Синтез и химические превращения 2-окса-6-аза-3,4-бензобицкло [3,3,1] нонанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

БЕЛОРУССКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В.И.ЛЕНИНА

На правах рукописи

ХАМО САМЕХ

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 2-0КСА-6-АЗА-' 3,4-БЕНЗОБИЦИКЛО[з,3,I]НОНАНОВ

■02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени .. кандидата химических наук

Минск - 1991

Работа выполнена в 'Белорусском государственном университете имени В.И.Ленина

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор СТАНИШЕВСКИЙ Л.С.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, старший научный сотрудник ИФОХ АН БССР КОЗЛОВ Н.Г.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИБОХ АН БССР РУБИНОВ Д. Б.

Ведущая организация:

Белорусский технологический институт им. С.М.Кирова (г.Минск)

Защита состоится"17"декабря 1991 г. в 10 ч на заседании специализированного совета Д 056.03.04 при Белорусском государственном университете имени В.И.Ленина (220080, Минск, Ленинский проспект, 4, Белгосуниверситет, Главный корпус, аудитория 206).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского государственного университета.

Автореферат разослан " 22 " ноября 1991 г.

Ученый секретарь 'специализированного совета доктор химических наук

Л.П.КРУЛЬ

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темц. Одним из важнейших направлений синтетической органической химии является поиск новых методов синтеза потенциальных биологически активных соединений. В этой связи внимание исследователей привлекают соединения ряда оксаазабицикло-[з,3,1]нонана, среди которых найдены природные и синтетические вещества, обладающие широким спектром биологического действия.

Среди известных путей построения скелета оксаазабицикло -[з,Зд]нонана метод внутримолекулярной циклизации с использованием до-замещенных 3-гидроксипиперидинов до настоящего времени ограничивался одним примером. В то же . вреда для этих целей могут быть использованы ставшие доступными и в-синтетическом плане практически не изученные N -замещенные 3-гидрокси-6-(2-бензил-оксифенил)-4-пиперидоны. Очевидно, что в данном случае возможно получение целого ряда с различным взаимным расположением атомов азота и кислорода оксаазабицикло£з,3,1]нонанов, в том числе и ранее неизвестных бензопроизводных с полезными свойствами, что представляет несомненный научный и практический интерес.

Данная работа является частью плановых исследований кафедры органической химии Бе'лгосуниверситета по'теме "Разработать методы синтеза новых функционально замещенных органических соединений при участии двойной связи и малых циклов".

Цель работу заключается в разработке на основе Ы -замещенных 3-гидрокси-3-метил-6-(2-бензилоксифенил)-4-пиперидонов методов синтеза ранее неизвестных соединений ряда оксаазабицикло-[~3,3,1]ноняна и изучении их реакционной способности.

■ Научная новизна. Разработан эффективный метод получения За-гидрокси-1,Зе-диметил-6е-(2-бензилоксифенил)-4-пиперидона путем катализируемой ацетатом анилина изомеризации соответствующего Зе-гидроксиизомера. На основе Л/-замещенных З-гидрокси-З-метил- ■ 6е-(2-бензилоксифенил)-4-пиперидонов разработаны простые и удоб-ныз методы получения производных новой гетероциклической системы - 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло£з,3,1]нонана. Показано, что последние существуют как в открытой, так и циклической формах, соотношение которых зависит 0£ их строения и агрегатного состояния. Показана применимость 1;3-бензоксазинов в качестве амино-метилирующих агентов реакции Манниха на примере превращения 3-гидрокси-2-оксотетрагидропиридо^1,2-с]^1,з| бензоксазинов при

- 3 -

взаимодействии с ацетоном и ацетофеноном в б-(З-оксопрошл)-2-окса-6-аза-3,4~бензобицикло[з,3,1]нонан-1,8-диолы. Установлено, что 3-гидрокси-1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиперидоны под действием кислот превращаются в ранее неизвестные 4-окса-1-аза-бицикло[з,3,1]нонан-6-оны. На основе б-(З-гидрокси-З-фенилпропил)-и 6-циннамил-8оС-метил-2-окса-6-аза5ицикло^З,3,1]нонан-1е4. ,8^-диолов разработан метод получения новой гетероциклической структуры - 3«.-метил~9 £-(2-гидрокси$енил)-5 р-фенил-4-окса-1-аза- • трицикло[4.3Л.0^,17]декан-7-ола. Предложена вероятная схема этого процесса как внутримолекулярный вариант реакции Принса при участии двойной связи и кетольной группировки.

