Синтез и химические превращения три- и тетрациклических пиразолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ШАФИКОВА Елена Анатольевна

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ТРИ- И ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИХ ПИРАЗОЛИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

У

Уфа-2006

Работа выполнена в лаборатории металлоорганического синтеза и катализа Института органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель:

Официальные оппонент:

доктор химических наук,

профессор

Докичев В. А.

доктор химических наук, профессор Злотский С. С.

кандидат химических наук,

доцент

Вафнна Г. Ф.

Ведущая организация: Башкирский государственный

университет

Защита состоится февраля 2006 г. в 14 и часов на заседании

диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс (3472) 355677. E-mail: dokichev@amb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан января 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук ____ , Ф А. Валеев

ТШ"

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Пиразолины являются ценными соединениями для синтеза органических веществ разнообразного строения. Необходимо отметить, что химические свойства моноциклических пиразолинов изучены достаточно подробно. В то же время, бициклические, трициклические и тетрациклические структуры, содержащие пиразолиновый фрагмент, практически не исследованы Вместе с тем особенности строения таких систем могли бы позволить разработать подходы к синтезу разнообразных гетероциклических структур и практически важных соединений Так, например, реакция гидрирования пиразолинов, которая к сожалению не получила широкого распространения, является одним из удобных методов получения пропилендиаминов. Известно, что пропилендиаминовый фрагмент - распространенный элемент структуры фармакологических препаратов, оказывающих воздействие на центральную нервную систему, такого, например, как антидепрессант имипрамин (тофранил). Ди- й тетраамины норборнанового ряда перспективны в качестве мономеров для получения полиамидов трехмерной структуры и полиаминохарбоновых кислот, которые находят широкое применение для разделения и определения катионов переходных металлов. Данные норборнаны, содержащие пропилендиаминовый фрагмент, и полученные на их основе гетероциклические соединения (тетра- и гексагидропиримидины) представляют ценность для фармакологии как потенциально физиологически активные соединения, обладающие широким спектром действия (антивирусным, анальгезирующим, противоопухолевым и др )

В связи с этим, разработка методов синтеза три- и тетрациклических пиразолинов, а также норборнанов, содержащих в структуре эюо-ориентированный пропилендиаминовый фрагмент, и синтез на их основе гетероциклических соединениий является актуальной задачей.

новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 9П/10002-251/П-09/118-141/010403-419), «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением мегаллокомплексного катализа» (регистрационный номер 01 99 ООО 11835) и «Разработка новых подходов к построению азот-и кислородсодержащих гетероциклических структур» (регистрационный номер

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного ценггра РАН по темам: «Создание

0120 0500680). Работа осуществлялась при финансовой поддержке РФФИ (грант ОФИ-а № 04-03-08116)

Цель работы. Изучение закономерностей реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к непредельным субстратам и разработка методов синтеза аминов норборнанового ряда, а также гетероциклических соединений (тетра- и гексагидропиримидинов) на основе три- и тётрациклических пиразолинов.

Научная новизна и практическая значимость. Исследовано взаимодействие N2CH2 и N2CHCO2CH3 с рядом соединений, содержащих циклогексеновый фрагмент (норборнен и его производные, норборнадиен, 1,4-бензохинон, 1,4-нафтохиноны и левоглюкозенон) Показано, что природа заместителя в 5- и 6-положении норборнена не оказывает влияния на регио- и стереоселективность 1,3-циклоприсоединения диазометана к норборненам Установлено, что циклоприсоединение диазометана к левоглюкозенону протекает регио- и стереоселективно с образованием оптически активного 9,11-диокса-4,5-диазатрицикло[6.2Л.02,6]ундец-4-ен-7-она. Предложены удобные пути синтеза ряда NJ-чамещённых 3,4-диазатрицикло[5.2 J 02,6)деп-4-енов - синтонов для тонкого органического синтеза и получения новых биологически активных веществ Исследована реакция каталитического восстановления экэо-3,4-диазатршшкло[5.2. ^О^^дец-З-ена, жзо-экзо-3,4,9,10-тетраазатетрацикло[5 5.1 02'6.0,'12]тридека-319-диена, экзо-это-3,4,10,11 -тетрааза-тетрацикло[5.5.1 02-6.0''1:2]тридека-3,10-диена и впервые получены ди- и тетраамииы норборнанового ряда, содержащие экзо-ориентированные амино- и аминометидьные группы в 2,3- и 5,6-положениях норборнанового цикла. Разработаны препаративные методы получения 4-моно- и 4,4-дизамещенных эюо-3,5-диазатрицикло[6.2.1 О^ундеканов и экзо-3,5-диазатрицикло[6.2 102,7]ундец-3-енов конденсацией полученного экзо-2-шшо-экзо-З-аминометилнорборнана с карбонильными соединениями и карбоновыми кислотами.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на Молодежной научной школе "Органическая химия в XX веке" (Москва, Звенигород, 2000 г.), IV Международном симпозиуме "Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений" (Санкт-Петербург, 2000 г), I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.), Юбилейной научной конференции молодых ученых «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков» (Уфа, 2001 г), V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002 г.), III Молодежной школе-конференции по органическому синтезу "Органический синтез в новом столетии" (Санкт-Петербург, 2002 г.), VII Конференции по химии карбенов и родственных интермедиатов (Казань, 2003 г.), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), XXI Европейском

коллоквиуме по гетероциклической химии (Сопрон, Венгрия, 2004 г.), VII научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005 г.), 14-ом Европейском симпозиуме по органической химии (Хельсинки, Финляндия, 2005 г ), 20-ом Международном конгрессе по гетероциклической химии (Палермо, Италия, 2005 г).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи и тезисы 14 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена иа 140 страницах, включая 5 таблиц. Список цитируемой литературы включает 141 наименование. В приложение включены спектры ЯМР 'Н и >3С синтезированных соединений

Автор выражает глубокую благодарность сотруднику лаборатории металлоорганического синтеза и катализа Д.В. Петрову за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Получение пиразолииов

Нами исследовано взаимодействие N2CH2 и N2CHCO2CH3 с рядом соединений, содержащих циклогексеновый фрагмент (норборнен и его производные, норборнадиен, 1,4-бензохинон, 1,4-нафтохиноны и левоглюкозенон) с целыо разработки методов синтеза три- и тсграциклических пиразолинов.

1.1. Синтез пиразолинов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент

В настоящей работе в плане разработки подходов к синтезу норборнанов, содержащих в структуре экзо-ориентированный пропилендиаминовый фрагмент, изучено 1,3-диполярное циклоприсоединение диазометана, генерируемого in situ из N-метил-М-нитрозомочевины, к бицикло[2.2.1]гепт-2-енам и его производным.

Ранее предложен способ прямого каталитического циклопропанирования напряженных циклоаАкенов диазометаном, генерируемым in situ, при котором образование диазометана в сильнощелочной среде и его каталитическое разложение под действием металлокомплексных катализаторов в органической фазе протекают параллельно. Реализуя дальнейшее развитие принципа упрощения суммарного химического процесса за счет объединения стадии генерирования диазометана с его одновременным превращением в практически полезные соединения, мы применили данный метод к синтезу пиразолинов норборнанового ряда. В результате стереоселективного 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана, генерируемого т situ из Ы-метил-Ы-нитрозомочевины под

действием 40% водного раствора КОН, к норборнену 1 при -5вС в среде Е1гО образуется

не обнаружены пиразолины-2 - продукты изомеризации пиразолина-1 2 под действием КОН

Строение соединения 2 доказано на основании данных спектроскопии ЯМР 'Н и 13С с использованием методик 'Н-'Н COSY и CHCORR. Об эк?о-положении пиразолинового фрагмента молекулы свидетельствуют нулевое значение КССВ (Vi.2 = V«,7 0 Гц) и ХС углеродного атома метиленовой группы С(10) при Sc 30 97 м.д. Интересно отметить, что между эндо-ориентированным протоном НС(2) и протонами цис-НС(5) и транс-НС(5) наблюдается дальнее взаимодействие, КССВ которых составляют 1.2 и 3.4 Гц соответственно.

Взаимодействие двухкратного мольного избытка N2CH2, генерируемого in situ из N-метил-Ы-нитрозомочевины, с норборнадиеном приводит к образованию изомерных бис-пиразолинов экзо-экю-5, экзо-эндо-5, экзо-экзо-6 и эюо-эндо-6 в соотношении 4:1:4:1 и общим выходом 44% Следует отметить, что при реакции норборнадиена с эфирным раствором N2CH2 в соотношении 1:2 при комнатной температуре происходит образование смеси данных пиразолинов с выходом 85%. При взаимодействии эфирного раствора N2CH2 и норборнадиена в эквимольном соотношении наблюдается образование двух моно-аддуктов экэо-4, эндо- 4 и четырех бисаддуктов экзо-экзо-5, экзо-эндо-5, экзо-экзо-6 и экзо-эндо-6 в соотношении 41:4:1:4:1 с общим выходом 54%. Экзо- и эндо-3,4-диазатрнцикло[5.2.1.02'6]дека-3,8-диены 4 при комнатной температуре не превращаются в пиразол в отличие от моноадцукта норборнадиена с этшшиазоацегатом.

