацетил-, К-бензоил-1 -иод-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокар-базолы образуют соответствующие иодиды оксазоло-карбазолия, в то время как 3-иод-1,2,3,3а,4,8Ь-циклопент[Ь]индольные гомологи в этих условиях остаются без изменения.

4. Обнаружено, что при взаимодействии М-мезил-4,4а,9,9а-тетрагидро-карбазола с диметилдиоксираном реакция протекает с образованием двух

эпоксидов, было установлено, что в смеси эпоксидов преимущественно преобладает анти - изомер.

5. Предложен препаративный способ получения новых гетероциклов бензокса-зепинового ряда из N-бензоил- или М-ацетил-2-(1-циклогексен-1-ил)ани-линов при взаимодействии с N-бромсукцинимидом.

6. Выявлено, что раскрытие оксиранового кольца К-мезил-1,2-эпокси-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазола в метаноле под действием катионита КУ-2-C8 протекает стереоселективно с образованием ^мезил-1-гидрокси-2-метокси-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазола с хорошим выходом.

Основные результаты диссертации изложены в публикациях:

1. Gataullin Rail R., Ishberdina Razida R., Shitikova Olga V., Spirikhin Leonid V., Kazhanova Tatjana V. and Abdrakhmanov Ildus B. Synthesis of 1-iod-

I,2,3,4,4a,9a-hexahydrocarbazole, 2a,3,4,5,5a,1Ca-hexahydrooxazolcarbazolium iodide and 4-bromo-l,2,3,4,4a,llb-hexahydrodibenzoxazepine from N-bcnzoyl-2-(2-cyclohexene-l-yl)aniline. // Mend. Commun. - 2CC4. - №. 5- P. 219-221.

2. Гатауллин Р. Р., Ишбердина Р. Р., Сотников А. М, Абдрахманов И. Б. Синтез 6-метил-4-(1 -метил-2-бутен-1 -ил)-2-(2-циклогексен-1 -ил)- и 6-метил-4-(1 -метил-2-бутен-1-ил)-2-(1-циклогексен-1-ил)анилинов. // ЖПХ. - 2CC5. - Т. 78, Вып. 3.-С. 441-443.

3. Ишбердина Р. Р., Гатауллин Р. Р., Насыров М. Ф., Нурушев Р. А., Абдрахма-нов И. Б. Синтез производных индолилпропановой кислоты окислением 2-(2-циклопентен-1-ил)анилидов. // Башкирский химический журнал. - 2CC4. - Т.

II,№ 1.-С. 9C-94.

4. Ишбердина Р. Р., Нурушев Р.А., Гатауллин Р. Р. Синтез частично гидрированных карбазолов. // Материалы Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Новосибирск, 2CC3. - С. 128.

5. Ишбердина Р. Р., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б., Толстиков Г. А. Синтез арилкетокислот и арилкетоальдегидов. // V Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург, 2CC2. - С.286.

6. Ишбердина Р. Р., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б. Иодциклизация орто-циклоалкениланилидов и превращения продуктов реакции. // Вторая всероссийская научная internet-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». Уфа, 2CC3. - С. 13C.

7. Ишбердина Р. Р., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б. Галогенциклизация 2-(2-циклоалкен-1-ил)анилинов как один из методов построения бензконденси-рованных гетероциклических систем. // 2-ая Международная конференция по природным соединениям и физиологическим активным соединениям. Новосибирск, 2CC4. - С. 35.

8. Ишбердина Р. Р., Гатауллин Р. Р., Абдрахманов И. Б. Стереоселективное окисление производных тетрагидроциклопентиндолов. // XXVII Международ-

ная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа, 2004. -ТА, С. 27-28.

9. Ишбердина Р. Р. Разработка новых способов получения ключевых синтонов для выхода к индолоазепиновым и карболиновым системам. // Материалы II конкурса научных работ молодых ученых и аспирантов УНЦ РАН и АН РБ. Уфа. Гилем, 2004. - С. 21.

10.Шитикова О. В., Ишбердина Р. Р., Гатауллин Р. Р., СпирихинЛ. В. Спектроскопия ЯМР 'Н И 13С в установлении стереохимии производных 1,3а,4,8Ь-циклопент[Ь]индолов.// Сборник тезисов IV Всероссийской конференции. «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях». Казань. 2005. -С. 101.

Лицензия РБ на издательскую деятельность 0261 от 10 апреля 1998 гояаф ft Подписано в печать 14 05 2005 года Формат 60х 84 Бумага типографк@ ¿J Гарнитура Times. Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1,40. Тираж 100 экз. Зак. № 302 > Издательство Башкирского государственного аграрного университета Типография Башкирского государственного аграрного университета Адрес издательства и типографии: 450001, г. Уфа, ул. 50 лет Октября, 34

09 ИЮН 2005

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

4 ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. it 1.1. Область применения полиядерных гетероциклов циклоалк[Ь]индолинового ряда.

1.2. Способы получения частично гидрированных карбазолов.

1.3. Методы получения тетрагидроциклопент[Ь]индолов.

1.4. Методы получения противоопухолевых алкалоидов эллиптицина и оливацина.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Новый способ получения 4,4а,9,9а-тетрагидрокарбазолов.

2.2. Синтез 1,За,8Ь,4-тетрагидроциклопент[Ь]индолов.

2.3. Получение эпоксидов циклоалк[Ь]индолов при окислении диметилдиоксираном.

2.4. Взаимодействие циклоалк[Ь]индолов с молекулярным бромом и дихлоркарбеном.

2.5. Синтез промежуточных гетероциклов для получения противоопухолевых алкалоидов эллиптицинового и оливацинового ряда.

2.6. Разрыв С-С-связи в циклопент[Ь]индолах.

2.7. Синтез хинолонкарбоновых кислот.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Одним из направлений использования ор/яо-алкениланилинов является трансформация в бензконденсированные гетероциклические системы. Применение в качестве исходных соединений алкениланилинов и их производных позволило разработать схемы получения некоторых представителей противоопухолевых препаратов и промежуточных гетероциклов в синтезе природных алкалоидов, их аналогов и противоопухолевых антибиотиков. Синтез гетероциклических соединений посредством воздействия на алкениланилины электрофильных реагентов относится к одному из наиболее эффективных способов циклофункционализации, в результате которого достигается решение задачи получения целевого вещества и закладываются условия последующей легкой функционализации. Несмотря на великое множество таких методов, их применение ограничивается факторами, препятствующими хорошей фармакологически приемлемой очистке продуктов реакции, главным из которых является участие в гетероциклизации реагентов из селена, олова, тяжелых металлов, образующих высокотоксичные и трудноотделяемые побочные вещества, или отсутствие стерео-селективности её протекания, возможность приложения в некоторых случаях метода только к единичным представителям ряда алкениланилинов. Поэтому систематическое изучение и разработка методов циклизации орто-алкениланилинов в новые гетероциклы в настоящее время актуально.

Работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, проведенных в соответствии с темой «Разработка новых методов направленной гетероциклизации алкенилариламинов» (№ государственной регистрации 01.20.00 13597), Башкирского государственного аграрного университета в рамках программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки», Гранта президента РФ № НШ-1488.2003.3 на поддержку ч молодых российских ученых и ведущих научных школ, а также в рамках

Комплексной программы Президиума РАН «Направленный синтез веществ с ' заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе».

Целью диссертационной работы является исследование превращений орто(алк-2-енил)- и орто-(элк-1 -енил)анилинов и их производных под действием галогенирующих реагентов и разработка новых методов получения функционализированных циклоалк[Ь] индолов и хинолонов. * В результате исследований выявлено влияние природы орто-заместителя в 3-иод-1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроциклопент[Ь]индолов на конформацию циклопентанового кольца, и на условия протекания процесса дегидроиодирования. Обнаружено, что окисление 1Ч-сульфомидов тетрагидрокарбазола диметилдиоксираном протекает с высокой стереоселективностью, с преимущественным образованием анти-эпоксида. Найден новый метод получения гетероциклов бензоксазепинового ряда из 1М-бензоил- или М-ацетил-2-(циклогексен-2-ил)анилинов при взаимодействии с >1-бромсукцинимидом. Предложен новый способ получения тетрагидроциклопент[Ь]индолов и тетрагидрокарбазолов посредством реакции элиминирования. Установлено, что при нагревании в бензоле или при длительном нахождении в растворе, К-ацетил-, К-бензоил-1-иод-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазолы образуют соответствующие иодиды оксазолокарбазолия.

Таким образом, в данной работе был проведен цикл исследований, направленный на поиск методов получения биологически активных веществ: аналогов природных алкалоидов, практически полезных веществ из доступных галогенпроизводных ор/яо-алкенилариламинов.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при нагревании с аминными основаниями М-мезил и КГ-то-, зил-1-бром или 1-иод-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазолы и 3-иод

1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроцикло-пент[Ь]индолы подвергаются дегидрогало-генированию с образованием соответствующих сульфониламидов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов или 1,За,4,8Ь-тетрагидроцикло-пент[Ь]индолов.

2. Обнаружено влияние природы орто-заместителя 3-иод-1,2,3,За,4,8Ь-гекса-гидроциклопент[Ь] индолов на конформа-ционное состояние циклопентано-вого кольца и условия протекания процесса дегидроиодирования.

3. Установлено, что при нагревании в бензоле или при длительном нахождении в растворителе Ы-ацетил-, Ы-бензоил-1-иод-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокар-базолы образуют соответствующие иодиды оксазоло-карбазолия, в то время как 3-иод-1,2,3,За,4,8Ь-циклопент[Ь]индольные гомологи в этих условиях остаются без изменения.

4. Обнаружено, что при взаимодействии Ы-мезил-4,4а,9,9а-тетрагидро-карбазола с диметилдиоксираном реакция протекает с образованием двух эпоксидов, было установлено, что в смеси эпоксидов преимущественно преобладает анти - изомер.

6. Предложен препаративный способ получения новых гетероциклов бензокса-зепинового ряда из Ы-бензоил- или Ы-ацетил-2-( 1 -циклогексен-1 -ил)ани-линов при взаимодействии с Ы-бромсукцинимидом.

7. Выявлено, что раскрытие оксиранового кольца М-мезил-1,2-эпокси-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазола в метаноле под действием катеонита КУ-2-08 протекает стереоселективно с образованием Ы-мезил-1 -гидрокси-2-метокси-1,2,3,4,4а,9а-гекса-гидрокарбазола с хорошим выходом.

1. S. Takano, K. Inomata, T. Sato, M. Takahashi, K. Ogasawara. The enantioselec-tive total synthesis of natural (-)-aphanorphine. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1990.-P. 290-292.

2. N. Neuss, M. Gorman, G. H. Svoboda, G. Maciak, С. T. Beer. Vinca alkaloids III. Characterization of Leurosine and Vincaleukoblastine, new alkaloids from Vinca rosea Linn. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - №-5. - P. 4754-4755.

3. M. Gorman, N. Neuss, K. Biemann. Vinca alkaloids. X. The Structure of vindo-line.// J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - №-3. - P. 1058-1059.

4. M. Ando, G. Biichi, The Total Synthesis of(±)-Vindoline. // J. Am. Chem. Soc. 1975.-P. 6880-6881.

5. Padwa, A. T. Price, Synthesis of the Pentacyclic Skeleton of the Aspidosperma Alkaloids Using Rhodium Carbenoids as Reactive Intermediates. // J. Org. Chem.- 1998. Vol. 63. - №3. - P. 556-565.

6. S. Urban, J. W. Blunt, H. G. Munro Murray. Coproverdine, a novel cytotoxic marine alkaloid from a New Zealand Ascidian Urban Sylvia. //Natur Prod. 2002. -65. - №9. - С. 1371-1373./P Ж Хим 03.05-19E.87

7. P. Clivio, D. Cuilaume, G. Vereauteren, R. Bernard, J. -M. Nuzillard, Monique Zeches-Hanrot, Lauisette Le Men-Oliver. Two bis-indole alcaloids from leaves of ervatamia polyneura // Phytochemistry. 1995. - Vol. 40. - №3. - P. 953-959.

8. M. Frederich, J. Quetin-Leclercq , Rose Gadi Biala, V. Brandt, J. Penelle,

9. Monique Tits, Luc Angenot. S^/S^Z-Tetradehydrolongicaudatine Y, an anhy-dronium base from struchnos usambarensis. // Phytochemistry. 1998. - Vol.48. -№7.-P. 1263-1266.

10. J.Quetin-Leclercq, G.Habres, R.Warin, M.-L. Belem-Pinheiro, H.Mavar-Manga, L. Angenot. Guianensine,a zwitterionic alkaloid from strychnos guianensis.// Phytochemistry. 1995. - Vol.40. - №5. - P. 1557-1560.

11. U. Anahi, R. Gonzalo. Stereoselective preparation of the ABCD tetracycle of the 20- methyl analogue of the aspidospermine and related alkaloids. // Tetrahedron.1.tt. 1998. - Vol. 39. - P. 4143-4146.

12. D. Desmaele and J. d'Angelo. Stereocontrolled Elaboration of Quaternary Carbon Centers through the Asymmetric Michael Reaction Using Chiral Imines: Enantio-selective Synthesis of (+)-Aspidospermidine. // J. Org. Chem. 1994. - Vol.59. -№9.-P. 2292-2303.

13. Toczko, C. H. Heathcock. Total synthesis of (±)-aspidospermidine. // J. Org. Chem. 2000. - Vol.65. - №9. - P.2642-2645.

14. F. He, Y. Bo, J. D. Altom, E.J.Corey. Enantioselective total sinthesis of aspido-phytine // J. Am. Chem. Soc. 1999. - №121. - P. 6771-6772.

15. Dinesh K Dikshit. An Efficient Synthesis of Chestersiene A Fungal Metabolite. // Jnd. J. Chem. - 1983. - Vol. 22B. - P. 1144.

16. H. Iida., Y. Yuasa., C. Kibayashi. Intramolecular cyclization of enaminones involving aryl palladium complexes. Synthesis of carbazoles. // J. Org. Chem. 1980. Vol.45. №15. - P. 2938-2942.

17. F. Patel., G. Pattenden., J. J. Russel. Synthesis of benzofurans indoles and ben-zopyrans via oxidative fue radikal cyclization using cobalt salen complexes. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol.23. - №22. - P. 2303-2306.

18. M. Mori., I. Oda., Y. Ban. Cyclization of a-haloamide with internal double bond by use of the low valent metal complex. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol.23. -№50.-P. 5315-5318.

19. M. O. Terpko., R. F. Hesk. Rearrangement in the palladium-catalyzed cyclization of a-substututed N-acryloyl-o-bromanilines. // J. Am. Chem. Soc. 1979. -Vol.101. - №18. - P. 5281-5283.

20. M. Mori., Y. Ban. Reactions and synthesis with Organometallic compounds. X. The intramolecular cyclization using arylpalladium complexes for generation of nitrogen-heterocycles. // Tetrahedron Lett. 1979. - №13. - P. 1133-1136.

21. J. A. Murphy, K. A. Scot, R. S. Sinclan and N. Lewis. A New Synthesis of Indoles. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. - 38. - № 41. - P. 7295-7298.

22. M. Eitel and U. Pindur. Reactions of 2-Vynilindoles with Carbodienophiles: Synthetin and Mechanistic Aspects. // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. - №19. - P. 5368-5374.

23. D. Bhattacharya, D. W. Gammon and E. Van Steen. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole over zeolite catalysts. // Catalysis Lett. 1999. - №61. - P. 93-97.

24. R. Alan Jones, P. M. Fresneda, T. A. Saliente, J. S. Arqves. The reactivity of 2-vinylindoles with dimethyl acetylenedicarboxylate. // Tetrahedron. 1984. - Vol. 40.-№23.-P.4837-4842.

25. L. J. D. Clive, C. Kwong Wong, W. A. Kiel, S. M. Menchen. Cyclofunctionalisa-tion of olefmic urethanes with benzeneselenenyl reagents: a new general synthesis of nitrogen heterocycles. // J. Chem. Soc.,Chem.Comm. 1978. - P. 379.

26. Wonq, T. J. Kuethe, I. W. Davies. A general synthesis of N-hydroxyindoles. // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - №25. - P. 9865-9866.

27. D. Bhattacharya, D. W. Gammon and E. Van Steen. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole over zeolite catalysts. // Catalysis Lett. 1999. - №61. - P. 93-97.

28. M. Brian, Stoltz. Palladium Catalyzed Aerobic Dehydrogenation: From Alcohols to Indoles and Asymmetric Catalysis. // Chem. Lett. 2004. - Vol. 33. - №4. - P. 362-363.

29. M. Saulnier, and G. W. Gribble. 4-(phenylsulfonyl)-4H-furo3,4-b.indole-a stable synthetic analogue of indole-2,3-quinodimethane. // Tetrahedron Lett. 1983. -Vol. 24. - P. 5435.

30. Laronze Jean-Yves, El Bolkili Rachida, Royer Daniel, Levy Jean. The Fischer in-dolization of some substituted cyclopentanones. // Tetrahedron. 1991. - Vol. 47, -№27.-P. 4915-4926.

31. P. P. Гатауллин, Т. В. Кажанова, JI. Т. Ильясова, А. А. Фатыхов, Л. В. Спи-рихин, И. Б. Абдрахманов. Синтез индолинов и тетрагидрохинолинов из ор-то-(2-алкенил)анилинов.// Изв. РАН, Сер. хим. 1999. - № 5. - С. 975-978.

32. А. Г. Мустафин, И. Н. Халилов, И. Б. Абдрахманов, Г. А. Толстиков. Ароматическая аминоперегруппировка Кляйзена в синтезе эллиптицина.// Химия прир. соед. 1989. - №6. - С. 816-818.

33. А. Г. Мустафин, И. Н. Халилов, В. М. Шарафутдинов, Д. И. Дьяченко, И. Б. Абдрахманов, Г. А. Толстиков. Модифицированный синтез эллиптицина.// Изв. РАН, Сер. хим. 1997. - №3. - С. 630-631.

34. М. G. Saulnier, G. W. Gribble. Generation and reactions of 3-lithio-l-(phenylsulfonyl)indole. // J. Org. Chem. 1982. - Vol.47. - P. 757.

35. V. K. Kansal, P. Potier. The biogenetic, synthetic and biochemical aspects of ellipticine, an antitumor alkaloid. // Tetrahedron. 1986. - Vol. 42. - №9. - P. 23892408.

36. L. K. Dalton, S. Demerac, B. C. Elmes, J. W. Loder, J. M. Swan and T. Teitei. Synthesis of the tumour-inhibitory alkaloids, ellipticine, 9-methoxyellipticine, and related pyrido4,3-6.carbazoles. // Aust. J. Chem. 1967. - № 20. - P. 27152727.

37. Michael J. E. Hewlins, Ana-M. Oliveira-Campos, Patrick V. R. Shannon. Synthetic approaches to ellipticines and other derivatives and analogues of 6H-Pyrido4,3-6.carbazole. // Synthesis. 1984. - P. 289.

38. J. Birch, A. H. Jackson, P. V. R. Shannon. A new modification of the Pomeranz-Fritsch isoquinoline synthesis. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.I. 1974. - P. 2185.

39. D. Ryabov, S. A. Deiko, A. K. Yatsimirsky, I. V. Berezin. Palladium(II)-catalyzed oxidation of substituted benzenes to biaryls by tris(trifluoroacetato)thallium(III). // Tetrahedron Letters. -1981. Vol. 22. - P. 3793-3796.

40. R. H. Wightman. Stereochemistry of 2-oxopantoate formation by oxopantoate hy-droxymethyltransferase. //J. Chem. Soc.,Chem.Comm. 1979. - P. 818.

41. R. B. Miller, T. Moock. A general synthesis of 6-H-pyrido4,3-b.carbazole alkaloids. // Tetrahedron Letters. 1980. - Vol. 21. - P. 3319-3322.

42. R. B. Miller, T. Moock. A general synthesis of 6H-pyrido4,5-b.carbazole alkaloids. // Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21. - P. 3319.

43. C. Rivalle, C. Ducrocq, E. Bisagni. 6,ll-dimethyl-5H-pyrido3',4':4,5.pyrrolo[2,3-q]isoquinoline: anew aza-analogue of ellipticine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.I. 1979. - P. 138.

44. C. Rivalle, C. Ducrocq, E. Bisagni, and J.-M. Lhoste. Synthesis of 10-substituted-5H-pyrido3',4':4,5.pyrrolo[2,3-q]isoquinoline. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.I. -1979.-P. 142.

45. S. Kano, E. Suqino, S. Shibuya, S. Hibino. Protocyclization of 1-(1-chloroisoquinolin-6-yl)-lH-triazolo 4,5-c.pyridines to 10-chloro-5H-pyrido[3,4:4,5]pyrrolo[2,3-q]isoquinolines(azo-ellipticines). // J. Org. Chem. -1981. Vol. 46.-P. 2979.

46. C. Rivalle, C. Ducrocq, J.-M.-Lhoste, F. Wendling, E. Bisagni, J.C.-Chermann. 1 lH-pyrido3',2':4,5.pyrrolo[2,3-q]isoquinolines substituées sur leur position 6. // Tetrahedron. -1981. Vol. 37. - P. 2097.

47. P. A. Cranwell, J. E. Saxton. A synthesis of ellipticine. // J. Chem. Soc. 1962. -P. 3482.

48. C. Rivalle, C. Ducrocq, E. Bisagni, J.-M. Lhoste. Synthesis of 1-substituted ellip-ticines by a new route to pyrido4,3-b.carbazoles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1979. - P. 1706.

49. A. H. Jackson, P. R. Jenkins, P.V. R. Shannon. A new approach to the synthesis of ellipticines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1977. - P. 1698.

50. M. J. E. Hewlins, A. N. Jackson, A-M. Oliveira-Campos, P. V. R. Shannon. Synthesis of 8,9,10-trimethoxyellipticine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981. -P. 2906.

51. Y. Oikawa, O.Yonemitsu. Reactions and synthetic applications of /3-oxosulphoxides. Part VI. A new synthesis of the pyrido 4,3-b.carbazoles oli-vacine and ellipticine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1976. - P. 1479.

52. J. Bergman, R. Garisson. Sinthesis of the indole alkaloid ellipticine. // Tetrahedron Letters. 1977. - P. 4663.

53. R. B. Woodward, G. A. Iacobucci, F. A. Hochstein. The synthesis of ellipticine. // J. Am. Chem. Soc. -1959. Vol. 81. - P. 4434.

54. J. Bergman, R. Garisson. A novel sinthesis of 2-amino and 2-hydroxycarbazoles. // Tetrahedron Letters. 1978. - P. 4051.

55. J. Bergman and R. Garisson. Conversion of dindohvl methanes to 3-vinilindoles. A symple sinthesis of the indole alkaloid olivacine. // Tetrahedron Letters. 1978. -P. 4055.

56. Wenkert, K. G. Dave. Synthesis of olivacine. // J. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. -P. 94.

57. S. Takano, K. Yuta, S. Hatakeyama, K. Ogasawara. A new route to the olivacine type alkaloid ring system via the Fischer base intermediate. A symple synthesis of 6H-pyrido-4,3.-carbazole. // Tetrahedron Lett. 1979. - P. 369.

58. M. J. Wanner, G-J. Koomen, U. K. Pandit. A facile approach to nauclefine and ellipticine derivatives. // Heterocycles. 1982. - Vol. 19. - P. 2295.

59. M. J. Wanner, G-J. Koomen, U. K. Pandit. Sinthesis of ellipticine derivatives. // Heterocycles. 1982. - Vol. 17. - P. 59.

60. M. J. Wanner, G-J. Koomen, U. K. Pandit. INTER-and intramolecular addition of ester anions to nicotinium salts. A facile approach to nauclefine and ellipticine derivatives. // Tetrahedron. 1983. - Vol. 39. - P. 3673.

61. D. Weller, D. W. Ford. Synthesis of ellepticine. // Tetrahedron Letters. 1984. -Vol. 25.-P. 2105.

62. Rivalle, C. Ducrocq, J.-M. Lhoste, E. Bisagni. A new synthesis of the antibumor 6H-pyrido4,3-b.carbazole alkaloid ellipticine. // J. Org. Chem. 1980. - Vol.45. -P. 2176.

63. M. Watanabe, V. Snieckus. Tandem directed metalation reactions. Short synthesis of bolycyclic aromatic hydrocarbons and ellipticine alkaloids. // J. Am. Chem. Soc. 1980.-Vol. 102.-P. 1457.

64. Le. Goffic, A. Gouyette, A. Ahond. Une nouvelle synthese de 1' ellipticine et ses analogues structuraux. // Tetrahedron. 1973. - Vol. 29. - P. 3357.

65. Taylor, J. A. Joule. Short. Flexible synthesis of ellipticine. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979. - P. 642.

66. M. M. Cooper, G. J. Hignett, J. A. Joule. Indole /?-nucleophilic substitution. Part 2. Formation of a 2.-Benzoxepino[4,3-b]indole and a pyrido[4',3',5,6]oxepino[3,2-b]indole. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981. -P. 3008.

67. M. G. Saulnier, G. W. Gribble. Efficient construction of the 10H-pyrido3,4-b.carbazole ring system. Syntheses of isoellipticine and 7-methoxyisoellipticine. // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - P. 2690.

68. W. R. Achcroft, M. G. Beal, J. A. Joule. Efficient syntheses of ellipticine quinone and the other three isomeric 5H-pyridox,y-b.carbazole-5,ll(6H)-diones. // J. Chem. Soc.,Chem.Comm. 1981. - P. 994.

69. R. Besselievre, Henri-Philippe Husson. Une synthese efficace de la (±) gua-tanmbuine et de l'olivacine. // Tetrahedron Letters. 1976. - Vol. 22. - P. 18731876.

70. M. Sainsbury, R. F. Schinazi. Chemistry of 6H-pyrido4,3-b.carbazoles. Part V. A simple synthesis of ellipticines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1976. - P. 1155.

71. K. N. Kilminster, M. Sainsbury. A new synthesis of ellipticine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P. 2264.

72. M. M. Cooper, G. J. Hignett, R. F. Newton, J. A. Joule, M. Harris, J. D. Hinchley. Nucleophilic substitutions at an indole yî-position. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1977. - P. 432.

73. M. G. Beal, W. R. Ashcroft, M. M. Cooper, J. A.-Joule. Indole ^-nucleophilic substitution. Part 3. Synthesis of four isomeric pyridox,y:5,6.oxepino[3,2-b]indolones. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1982. - P. 435.

74. М. Sainsbury, R. F. Schinazi. A simple syntheses of ellipticine and 11-demethylellepticine. //J. Chem. Soc.,Chem.Comm. 1975. - P. 540.

75. M. Sainsbury, D. K. Weerasinqhe. An efficient syntheses of 3-l-(3-pyridyl)ethyl.indoles. // J. Chem. Soc.,Chem.Comm. 1981. - P. 630.

76. M. Sainsbury, D. Weerasinqhe, D. Dolman. Chemistry of 6H-pyrido4,3-b.carbazoles. Part 9. An efficient route to 3-[l-(3-ethylpyridyl)]indoles and the synthesis of some new ellipticines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1982. - P. 587.

77. M. Sainsbury, B. Webb, R. F. Schinazi. An improved sinthesis of 6H-pyrido4,3-b.carbazoles derivatives. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1975. - P. 289.

78. T. Naito, N. Lida, I. Ninomiya. New synthesis of olivacine via a heteroarylation reaction. //J. Chem. Soc.,Chem.Comm. -1981. P. 44.

79. N. S. Narasimhan, S. M. Gokhale. An efficient synthesis of olivacine. // J. Indian Inst. Sci. 2001. - Vol. 81. - №2. - P. 135-138. - / РЖхим. 03.02-19E.83.

80. May, C. J. Moody. A concise synthesis of the antitumour alkaloid ellipticine. // J. Chem. Soc.,Chem.Comm. 1984. - P. 926.

81. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Москва. Химия. 1968.-С. 469.

82. Жунке. Ядерный магнитный резонанс в органической химии. Мир. 1974. -С. 32.

83. Б. И. Ионин, Б. А. Ершов, А. И. Кольцов. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Наука. Ленинград. 1983. - С. 170-175.

84. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. Москва. 1976. - С. 451-456.

85. Марч Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. Углубленный курс для университетов и химических вузов: В 4-х т. Т. 1. Пер. с англ. -М.: Мир. 1987. - С. 381.

86. П. Сайке. Механизмы реакций в органической химии. М.: Химия. - 1991. -С. 447.

87. Свойства органических соединений. Справочник // Под ред. Потехина А.А., Л.: Химия. 1984. - С. 520.

88. Pretsch, Т. Clerk, J. Seible, W. Simon, Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Berlin Heidelberg - New-York - Tokyo. Springer - Verlag. - 1983. - P. 730.

89. SMART and SAINT, Release 5.0, Area Detector control and Integration Software, Bruker AXS, Analytical X-Ray Instruments, Madison, Wisconsin, USA. -1998.

90. G.M. Sheldrick, SADABS: A Program for Exploiting the Redundancy of Area-detector X-Ray Data, University of Gijttingen, Gijttingen, Germany. 1999.

91. G.M. Sheldrick, SHELXTL-97 Program for Solution and Refinement of Crystal Structure, Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719, USA. 1997.

92. J. A. Murphy, F. Rasheed, S. Gastraldi, T. Ravishander and N. Lewis. Synthesis of functionalised indolines by radical crossover reactions. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P. 1549-1558.

93. И. Б. Абдрахманов, В. M. Шарафутдинов, И. А. Сагитдинов, Н. Г. Нигма-туллин, Г. А. Толстиков. Амино-Кляйзеновская перегруппировка как метод синтеза С-замещенных анилинов. // Ж. орг. хим. 1982. - Т. 18. - №. 7. - С. 1466-1471.

94. А. М. Королев, JI. Н. Лысенков, М. Н. Преображенская. / Тезисы докладов Всероссийского симпозиума «Стратегия и тактика органического синтеза». Ярославль. 2001.-С.61.

95. Р. Р. Гатауллин, Т. В. Кажанова, Ф. Ф. Миннигулов, А. А. Фатыхов, Л. В. Спирихин, И. Б. Абдрахманов. Синтез 3-замещенных циклопен-таЬ.индолов. // Изв. РАН Сер. хим. 2000 - № 10. - С. 1789-1793.

96. Cardillo С., Orena М. Stereocontrolled cyclofunctionalisation of double bonds through heterocyclic intermediates.// Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. - P. 33213407.

97. D. Raner and A. D. Ward. Heterocyclic syntheses through electrophilic ring closure reactions of ori/zo-allyaniline systems. // Austral. J. Chem. Soc. 1991.-Vol. 44.- P. 1749-1760.

98. D. L. J. Clive, Chi. Kwong Wong, W. A. Kiet, S. M. Menchen. Cyclofunction-alization of olefine uretanes with benzeneselenyl reagents: a new general synthesis of nitrogen heterocycles. // J.C.S. Chem. Commun. 1978. - № 9. - P. 379380.

99. P. P. Гатауллин, Ф. Ф. Миннигулов, Т. В. Хакимова, Т. В. Кажанова, А. А. Фатыхов, JI. В. Спирихин, И. Б. Абдрахманов. Циклизация орто-(алкенил)анилинов под действием иода. // Изв. РАН Сер. хим. 2001. - №3. -С. 437-440.

100. И. Б. Абдрахманов, В. М. Шарафутдинов, Г. А. Толстиков. Амино-Кляйзеновская перегруппировка как метод синтеза С-циклоалкениланилинов. // Изв. РАН СССР. Сер. хим. 1982. - №9. - С. 21602162.

101. А. А. Геворкян, Н. М. Хизанцян, П. И. Казарян, Г. А. Паносят. // Присоединение карбенов к 4-метил-5,6-дигидро-и 4-метилентетрагидропиранам. // ХГС. 1981. - №2. - С. 167-169.

102. Насыров M. Ф. Превращения производных о/?то(алкенил)анилинов под действием окислителей на основе пероксида водорода. // Дисс. На соискание ученой степени канд. хим. наук., Уфа. - 2002. - 67 с.