Практическая значимость работы заключается в разработке эффективных методов синтеза ранее неизвестных функционально замещенных 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло[з,3,1]нонанов и'4-окса-1-азатрицикло[4.3.1.0^' ]декана, представляющих интерес в качестве биологически активных веществ. •

Публикации и апробация вабогь;; По материалам диссертации опубликовано 3 работы, I работа в печати. Отдельные разделы работы докладывались на У Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991) и Всесоюзной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетеро-циклов (Саратов, 1989).

Обт,ем работы. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 16 рисунков. Список цитируемой литературы включает 120 наименований.

~Содержание.работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Первая глава содержит обзор имевдихся литературных данных по методам синтеза ок-саазабицикло[з,3,1]нонанов. Во второй главе приведены результаты исследований по синтезу и химическим превращениям 2-окса-6-аза-3,4-ч5ицикло[з,3,1]нонанов. Третья глава включает методики проведения экспериментов.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 2.1. Синтез 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло£з,3,1]нонанов

Исходные стереоиэомерные 3-гидрокси-3-метил-6е-(2-бензил-оксифенил)-4-шшеридоны 3-6 получены по известным методикам из 2 •—/>-(2-бензилоксифенил)акрилоил-2-метилоксирана 2 - про-

_ 4 -

дукта взаимодействия 2-ацетил-2-метилоксирана 1 с о-бензилокси-бензальдегидом. Строение соединений 3-6 подтверждено данными элементного анализа, а также совокупностью спектральных данных,

3: Зе-ОН, За-Ш3, В=СН2РЬ ; 4: Зе-СН3, 'За-ОН, 1г=Ш2РЛ ; 5: Зе-ОН, За-СН3, Е=СН3; 6: Зе-(Я3, За-ОН, К=СН3.

Поскольку пиперидон 6 при взаимодействии ,шоксида 2 с метиламином образуется с выходом 40$, нами разработан метод его получения из пиперидона 5 путем изомеризации, катализируемой смесью анилина и уксусной кислоты в метаноле, причем выход целевого продукта достигает 92$. Очевидно, изомеризация протекает через ре-циклизацию с образованием продукта замещения метиламинного фрагмента. у бензильного атома углерода пиперидона на остаток анилина. Последующая циклизация этого продукта двойного присоединения аминов приводит к пиперидону 6.

Пиперидоны 3 - 6,при выдерживании их растворов в концентрированной соляной кислоте в течение 10-15 часов при температуре , 20-25°С прэврашаются в результате о-дебекзилировашя в соедине-

■ В ИК спектрах соединений.7 - 10 и их гидрохдоридов, записанных в прессовках с KBs?, имеются широкие полосы в области 32003300 см-^, которые отвечают валентным колебаниям гидроксильных групп, связанных межмолекулярными^водородными связями, и отсутствуют полосы карбонильного поглощения в области 1700-1730 см-*. Этот факт свидетельствует, что соединения 7 - 10 в кристаллическом виде имеют строение 1,8-дигидрокси-2-окса-6-аза-3,4-бен-зобицикло|э,Зл]нонанов 7В - JOB .

В ИК спектрах разбавленных растворов соединений 8, 10 в CCI^ (Ю-3 М/л) наблюдается полоса при 3560 см"^, которая отвечает валентнкм колебаниям гидроксильных групп, связанных внутримолекулярными водородными связями, и отсутствуют полосы карбонильного поглощения, что свидетельствует о существовании и в растворах соединений 8, 10 в виде оксаазабицикло[з.Эл]нонанов 8B.I0B.

Напротив, в ИК спектрах разбавленных растворов в CCI4 соединений 7, 9 наряду с полосой карбонильного поглощения при 1720 .см имеются три полосы гидроксильного поглощения при 3200, 3500-3510 и 3590 см , что свидетельствует о наличии равновесия мевду открытой (74, £Д) и циклической (7g, 9В) формами.

По данным спектров ПМР и ЯМР *3С соединение 8 в растворе в CPCI3 существует в виде оксаазабицикло[з.Зл]нонана 8В, в то время как соединение 7 в тех же условиях - в виде равновесной смеси двух'изомерных форм 7А и7В. Соединение 9 в растворах в дейтерохлороформе и дейтеропиридине существует также в виде двух."изомерных форм, сигналы ядер углерода каждой из которых легко определяются. В то же время в растворе в DtO гидрохлорид соединения 9 существует исключительно в виде оксазаби-цикло[з.ЭЛ]нонана 9J3.

Нами получены также продукты полного дебензилирования пи-первдонов 2 и 4« Реакция проходит при каталитическом дебензи-лировании над палладием метанольных'растворов соответствующих гидрохлоридов или сульфатов. Выход целевых продуктов II, 12 достигает 78$. Следует отметить, что соединение Д, в отличие от его /V-метил- и■N-бензиланалогов 7 и 9, по данным ИК и ПМР спектров, существует в растворах в виде открытой формы пипери-дона 1Д. В ИК спектре соединения U в *®г полоса карбонильного поглощения по интенсивности становится значительно меньше, чем поглощение гидроксильных групп, а в ИК спектре гидрохлорида Ц в КВт полностью исчезает. Этот факт свидетельствует о наличии

- 6 -

только циклической формы IIB.

Соединение 12 в твердом виде существует практически только в циклической форме I2B, что следует из данных ИК спектров в KEfy , в которых отсутствует полоса карбонильного поглощения.. Напротив, в разбавленных растворах в C^CIg соединение J2 представляет собой равновесную смесь открытой JZk и циклической форм J2B в соотношении 2:1, что установлено анализом спектра ПМР.

Таким образом, продукты дебензилирования стереоизомерных 3-гидрокси-3-метил-6е-(2-бензилокси)-4-пиперидонов 3-6 в твердом виде и в растворах в виде солей представляют собой 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло[э,3,1]нонаны 2! - 12В» Характерно, чтоА/-метил-и //-бензилзамещенные lot-дигидроксиоксаазабицикло^З.З,l]- . нонаны 8В, 10В в растворах в органических растворителях в виде свободных оснований находятся также в циклической форме. Напротив, их 1«. -дигидроксистереомеры в тех же условиях существуют в равновесной смеси с открытой формой: 7Д, 9А VB.9B.

Очевидно такое поведение обусловлено в первую очередь внутренними структурными'факторами, которые определяют электрофиль-ность атома углерода карбонильной группы открытой и, этого же атома углерода, циклической форм. Это хорошо видно на примере', гидрохлоридов соединений 7-12, когда протонирование атома азота приводит к увеличению электрофильности указанного атома углерода, что облегчает внутримолекулярную циклизацию и затрудняет рециклизацию. , '

Отмеченное свойство стереоизомерных 3-гидрокси-3-метил-6е-(2-гидроксифенил)-4-пиперидинов 7 - J2 находится как в открытой, так и в циклической форме может быть использовано для получения различных производных открытого или кольчатого строения.

Нами установлено, 'что соединения 7, 8 взаимодействуют в метаноле с гидрохлоридом гидроксшгамина с образованием окешов

О—___________ СИ*

НО'

си» ©ОН

оГИз а

24. ЙВ, в-ОН, а-сн3; 7В, 8А. а-ОН, е-СН3.

При восстановлении боргидридом натрия в метаноле соединения существующего как в твердом ввде, так и в растворах в виде 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло[з,3,1]нонана 7В, нами получен с выходом 90$-диод Д5, который, с целью отнесения полос гидроксиль-ного поглощения в КК спектрах, был превращен в дися .16.

Нами также установлено, что соединение 8 в метаноле в присутствии хлороводорода образует метоксипроизводное 17, которое легко гидролизуется в водных кислых растворах до исходного 8. В то же время при бензйлировании соединения 8 в ацетонитриле бензоилхлоридом в присутствии И^СОд образуется бензоат 18.

Бензоат 18 предполагали использовать для последующих превращений в 14-замещенные, содержащие функциональные группы. Однако оказалось, что при вцделении продукта дебензилирования из кислого раствора легко протекает О—»-у миграция бензоильной груп-

м^РЬ

85

но @он К/ы^РЬ

,

—/рнсосе 0Г№ /

но 0-/§> о ^

пы с образованием бензамида 19.

суРЬ

но т

О ОН, ^ |о J ^ - А-

Строение бензамида ¿9 как 2-окса-6-азабензобицикло|3,3,1]-нонана следует из анализа Ж спектров, в которых отсутствует полоса поглощения карбонильной группы в области 1700-1720 см-* и наблюдается полоса группировки >Д/-СО-Рк ' при 1645 ,

<*■ -Ориентация протона у С^ подтверждается величинами констан? спин-спинового взаимодействия с протонами у Сд в спектре ПМР (2,5 й 3,7 Гц). .

Нами также установлено; что соединения 7-^0 при выдерживании их растворов в уксусной кислоте в присутствии ацетмлхлорида превращаются в диацетаты 1,8-дигвдрокси-2-окса-6-азабензобицик-ло[з,Э,^нонанов 20 - 23 . Выход целевых продуктов достигает 91$.

о сн3 л . 8А,10А

снь

Строение диацетато'в 20-23 вытекает из совокупности данных спектроскопических методов исследования. Так, в их ИК спектрах веются две интенсивные полосы валентных колебаний ацетатных карбонильных групп при 1730-1740 и 1760-1770 см-1 и отсутствуют полосы в области гидроксильного поглощения. В спектрах ПМР сигнал протона у С5 наблюдается в виде квадруплета или триплета с константами 3 и 3-3,5 Гц, что соответствует его «<-ориентации.

Ацетат 21 образуется и при выдерживании раствора соединения 8 в уксусном ангидриде, насыщенным сухим хлоро- или бромоводоро-дом. При этом образование продуктов замещения гидроксильной и ацетоксильной групп у ^ на хлор или бром мы не наблюдали. Это, .вероятно, обусловлено малой устойчивостью карбкатионного центра у из-за невозможности его стабилизации неподеленными параш электронов атома кислорода. Очевидно, что образование, ацетатов 20-23 и метоксипроизводного 17 можно представить себе как результат замещения гидроксильной группы полуацеталя пиперидона фенольным гидроксилом.

@оч

О «о СН3

Таким образом, ^-замещенные 3-гидрокси-3-метил-6е-(2-бен-зилоксифенил)-4-пиперидоны могут быть использоващ для получения нового класса гетероциклических соединений - 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло^ЗД^нонанов и их производных.

2.2-, Синтез 6-фенацил- и 6-(3-оксопропил)-1,8-дигидрокси-2 -окса-6-аза-3,4-бенз обицикло£з,3,1)нонано в

Синтезированные нами соединения Д, 12,, описанные в предыдущем разделе, были использованы.в реакции алкилироваиия бром-ацетофеноном по атому азота с целью введения $ -фенилэтильного фрагмента, составной части многих биологически активных веществ.

Выход целевых продуктов при проведении реакции в ацетонитриле в присутствии ^СОд Достигает 82$.

ОИ о M-^Asfl,:

N и

2ЧЕЬ°

Л

1н, № о 1 25Й ац ЙЬ й

Структура соединения 25 как оксаазабицикло|_3,3,1)нонана 25В подтверждается спектрами ПМР, которые характеризуются наличием сигналов протонов в полном соответствии с приписываемым строением (например, сигнал протонов одной метильной группы и величины констант спин-спинового взаимодействия протона у Сд)«Напротив, соединение 24 существует в растворах в виде равновесной

смеси 24А 4_1 2ДБ в соотношении 40:60, что установлено по

интегральным интенсивностям протонов метальных групп обеих форм в спектре ПМР.

При обработке растворов соединений 24, 25 в уксусной кислоте хлористым ацетилом получены дизцетаты 1,3-дигидрокси-2-окса-" * 6-аза-3,4-бензобицикло£з,3,]^нонанов 26, 27.

0 он

V ^оио 25А

■НО

«jC-^-^N-^-Ph

он 2Ч6> °

flcce Р"

-~Асо' ^о ри

oflc 26 0

cu

О-

fleo' л N -Y~Ph flcoV^N-^y-Ph 25§ o 27 6

Па основе соединений И, J2 были также получены 6-(3-оксо-пропил)-I,8-дигидрокси-2-окса-6-аза-З,4-6ензобицикло(3,3,ij-нонаны 30-52 » причем нами впервые в качестве промелгуточних ами-

нометилирующих агентов реакции Манниха были использованы соответствующие бензоксазины 28, 29.

° оН ЗОА,Ь2А

он ШШ

о он Ф)

о

30,31 К=СЯ3, 32, 33 с6н5

По данным ИК спектров в твердом вцце в прессовках в КВ/ или в ввде гидрохлоридов в I)г.О по данным спектров ПМР они-существуют только в форме 1,8-дигидрокси-2-окса-6-азабицикло[з,3,1]-нонанов ЗОВ - 33В. Соединения 31, 33 в растворах в виде свободных оснований также существуют исключительно в циклической форме 312» 225» Напротив, соединения 30, 32 в тех же условиях по данным спектров ПМР существуют в виде равновесной смеси ЗОА, 324 ЗОВ, 32В в соотношении 40:60.

При обработке растворов соединений 32, 33 в уксусной кислоте хлористым ацетилом получены диацетаты 34,- 35.

Ассе

цсгК^-Д о оя ЗЬВ

о

оЯс 34

«н

0 сн> т

Ассс.

о ясо^к^-Д о сн» ЭэВ> си$ ¿5

С целью синтеза новых представителей ряда 1,2-этаноламина й~1,3-пропаноламина для последующих биологических испытаний наи исследованы продукты каталитического восстановления соедиг.ений 2^, 25,

32 и 24.

Установлено, что соединения 24, 25 гладко восстанавливаются

водородом в присутствии катализатора N I В<* с образованием соединений 36, 37 с выходами 82 и 75% соответственно.

'он

СЧ3 <§>он

Ж о

36В он

м-^г-РЬ а5Ь о с^

По данным ИК и ПМР спектров соединение 32 в растворах существует исключительно в циклической форме, а соединение в тех же условиях представляет собой равновесную смесь открытой и циклической форм 3§Д 3§2 в соотношении 40:60.

Восстановление соединения 336 водородом в присутствии катализатора Ыпротекает менее избирательно. При применении одного эквивалента хлороводорода, т.е. при во'сотановлении 32а*НС1 , гидрирование протекает медленно, а выход целевого продукта 32 достигает 67%. В кислой среде в качестве основного продукта образуется соединение 32-

Нг1Рс1_ ?-Г Иа|Рс|.

° ио-

При восстановлении диацетата 34 водородом в присутствии катализатора получен диацетат при гидролизе которого в кислой среде получен моноацетат 4£, а в щелочной среде- продукт полного гидролиза 42.

Следует отметить, что соединения 41, в растворах по' спектральным данным существуют практически только в виде 2-окса-6-аза-З,4-бензобицикло[з,3,1]нонанов. Это, очевидно, обусловлено образованием прочной внутримолекулярной водородной связи между

У-гидроксильной группой ^-фенилпропильного радикала о атомом азота гетероцикла, что приводит к стабилизации циклической формы. В спектрах ПМР соединений £0-42 имеется только один сиг-

РЬ

И»

нал прогонов метильной группы, а в ИК спектрах отсутствует полоса вачентных колебаний карбонильной груши при-142.0 см-^".

н»11* _ 0 Асо

НаО.НО

он Ц2 «чэ-^

оАс щ

2.3. Кислотно-катализируе.\:ые превращения 6-(2-гидрокси-2-фенилэтил)- и 6-(3-гидрокси-3-фенилпропил)-8-метил-2-ок са-6-аза-3,4-6 енз обицикло[з,3,1]нонан-1,8-диоло в

Полифункциональность синтезированных 2-окса-6-аза-3,4-бензо-бицикло[з,Зд]нонанов представляет богатые возможности для направленной химической трансформации. На данном этапе наших исследований мы ограничились изучением возможности кислотно-катализируемой внутримолекулярной циклизации соединений 36-38. 42 с целью получения поликонденсированных гетероциклических соединений; содержащих в структуре пипаридиновый фрагмент.

■ Установлено, что. при нагревании соединения 37 в трифторук-сусной кислоте при 40-50°С образуется 4-окса-1-азабицикло£з,3,1]-нонан 43 с выходом 52$, а при нагревании в. полифосфорной кислоте' при 50°С в течение двух часов образуется енамин с выходом 64$ . Более длительное нагревание в полифосфорной кислоте, как и более высокая температура, приводят к образованию сложной смеси продуктов.

Напротив, соединение 36 .при нагревании в трифторуксусной кислоте не претерпевает каких-либо изменений, а в полифосфорной •кислоте превращается в 1-аза-4-оксабицикло[з,3,1]нонан 45 и енамин 46 соответственно с выходом 30 и 61%.

Строение соединений 42-46 однозначно вытекает из совокупности спектроскопических данных. Установлено, что соединения М, 4£ в растворах нацело существуют в виде 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло[з,3,1]нонанов. Данные спектров ПМР свидетельствуют,

Ир

СМь Ь?в ""

он

37А

п<м<

Щ РЬ

о том, что соединение 43 существует в конформации кресло-кресло. Этот факт подтверждается также анализом на моделях Дрейдинга для различных конформаций обоих циклов.

РЬ

Рассмотрение молекулярных моделей указывает, что в случае соединения пипервдияовнй фрагмент может находиться в конформации искаженных кресла или ванны. Однако только для конформации кресла, уплощенного по связям И-Сд-Су, при £ -ориентации 2-гидрокои-фенильной группы возможны двугранные углы меаду вицинальными протонами у Сд и Су ( 40 и 80°), которые, согласно уравнению Карплуса, будут в какой-то мере соответствовать наблюдаемым величинам констант (I и 6,5 Гц).

Нами также исследовано поведение соединений 38 и 42 в присутствии различных кислых реагентов. Наиболее однозначные результаты были получены при нагревании соединений 38, ¿12 при 40-50°С в полифосфорной кислоте, когда были выделены только продукты дегидратации 48 , строение которых подтверждено данными элементного анаяиза и спектрально. Так, ИК и ПМР спектры соеди-тения 47 полностью соответствуют приписываемой структуре с транс- 15 -

ПУК

" н^ V——^ рь

_ он Ч2Ь ° " он

конфигурацией двойной связи. В данном случае соединение 42, как и его аналоги, например 8, ¿0, 25, 38 , существует практически нацело в кольчатой форме. Напротив, соединение 48, по данным ИК и ПМР спектров в растворах представляет собой равновесную смесь 48Д 48^ в соотношении 40:60.

Следует отметить, что соединения 42, 4§ образуются при нагревании в полифосфорной кислоте в течение 3-5 минут. Дальнейшее нагревание соединения 42 или продукта его дегидратации как и пошшение•температуры реакции приводит к сложной смеси продуктов, которые не идентифицировались. В то же время • ■■ выдерживаний. соединения 28 в прлифосфорной кислоте при 60° в течение 3035 минут приводит к образованию 7-гидрокси-3-метил-9-(2-гидрок-сифенил)-5-фенил-4-окса-1-азатрицикло[4.3.I.О3'^декана 49.Выход целевого продукта достигает 84%. Аналогичный результат получен и при обработке полифосфорной кислотой в тех же условиях соединения £7, что указывает на его образование в этом процессе в качестве промежуточного продукта.

ч

— но

сн3 Ц9

Строение соединения.49 подтверждено данными элементного анализа и совокупностью спектральных данных. Так, в его ИК спектре отсутствуют полосы валентных колебаний карбонильных групп, а в области гидроксилыюго поглощения имеются две полосы при 3150 и 3570 см-"'". Первая из них отвечает фенольному гидроксилу, связанному внутримолекулярной водородной связью с атомом азота ге-тероцикла, а вторая - гпдрокситьноГ; группе у С^, связанной внут-

- 16 -

римолекулярной водородной связью с атомом кислорода тетрагидро-фуранового фрагмента. Обе обсуждаемые полосы исчезают в ИК спектре диацетата 50 и появляются две полосы валентных колебаний ацетатных карбонильных групп при 1735 и 1770 см-*.

Спектры ПМР соединений 49, 50 характеризуются наличием сигналов соответственно при 3,87 и 4,75 м.д. в виде синглетов, которые отвечают протону у С^. В данном случае вицинальная констан-

^ равна Из это-

та спин-спинового взаимодействия между протонами у Сд и Сс О, что отвечает двугранному углу между ними, равному 90°. го следует цис-ориентация гидроксильной группы у Су и фенильной группы у С^ относительно тетрагидрофуранового фрагмента. Такое положение этих двух заместителей также подтверждается малым влиянием на химический сдвиг протона у С§ ацетатной группы соединения 50 сравнительно с исходным соединением

Образование оксаазатрицикло[4.3.1.0^»^]декана 49 из дигидрок-сибензоморфана 2§> вероятно, можно представить как процесс внутримолекулярного присоединения по двойной связи карбкатиона, генерируемого из полуацетальной группы, причем образующийся бензильный катион связывается цис-гидроксильной группой.

Н

3«г

+Н

©

РИ ^"»49

Для соединений 42, 48 нагл такую внутримолекулярную циклизацию на данном этапе исследований осуществить не удалось, очевидно из-за траке-ориентации в, переходном состоянии гидроксильной группы и двойной связи, т.е. невозможности внутримолекулярной стабилизации образующегося бензильного катиона.

Следует сказать, что в качестве альтернативной соединению 4% можно было бы предложить протоадамантановую систему 5%.

Однако ее образование должно &яо бы протекать через менее устойчивый вторичный карбкатион. Кроме того, в спектре Ш1Р этой альтернативной структуры сигналы протонов у соответствующих атомов углерода должны были бы наблюдаться в более сильном поле и о Другой мультиплетностью.

Таким образом, нами обнаружена новая реакция -кетолов: взаимодействие с алкенами, которая представляет собой внутримолекулярный вариант реакции Принса.

ВЫВОДЫ

. . I. Разработан эффективный метод получения За-гидрокси-1,Зе-диметил-6е-(2-бензилоксифенил)-4-пиперидона путем катализируемой ацетатом анилина изомеризации соответствувдего Зе-гидроксиизомера.

2. На основе N -замещенных 3-гидрокси-3-метил-6е-(2-бензил-оксифенил)-4-пиперидонов разработаны простые и удобные методы получения производных новой гетероциклической системы - 2-окса-6-аза-3,4-6ензобицикло ^3,3,1]нонана.

3. На примерз взаимодействия пиридо[1,2-с]^1,з]бензо^ксази-нов с ацетоном и ацетофеноном показана применимость 1,3-бенз&0к-сазинов в качестве аминометилирующих агентов реакции Манниха.

4. Установлено, что 3-гидрокои-1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-пиперидоны под действием кислот циклизуктся в 4-окса-1-азаби-цикло[з,3,1]нонан-6-оны.

5; Показано, что б-(З-гидрокои-З-фенилпропил)- и 6-циннамил-8<<-метил-2-окса-6-азабицикло{з,3,1]нонан -Iе*- -диолы при • нагревании в полифосфорной кислоте превращаются в Зое-метил-9,Д -(2-гидроксифенил)-5 -фенил-4-окса-1-азатрицикло[4,3.1.0^ кан-7-ол. Предложена вероятная схема этого процесса как внутримолекулярный вариант реакции Принса при участии двойной связи и ««-кетольной-группировки.

Основные положения диссертации опубликованы в работах:

1. Пшеничный Г.В., Самех Хамо, Машенков В.Н.„ Станишевский Л.С. Синтез пиридо[1,2-с]£1,з} бензоксазинов на основе 1-бензил-З-гидрокси-3-метил-6-(2-бензилоксифенш1)-4-пиперидонов // Химия гетероциклических соединений. - 1991.т- й I. - С. 124127.

2. Пшеничный Г.В., Самех Хамо, Станишевский Л.С. Синтез пиридо-[1,2-с][1,з]беязоксазинов и 6-окса-7,8-бензомор|шов на ос- 18 г-

нове стереоизомерных 1-бензил-3-гвдрокси-3-метил-6-(2-бензил-оксифенил)-4-пиперидонов // В Межвузовском научном сборнике "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Изд-во Саратовского ун-та, - 1989. - ч. П. - С.77.

3. Пшеничный Г.В., Самех Хамо. Новый вариант реакции Принса: внутримолекулярная циклизация 4,5-дигидрокси-4-метил-2-цинн-амил-6-окса-7,8-бензоморфана // Тезисы 5 Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. -1991. - С.

4. Хамо Самех, Пшеничный"Г.В., Машейков В.А., Станишевский 1.0. Синтез 2-окса-6-аза-3,4-бензобицикло[_3,3,13нонанов на основе 1-бензил-3-гидрокси-3-метил-6-(2-бенэилоксифэнил)-4-пипврвдо -нов // Химия гетероциклических соединения. - 1991.(В печати).

Подписано к печати 18.11.91 г.

Формат 60x84/16. Бумага тип. № 2. Печать офсетная.

Объем I печ.л.

Тираже 100 экз. Заказ № Бесплатно.

Отпечатано на ротапринте БГУ им. В.И.Ленина 220080, Минск, Бобруйская, 7.