экзо-3,4-диазатрицикло[5 2.1.02,6]дец-3-ен 2 с выходом 98%. При этом в реакционной массе

1

2

3

N.

зюв-4

эндо-4

N' экзо-эюо-S

N' экзо-эндо-5

ЭЮО-ЭКЗО-6

N

экзо-эндо-6

Пиразолиновый фрагмент как в экзо-, так и в эндо-положении моноадаукта 4 не оказывает влияния на региоселективность циклоприсоединения второй молекулы СН^ к норборнеповой связи, о чем свидетельствует образование бисаддуктов 5 и б в эквимольном соотношении вне зависимости от мольного соотношения норборнадиен : Ы-мегил-Ы-нитрозомочевина. Нулевое значение КССВ соединений 4, 5 и б (V),2 = ЭЛ,7 е 0 Гц) указывает на экзо-конфигурацию их структур.

С целью сравнения реакционной способности циклопенгеновой и норборненовой ОС-связи нами исследовано взаимодействие диазометана с эмдо-тридикло[5.2.1.02,6]дека-3,8-диеном 7. Установлено, что присоединение эфирного раствора эквимольного количества диазометана к димеру щшюпентадиена 7 в среде диэтилового эфира при комнатной температуре протекает экзо-сгереоспецифично исключительно по норборненовой связи с образованием пиразолинов 8 и 9 в соотношении 1:1с общим выходом 76% Таким образом, реакционная способность циклопенгеновой ОС-связи в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения значительно уступает норборненовой ОС-связи.

5-Формилбицикло[2.2 1]гепг-2-ен 10а (соотношение эидо- . экэо-кюмеров 4:1), содержащий в своей структуре два реакционных центра - альдегидную группу и ОС-связь, реагирует с эфирным раствором двух молей N2CH2 при комнатной температуре с образованием продукта внедрения метилена по С-Н-связи карбонильной ipynnu 11 и пиразолинов 12а и 13а в соотношении 1:2.5:2 S (по данным Я MP 'Н) с общим выходом 82%. Попытки разделить изомеры колоночной хроматографией оказались безрезультатными, так ках последние под действием S1O2 давали сложную смесь продуктов.

Взаимодействие 5-ацетоксибицикло[2 2.1]гепт-2-ена 10Ь (соотношение эндо-и экэо-изомера 3:1) с эфирным распором двухкратного мольного избытка N2CH2 в течение 48 ч протекает при комнатной температуре с образованием пиразолинов 12b, 13Ь с общим выходом 98%.

7

8

9

О

10а, b

R = СНО (а), МеС02 (Ь)

И

12а,b

R1 =СОМе (а), МеС02 (Ь)

13а,Ь

1,3-Диполярное щшгоприсоединение эфирного раствора двухкратного мольного избытка CH2N2 как к диметиловому эфиру бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты 14 (соотношение э идо- и эгао-изомсров 3:1), так и к эндо-4-оксатридикло[5.2.1 02,6]дец-8-ен-3,5-диону 16 протекает практически с количественным выходом Необходимо отметить, что в случае норборнена 16 реакция заканчивается за 30 мин.

Проведенные исследования показали, что природа заместителя в 5- и 6-положении норборнена не оказывает влияния на регио- и стереоселективность реакции 1,3-циклоприсоединения диазометаиа к иорборненам.

1.2. Синтез пирязолинов на основе сопряженных еноновых структур

С целью синтеза новых биологически активных пиразолинов и исследования влияния структуры заместителей и природы ОС-связи исходных непредельных соединений на направление реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения изучено взаимодействие диазосоединений с 1,4-бензохиноном, 1,4-нафтохиноном и рядом других сопряженных енонов 22-28.

1,3-Диполярное циклоприсоединение диазосоединений к п-хинонам приводит к образованию пиразолов вследствие самопроизвольного окисления промежуточно образующихся пиразолинов. Так, при взаимодействии 1,4-бензохинона с диазометаном в эквимольном соотношении при комнатной температуре в диэтиловом эфире наблюдается образование 1#-индазол-4,7-диона 18 с выходом 71%. Необходимо отметить, что в отличие от литературных данных в выбранных нами условиях в реакционной массе не обнаружены гидрохинон, Ы-метилированый 1Я-индазол-4,7-дион и ряд других продуктов взаимодействия. Реакционные способности ЫгСНСОгСНз и ЫгСН2 в отношении 1,4-бензохинона сравнимы, о чем свидетельствуют выхода пиразолов 18,19.

14

15

ЫзСНг

71%

Ы2СНС02Ме 66%

С02Ме

При реакции 1,4-нафтохинона с 1 эквивалентом диазометана в диэтиловом эфире при 0°С из реакционной массы выделен /Я-бензоИиндазол-4,9-дион 20 с выходом 90%. Структура полученного соединения установлена с помощью методов ЯМР 1Н и "С. В спектре ЯМР 'Н наблюдается сигнал в виде уширенного синглета при 8н 8.56 м.д., принадлежащий СН-группе пиразольного фрагмента, и сигналы СН-групп ароматического цикла при 6н 7.87-7.90 и 8.13-8.16 м.д. В ИК-спектре 20 наблюдается полоса поглощения в области 3120-3290 см"1, характерная для ЬГ-Н группы.

20 О

О 21 О

Взаимодействие 1,4-нафтохинона с метилдиазоацетэтом при комнатной температуре в течение 7 дней протекает с образованием пиразола 21 с выходом 40 %.

Исследование реакции диазометана при комнатной температуре с рядом других субстратов 22 - 28, содержащих циклогексеноновый фрагмент, показало, что при введении алкильных, метокси- или аминогрупп 1,3-диполярное циклоприсоединение диазометана к С=С-связи не протекает.

О

Ме^

МеО

22а,Ь

Я = Ме (»), ЫНСН2С02Е1 (Ь) О

26 О

При взаимодействии меконовой кислоты 28 с пятикратным мольным избытком диазометана происходит исчерпывающее метилирование карбоксильных и гидроксильной

групп, приводящее к образованию диметилового эфира 3-метокси-4-оксо-4#-пиран-2,6-дикарбоновой кислоты 29 с выходом 83%

/т°" /г0-

28 29

1,3-Диполярное циклоприсоединение диазометана к сахарному енону -левоглюкозенону 30 протекает при 20°С в среде Е1гО регио- и стерео специфично с образованием оптически активного 9,11-диокса-4,5-диазатрицикло[б.2.1.02'6]ундец-4-ен-7-она 31 ([а]п20-194°, СНС13) с выходом 68%.

° EfeO, 20°С + NjCH2 —:-».

Конфигурация соединения 31 установлена на основе анализа спектров ЯМР 'Н, 13С (JMOD), с использованием методики CHCORR. Так, в спектре ЯМР |3С наблюдаются два сигнала метиленовых групп при 8с 68.6 м д. и 83.0 м.д, которые отнесены к атомам С(10) и С(3) соответственно На основании спектра CHCORR уточнены ХС протонов В частности, сигналу С(10) при 5с 68.6 м.д. в спектре CHCORR соответствуют протоны НгС(10) при 8н 3.92 м.д. Протоны при С( 10) имеют две вицинальные КССВ (Vi.io,™ = 2 0 Гц и Vi.io^ = 3.9 Гц) с протоном при С(1). Значение КССВ 0 свидетельствует о том, что пиразолиновый цикл находится со стороны, противоположной ангидромостику. Из значения КССВ =■ 10.1 Гц следует, что 1,3-циклоприсоединение N2CH2 к С=С-связи енона 31 протекает цис-стерсоспецифично.

При реакции левоглюкозенона 30 с метилдиазоацетатом в эквимольном соотношении с выходом 93 % образуется смесь двух трудноразделимых стереоизомерных аддуктов 2-1-9-гидрокси-15-метоксикарбонил-1,16-диаза-5,11,18,19-тетраоксагексацикло[7 7 1 13-6.11о-п.02-* 0,4'17]нонадец-15 -ен-17-онов (32). Образование аддукта 32 вероятно протекает по следующему пути На первой стадии происходит 1,3-диполярное циклоприсоединение метилдиазоацетата к левоглюкозенону, приводящее к пиразолину-1 33, который затем изомеризуется в пиразолин-2 34 Пиразолин 34 присоединяется к следующей молекуле левоглюкозенона по типу нуклсофильного присоединения к электронодефицитным олефинам Реакция не останавливается на этой стадии и происходит внутримолекулярная циклизация с образованием соединения 32 Экспериментально, с помощью ЯМР 'Н-

спектроскопии, сразу после смешения левоглюкозенона и метилдиазоацетата в реакционной массе зафиксировано наличие сигналов (5н 5.22 и 5.71 м.д.), отвечающих протонам НС(3) и НС(6) пиразолинового фрагмента молекулы 33, которые через 24 ч исчезли.

|зо

С целью теоретического исследования реакционной способности бицикло[2 2 1]гепт-2-ена 1, экЛз-4-оксагрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-диона (16) и 1,4-нафтохинона в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с NjCHj и ее стереохимической направленности были выполнены квантово-химические расчеты с помощью программы Gaussian 98* Расчеты проводились с помощью теории функционала плотности в приближении B3LYP/6-310(d). Энергии активации изучаемых реакций находили в виде разности полных энергий переходного состояния и исходных веществ, с учетом энергий нулевых колебаний и пересчета внутренней энергии при О К к энтальпии при 298 К для всех участников реакции. Найдено, что при равновероятном эюо- и эндо-циклоприерединении при взаимодействии бицикло[2.2.1]гепт-2-ена 1 или эн<к>-4-оксатрицикло[5.2.1.02,6]дсц-8-ен-3,5-диона 16 с диазометаном образование экзо-изомеров энергетически более выгодно, выигрыш в энергии составляет 29 6 кДж-моль'1 и 46 кДж моль"1 соответственно. Более низкая энергия активации реакции при образовании экзо-изомера 17 (Еа = 159.5 кДде-моль'1) по сравнению с экзо-изомером 2 (Е, = 162.2 кДж-моль"1), по-видимому, связана с влиянием удаленного ангидридного фрагмента на реакционную способность С=С-связи норборненового цикла. Низкая энергия активации взаимодействия 1,4-нафтохинона с N2CH2 (Е„ = 148 6

*Квантовохимические расчет» проводились аспиранткой Самаркикой А Б. под руководством д \ н Хурсана СЛ.

i * кДж моль ) объясняется активацией С=С-связи соседними кето-группами.

Таким образом, согласно проведенным расчетам образование экзо-изомеров

энергетически более выгодно, а ряд реакционной способности непредельных соединений

имеет вид: 1,4-нафтохинон > эн<Эо-4-оксатрицикло[5 2.1 02,6]дец-8-ен-3,5-дион 16 >

бицикло[2.2.1]гепг-2-ен J

2. Химические превращении пиразолииов

Пиразолиповые структуры перспективны в качестве синтонов для создания биологически активных и практически важных соединений В связи с этим нами исследованы химические превращения синтезированных пиразолииов в реакциях i

изомеризации, функционализации и восстановления. \

2.1. Термические и каталитические превращения пиразолииов Продукты 1,3-диполяриого циклоприсоединения диазосоединений к норбориенам и норборнадиенам представляют интерес в плане синтеза бицикло[3.2.1]октановых и бицикпо[3.3.1]нонановых структур. В связи с этим представлялось целесообразным изучить термические и каталитические превращения 1Н-пиразолинов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент эюо-3,4-диазатрицикло[5.2.1 О^дец-З-ена 2, экзо-3,4-диазатрицикло15.2.1.02,6]дека-3,8-диена 4 и смеси 3,4,9,10-тетраазатетрацикло[5.5.1.02'в.0,'12]тридека-3,9-диена 5 и 3,4,10,11-тетраазатетрацикло [5.5.1.02'6.0,'12]тридека-3,10-диена 6.

При пропускании раствора экзо-3,4-диазатрицикло[5.2. ЬО^'^дец-З-ена 2 через нагретую до 500°С кварцевую трубку протекают одновременно процессы дедиазотироваиия и расширения норборнанового цикла с образованием бицикло[3.2 1]окт-2-ена 3S с выходом 77%. При температуре 150°С пиразолин 4 в результате ретро диеновой реакции распадается на циклопентадиек и пиразол, выход которого составляет 73%. Необходимо отметить, что бисаддукты диазометана и норборнадиена 5, 6 в аналогичных условиях при 550°С дают ,

трудноразделимую смесь углеводородов.

2

35 (77%)

36 (>5%)

Исследование поведения ряда пиразолииов 2, 38а и 38Ь в присутствии каталитических количеств Ni(acac)2, W(CO)«, Pd(acac)2, Ni(CO)4, Pd(OAc)2, PdCl2(PhCN)2, Mo(CO)6,

Со(асас)2, Ре(СО)5, ЩРРЪзЪа, 1У1(СО)2С1, Ю^СгНдШ, М1С13, 1«1(асас)2, Си(асас)2 и Ре(асас)з показало, что данные соединения металлов катализируют изомеризацию двойной связи в диазациклопентеновом цикле. Найдено, что наиболее эффективными катализаторами данной изомеризации являются №(асас)2, и Р(1(асас)2, в присутствии которых выход

пиразолинов-2 37 и 39 составляет 58-70%. Так, например, в присутствии Р^асас)г эгао-3,4-диазатрицикло[5 2.1.02'6]дец-3-ен 2 превращается в экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1 О2,6]дец-4-ен 37 при кипячении в ТГФ с выходом 70%. Между тем, З-метил-З -метоксикарбонил-1 -пиразолин 41 под действием Р<1(асас)2 и других испытанных катализаторов не подвергается изомеризации и при температуре выше 147°С разлагается с образованием метилового эфира 1 -метилциклопропанкарбоновой кислоты Нами обнаружено, что \У(СО)б понижает температуру леди азотирования пиразолина и образования циклопропана 42 на ~ 10°С

к т ^ Ме

ме ,,

гК

N-4 ^

N 68% нсИ 32% .

I *

Н 39 38а,Ь 40 Н

Ы=Н(а),Ме(Ь)

Ме

/ Г"С02Ме [кат], д > [\,/Ме 41 42

Таким образом, наиболее эффективными катализаторами изомеризации Ы=М-связи пиразолинового цикла являются №(асас)2, \*»'(СО)6 и Рб(асас)2, в присутствии которых с выходами 32-70% образуются пиразолины-2 37,39 и 40

2.2. Синтез ^-замещенных 3,4-диазатрицикло[5.2.1.01^]дец-4-енов Высокая биологическая активность (противовирусная, нейротропная противовоспалительная, антигликимическая) соединений, содержащих норборнановый фрагмент, определяет разработку как новых методов их получения, так и путей их химической модификации Ацилирование, апеллирование и некоторые другие химические превращения моноциклических пиразолинов достаточно подробно исследованы, однако для пиразолинов норборнанового ряда эти реакции не изучены В настоящей работе с целью синтеза новых производных 3,4-диазатрицикло[5 2.1.02,6]дец-4-ена нами изучены реакции э*эо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0:-6]дец-3-ена 2 и э*зо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ена 37 с метил акрил атом, акрилошприлом, диазометаном, метилдиазоацетатом, окисью этилена, уксусной кислотой и катионом нигрозония.

Установлено, что взаимодействие пиразолина 2 с метил акрил атом протекает при комнатной температуре в растворе уксусной кислоты с образованием метилового эфира 3,4-диазатрициюю[5.2.1.02,6]дец-4-ен-3-пропионовой кислоты 43 с выходом 13% Повышение температуры реакции до 100°С приводит к образованию наряду с продуктом присоединения метилакрилата по Ы-Н-связи 43 и продукта ацилирования 44 с выходами 17 и 24% соответственно. Взаимодействие пиразолина 37 с эквимольным количеством метилакрилата при комнатной температуре в среде метанола приводит к метиловому эфиру 3,4-диазатрицикло[5.2.1 02,6]дец-4-ен-3-пропионовой 43 кислоты с выходом 23%, а в пиридине при 60°С с выходом 42%. Для сравнения реакционной способности метилакрилата и акрилонигрила в реакции присоединения по Ы-Н-связи исследовано взаимодействие пиразолина 37 с акрилонитрилом. Показано, что реакция пиразолина 37 с эквимольным количеством акрюгонитрила при комнатной температуре в течение 6 суток в среде метанола, по данным ЯМР 'Н и |3С приводит с выходом 68% к 3-(2-цианоэтил)-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ену 45, который выделен нами в индивидуальном состоянии с помощью колоночной хроматографии. В спектре ЯМР 1ЭС соединения 45 сигналы атомов углерода групп £Н2Ы, СН2СЫ и проявляются в области 8с 50.40, 17.26 и 118.13 м.д., соответственно. Пиразолин 2 также легко подвергается ацетилированию при кипячении с избытком АсОН, давая с количественным выходом ацетилпиразолин 44..

[ТТЛ « сн^нос°-Ме гГг~> Ас0Н. (Гг\

АсОН, 20 С, 13% 99%

43 СНгСНгСОгМе 2 44 Сч

и/ чО

СН2=СНС02МеГ РУ

[ГГУ СНг™ (Гг\ _

МеОЦ,20°С,68%1\^Ц/ МеОН, 60°С, 89% Ч^К 45 СНгСНгСЫ 37 Н 46 СН2СН2ОН

При температуре 60°С пиразолин 37 достаточно легко раскрывает оксирановое кольцо Так, пропускание двухкратного мольного избытка газообразной окиси этилена через водно-метанольный раствор соединения 37 в течение 2 ч приводит к оксиэтильному производному 46 с выходом 89%.

При реакции пиразолина 37 с №N02 в среде АсОН при 0°С нами выделен продукт нитрозирования 47, кипячение которого в растворе хлорбензола в течение 2 ч дает дигидроизоксазол 48 с выходом 49%.

Строение и состав полученных соединений 43-48 подтверждены данными элементного анализа и спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, с использованием методик lH-'lI COSY и CHCORR. Об экзо-положении пиразолинового фрагмента в синтезированных пиразолинах 43-48 свидетельствуют КССВ ~ 3Л,7 = 0 Гц и химический сдвиг атомов С(10) в области 8с 32.26-32.58 м.д.

Функционализация связи N-H пиразолинового цикла соединения 37 при взаимодействии с метилдиазоацетатом и диазометаном в присутствии CuCl, CuCN, (СРзЗОзСи^СбНб, Rh2(CH3C02)4, Со(Вр4)2'6Н20 протекает не селективно с образованием трудноразделимой смеси продуктов, вероятно, вследствие внедрения карбенов, генерируемых из диазосоединений, не только по N-H-группе, а также по C=N - связи норборнанового фрагмента.

Ни в одном из проведенных нами опытов мы не наблюдали продуктов изомеризации норборнанового цикла в реакционной массе.

Таким образом, предложены удобные пути синтеза рада К3-замещвнных 3,4-диазатрицикло[5.21.0г,6]дец-4-енов - сингонов для тонкого органического синтеза и получения новых биологически активных веществ.

2J. Восстановление пиразолинов

С целью разработки методов синтеза норборнанов, содержащих в структуре экзо-ориентированный пропилендиаминовый фрагмент, нами изучено гидрирование полученных пиразолинов норборнанового ряда 2, 5, 6,15 и /Я-бензоИиндазол-4,9-диона 20. Необходимо отметить, что к началу наших исследований в литературе отсутствовали данные по синтезу ди- и теграаминов норборнанового ряда, содержащих экзо-ориентированные амино- и аминометильные группы в 2,3- и 5,6-положениях норборнанового никла.

Изучение восстановления Ы=Ы-фрагмента в экзо-3,4-диазатрицикло[5 2 1 02,<]дец-3-ене 2 показало, что цинковая пыль в уксусной кислоте не восстанавливает N^N-связь, а NaBH4 в СНзОН вызывает изомеризацию пиразолина 2 в пиразолин 37 Гидрирование экэо-3,4-диазатрицикло[5 2.1 02,6]деп-3-ена 2 в эюо-2-амино-экзо-З-

аминометипбицикло[2 21]гептан 50 при действии водорода протекает в присутствии

Н

37

47 N0

4S

гетерогенных катализаторов. Так, пиразолин 2 превращается в диамин 50 с выходом 95% при гидрировании на Ni-Ренея в среде МеОН при 100°С и давлении водорода 115 атм. При использовании в аналогичных условиях в качестве катализатора РЮг выход диамина 50 снизился до 54% Необходимо отметить, что восстановление Ы=Ы-связи соединения 2 в присутствии РЮг водородом (1 2 атм) при кипячении в МеОН в течение 6 ч приводит к образованию пиразолидина норборнанового ряда 49 с выходом 45% При использовании в качестве катализатора Rh/AhOj получен как диамин 50 (30%), так и это-3,4-диазатрицикло[5.2.1 02,6]декан 49 (45%). *

* ^Лчн Нг

СО

[ИТ] 1Д J^ ' I*»]

49 Н

(TY^t . (frV

^V^NHCOO"

ынсоо

•КНз+ 99%

52 51

В ходе исследований нами обнаружена способность диамина 50 при комнатной температуре поглощать из воздуха СОг и превращаться в смесь изомерных карбаматов 51 и 52 в соотношении 1.1, вероятно через промежуточное образование карбонатов.

Аналогично, гидрирование смеси тетраазагегероциклов 5, 6 на №Ренея при 100°С приводит с выходом 94% к трудноразделимой смеси тетрааминов - экзо-экзо-2,5-диамино-экзо-экзо-3,6-диаминометил- 53 и эюо-экзо-2,6-диамино-эюо-экзо-3,5-

диаминометилбицикло[2 2.1]гептану 54, содержащих в структуре по два прошшендиаминовых фрагмента.

Н2, Ni-Ra /—YT^T*™1

....... '

53 54

5+6 H2i nJv^/NH2 + HlN ,c 1 NHl

Восстановление смеси э идо- и эюо-8,9-дикарбометокси-экзо-3,4-диазатрицикло[5.2 1.01б]дец-3-енов 15 протекает, как и в случае тетраазагетероциклов 5 и 6 в присутствии №-Ренея при 100°С в стальном автоклаве в течение 6 ч, приводя к смеси эндо- и эюо-5,6-дикарбометокси-экзо-2-амнно-эюо-3-аминометилбицикло[2.2.1]гептанов 55 в соотношении 3:1 с выходом 92%. Следует отметить, что в процессе каталитического гидрирования не наблюдалось образования полиамидов.

М<Ю2С

М<Ю2С

17

H2.Ni.Ra Ме°*С

МеОзС-^Х^ы' 15

МеОзС

2.4. Синтез тетра- и гексагидропиримидинов норборпанового ряда

Фрагмент пиримидина входит в структуру многих природных соединений (нуклеиновые кисжггы, витамины, хиназолиновые алкалоиды и т.д), обладающих противоопухолевым, антибактериальным и антихолинэсгеразным действием. С целью синтеза производных З.б-диазатрицикло^ЛЛ.О^ундекана, содержащих тетра- и гексагидропиримидиновые фрагменты в экзо-положении к норборнановой структуре, исследована конденсации карбонил содержащих соединений с э*эо-2-амино-э*зо-3-аминометиянорборнаном 50 и изучено влияние структуры исходных карбонилсодержащих соединений и условий'реакции на выход и состав продуктов конденсации.

В качестве карбонилсодержащих соединений в реакции конденсации с диамином 50 использовали формальдегид, ацетальдегид, бензальдегид, салициловый альдегид, ацетон, метшщиклопропипкетон, щшюгексанон, мочевину, муравьиную, уксусную, бензойную и янтарную кислоты.

Опыты проводили в среде кипящего метанола в течение 5 ч при эквимолыюм соотношении экзо-2-амино-эюо-З-аминометилнорборнана 50 и карбоиилсодержащего соединения. Альдегиды и кегоны проявили в выбранных нами условиях высокую реакционную способность. Так, взаимодействие диамина 50 с формальдегидом и ацетальдегидом при комнатной температуре протекает экзотермично и приводит в обоих случаях к сложной смеси олигомерных продуктов конденсации. Конденсация диаминонорборнана 50 с бензальдепшом протекает с количественным выходом и дает смесь трех изомеров 56а, 57а, 58 в соотношении 1.3:1 8:1 соответственно. Необходимо отметить, что каждый из иминов 56а, 57а представляет собой смесь анти- и сын-изомеров, а гексагидропиримидин 58 находится в виде смеси (45)- и (4Л)-стереоизомеров в соотношении 5:1. Строение полученных соединений подтверждено с помощью ЯМР-спехтроскопии. Атомы углерода в иминных группах ациклических иминов 56а, 57а проявляется при 8с 158.66, 158.79,160.80 и 160.46 м.д. соответственно Для гексагидропиримидинов (45)- и (4Л)-58 характерными являются синглетные сигналы протонов при С(4) с 8Н 4.82 и 5.07 м.д., а также сигналы атомов С(4) при 8с 76.25 и 76.48 м.д. В спектре ЯМР |3С сигнал углерода СНгЫ-группы проявляется в области 8с 41-43 м.д для изомеров 56а, 57а и в области 8с 61-63 м.д. для 58. Повышение температуры раствора изомеров 56-58 в СЕ)СЬ с 20 до 50°С не приводит к изменению соотношения.

ССГ^СС./ юх

56»,Ь 57«, Ъ 58 Н

К = РЬ (а); о-НОСва, (Ь) Салициловый альдегид реагирует с диамином 50 в среде кипящего метанола без образования гексагидропиримидинов, давая с количественным выходом имины 56Ь и 57Ь в соотношении 5.51 соответственно. При температуре 0-5°С из реакционной массы выкристаллизовался экзо-2-амино-эюо-3-[3'-(о-гидроксифенил)-2'-азапроп-2-

енил]бицикло[2.2.1 ¡гептан 56Ь.

В отличие от ароматических альдегидов алифатические кетоны в реакции с диамином 50 дают селективно гексагидропиримидины практически с количественным выходом. Так, реакция диамина 50 с ацетоном при кипячении в МеОН в течение 5 ч приводит к 4,4-димегил-экэо-3,5-диаза1рицикло[6.2.1.02'7]ундекану 59 с выходом 97%. Взаимодействие 50 с метициклопропиякегоном протекает с образованием смеси стереоизомерных (4$)- и (4Г1)-4-мегал-4-циклопропилгексапиримиаинов 60 с преимущественным содержанием (5)-изомера. На примере конденсации циклогексанона и эюо-2-амино-экзо-З-аминометилнорборнана 50 показано, что данным путем можно получать спироциклические гексагидропиримидины, в частности, спиро[экзо-3,5-диазатрицикло[6 2.1.02,7]ундекан-4,1'-циклогексан] 61 с высоким выходом.

»""■ >-!!— и* « н ^

Н 3 1 Н Ме

Д)-60 1> ДО-60

В случае карбоновых кислот, ввиду их малой реакционной способности в выбранных условиях, конденсацию проводили без растворителя и при более высокой температуре. Так, взаимодействие норборнана 50 с муравьиной кислотой в соотношении 1:1.5 при 100°С приводит селективно с выходом 86% к эюо-3,5-диазатрицикло[6.2.1.02'7]укдец-3-ену 62а. Однако, уксусная кислота в данных условиях не вступает в конденсацию. Диамин 50 взаимодействует с избытком уксусной кислоты только при кипячении, давая в результате с выходом 85% тетрагидро пиримидин 62Ь. Еще меньшую реакционную способность показала

бензойная кислота, только при повышении температуры реакции до 160°С с выходом 81% получено фенильное производное 62с. Необходимо подчеркнуть, что реакция с кислотами протекает селективно с образованием исключительно экэо-3,5-диазатрицикло[6 2.1.02,']ундец-3-енов 62а-с. Эхэо-3,5-диазатрицикло[6.2 1 .О^^ундец^-ены в реакционной массе обнаружены не были.

В спектре ЯМР 'Н соединений 62а-с мегиленовые протоны при С(6) являются диастереотопными и проявляются в виде дублета дублетов с КССВ V = 13 4 - 14.0 Гц Вследствие влияния группы C=N сигналы протонов при атомах углерода С(2) и С(6) смещаются в область слабого поля по сравнению с сигналами протонов исходного диамина 50 и гексагидропиримидинов 59-61. В спектрах ЯМР 13С (режим JMOD) соединений 62а-с сигнал атома углерода С(4) проявляется в области 8с 149-159 м д В спектрах ЯМР *Н и "С соединений 62а-с присутствует только один набор сигналов, что может соответствовать либо быстрому прототропному таутомерному процессу в растворе, либо фиксированному положению протона при атоме азота N(3) или N(4). Анализ спектров ЯМР *Н раствора 62а или 62с в CDsOD, снятых при температуре -60°С, показал, что не появляется второй набор сигналов для протонов при атомах углерода С(2) и С(6), что свидетельствует о присутствии только одного из возможных таутомеров.

(ГСт s« щ гПГТ

'Л^к^о 81-86 % 42 % ^^N^S)

R гл.и и

COjH

62я"С (ÇH2)j

со2н

R ■= H (a), Me (b), Ph (с)

54%

64 Н

О

N'

63

Двухкратная конденсация диамина 50 с янтарной кислотой приводит к образованию э/сзо-3,8-диазатетрацикло[9.2.1.02,10. 04,8]тетрадец-3 -ен-7-она 63 с выходом 54%. При взаимодействии диамина 50 с мочевиной в кипящем метаноле из реакционной массы выделены исходные соединения. Однако, при повышении температуры до 78°С (кипящий этанол) и увеличении времени реакции до 10 ч нами выделен с выходом 42% гексагидропиримидинон 64.

Установлено, что экзо-2-амино-эюо-3-аминометилбшшкло[2.2.1]гептан 50 взаимодействует с метилакрилатом при комнатной температуре, давая с выходом 99% новый синтон 65, перспективный для синтеза полиамидоаминных дендримеров и хепатных сорбентов.

,С02Ме

С02Ме

—С02Ме •С02Ме

3. Исследование биолог ической активности синтезированных соединений

Синтезированные соединения, содержащие норборнановый фрагмент, представляют интерес для фармакологии как потенциально биологически активные соединения. Так как, ни одно химическое соединение невозможно исследовать экспериментально на все известные виды биологической активности, и, вследствие наличия ограниченной экспериментальной базы, интересным представлялось исследование физиологической активности синтезированных веществ с использованием новых технологий компьютерного прогнозирования, в частности компьютерной системы PASS. Данная система была разработана в НИИБМХ РАМН и в настоящее время позволяет прогнозировать более 700 фармакологических эффектов и механизмов действия на основе структурной формулы химического соединения. Проведенные расчеты с помощью компьютерной системы PASS показали, что синтезированные норборнаны 2, 43-45, 50, 59, 60, 62Ь, 62с, 63-65 могут проявлять преимущественно антивирусную, анальгезирующую, ноотропную и антарктическую активность.

Токсико-фармакологические свойства исследовались в лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии УНЦ РАН и в лаборатории доклинического изучения специфической активности ингибиторов вирусов Белорусского НИИ эпидемиологии и микробиологии Минздрава Республики Беларусь (аттестат аккредитации BY/112.02.1.0.0250).

Изучение анальгезирующей активности соединений 60 и 62Ь, проводимое на мышах на модели «уксуснокислые корчи», показало, что исследуемые вещества в дозе 2 мг/кг обладают анальгезирующим действием

При проведении испытаний на антивирусную активность использована культура клеток первичных фибробластов эмбрионов кур, вирусы гриппа A/Rostock/34 (H7N1) и герпеса простого 1 типа (штамм 1С). Испытания проводили методом редукции количества бляшек под агаровым покрытием Установлено, что исследованные вещества 53, 54 и 62с характеризуются низкой токсичностью для культуры клеток и активны в отношении герпеса простого 1 типа (штамм 1С).

ВЫВОДЫ

1 Исследовано взаимодействие в условиях 1,3-диполярного цшслоприсоедивения Г^СНг и ЫгСНСОгСНз с соединениями, содержащими циклогексеновый фрагмент (норборнен и его производные, норборнадиен, 1,4-бензохинон, 1,4-нафтохиноны и левоглкжозенон) Установлено, что формирование пиразолинового цикла с участием норборненов протекает г^ис-стереоспецифично с образованием экзо-аддуктов и природа заместителей в 5- и 6-положениях норборнена не оказывает влияния на регио-и стереоселективность процесса.

2 Показано, что в термических условиях (500°С) аддукт норборнена с диазометаном -экзо-3,4-диаза-грицикло[5 2 1 02,6]деи-3-ен превращается в бицикло[3 2.1]окт-2-ен, а аддукт норборнадиена с диазометаном - экзо-3,4-диазатрицикло[5 2 1.02,6]дека-3,8-диен при 150°С распадается с образованием циклопентадиена и пиразола

3. Предложены удобные пути синтеза ряда Ы3-замещённых 3,4-диазатрицикло[5 2 1 02-6]дец-4-енов путем взаимодействия экэо-3,4-диазаггртшкло[5.2.1.02,4]дец-3-ена и экзо-3,4-диазгприцикло[5.2.1.02'6]дец-4-ена с метилакрилатом, акрилонитрилом, окисью этилена, уксусной кислотой и катионом шгтрозония.

4. Исследована реакция каталитического гидрирования с помощью водорода экзо-3,4-диазатрицикло[ 5.2.1.02,6] деа-3 -ена, экзо-экзо-3,4,9,1О-тетраазатетрацикло [5.5.1.01* О^'^тридека-З^ -диена, эюо-экзо-3,4,10,11-тетраазатетрацикло[5.5.1.02,6 0*,12]тридека-3,10-диена и впфвые получены ди- и тетраамины норборнанового рада, содержащие -ориентированные амияо- и аминометильные группы в 2,3- и 5,6-положешш норборнанового цикла.

5 Разработаны препаративные методы получения 4-моно- и 4,4-дизамещенных экзо-3,5-диазатрицикло[6.2.1.02,7]ундеканов и эгео-3,5-диазатрицикло[6 2 1.02,7]ундец-3-енов конденсацией эюо-2-амино-экзо-З-аминомешлнорборнана с карбонильными соединениями и карбоновыми кислотами

6 Исследование биологической активности ряда синтезированных соединений показало, что 4-метил-4-циклопропил-э»оо-3,5-диазатрицикло[6 2 1 О^ундекан и 4-метил-3,5-диазатришшю[6 2 1.02,7]ундец-3-ен обладают выраженной анальгезирующей активностью, не уступающей по действию препарату сравнения

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 Яцынич Е А (Шафикова Е А), Петров Д В., Валеев Ф А, Докичев В А Синтез пиразолинов на основе левоглюкозенона. II Химия природ соединений - 2003 - №4 -С.270-273

2 Горпинченко В А , Яцынич Е А (Шафикова Е А), Петров Д В , Карачурина JIТ, Хисамутдинова Р Ю, Басченко Н Ж., Докичев В А , Томилов Ю В , Юнусов М С , Нефедов О М Синтез и антиаритмическая активность 5-амино-экэо-З-азатрицикло[5 2 1 02>]декан-4-она НХим форм, журн - 2005 -Т39 - №6 - С.9-11

3 Яцынич Е А (Шафикова Е А), Петров Д В, Докичев В А, Томилов Ю В Синтез аминов норборнанового ряда. И Журн. орган, химии - 2005. - Т.41 - Вып. 8 - С. 1187-1191

4. Яцынич ЕА (Шафикова Е.А), Петров Д.В. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения - удобный метод синтеза диазабищпсло[4 3 0]нонанов II Тез докл. школы молодых ученых "Органическая химия в XX веке " (Звенигород), Москва - 2000 -С. 131

5 Яцынич Е.А. (Шафикова Е А), Ярмухамедов Н Н , Петров Д В, Байбулатова Н 3., Докичев В А, Юнусов М С Синтез и биологическая активность диазабициклононанов. II Тез докл первой междунар конф "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" Москва. - 2001. - С.357.

6 Яцынич Е.А (Шафикова Е А), Петров Д В , Докичев В А, Томилов Ю.В, Юнусов М С., Нефедов ОМ. 1,3-Диполярное циклоприсоединение диазосоединений к левоглюкозенону II Тез докл. четвертого междунар симпозиума "Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений". Санкт-Петербург - 2000 - С Р-42

7 Е.А Яцынич (Шафикова Е А), Д В. Петров 1,3-Циклоприсоединение диазосоединений к производным бицикло[2.2.1]геггг-2-ена и бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диена. // Тез. докл. юбилейной науч конф. молодых ученых «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков» Уфа. - 2001. - Т.1. - С. 226.

8 Яцынич Е А (Шафикова Е А), Горпинченко В А, Петров Д В , Кудашева Ф X Изомеризация и восстановление производных 3,4-диазатрицикло[5 2 1 02,6]деценов. II Тез докл третьей молодёжной школы-конф по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» Санкт-Петербург. - 2002 - С 201

9 Яцынич Е А (Шафикова Е А), Петров Д.В., Хамитов Э М, Хурсан С Л Стереоселективное 1,3-циклоприсоединение диазосоединений к производным бицикл о [2 2 ! ]ге1ГГ-2-ена // Тез докл. пятой молодежной науч школе-конф по органической химии. Екатеринбург. - 2002 - С 511

10. Gorpinchenko V A., Dokichev V.A., Yatsynich E.A. (Шафикова E.A), Petrov D.V., Tomilov Yu.V., Nefedov O.M. Application of diazocompounds in synthesis of heterocyclic compounds. // Book of Abstracts of Vllth Conference on the Chemistry of Carbenes and Related Intermediates Kazan, Russia. - 2003. - P.64.

11. Яцынич E.A. (Шафикова E.A), Петров Д.В., Докичев B.A., Горпинченко B.A., Ярмухамедов Н.Н., Томилов Ю.В., Нефедов О М. Синтез полициклических соединений каркасного строения, содержащих этилендиаминовые и этаноламиновые фрагменты. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. - 2003. -

12. Яцынич Е.А. (Шафикова Е.А), Петров Д В., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез тегра- и гексагидропиримидинов норборнанового ряда. И Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. - 2003. - С.462.

13. Yatsynich Е.А. (Шафикова E.A), Gorpintchenko V.A., Petrov D.V., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V., Nefedov O.M. Application of diazocompounds in synthesis of heterocyclic compounds. // Book of Abstracts the XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - P.206.

14. Петров Д.В., Исхакова B.B., Яцынич E.A. (Шафикова Е А), Горпинченко В.А. Синтез аминов норборнанового ряда // Тез. докл. молодёжной конф. по органической химии "Современные тенденции органической химии". Санкт-Петербург. - 2004,-С 87

15. Gorpinchenko V.A., Petrov D.V., Shafikova Е.А., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. Diazocompounds in synthesis of nitrogenous hcterocycles. // Book of Abstracts The European Symposium on Organic Chemistry. Helsinki, Finland. - 2005. - P.108.

16. Горпинченко B.A., Петров Д.В., Шафикова E.A. Диазосоединения в синтезе азотистых гетероциклов. //Тез. докл. VII научной школы-конф. по органической химии. Казань. -2005.-С.300.

17. Petrov D.V, Gorpinchenko V.A., Shafikova Е.А., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. Synthesis of nitrogenous heterocycles on the base of exo-3,4-diazatricyclo[5.2.1 02,6]decenes. II Book of Abstracts of 20* International Congress of Heterocyclic Chemistry Palermo, Italy. - 2005. -P.225.

C.278.

Отпечатано с готовых диапозитивов ООО "Принт+" Тираж 140 экз. Заказ № 59 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71

¿êapô/j (

Met !

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СИНТЕЗ И

ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПИРАЗОЛИНОВ

1.1. Получение пиразолинов

1.1.1. Взаимодействие производных циклогексена с диазосоединениями

1.1.2. Взаимодействие производных норборнена с диазосоединениями

1.1.3. Взаимодействие норборнадиенов с диазосоединениями

1.1.4. Взаимодействие хинонов с диазосоединениями

1.1.5. Внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение

1.2. Химические превращения пиразолинов

1.2.1. Изомеризация

1.2.2. Синтез N-замещенных пиразолинов

1.2.3. Восстановление пиразолинов

1.2.4. Получение пиразолов

1.2.5. Дедиазотирование пиразолинов

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Получение пиразолинов

2.1.1. Синтез пиразолинов, содержащих конденсированный норборнановый фрагмент

2.1.2. Синтез пиразолинов на основе сопряженных еноновых структур

2.2. Химические превращения пиразолинов

2.2.1. Термические и каталитические превращения пиразолинов

2.2.2. Синтез ^-замещенных 3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-енов

2.2.3. Восстановление пиразолинов

2.2.4. Синтез тетра- и гексагидропиримидинов норборнанового ряда

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1. Прогноз биологической активности использованием компьютерной системы PASS

3.2. Первичный скрининг биологической соединений

Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ ВЫВОДЫ

Пиразолины и их производные проявляют высокую и разнообразную физиологическую активность, например, противоопухолевую, психотропную, противовирусную, сосудорасширяющую. Одним из широко распространенных методов получения гетероциклов, содержащих пиразолиновый фрагмент является 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к субстратам, содержащим циклогексеновый или норборненовый фрагмент. Кроме того, химические превращения данных структур могут привести к потенциальным биологически активным соединениям. Так, восстановлением образующихся пиразолинов можно получить циклические структуры, содержащие пропилендиаминовый фрагмент, который входит в состав многих физиологически активных соединений [1], в частности, аллапинина, аймалина, Р-новокаинамида и лидокаина. Указанные соединения перспективны как в качестве противовирусных, антиаритмических так и в качестве анальгетических препаратов.

Пиразолины и продукты их химических превращений представляют потенциальную ценность не только для фармакологии, но и для получения хиральных лигандов, гербицидов и ценных полициклических синтонов [2].

Химические свойства моноциклических пиразолинов изучены достаточно подробно. В то же время, ди-, три- и тетрациклические структуры, содержащие пиразолиновые фрагменты, изучены мало. Вместе с тем, особенности строения таких систем могли бы позволить применить их в синтезе разнообразных гетероциклических структур.

В связи с этим, исследования в области синтеза ди-, три- и тетрациклических пиразолинов на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к непредельным циклическим субстратам, исследование реакций изомеризации, восстановления, алкилирования, ацилирования и нитрозирования полученных пиразолинов, а также применение синтезированных пиразолинов в качестве промежуточных аддуктов в синтезе различных азотистых гетероциклов является актуальным и представляет практический интерес.

Основной целью данной работы является разработка доступных методов синтеза полициклических пиразолинов на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения N2CH2 и ЫгСНСОгМе к непредельным соединениям, содержащим циклогексеновый фрагмент, исследование химических превращений полученных пиразолинов и синтез на их основе азотсодержащих гетероциклов, потенциально обладающих биологической активностью.

выводы

1. Исследовано взаимодействие в условиях 1,3-диполярного циклоприсоединения N2CH2 и N2CHCO2CH3 с соединениями, содержащими циклогексеновый фрагмент (норборнен и его производные, норборнадиен, 1,4-бензохинон, 1,4-нафтохиноны и левоглюкозенон). Установлено, что формирование пиразолинового цикла с участием норборненов протекает z/иостереоспецифично с образованием экзо-аддуктов и природа заместителей в 5- и 6-положениях норборнена не оказывает влияния на регио- и стереоселективность процесса.

2. Показано, что в термических условиях (500°С) аддукт норборнена с диазометаном - э/сзо3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дец-3-ен превращается в бицикло[3.2.1]окт-2-ен, а аддукт норборнадиена с диазометаном - экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.02,6]дека-3,8-диен при 150°С распадается с образованием циклопентадиена и пиразола.

3. Предложены удобные пути синтеза ряда ^-замещённых 3,4

9 (\ диазатрицикло[5.2.1.0' ]дец-4-енов путем взаимодействия экзо-3,4л / 9 а диазатрициюю[5.2.1.0 ' ]дец-3-ена и эк-зо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ' ]дец-4-ена с метилакрилатом, акрилонитрилом, окисью этилена, уксусной кислотой и катионом нитрозония.

4. Исследована реакция каталитического восстановления с помощью

9 ft водорода экзо-3,4-диазатрицикло[5.2.1.0 ' ]дец-3-ена, экзо-экзо-3,4,9,10

9 о |9 тетраазатетрацикло [5.5.1.0 ' .0 ' ]тридека-3,9-диена, экзо-экзо-Ъ,4,\Ъ,\ 19 f\ Я 19 тетраазатетрацикло[5.5.1.0 ' . 0 ' ]тридека-3,10-диена и впервые получены ди- и тетраамины норборнанового ряда, содержащие экзо-ориентированные амино- и аминометильные группы в 2,3- и 5,6-положении норборнанового цикла.

5. Разработаны методы получения 4-моно- и 4,4-дизамещенных экзо-3,5

9 7 диазатрицикло[6.2.1.0 ' ]ундеканов и экзо-3,5

9 1 диазатрицикло[6.2.1.0 ' ]ундец-3-енов конденсацией экзо-2-ампно-экзо-Заминометилнорборнана с карбонильными соединениями и карбоновыми кислотами.

6. Исследование биологической активности ряда синтезированных соединений показало, что 4-метил-4-циклопропил-эюо-3,5

11 диазатрицикло[6.2.1.0' ]ундекан и 4-метил-3,5

2 7 диазатрицикло[6.2.1.0' ]ундец-3-ен обладают выраженной анальгезирующей активностью, не уступающей по действию препарату сравнения.

1. Б. Зундерманн, X. Бушман, Б.-И. Кегель, Б. Мерла, Н. Риш. Замещенные производные пропан-1,3-диамина и их применение в фармацевтике. Патент RU 20033127397А/ 2005.

2. U.P. Sigh, P. Babbar, В. Hassler, Н. Nishiyama, Н. Brunner. Optically active pyrazolylborate: synthesis, characterization and uses cyclopropanation reaction. // J. Molecular Catalysis A: Chemical. 2002. - V.185. - P.33-39.

3. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds. Ed. K.T. Potts, Pergamon Press. 1984.- V.5. - P.lll.

4. A.H. Кост, В.В.Ершов. Синтез и свойства пиразолинов. // Успехи химии. -1958. T.XXVII. - Вып.4. - С.431-457.

5. М. Regitz, Н. Heydt. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry. // Ed. A.Padwa, Wiley Interscience, N.Y. 1984. - V.l. - P. 100.

6. E.A. Шапиро, А.Б. Дяткин, O.M. Нефедов. Диазоэфиры. // М.: Наука. 1992. - 150 с.

7. R. Huisgen, J. Koszinowitski, A. Ohta, R. Schiffler. Cycloadditionen der Diazoalkane an 1-Alkene. // Angew. Chem. 1980. - V.92 - P. 198-199.

8. J. Geittner, R. Huisgen, R. Sustman. Kinetics of 1,3-dipolar cycloaddition reactions of diazomethane; a correlation with homo-lumo energies. // Tetrahedron Lett.- 1977.-P.881-883.

9. P.I. Lange, A. Kausmann. Cycloaddition von Diazomethan an ungesattigte Kohlenwasserstoffe. //Z. Chem. 1963. - V.3. - S.61.

10. M. Schneider, A. Erben, I. Merz. Sterischer Verlauf des thermischen und photochemischen Zervalls bicyclischer Vinyl-1-pyrazoline. // Chem.Ber. 1975. -V.108. - P.1271-1284.

11. F. Klarner, V. Glock, L. Hemmes. Zum Mechanismus der Cyclopropan-"Walk"-Umlagerung: Synthese und Eigenschaften von 2-Diazopropan-Aren-Addukten; eine regiospezifische N2-Eliminierung. // Chem. Ber. 1990. - V.123. - S.1869-1879.

12. A. Patti, G. Nicolosi, M. Piattelli, C.Sanfilippo. 1,3- Dipolar addition of diazomethane to l-acetoxy-2-hydroxycyclocexa-3,5-diene. Synthesis of a couple of chiral A^pyrazolines. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. - V.6. - № 9. - P. 21952198.

13. A.S. Kende, X.-Ch. Guo. On the purported synthesis of a bicyclo2.2.1.heptene diester by reaction of diazomethane with dimethyl l,3-cyclohexadiene-l,4-dicarboxylate. // Tetrahedron Lett. 2001. - V.42. - S. 1233-1235.

14. В.Г. Карцев, O.B. Исакова, P.X. Биккенеев. Синтез гетероциклических фталимидоалкилкетонов. // Химия гетероцикл. соединений. 1984. - № 1. - С. 78-81.

15. К. Becker, М. Hohermuth. 1,3-Dipolar Cycloadditions to strained olefins. // Helv. Chim. Acta. 1979. - V.62. - P. 2025-2036.

16. G. Broggini, G. Molteni, A. Terraneo, G. Zecchi. Transition metal complexation in 1,3-dipolar cycloadditions. // Heterocycles. -2003. V.59. - № 2. - P.823-858.

17. А.П. Молчанов, B.C. Коротков, P.P. Костиков. Реакции алифатических диазосоединений VI. * Взаимодействие диазометана и этилдиазоацетата с (Е)-2-арилметилен-1-тетралонами. // Журн. орган, химии. 2004. - Т.40. - Вып.4. -С.501-504.

18. A. Calatroni, R. Gandolfi. Ene reaction of 1-pyrazoline derivatives with tetracyanoethylene. //Heterocycles. 1980. - V.14. - №8. - P.l 115-1121.

19. E.L. Allred, K.J. Voorhees. Orientational effects on cyclopropyl participation in the thermolysis of azo compounds. Assessment of the endo configuration. // J. Am. Chem. Soc. 1979. - V.95. - P.620-621.

20. C. De Micheli, R.Gandolfi, R. Oberti. Syn-anti selectivity in cycloadditions. 6. Cycloadditions of benzonitrile oxide, 2-diazopropane, and diphenylnitrilimine to polychloronorbornadienes. // J.Org.Chem. 1980. - V.45. - P. 1209-1213.

21. H.C. Зефиров, П.П. Кадзяускас, Ю.К. Юрьев. 3,6-Эндоксоциклогексаны и циклогексены. XXIX. Реакции диазометана с производными 7-оксабицикло2.2.1.гептена и -гептадиена. // Журн. орган, химии. 1966. - Т.36. - Вып.1. - С.23-28.

22. Т. Sasaki, S. Eguchi, H. Ryu, Yo. Hirako. Preparation of 1- and 2-adamantyldiazomethanes and their application for synthesis of some adamantine derivatives. // Tetrahedron Lett. 1974. - V.23. - P.2011-2014.

23. N. Fillipescu, R. Member. Spirocyclopropane formation and rearrangement in the thermal and photochemical decomposition of 1-pyrazolines from 9-diazafluorene and bicyclic2.2.1.olefins. // Tetrahedron. 1968. - V.24. - P.5181-5191.

24. Ю.В. Томилов, E.B. Шулишов, O.M. Нефедов. Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями. Сообщение 10. 1,3-Диполярное циклоприсоединение диазоциклопропана к напряженным циклоалкенам. // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1991. - № 5 - С.1057-1062.

25. D. Cristina, М. Amici, С. Micheli, R. Gandolfi. Site selectivity in the reactions of 1,3-dipoles with norbornadiene derivatives. // Tetrahedron. 1981. - V.37. - P. 13491357.

26. F. Culp, F. Bartow, K. Ruta. Reactions of norbornyl-type ketones with diazomethane. // J. Org. Chem. 1970. - V.35. - P.2235-2239.

27. N. Rieber, Н. Bohm. 1,3-Dipolare Additionen an 3,4-Diazatricyclo4.2.1.02'5.nona-3,7-dien und 3,4-Diazatricyclo[4.2.1,02'5]nona-7-en Derivate. //J. Heterocycl. Chem. 1981. - V. 18. - S.l-7.

28. N. Katagiri, Yo. Yamatoya, M. Ishikura. The first Synthesis of a 2',3'-methano carbocyclic nucleoside. // Tetrahedron Lett. 1999. - V.40. - P.9069-9072.

29. R. Munschauer, G. Maas. 1,3-(C—>0)-Silylverschiebung in a-Diazo-a-silylketonen: Cycloadditionsreactionen und kinetischer Nachweis der P-Siloxydiazoalkanen-Zwischenstufe. // Angew.Chem. 1991. - V.103. - № 3. - S.312-314.

30. N.Fillipescu, R.Member. Spirocyclopropane formation and rearrangement in the thermal and photochemical decomposition of 1-pyrazolines from 9-diazafluorene and bicyclic2.2.1 .olefins. // Tetrahedron. 1968. - V.24. - P.5181 -5191.

31. H. Cohen, C. Benezra. Steric and electronic factors in 1,3-dipolar cycloadditions. The stereochemical course of the addition of dimethyl aryl- and alkyldiazomethylphosphonates to norbornadiene. // Can. J. Chem. 1974. - V.52. -P.66-79.

32. J.W. Wilt, T.P. Maloy Studies on 3,3-diaiyltricyclo3.2.1.02'4.octanes. I. Synthesis and reactionsof exo-3,3-diphenyltricyclo[3.2.1.02'4]oct-6-ene and its derivatives. // J. Org. Chem. 1973. - V.38. - № 2. - P.277-283.

33. T. Kobayashi, Yo. Uchiyama. Neighboring effect of pyrazole rings: regio- and stereoeffective Wagner-Meerwein rearrangement in electrophilic addition reactions of norbornadiene-fused pyrazoles. // J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P.2731-2739.

34. R. Warrener, A.b. Ferreira, E.R. Tiekink. The preparation of Rigidly-linked 4,5-diazafluorenes: new molrac bidentate ligand systems. // Tetrahedron Lett. 1996. -V.37.-V. 13. - P.2161-2164.

35. J.W. Wilt, P. Mehboob. On the addition of diazomethane to 7*chloronorbornadiene. // J. Org. Chem. 1986. - V.51. - P.2618 -2619.

36. J.W. Wilt, D.R. Sullivan. Addition of diazomethane to 7-tert-butoxynorbornadiene. Formation of exo- and endo-3,3diphenyltricyclo3.2.1.02'4.octane derivatives. // J. Org. Chem. 1975. - V.40. 1. P.1036-1039.

37. R. Paulssen. Cycloadditon of diazoesters to norbornadiene, and rapid cycloreversion of the adducts; effect of transition-metal complexes. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976. - P.219-220.

38. D. Cristina, M.De Amici, C.De Micheli, R. Gandolfi. Site selectivity in the reactions of 1,3-dipoles with norbornadiene derivatives. // Tetrahedron. 1981. -V.37. - P.1349-1357.

39. J. Malpass, D. Belkacemi, G. Griffith, M. Robertson. Cycloaddition of phenyl azide to unsymmetrical azabicyclic alkenes. // Arkivoc. 2002. - Vi. - P. 164-174.

40. T. Sasaki, T. Manabe, S. Nishida. Molecular design by cycloaddition reactions. 35.' 1,3-dipolar cycloaddition reactions of l,4-(terfbutyloxycarbonyl)imino.-l,4-dihydronaphthalene. // J.Org.Chem. 1980. - V.45. - №3. - P.479-482.

41. B. Eistert, K. Pfleger, P. Donath. Zur Konstitution der von H. v. Pechman aus Diazomethan und Benzochinon-(1.4) erhaltenen Produkte und einiger Derivate. // Chem. Ber. 1972. - V.105. - S.3915-3923.

42. R. Ott, E. Pinter. Zur synthese und Struktur der p-Indazolchinone und ihrer

43. Methylierungsprodukte. Untersuchungen uber Chinone, 8.Mitt. // Monatsh. Chem. -1992. V.123. - S.713-729.

44. A. Conway, L. Loeffler. Chemical and X-ray crystallographic characterization of the reaction products in the 1,3-dipolar cycloaddition of diazomethane to p-toluquinone. // J. Heterocycl. Chem. 1983. - V.20. - P.1315-1320.

45. T.Aoyama, T. Nakano, S.Nishigaki, T.Shiori. New methods and reagents in organic synthesis. 87. Reaction of trimethylsilyldiazomethane with quinones. // Heterocycles. 1990. - V.30. - P.375-383.

46. R.A. Tapia, C.C. Carrasco, S. Ojeda, C. Salas, J.A. Valderrrama, A. Morrello, Y. Reppeto. Synthesis of indazol-4,7-dione derivatives as potential tryponacidal agents. // J. Heterocycl. Chem. 2002. - V.39. - P.1093-1096.

47. M.A. Hassan, R.F. Fandy, T.M. El-Amine. Synthesis of heterocyclic nitrogen derivatives from aryl-1,4-benzoquinones. // J. Heterocycl. Chem. 2001. - V.38. -P.179-183.

48. B. Eistert, H. Fink, J. Riedinger, H.-G. Cahn, H. Durr. Versuche mit Alkyl und Phenyl-benzochinonen. //Chem. Ber. 1969. - V. 102. - S.3111-3121.

49. O. Takumi, N. Toshikazu. 1,3-Dipolar cycloreversion of the 1-pyrazoline from 5-diazo-10,1 l-dihydro-5H-dibenzoa,d.cycloheptene and 2,5-dimethyl-l,4-benzoquinone. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - P.2787-2788.

50. E. Pinter, R. Ott. Reaction von 2-(N-alkyl-p-hydroxyanilino)-l,4-benzochinonen mit Diazomethan. N-(Alkyl-p-hydroxyanilino)-4,7-indazolchinone und ihre isomeren N-Methylderivate. // Monatsh. Chem. 1981. - V.l 12. - S.605-615.

51. B.H. Ковтонюк, JI.C. Кобрина, И.Ю. Багрянская, Ю.В. Гатилов. Взаимодействие фторанила с диазометаном. // Журн. орган, химии- 1999. -Т.35. вып. 1. -С.75-78.

52. T. Aoyama, T. Nakano, S. Nishigaki, T. Shiori. New methods and reagents in organic synthesis. 87. Reaction of trimethylsilyldiazomethane with quinones. // Heterocycles. 1990. - V.30. - P.375-383.

53. P.H. Boyle, М. J. O'Mahony, C.J. Cardin. Reaction of 2-methyl-l,4-naphthoquinone and its 3-substiiuted derivatives with active methylene group anions and with diazocompounds. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984. - V. 4. - P.593-601.

54. S.B. Katti, Y.N. Shukla, J.S. Tandon. Arnebin derivatives for anticancer activity. // Ind. J. Chem., Sect. B. 1979. - V. 18 B. - № 5. - P. 440-442.

55. Г.Ф. Банников, М.Г. Лучинская, Г.А. Никифорова, В.В. Ершов. Взаимодействие 2,6-ди-третбутил-1,4-бензохинондиазида с диазоалканами. //Изв. АН СССР, Сер. хим. 1978. - С.1355.

56. А.В. Великородов, А.Н. Белоконев, Т.Н. Максимова, В.Б. Мочалин. Реакции Н№-диметоксикарбонил-п-бензохининдиимина с некоторыми 1,3-диполями. //Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1994. - Т.37. - С.23-28.

57. Н.Л. Комиссарова, И.С. Белостотцкая, Е.И. Джуарян, В.Б. Вольева, И.А. Новикова, В.В. Ершов. // Изв.АН СССР, Сер. хим. 1981. - №10. - С.2360-2364.

58. М. Schubert-Zsilavecz, F. Belaj, R. Ott. Zur Umsetzung von 8a-Methoxy-3,4-dihydro-2#-l,4-benzoxasin-6(8a#)-onen mit Diazoalkanen, 2. Mitt. // Monatsh. Chem. 1992. - V. 123 -№10. - S.899-910.

59. Synthetic applications of 1,3-dipolar cycloaddition chemistry toward heterocycles and natural products. Ed. A. Padwa, W.H. Pearson. //Wiley Interscience, N.Y. -2002. P.596.

60. A. Padwa, L. Precedo, M.A. Semones. Model studies directed toward the total synthesis of (±)-ribasine. A tandem cyclization-cycloaddition route leading to the core skeleton. // J. Org. Chem. 1999. - V.64. - P.4079-4088.

61. Ю.В. Томилов, Г.В. Оконнишникова, Е.В. Шулишов, О.М. Нефедов. Электрофильное 1,5-присоединение ацилхлоридов к азоциклопропановойсистеме спиро(1-пиразолин-3,1 '-циклопропанов). // Изв. АН, Сер. хим. 1994. -№11. - С.1993-1996.

62. Ю.В. Томилов, И.В. Костюченко, Г.В. Оконнишникова, Е.В. Шулишов, Е.А. Ягодкин, О.М. Нефедов. Взаимодействие спироциклопропансодержащих 1 и 2-пиразолинов с электрофильными реагентами. // Изв. АН, Сер. хим. - 2000. - №3. - С.471-475.

63. К. Beck, S. Hunig, P. Reinold. 3,3.Valenceisomeric azo bridged carbocucles and cyclic hydrazones: intramolecular [3+2]cycloadditions and [4+2] cycloreversions through N-methylation. // Tetrahedron. 1988. - V.44. - №11. - P.3295-3308.

64. М. Cheung, A. Boloor, J.A. Stafford. Efficient and regioselective synthesis of 2-alkyI-2H-indazoles. //J. Org. Chem. 2003. - V.68. - P.4093-4095.

65. В.Г. Цыпин, B.B. Качала, Б.И. Уграк, Е.Л. Голод. Адамантилазолы. V. Адамантилирование индазола и его С-нитропроизводных. // Журн. орган, химии. 2002. - Т.38. - Вып.1. - С.98-102.

66. P. Hamel, М. Girard. Base-promoted in situ generation of methyl acrylate from dimethyl 3,3'-dithiopropionate. Application to N-alkylation of heterocycles. // J.Org.Chem. 2000. - V.65. - P.3123-3125.

67. D. Chan, K.L. Monaco, R. Li, D. Bonne, C.G. Clark, P. Lam. Copper promoted C-N and C-0 bond cross-coupling with phenyl and pyridylboronates. // