Синтез некоторых оксипроизводных циклоалк[b]индолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЛИХАЧЕВА НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ОКСИПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОАЛЩЬЩНДОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2006

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН и Бирской государственной социально-педагогической академии.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Абдрахманов И.Б.

доктор химических наук, Шкляев Ю.В.

кандидат химических наук, доцент

Яковлева М.П.

Ведущая организация: Институт органического синтеза

им. И.Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург)

Защита диссертации состоится 22 декабря 2006 года в 1400 на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН. Автореферат разослан 22 ноября 2006 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук Ф.А. Вапеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гетероциклические соединения, содержащие циклоалк[Ь]индольный фрагмент, широко используются в медицине в качестве антидепрессантов, антиаритмиков, входят в состав многих природных веществ, применяются в синтезе алкалоидов и алкалоидоподобных систем, некоторые представители проявляют высокую противомеланомную, противоопухолевую активность. Особую, ценность представляют индолы, содержащие функциональные заместители в боковой цепи, как удобные синтоны в синтезе биологически активных веществ. Однако часто предлагаемые методы синтеза цикло-алк[Ь]индолов требуют HCmxrib30Bámi£ токсичных или дорогостоящих реагентов, имеют низкие выходы. В то же время, методов получения производных циклоалк[Ь]индолинов, функционализированных в ненасыщенном фрагменте, немного. В связи с этим исследования в области синтеза подобных гетероциклических систем актуальны.

Работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, проведенных в соответствии с темой «Разработка новых методов направленной гетеро-циклизации алкениларил аминов» (№ государственной регистрации 01.20.0601533).

Цель работы. Разработка методов получения оксипроизводных цикло-алк[Ь]индолов.

Научная новизна и практическая значимость. Показано, что при окислении К-тозил-тетрагидроциклоалк[Ь]индолов надмуравьиной кислотой образуются эпоксиды, в которых ориентация эпоксидного и азотсодержащего колец зависит от размера насыщенного цикла циклоалк[Ь]индола.

Установлено, что направление реакции оксимеркурирования-демеркурирования N-тозилатов тегграгидроциклоалк[Ь]индолов ацетатом ртути зависит от природы орото-заместителя и размера карбоциклического фрагмента.

Обнаружено, что при взаимодействии N-ацетилированных производных ормо-циклоалкениланилинов с 12 в присутствии NaHC03 происходит ряд последовательных реакций, приводящих к 3-ацетокси-гексагидроциклопент[Ь]индолам.

Выявлено, что при обработке Ы-тозил-2,3-эпокси-гексагидрокарбазолов бромистым ацетилом происходит раскрытие оксиранового цикла, замещение тозильной группы на ацетильную и бромирование ароматического кольца.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на V Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной школе «Химия и медицина» (Уфа, 2005 г.), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005 г.), IV и V Всероссийских научных INTERNET-конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2005 г., 2006г.)', Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006 г.),

г.), IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006 г.), III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006

г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 статья и тезисы 7 докладов. •

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Гетероциклы циклоалк[Ь]индолинового ряда как составные части природных алкалоидов и способы их синтеза», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (123 наименования). Ее содержание изложено на 129 страницах машинописного текста и включает 5 рисунков, 1 таблицу.

Автор выражает глубокую признательность доктору химических наук, профессору Гатауллину Раилу Рафкатовичу за постоянное внимание, кон-■ сультации и неоценимую помощь при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Получение новых функционально замещенных частично гидрированных карбазолов

Известно, что бромарены при взаимодействии с бутилвинилэфиром в присутствии солей палладия преимущественно образуют ацетоарены.

Схема 1

С целью получения 6-бром-1,2-ди-0-функционализированного 8-метилкарбазола 1, из которого в последующем можно было бы выйти к 6-ацетопроизводному, применяемому в синтезе аналогов оливацина 3, мы исследовали реакцию бромирования 1-бромгексагидрокарбазола 5Ь. Попутно были исследованы и другие карбазолы.

Схема 2

я'

4ак1

Тя

5а-й

Вг2 СН2С12 ИаНСОз 20°С

Те 6а-а

/ N \ Я I Вг

К

Тз

5е-г (32-81%)

Те

6с-ё (71-91%)

И^Я^Н (а); Я'=Ме, Я2=Н (Ь); Я'=ОМе, Я2=Н (с); Я'=К2=Ме (<!); К'=К2=Ме, Я*=Вг (е); Я'КЭМе, 112=Вг, Я3=Н (0; К'=Ме, Я2=Н, Я3=Вг

Тозилаты 6- или 5-бромпроизводных 5,8-диметил-, 8-метил-, 8-метокси-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазолов получали с применением методик, разработанных в нашей лаборатории из соответствующих Ы-тозилатов 2-(2-циклогексен-1-ил)анилинов 4а-с1. Циклизацией тозилатов 4а-(1 под действием Вг2 получили гетероциклы 5а-с1. Последующая реакция гетероцикла 5<1 с Вг2 приводит к продукту электрофильного С-6-замещения 5е. В то же время, в аналогичной реакции гетероцикла 5с с Вг2 в качестве основного вещества получено соединение 5Г — продукт замещения в положение С*. Неидентифицирован-ная примесь второго изомера предположительно соответствует С7-бромированному аналогу.

Гексагидрокарбазол 5Ь к реакции дальнейшего бромирования оказался менее чувствительным. Попытки введения атома брома в ароматическое ядро этого соединения в СН2С12 на свету заканчивались бромированием растворителя. Продукт 5g нами был получен в темноте.

При нагревании в пиперидине соединения 5а^ подвергаются дегидрога-логенированию в тетрагидрокарбазолы 6а^.

2. Получение эпоксидов циклопент[Ь]индолов

Исследование реакций окисления N-тозилатов 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов 9b-d показало, что при взаимодействии гете-роцикла 9d с надмуравьиной кислотой в смеси бензол/СНзСЫ образуются транс- и цис-эпоксиды 10d и lid, соотношение которых после вьщеления составило ~ 1:1. Соотношение продуктов окисления в аналогичных условиях то-зилатов тетрагидроциклопент[Ь]ицдолов 9Ь,с мало отличается от предыдущего. Установлено, что реакционная смесь содержит также непрореагировавший исходный индол 9b-d. Соединения 10с,d и llc,d индивидуализированы. В случае окисления индолина 9Ь в чистом виде выделен только эпоксид lib, имеющий меньшее значение Rf по сравнению с ЮЬ. Эпоксид 10b от исходного вещества 9Ь и цис-аналога lib отделить не удалось.

Схема 3

R 7a-d

9a-d

I Н

Ts

10b-d (26-36%)

I H Ts

llb-d (29-37%)

R*=R2=H (a); R'=Me, R2=H (b); R'=OMe, R2=H (c); R^R^Me (d)

Структура эпоксидов установлена спектральными методами. Ориентация трехчленного и азотсодержащего колец в циклопент[Ь]индолинах подтверждена также рентгеноструктурным анализом на примере гетероциклов 10d и lid (рис.1 и 2).

Рис 1. Вид молекулы 10d в тепловых эллипсоидах (с 50% вероятностью)

Рис 2. Вид молекулы 1 Id в тепловых эллипсоидах (с 50% вероятностью)

В институте элементоорганических соединений РАН также был осуществлен анализ кристаллических упаковок соединений 10d и lid (рис. 4 и 5).

Рис 3. Молекулы lid, связанные кон- Рис 4. Молекулы 10d, связанные контактом С-Н.. .О связаны осью второго тактом С-Н.. .О связаны плоскостью, порядка А перпендикулярной оси с

Соотношение продуктов реакции эпоксидирования тозилатов 9b-d над-муравьиной кислотой резко отличается от соотношения продуктов реакций эпоксидирования, проведенных ранее, N-мезилатов этих цикло-пент[Ь]индолинов диметилдиоксираном. Для сравнения влияния размера защитной группы у атома азота на соотношение эпоксидов нами была предпринята попытка проведения иодциклизации >1-(ор/яо-нитробензолсульфонил)-2-(2-циклопентен-1-ил)-3,6-диметиланилина 13, имеющего еще более объемный

заместитель по сравнению с тозилом. Однако, вероятно, из-за стерических факторов продукт циклизации получить не удалось.

. Схема 4

СН, ,--\ _ СНз

ын

I

СН3 502С6Н^02

Н I

ЙОгСеН^Ог

14

По схеме 5, исходя из циклопентенилксилидина 15, был синтезирован И-мезилат тетрагидроциклопент[Ь]индола 18, имеющий меньший размер КГ-заместителя по сравнению с тозилом. Окисление соединения 18 надмуравьиной кислотой показало, что соотношение эпоксидов 19 и 20 мало отличается от соотношения тозилатов 10<1:11с1 и составляет ~ 1:1.

Схема 5

Рур ^

120-130°С

СНз

сн3

СНз

н2о2 нсоон

СН3С*Г СбНб

50-60°С СНз

20 (26%)

3. Эпоксидировакие ГЧ-тозилатов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов

В отличие от циклопент[Ь]индолов взаимодействие М-тозилатов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов 4Ь-с1 с надмуравьиной кислотой приводит к' единственному эпоксиду. Отсутствие эпоксида с г/ис-расположением азотсодержащего и оксиранового циклов мы объясняем стерическим влиянием «лишней» метиленовой группы в случае тетрагидрокарбазолов 4Ь-с1, что хорошо демонстрируется при построении моделей этих соединений.

н2о2 нсоон

МеСЫ с6нв

50-60°С к1 I Н

Тэ Тх

4Ь-<1 21Ь-<5 (50-84%)

Я1=Ме, К2=Н (Ь); я'=ОМе, (с); К'=Кг=Ме (ф

Обнаружено, что реакция окисления идет и в отсутствии муравьиной кислоты. Однако в этом случае выход продукта эпоксидирования составил только 10%. В эксперименте, проведенном на примере соединения 4с1, наблюдается возврат значительного количества непрореагировавшего исходного тетрагид-рокарбазола.

4. Раскрытие эпоксидов

В литературе известно раскрытие эпоксидного кольца под действием спиртов. Нами были получены монометиловые эфиры 22й и 23Ь,<1 действием метанола в присутствии катионита КУ-2 на гетероциклы 10с1 и 11Ь,(1. Соединения идентифицировании спектрами ЯМР 'Н и методом НН-корреляции.

Схема 7

МеОН КУ-2

50°С

МеОН КУ-2

50°С

,-ОСНз

СН3

Те

23Ь,а (74-76%)

Я1=Ме, Я2=Н (Ь); к'^-Ме (с!)

Также установлено, что обработка эпоксидов 21Ь,<1 катеонитом КУ-2 в метаноле при 50°С приводит к гексагидрокарбазолам 24Ь, 25Ь. Исходя из механизма последующего раскрытия протонированного эпоксида А, гидроксиль-

9

ная группа при С1 и атом азота должны иметь анти-расположение в образующейся молекуле. Взаимную ориентацию гидроксильной и метоксильной групп в полученных гексагидрокарбазолах 24Ь, 25Ь установили из следующего предположения. Если бы атаке молекулой метанола подвергался карбкатион В, то в продуктах реакции могли бы оказаться изомерные гексагидрокарбазолы 24а,Ь и 25а,Ь. Так как экспериментально установлено образование только одного изомера, мы предположили, что 8К2 атаке, вероятно, подвергается протониро-ванный эпоксид А, что ведет к соединениям 24Ь, 25Ь.

Схема 8

25Ь: RI=R2=Me (89%)

Попытка применения катионита КУ-2 в уксусной кислоте для раскрытия эпоксида 21 b оказалась безуспешной. При взаимодействии эпоксида 21 b с уксусной кислотой в присутствии серной кислоты получены два соединения в качестве основных продуктов реакции: моноацетилированный продукт трансраскрытия 26 и диацетилированный гексагидрокарбазол 27. Соединение 27, возможно, является продуктом последующей этерификации моноацетата 26.

Схема 9

5. Взаимодействие ненасыщенных циклоалк[Ь]индолов с дихлоркарбеном

С целью получения ряда других функционализироваиных гексагидрокар-базолов, полезных в синтезе аналогов противоопухолевых алкалоидов, нами была изучена реакция присоединения дихлоркарбена, генерированного по методу Макоша, к циклопент[Ь]индолу 9Ь и тетрагидрокарбазолам 6с,с!. В результате реакции образуются адцукты 28с,с1,29 с высокими выходами.

Схема 10

. СНС1з

ШОН ТЭБАХ

6с: Я =ОМе, Я =Н, п=2

6(1: я'-Я^Ме, п=2 9Ъ: я'=Ме, К2=Н, п=1

28с: я'=СМе, Я2=Н, п=2 (56%) 28(1: я'=К2=Ме, п=2 (80%) 29: я'=Ме, Я2=Н, п=1 (86%)

Однако всё попытки раскрытия циклопропанового кольца не увенчались успехом. Полученные гетероциклы оказались достаточно устойчивыми к действию различных реагентов.

Так, при нагревании соединения 29 с НВг в СНзСООН в присутствии воды образуется индолин 30. Под действием гпСЬ-2Н20 в СН3СООН из соединения 29 также получен тетрацикп 30, а также, предположительно, карбазол 31 (—5%). Состав и структура полученных тетрациклов установлена элементным анализом и методами ЯМР-спектроскопии.

Схема 11

НВгшш7ПС12/ С1 СНзСООН //

н2о*

6. Новый способ получения 6-бромгексагидрокарбазолов

При исследовании реакции раскрытия эпоксидов 21Ь,с1 бромистым ацетилом нами обнаружено раскрытие оксиранового цикла, замещение тозильной группы на ацильную и бромирование ароматического кольца с образованием гексагидрокарбазолов 32Ь,(], ЗЗЬ. Первые две реакции в принципе представи-мы. Как известно, галогенирование ароматического ядра — хорошо изученный процесс с известными реагентами. Однако протекание этого превращения при

нагревании с бромистым ацетилом ароматического соединения встречается редко.

Схема 12

»2 ' „2

АсВг И

п 50-б0°С

° N -

Я I Н ОАо

Ас

32Ь (37%), 3211 (64%) Я'=Ме, Я2=Н (Ь); К^Я^Ме (ё)

........

ЗЗЬ (18%)

Аналогичное переацилирование и бромирование в ароматическое ядро наблюдается также при взаимодействии 1-бромгексагидрокарбазола 5Ь с бромистым ацетилом, приводящее к дибром производному 34.

Схема 13

Механизм данного превращения нами до конца не выяснен. Одно из вероятных направлений образования продуктов 32Ь,<1, по нашему мнению, следующее. Раскрытие эпоксида протекает по известной классической схеме, приводя к сложному эфиру бромида 35Ь,<1.

Схема 14

»2 _ „2 о

СН3СОВ1

21М

НВг

-Вг

АсВг

-НВг

,2

,2

Вг,

Вг

"""Вг

'Вг

ОАс

Я

ОАс

37М

Ас

32Ь,(1

К1=Ме, (Ь); И'=Я2=Ме (с!)

Дальнейшие исследования позволили установить, что главным условием протекания последних двух реакций является присутствие влаги. При отсутствии влаги достаточно длительное нагревание соединения 21Ь не приводит к изменению состава реакционной смеси. При добавлении нескольких капель воды происходит достаточно быстрое образование гетероцикла 32Ь, имеющего меньшее значение Яг по сравнению с тозилатом ЗЗЬ. В качестве остатка от то-зильного фрагмента выделен продукт реакции, соответствующий формуле па-/>а-СНзРЬ88РЬСНз. Предположительно, серно-кислородная группировка то-зильного фрагмента и является окислителем Вг—аниона до Вг, который затем и участвует при замещении протона Н4в ароматическом кольце гексагидрокарба-зола. Образование На1 из аниона НаГ в литературе известно. Окисление аниона галогена может происходить как под действием диметилдиоксирана, так и ди-метилсульфоксида.

7. Гидроксимеркурирование-демеркурирование 1Ч-тозилатов-3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов

С целью получения 2-гидроксипроизводных Ы-тозилатов гексагидроцик-лоалк[Ь]индолов мы изучали реакции соответствующих тетрагидроцикло-адк[Ь]индолов ба-с, 9а-с и 18 с ацетатом ртути.

При взаимодействии гетероцикла 6а с ацетатом ртути получены два спирта 38а и 39 в соотношении ~ 3:2. В то же время, реакция оксимеркуриро-вания-демеркурирования соединений 6Ь,с, имеющих суз/лскзаместители, в этих условиях дает только спирты 38Ь,с. Предположительно, о/>/яо-заместитель отталкивает тозильную группу в сторону циклогексенового кольца, и это препятствует образованию комплекса В, трансформирующегося в ртутьпроизводное Б. В случае же соединения ба, нет отталкивающего эффекта орто-заместителя.тозильная группа создает меньшее препятствие для образования комплекса В. При восстановлении трансформеров Сий №ВН4 образуются два спирта.

НЕ(ОЛс)2

ТГФ 70°С

Г й

Тз

ба-с

-ВДОАсЪ

ОАс

I Н НцОАс к

Тз

■-'ОАс

НаОАс

несолон

ЫаВН, ЫаОН

ТГФ *

20°С

ОН

ОН

38а-с (49-79%)

Я=Н (а), Я=Ме (Ь), И=ОМе (с)

Соединение 39 в чистом виде выделить не удалось. Спектральные характеристики ЯМР !Н были определены в смеси с соединением 38а в, соотношении 38а:39=3:2.

Ориентация гидроксильной группы в соединениях 38а-с у атома углерода С2 подтверждена МОЕ-экспериментом на примере гетероцикла 38а.

8. Синтез ГЧ-тозилатов 2-гидрокси-1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроциклопент[Ь]индолов

При взаимодействии же тетрагидроциклопент[Ь]индолов 9а-с и 18 с ацетатом ртути и последующей обработке боргидридом натрия в ТГФ получаются только спирты 40а-с1. В этом случае отсутствие орюо-заместителя в соединении 9а не способствует, как в случае тетрагидрокарбазола 6а, образованию спирта с !/ис-расположенной по отношению к атому азота гидроксильной группой. Вероятно, здесь из-за влияния тозильной группы исключается существование изомерного комплексу Е ртутного производного.

40а-а (62-75%)

Я^РЬ, К'=Я2=Н (а)

к'=Ме, Я2=Н (Ь) Я=Р1г, К'=Я2=Мс (с) Л=Ме, я'=К2=Ме (а, 18)

9. Синтез кетопроизводных гексагидроциклоалк(Ь]индолов

Окисление смеси спиртов 38а и 39 бихроматом калия в ацетоне в присутствии серной кислоты приводит к кетону 41.

Схема 17

• Т1

|ОИ

38«. 39 41(66%) 42

Окисление спирта 40Ь бихроматом калия в присутствии серной кислоты в ацетоне приводит к кетону 43. Реакция кетона 43 с гидроксиламином в метаноле дает цис- и транс-оксшш. 44 и 45. Определить ориентацию гидроксиль-ной группы в индивидуализированных колоночной хроматографией соединениях 44 и 45 нам не удалось. Попытка ввести их в перегруппировку Бекмана приводит к осмолению реакционной смеси.

Схема 18

Ш':

н

СНз

I

Те 40Ь

К2С12О7 Г.—V МН2ОННС1

112804 * С 1 \ / МеОН *

20°С Г^КЛТ КаНС°3 СНз

н

Тб

43 (67%)

Окисление в аналогичных условиях соединения 24Ь бихроматом калия позволяет получить 1-оксопроизводное 48 с хорошим выходом.

Схема 19

Н н

\ К2СГ207

......ОСНэ

N

Н2504 (СВДгСО

осн3

СНз |5 Н ОН СНз |5 Н Ъ

24 Ь 48 (70%)

Ориентация метоксигруппы в соединениях 24Ь и 48 уточнена Ж>Е-экспериментом на примере кетона 48.

10. Окисление 1Ч-тозилатов 3,4,4я,9а-тетрагидрокарбазолов перманганятом калия

Известно, что перманганат калия широко применяется для получения г/мс-диолов из алкенов. С целью получения 1,2-дигидроксилированных 1,2,3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов нами изучена реакция Ы-тозил-3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов с КМп04.

Установлено, что при перемешивании соединений 6Ь,с с КМПО4 в смеси Н20/Ме0Н/МеСЫ получены соответствующие диолы 49Ь,с с высокими выходами.

Схема 20

КМп04

Н20/Ме0Н/ МеСК

он

¥

Я I он

Те

49Ь (92%), 49с (89%) И=Ме (Ь), Я=ОМе (с)

11. Синтез аналогов противосаркомного и противомеланомного препарата азиридинилциклопент[Ь]индолхинона

Соединение 50 и его О-ацетат проявляют высокую противомеланомную активность (рис. 5).

Нами были проведены исследования по синтезу гексагидроцикло-пент[Ь]индолов, из которых могут быть получены структурные аналоги этого соединения.

В качестве исходного вещества использовали М-ацетил-2-метокси-6-(2-циклопентен-1-ил)анилин 51а. Установлено, что окисление амида 51а перекисью водорода в смеси Н1РО4 и уксусной кислоты приводит к гетеро-циклу 52 с хорошим выходом. Образование единственного продукта циклизации объясняется наличием орто-метоксильной группы, отталкивающей ацетильный заместитель по направлению к алкенильному фрагменту, тем самым приводя к частичному экранированию последнего, что уменьшает число вероятных направлений атаки связи С=С объемной частицей вольфроматного реагента. В результате образуется только один эпоксид из двух возможных, который и предшествует индолину 52. Полученный спирт 52 под действием уксусного ангидрида превратили в диацетилированный индолин 53.

О

10

20

Рис. 5.

н2о2

У^КНАо Ка2\У04

Н3Р04

ОСН3 АсОН

51а

МНАс

СН30

53(93%)

Для получения стереоизомерного соединению 53 гетероцикла 58а провели реакцию иодциклизации амида 51а. Попутно было исследовано соединение 51Ь. Образование соединений 57а,Ь мы объясняем протеканием в этом процессе ряда последовательных превращений. Циклизация амидов 51а,Ь под действием иода приводит к 3-иодгексагидроциклопент[Ь]индолам 55а,Ь, которые изомеризуются в тетрациклы 56а,Ь. Изомеризация, видимо, обусловлена высокой подвижностью атома галогена. В литературе существование таких четвертичных солей известно. При раскрытии образовавшегося оксазолиевого цикла под действием водного ЫаНСОз получается соединение 57а,Ь.

Схема 22

55а,Ь (65%)

я1

56а,Ь (80%) Мб

ЫаНСОз

НгО СНС1з

Я'^ОМе, Я2=Н (а); а'=Кг=Ме (Ь)

Для установления механизма образования аминоэфира 57а,Ь из цикло-пентениланилина 54Ь синтезировали 3-иодиндолин 59. Последующее ацетили-рование приводит к Ы-ацетильному производному 55Ь, которое при нахождении в растворителе оказалось достаточно устойчивым к изомеризации. При перемешивании иодпроизводного 55Ь в СНС13 в присутствии воды и ЫаНСОз образуется аминоэфир 57Ь. Присутствие сигналов в спектре ЯМР 'Н реакционной смеси, где соотношение 55Ь:57Ь составляет ~ 1:1, промежуточного соединения 56Ь не обнаружено. Тетрацикл 56Ь получили нагреванием индолина 55Ъ в бензоле в течение двух часов.

Гетероциклы 57а,Ь по реакции с уксусным ангидридом были превращены в диацетилированные индолины 58а,Ь.

Сравнение спектров ЯМР 'Н диацетатов 53 и 58а показало существование различий в КССВ протона И3". Ориентация ацетоксигруппы в гетероциклах 58Ь и 53 в большей степени влияет на химсдвиг углеродных атомов С** (67.2 и 70.8 м. д., соответственно) и С3 (74.6 и 80.4 м. д., соответственно).

Соединения 57а,Ь в дальнейшем могут быть использованы в синтезе ге-тероциклов 60, 61я,Ь — аналогов азиридинилциклопентен[Ь]индолхинона 50.

Для получения дигидроксипроизводного 65 тетрагидроцикло-пент[Ь]индол 64 окислили КМп04 в смеси НгО/МеОН/МеОГ.

Схема 23

СН30 ^

63 (94%)

СНзО ^ "

64(95%)

МеСИ/МеОН/

н2о

КМп04

сн3о

62

Н

О,

1Ас

СНзО ^

65(91%)

сн3о

66

Таким образом, в данной работе был проведен цикл исследований, направленных на поиск методов получения гетероциклов, функционализирован-ных в ненасыщенном фрагменте, возможных синтонов в синтезе аналогов природных алкалоидов, потенциально биологически активных веществ из доступных галогенпроизводных циклоалк[Ь]индолов.

1. Установлено, что взаимодействие 1Ч-тозилатов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов и 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов с надму-равьиной кислотой ведет исключительно к эпоксидам, соотношение цис- и транс-изомеров которых зависит от размера насыщенного цикла цикло-алк[Ь]индола. В случае циклопентеновых производных образуется два эпокси-да с цис- и транс- расположением оксиранового и азотного циклов. Окисление циклогексеновых гомологов протекает стереоспецифично с образованием транс- изомера.

2. Выявлено, что направление реакции оксимеркурирования-демеркурирования Ы-тозилатов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов и 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов ацетатом ртути зависит от природы орто-заместителя и размера карбоциклического фрагмента. При наличии орто-метильной или метоксильной группы протекает стереоспецифично с образованием единственного продукта окисления, тогда как в отсутствии таковых получены два стереоизомерных спирта. Из циклопентеновых гомологов образуется только один изомер.

3. Обнаружено, что при взаимодействии Ы-ацетил-2-метокси-(или -2,5-диметил)-6-(2-циклопентен-1-ил)анилина с 12 в присутствии ЫаНСОз происходит ряд последовательных реакций, приводящих к 5-метокси или 5,8-диметил-3-ацетокси-1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроциклопент[Ь]индолу.

4. При взаимодействии с дихлоркарбеном И-тозилаты 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов и 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов с хорошими

ВЫВОДЫ

выходами образуют продукты циклопропанирования по двойной связи с /ирамс-расположением трехчленного и азотсодержащего циклов. 5. При исследовании реакции раскрытия 1Ч-тозил-8-метил-(или -5,8-диметил)-1,2-эпокси-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазола бромистым ацетилом обнаружено раскрытие оксиранового цикла, замещение тозильной группы на ацильную и бромирование ароматического кольца.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1..Лихачева H.A., Гатауллин Р.Р., Ишбердина P.P., Кажанова Т.В., Шитикова О.В, Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б. Реакция N-тозилатов 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов и 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов с дихлор-карбеном. // Башкирский химический журнал. - 2006. - № 1. - С. 39-40.

2. Лихачева H.A., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б. Реакция 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов с дихлоркарбеном. // Материалы V Всероссийского научного семинара и Молодежной научной школы «Химия и медицина». Уфа. - 2005. - С. 47.

3. Лихачева H.A., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б. Получение 1-бром-, 1,5-или 1,6-дибром-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазолов и их дегидрогалогениро-вание. // Материалы Международной конференции по химии гетероциклических соединений. — Москва. — 2005. - С.227.

4. Лихачева H.A., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б. Синтез замещенных частично гидрированных карбазолов. // Материалы IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа. - 2005. - С.125.

5. Абдрахманов И.Б., Галин AM., Лихачева H.A., Гатауллин Р.Р., Миннигулов Ф.Ф., Хуснитдинов Р.Н., Толстиков Г.А. Новые аспекты внутримолекулярной циклизации орто-алкенилариламинов. // Материалы Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы». - Пермь. -2006. -С. 73.

6. Лихачева H.A., Гатауллин P.P., Хуснутдинов Р.Н., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Получение 3-метилениндолов и их аналогов из алкениланилинов. // Материалы III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» Черноголовка. — 2006. - С.353.

7. Лихачева H.A., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б. Получение эпоксидов гек-сагидроциклоалк[Ъ]индолов. // IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». — Сыктывкар. — 2006. - С.111.

8. Лихачева H.A., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б. Гидроксимеркурирование-демеркурирование N-тозилатов тетрагидроциклоалк[Ь] индолов П Материалы V Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа. - 2006. - С. 129.

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 88 , тираж 100 шт, 450054, пр. Октября, 71

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Природные соединения, содержащие в своем составе циклоалк[Ь]индольные фрагменты.

1.2. Наиболее часто применяемые способы получения частично гидрированных карбазолов.

1.3. Способы получения тетрагидроциклопент[Ь]индолов.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Получение новых функционально замещенных частично гидрированных карбазолов.

2.2. Получение эпоксидов циклопент[Ь]индолов.

2.3. Эпоксидирование 1\Г-тозилатов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов.

2.4. Раскрытие эпоксидов.

2.5. Взаимодействие ненасыщенных циклоалк[Ь]индолов с дихлоркарбеном.

2.6. Новый способ получения 6-бромгексагидрокарбазолов.

2.7. Гидроксимеркурирование-демеркурирование К-тозилатов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов.

2.8. Синтез Ы-тозилатов 2-гидрокси-1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроциклопент[Ь]индолов.

2.9. Синтез кетопроизводных гексагидроциклоалк[Ь]индолов.

2.10. Окисление И-тозилатов

3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов перманганатом калия.

2.11. Синтез аналогов противосаркомного и противомеланомного препарата азиридинил цикл опент[Ь]индолхинона.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Неослабевающий интерес к развитию новых методов и подходов к синтезу различных производных циклоалкбензпиррола обусловлен высокой биологической активностью природных и синтетических соединений, содержащих фармакофорный индольный фрагмент. Широкое применение в синтезе подобных систем нашли оршо-алкениланилины. На их основе разработаны схемы получения некоторых представителей противоопухолевых препаратов, промежуточных гетероциклов в синтезе природных алкалоидов, их аналогов и противоопухолевых агентов. Синтез гетероциклических соединений посредством воздействия на алкениланилины электрофильных реагентов относится к одному из наиболее эффективных способов циклофункционализации, в результате которого достигается решение задачи получения целевого продукта и закладывается условие последующей легкой функционализации. Несмотря на большое количество таких методов, их применение ограничивается факторами, препятствующими фармакологически приемлемой очистке продуктов реакции. Главными факторами являются: участие в гетероциклизации реагентов, содержащих селен, применение олова и тяжелых металлов, образующих высокотоксичные и трудноотделяемые побочные вещества, или отсутствия стерео-селективности ее протекания, возможность приложения в некоторых случаях метода только к единичным представителям ряда алкени-ланилинов. Поэтому систематическое изучение и разработка методов получения новых гетероциклов на основе продуктов циклизации легкодоступных производных 2-(2-циклоалкен-1-ил) в настоящее время актуально.

Работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук, проведенных в соответствии с темой «Разработка новых методов направленной гетероциклизации апкенилариламинов» (№ государственной регистрации 01.20.0601533).

Целью диссертационной работы является разработка методов получения оксипроизводных циклоалк[Ь]индолов.

В результате исследований обнаружено, что при окислении 1Ч-тозил-тетрагидроциклоалк[Ь] индолов надмуравьиной кислотой образуются эпокси-ды, в которых ориентация эпоксидного и азотсодержащего колец зависит от размера насыщенного цикла циклоалк[Ь]индола.

Установлено, что направление реакции оксимеркурирования-демеркурирования К-тозилатов тетрагидроциклоалк[Ь]индолов ацетатом ртути зависит от природы фшо-заместителя и размера карбоциклического фрагмента.

Обнаружено, при взаимодействии К-ацетилированных производных орто-циклоалкениланилинов с Ь в присутствии КаНСОз, происходит ряд последовательных реакций, приводящих к 3-ацетокси-гексагидроциклопент[Ь] индолам.

Выявлено, что при обработке К-тозил-2,3-эпокси-гексагидрокарбазолов бромистым ацетилом происходит раскрытие оксиранового цикла, замещение тозильной группы на ацетильную и бромирование ароматического кольца.

Таким образом, в данной работе был проведен цикл исследований, направленных на поиск методов получения гетероциклов, полезных в синтезе биологически активных веществ, аналогов природных алкалоидов, из доступных галогенпроизводных циклоалк[Ь]индолинов.

116 выводы

1. Установлено, что взаимодействие И-тозилатов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов и 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов с надмуравьиной кислотой ведет исключительно к эпоксидам, соотношение цис- и транс-изомеров которых зависит от размера насыщенного цикла циклоалк[Ь]индола. В случае циклопентеновых производных образуется два эпоксида с цис- и транс- расположением оксиранового и азотного циклов. Окисление циклогексеновых гомологов протекает стереоспецифично с образованием транс-изомера.

2. Выявлено, что направление реакции оксимеркурирования-демеркурирования ]М-тозилатов 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов и 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов ацетатом ртути зависит от природы орто-заместителя и размера карбоциклического фрагмента. При наличии орто-метильной или метоксильной группы протекает стереоспецифично с образованием единственного продукта окисления, тогда как в отсутствии таковых получены два стереоизомерных спирта. Из циклопентеновых гомологов образуется только один изомер.

3. Обнаружено, что при взаимодействии К-ацетил-2-метокси- (или -2,5-диметил)-6-(2-циклопентен-1-ил)анилина с Ь в присутствии ИаНСОз, происходит ряд последовательных реакций приводящих к 5-метокси или 5,8-диметил-3-ацетокси-1,2,3,За,4,8Ь-гексагидроциклопент[Ь]индолу.

4. При взаимодействии с дихлоркарбеном К-тозилаты 3,4,4а,9а-тетрагидрокарбазолов и 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопент[Ь]индолов с хорошими выходами образуют продукты циклопропанирования по двойной связи с ягршс-расположением трехчленного и азотсодержащего циклов.

5. При исследовании реакции раскрытия 1^-тозил-8-метил- или (-5,8-диметил)-1,2-эпокси-1,2,3,4,4а,9а-гексагидрокарбазола бромистым ацетилом обнаружено раскрытие оксиранового цикла, замещение тозильной группы на ацильную и бромирование ароматического кольца.

117

1. Z. Hua, Н. Hong-Ping, L. Xiao-Dong, W. Yue-Hu, Y. Xian-Wen, D. Ying-Tong, H.

2. Xiao-Jiang. Three new indole alkaloids from the leaves of Alstonia scholaris. II Helv. Chim. Acta. 2005.-Vol. 88. - № 9. - P. 2508-2512.

3. Z. Hua, Y. Jian-Min. Indole alkaloids from the whole plants of Ervatamia officinalis. II Helv. Chim. Acta. 2003. - Vol. 88. - № 9. - P. 2537-2542.

4. T.-S. Wu, T. Ohta, H. Furukawa. Isolation and structural studies on new natural products of Murrayaquinone A. // Heterocycles. 1983. - Vol. 20. - № 7. - P. 1267-1270.

5. T.-S. Kam, L. Arasu and K. Yoganathan. Alkaloids from Kopsia pauciflora. II Phytochemistry. 1996. - Vol. 43. - № 6. - P. 1385-1387.

6. N.M. Cuong, T.Q. Hung, T.V. Sung, W.C. Taylor. A new dimeric carbazole alkaloid from Glycosmic stenocarpa. II Chem. and Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52.-№ 10.-P. 1175-1178.

7. Atta-ur-Rahman. Isolation and structural studies on new natural products of potential biological importance. // Pure and Appl. Chem. 1989. - Vol. 61. - № 3. - P. 453-456. //РЖХим 22 E96.

8. Zhou-Hua, He Hong-Ping, Kong Ning-Chuan, Wang Yue-Hu, Liu Xiang-Dong, Hao

9. Xiao-Jiang Three new indole alkaloids from the leaves of Kopsia officinalis. II Helv. Chim. Acta. 2006. - Vol. 89.- № 3. - P. 515-519.

10. T.-S. Kam, K.-T. Nyeoh, K.-M. Sim and K. Yoganathan. Alkaloids from Alstoniascholaris. // Phytochemistry. -1997.- Vol. 45. № 6. - P. 1303-1305.

11. С. Ito, S. Katsuno, M. Itoigava, N. Ruangrungsi, T. Mukainaka, M. Okuda, H. Nishino, H. Furukawa. Four new alcaloids from leaves of Clausena anisata. II J. Nat. Prod. 2000. - Vol. 63. - № 8. - P. 125-127.

12. K.M. Meragelman, T.C. Mckee, M.R. Boyd. A new carbazole alkaloid from Murraya siamensis. // J. Nat. Prod. 2000. - Vol. 63. - № 3. - P. 427-429.

13. C. Li, J.B. Gloer, D.T. Wicklow, P.F. Dowd. Thiersinines A and B: Novel antiin-sectan indole diterpenoids from a new fungicolous Penicillium species (NRRL 28147). // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - № 18. - P. 3095-3098.

14. S. Martinez-Luis, R. Rodriguez, L. Acevedo, M. Gonzalez, A. Lira-Rocha, R. Mata. Malbrancheamide, a new calmodulin inhibitor from the fungus Malbranchea aurantiaca. II Tetrahedron. 2006. - 62. - № 8. - P. 1817-1822.

15. M. Zeches-Hanrot, J.-M. Nuzillard, B. Richard, H. Schaller, H. D. Hadi, T. Seve-net and L. Le Men-Olivier. Alkaloids from leaves and stem bark of Ervatamia pe-duncularis. II Phytochemistry. 1995. - Vol. 40. - № 2. - P. 587-591.

16. S. Takano, K. Inomata, T. Sato, M. Takahashi, K. Ogasawara. The enantioselective total synthesis of natural (-)-aphanorphine. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1990.-№4.-P. 290-292.

17. N. Neuss, M. Gorman, G. H. Svoboda, G. Maciak, C. T. Beer. Vinca alkaloids III. Characterization of Leurosine and Vincaleukoblastine, new alkaloids from Vinca rosea Linn. II J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol 81. - № 5. - P. 4754-4755.

18. M. Gorman, N. Neuss, K. Biemann. Vinca alkaloids. X. The Structure of vindo-line.// J. Am. Chem. Soc. 1962. - Vol. 84. - № 3. - P. 1058-1059.

19. M. Ando, G. Buchi, The Total Synthesis of (±)-Vindoline. // J. Am. Chem. Soc. -1975. Vol. 97. -№ 23. - P. 6880-6881.

20. A. Padwa, A.T. Price. Synthesis of the Pentacyclic Skeleton of the Aspidosperma Alkaloids Using Rhodium Carbenoids as Reactive Intermediates. // J. Org. Chem. -1998.-Vol. 63. -№ 3. -P.556-565.

21. C. Ito and H. Furukawa. A new alkaloid from Murraya euchrestifolia II Chem. Pharm. Bull. 1990. - Vol. 38. -№ 5. - P. 1548-1551.

22. H.-J. Knolker and W. Frohner. The total Synthesis of Furostifoline. // Synthesis. -2000,-№6.-P. 2131-2136.

23. G. Lin and A. Zhang. The total synthesis of Clausenamine A // Tetrahedron. -2000. Vol. 56. - № 4. - P. 7163-7169.

24. T.-S. Wu, S.-C. Humg, P.-L. Wu. A new dimeric carbazole alkaloid from Clau-sena excavate. II Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 8.- P. 7819-7821.

25. A. Urrutia, G. Rodriguez. Stereoselective preparation of the ABCD tetracycle of the 20- methyl analogue of the aspidospermine and related alkaloids. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - № 7. - P. 4143-4146.

26. D. Desmaele and J. d'Angelo. Stereocontrolled Elaboration of Quaternary Carbon Centers through the Asymmetric Michael Reaction Using Chiral Imines: Enantioselective Synthesis of (+)-Aspidospermidine. // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. -№9.-P. 2292-2303.

27. M.A. Toczko, C.H. Heathcock. Total synthesis of (±)-aspidospermidine. // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - № 9. - P. 2642-2645.

28. R. Iyengar, K. Schildknrgt, M. Morton, J. Aube. Revisiting a classic approach to the Aspidosperma alkaloids: Anintramolecular Schmidt reaction mediated synthesis of (+)-aspidospermidin. //J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - № 26. - P. 1064510652.

29. F. He, Y. Bo, J.D. Altom, E.J.Corey. Enantioselective total sinthesis of aspido-phytine. // J. Am. Chem. Soc. 1999. - Vol. 121. - № 28. - P. 6771-6772.

30. S. Kato, H. Kawai, T. Kawasaki, Y. Toda, T. Urata, Y. Hayakawa. A new alkaloid from Streptomyces chromofuscus. // J. Antibiot. 1989. - Vol. 42. - № 12.- P. 1879-1881.

31. Y. Nonaka, T. Kawasaki, M. Sakamoto. Total synthesis of carazostatin. // Hetero-cycles. 2000. - Vol. 53. - № 4. - P. 1681-1687.

32. M. Tanaka, K. Shinya, K. Furihata, H. Seto. A new alkaloid from Streptomyces violaceus. II J. Antibiot. 1995. - Vol. 48. - № 2. - P. 326-328.

33. A. Aygun, U. Pindur. Total synthesis of carbazoquinocin C. // Synlett. 2000. - № 6. - P. 1757-1760.

34. R. Fletcher, M. Kizil, C. Lampard, J.A. Murphy, S.J. Roome. Tetrathiafulvalene-mediated stereoselective synthesis of the tetracyclic core of Aspidosperma alkaloids. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1998. - № 5. - P. 2341-2351.

35. M. Kaneda, T. Naid, T. Kitahara, S. Nakamura. Alkaloids from Streptoverticil-lium echimense. II J. Antibiot. 1988. - Vol. 41. - № 8. - P. 602-604.

36. H. Hagiwara, T. Chjshi, H. Fujimoto, E. Sugino, S. Hibino. Total synthesis of carbazomycin G. // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. № 9. p. 5807-5810.

37. A.B. Smith, III, J. Kingery-Wood, T.L. Leenay, E.G. Nolen, T. Sunazuka. Indole Diterpene Synthetic Studies. 8. The Total Synthesis of (+)-Paspalicine and (+)-Paspalinine. // J. Am. Chem. Soc. 1992. - Vol. 114. - № 4. - P. 1438-1449.

38. S. Goodwin, A.F. Smith, E.C. Horning. Alkaloids from Ochrosia elliptica labill. II J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - № 8. - P. 1903-1908.

39. M. Ishikura, A. Hino, T. Yaginuma, I. Agata, N. Katagiri. Total synthesis of ellip-ticine // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - № 6. - P. 193-197.

40. T.R. Kelly, Y. Zhao, M. Cavero, M. Torneiro. Total synthesis of calothrixin. // Org. Lett. 2000. - Vol. 2. - № 4.- P. 3735-3738.

41. K. Takeshi, Y. Satoshi, T. Hidetoshi, F. Tohru. Stereocontrolled total synthesis of (+)-vincristine. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 101. - № 33. - P. 11966-11970.

42. Y. Kaburagi, H. Tokuyama, T. Fukuyama. Total synthesis of (-)-strychnine. // J. Amer. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. - № 33. - P. 10246-10247.

43. P. Clivio, D. Cuilaume, G. Vereauteren, B. Richard, J.-M. Nuzillard, M. ZechesHanrot, L. Le Men-Oliver. Two bis-indole alcaloids from leaves of ervatamia polyneura. // Pytochemistry. 1995.- Vol.40. - № 3.-P. 953-959.

44. J.-M. Nuzillard, P. Thepenier, M.-J. Jacquier, G. Massiot, L. Le Men-Olivier, C. Delaude. Alkaloids from root bark of Strychnos paganensis. // Phytochemistry. -1996. Vol. 43. - № 4. - P. 897-902.

45. Toh-Seok Kam, Yeun-Mun Choo. Kopsifolines A, B, and C, indole alkaloids with a novel hexacyclic carbon skeleton from Kopsia. II Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44.-№5.-P. 1317-1319.

46. H.-J, Knolker, K.R. Reddy. Indoloquinones, part 8. Palladium(II)-catalyzed total synthesis of Murrayaquinone A, Koeniginequinone A, and Koeniginequinone B. // Heterocycles. -2003. Vol.60. - № 5. P. 234-237.

47. H. Furukawa, T.-S. Wu, T. Ohta, C.-S. Kuoh. Isolation and structural studies on new natural products of Murrayaquinone A. // Chem. Pharm. Bull. 1985. - Vol. 33,-№6.-P. 4132-4133.

48. C. Saha, B.K. Chowdhury. Isolation and structural studies on new natural products of Koeniginequinone.//Phytochemistiy. 1998. - Vol. 48. - № 8. - P. 363-365.

49. C. Ito, T.-S. Wu, H. Furukawa. Alkaloid from Murraya euchrestifolia. 11 Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol. 36. - № 6. - P. 2377-2379.

50. N. Heureux, J. Wouters, I.E Marko. Sequential acid/base-catalyzed polyciclization of tryptamine derivatives. A rapid access to Buchi's ketone. // Org. Lett. 2005. -Vol. 7.-№23.-P. 5245-5248.

51. K.R. Campos, M. Journet, S. Lee, E.J.J. Grabowski, R.D. Tilolyer. Assymmetric synthesis of a prostaglandin D2 receptor antagonist. // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. -№ 1. - P. 268-274.

52. A. Zempoalteca, J. Tamariz. A concise synthesis of the natural carbazole mu-konine. // Heterocycles. 2002. - Vol. 57. - № 2. - P. 259-267.

53. D.P. Chakraborty, B.K. Chowdhury. Synthesis of murrayanine. // J. Org. Chem. -1968. Vol. 33. - № 3. - P. 1265-1268.

54. T.L. Scott, B.C.G. Suderberg. Novel palladium-catalyzed synthesis of 1,2-dihydro-4(3//)-carbazolones. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - № 9. - P. 1621-1624.

55. H. Iida, Y. Yuasa, C. Kibayashi. Intramolecular cyclization of enaminones involving aryl palladium complexes. Synthesis of carbazoles. // J. Org. Chem. 1980. -Vol. 45.-№15.-P. 2938-2942.

56. V.F. Patel, G. Pattenden, J.J. Russel. Synthesis of benzofurans indoles and ben-zopyrans via oxidative fue radikal cyclization using cobalt salen complexes. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23. - № 22. - P. 2303-2306.

57. J.A. Murphy, K.A. Scot, R.S. Sinclan, N. Lewis. A New Synthesis of Indoles. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - № 41. - P. 7295-7298.

58. U. Pindur, M. Eitel, E. Abdoust-Houshang. Regioselectivity in the Diels-Alder reactions of 2-vinylindoles and pyrano3,4-b.indol-3-ones with CC-dienophiles. // Heterocycles. 1989. - Vol. 29. - № 1. - P. 11-20.

59. M. Laronze, J. Sapi. 3-Cyanomethyl-2-vinylindoles as thermal indole-2,3-quinodimethane equivalents: synthesis of functionalized 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles. // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - № 3. - P 7925-7928.

60. U. Pindur. New Diels-Alder Reactions with Vinylindoles: A Regio- and Stereo-controlled Access to annulated Indoles and Derivatives. // Heterocycles. 1988. -№5.-P. 1253-1261.

61. M. Eitel, U. Pindur. Reactions of 2-Vynilindoles with Carbodienophiles: Synthetin and Mechanistic Aspects. // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. - № 19. - P. 53685374.

62. R.A. Jones, P.M. Fresneda, T.A. Saliente, J.S. Arqves. The reactivity of 2-vinylindoles with dimethyl acetylenedicarboxylate. // Tetrahedron.- 1984. Vol. 40.-№23.-P. 4837-4842.

63. T. Kishbaugh, G. W. Gobble. Diels-Alder reactions of 2- and 3-nitroindoles. A simple hydroxycarbazole synthesis. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - № 29. - P. 4783-4785.

64. J.-E. Backvall, N.A. Plobeck, S.K. Juntunen. Facile cycloaddition of 2-phenylsulphonyl 1,3-dienes to indoles. // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - № 19.-P. 2589-2592.

65. R.C. Larock, L. Guo. The reactivity of N-(2-iodphenil)tosilamide with 1-acetoxy-1,3-cyclohexadiene. // Synlett. 1995. - № 3.- P. 465-467.

66. M. Kizil, C. Lampard, J.A. Murphy. Studies of the tetrathiafulvalene mediated radical-polar crossover reaction directed toward the total synthesis of alkaloid natural products. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 14. - P. 2511-2514.

67. A.B. Куркин, H.E. Голанцов, A.B. Карчава, M.A. Юровская. Синтез производных 2-(индол-1-ил)пропионовых кислот. // ХГС. 2003. - № 1. - С. 78-86.

68. Е. Campaigne, R.D. Lake. Synthesis of tetrahydrocarbazoles and carbazoles by the Bischler reaction. //J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. - № 4. - P. 478-487.

69. Dinesh K. Dikshit. An efficient synthesis of chestersiene a fungal metabolite. // Jnd. J. Chem. - 1983. - Vol. 22B. -№ 11. - P. 1144-1146.

70. D. Bhattachaiya, D.W. Gammon, E. Van Steen. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole over zeolite catalysts. // Catalysis Lett. 1999. - № 61. - P. 93-97.

71. D.L.J. Clive, C.K. Wong, W.A. Kiel, S.M. Menchen. Cyclofunctionalisation of olefinic urethanes with benzeneselenenyl reagents: a new general synthesis of nitrogen heterocycles. // J. Chem. Soc.,Chem.Comm. 1978. - Vol. 380. - № 9. - P. 379-380.

72. A. Wonq, J.T. Kuethe, I.W. Davies. A general synthesis of N-hydroxyindoles. // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - № 25. - P. 9865-9866.

73. А.Г. Мустафин, И.Н. Халилов, В.М. Шарафутдинов, Д.И. Дьяченко, И.Б. Абдрахманов, Г.А. Толстиков. Модифицированный синтез эллиптицина. // Изв. АН. Сер. хим. 1997. - №3. - С. 630-631.

74. M.G. Saulnier, G.W. Gribble. Generation and reactions of 3-lithio-l-(phenylsulfonyl)indole. // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47. - № 4. - P. 757-759.

75. C. Rivalle, C. Ducrocq, E. Bisagni, J.-M. Lhoste. Synthesis of 1-substituted ellipti-cines by a new route to pyrido4,3-b.carbazoles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1979. -№7. P. 1706-1711.

76. A.H. Jackson, P.R. Jenkins, P.V.R. Shannon. A new approach to the synthesis of ellipticines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.l. 1977. - № 14. - P. 1698-1704.

77. Y. Oikawa, 0. Yonemitsu. Reactions and synthetic applications of P~ oxosulphoxides. Part VI. Anew synthesis of the pyrido 4,3-b.carbazoles olivacine and ellipticine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans.l. 1976. - № 3. - P. 1479-1484.

78. J. Bergman, R. Garisson. A novel sinthesis of 2-amino and 2-hydroxycarbazoles. // Tetrahedron Lett. 1978. - № 42. - P. 4051-4054.

79. M.J.E. Hewlins, A.N. Jackson, A.-M. Oliveira-Campos, P.V.R. Shannon. Synthesis of 8,9,10-trimethoxyellipticine.// J. Chem. Soc., Perkin Trans.l. -1981. №11. -P. 2906-2911.

80. S. Takano, K. Yuta, S. Hatakeyama, K. Ogasawara. A new route to the olivacine type alkaloid ring system via the Fischer base intermediate. A symple synthesis of 6H-pyrido-4,3.-carbazole. // Tetrahedron Lett. 1979. - № 4. - P. 369-372.

81. R. Besselievre, H.-P. Husson. Une synthese efficace de la (±) guatanmbuine et de l'olivacine. // Tetrahedron Lett. 1976. - № 22. - P. 1873-1876.

82. Moskovkina T.V., Pyanzin T.V., Isakov V.V. New one stage synthesis of 3,3'-bis(2-methylindolyl)methane a homolog of the marine antibiotic vibriindole. // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2001. - Vol. 37. - № 2. - P. 259-260.

83. D. Bhattacharya, D.W. Gammon, E. Van Steen. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole over zeolite catalysts. // Catalysis Lett. 1999. - № 61. - P. 93-97.

84. N. Moskalev, M. Barbasiewicz, M. Makosza. Synthesis of 4- and 6-substituted nitroindoles. // Tetrahedron. 2004. - Vol. 60. - № 7. - P. 347-358.

85. M. Brian, Stoltz. Palladium catalyzed aerobic dehydrogenation: from alcohols to indoles and asymmetric catalysis. // Chem. Lett. 2004. - Vol. 33. - № 4. - P. 362363.

86. J.-Y. Laronze, R. El Bolkili, D. Royer, J. Levy. The Fischer indolization of some substituted cyclopentanones. // Tetrahedron. 1991. - Vol. 47. - № 27. - P. 49154926.

87. K. Maruoka, M. Oishi, H. Yamamoto. Regioselective Fisher indole synthesis mediated by organoaluminum amides. // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. - № 10. -P. 7638-7639.

88. M.C. Hillier, J.-F. Marcoux, D. Zhao, E.J.J. Grabowski, A.E. McKeown, R.D. Tiller. Stereoselective formation of carbon-carbon bonds via S^-displacement: synthesis of substituted cycloalkyb.indoles. // J.Org.Chem. 2005. - Vol. 70. - № 21.-P. 8385-8394.

89. P.P. Гатауллин, T.B. Кажанова, JI.T. Ильясова, A.A. Фатыхов, JLB. Спири-хин, И.Б. Абдрахманов. Синтез индолинов и тетрагидрохинолинов из орто-(2-алкенил)анилинов. // Изв. АН Сер. хим. 1999. - № 5. - С. 975-978.

90. L. Xu, W. Chen, J. Ross, J. Xiao. Regioselective aiylation of an electron rich olefin by butyl vinyl ether. // Org. Lett. 2001. - № 3. - P. 295-298.

91. Ишбердина P.P. Синтез функционализированных циклоалкЬ. индолов и хинолонов. // Дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук. Уфа. -2005. - 127 с.

92. Е. Pretsch, Т. Clerk, J. Seible, W. Simon. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Berlin Heidelberg - New-York - Tokyo. Springer - Verlag. 1983.

93. В.И. Шильников. Кристаллография. Москва. - 1994. - 647c.

94. К. Mirsky. Computing in Crystallography. Proc. Intern. Summer School in Crystallographic Computing. Twente: Delft Univ. Press. Twente. 1978. - 169p.

95. P. P. Гатауллин, P. P. Ишбердина, О. В. Шитикова, Ф, Ф, Миннигулов, JI.B. Спирихин, И. Б. Абдрахманов. Получение 4,4а,9,9а-тетрагидрокарбазолов и 1,За,4,8Ь-тетрагидроциклопентЬ.индолов. // ХГС. -2006.-№ 8.-С. 1184-1190. !.

96. И. Б. Абдрахманов, В. М. Шарафутдинов, Г. А. Толстиков. Амино-Кляйзеновская перегруппировка как метод синтеза С-циклоалкениланилинов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1982. № 9. - С. 21602162.

97. J. Barluenga, Н. Varquez-Villa, A. Ballesteros, J.M. Gonzalez. Copper (II) tetrafluoroborate catalyzed ring-opening reaction of epoxides with alcohols at room temperature. // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - № 17. - P. 2817-2819.

98. Pretsch, T. Clerck, J. Seuble, W. Simon. Tables of spectral data for structure determination of organic compounds. Berlin Heidelberg - New-York - Tokyo. Springer - Verlag. - 1983. -731 p.

99. SMART and SAINT, Release 5.0, Area Detector control and Integration Software, Bruker AXS, Analytical X-Ray Instruments. Madison, Wisconsin, USA. -1998.

100. М. Макоша. Реакции карбанионов и галокарбенов в двухфазных системах. // Успехи химии. 1977. - Т.46. Вып. 12. -С. 2174-2202.

101. М. В. Floyd, М. Т. Du, P. F. Fabio, L. A. Jacob, В. D. Johnson. Theoxidation of acetophenones to arylgyoxals with aqueous hydrobromic acid in dimethyl sulfoxide. // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 50. - № 25. - P. 5022-5027.

102. C. Xing, P. Wu, E. B. Skido. Design of cancer-specific antitumor agents based on aziridinylcyclopentb.indoloquinones. // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43. -№3. - P. 457-466.

103. M. В. Злоказов, А. В. Лозанова, В. В. Веселовский. Новый тип кольчато-цепной таутомерии. Прямое доказательство при помощи спектроскопии ЯМР !Н. // Изв. АН. Сер. хим. 2004. - № 3. - С. 521-524.

104. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. Москва. 1976. - С. 451-456.

105. Вейгандт-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Москва. - Химия. - 1968. - С. 469.

106. И. Б. Абдрахманов, В. М. Шарафутдинов, И. А. Сагитдинов, Н. Г. Нигма-туллин, Г. А. Толстиков. Амино-Кляйзеновская перегруппировка как метод синтеза С-замещенных анилинов. // Ж.Орг.хим. 1982. - Т. 18. - № 7. -С.1466-1471.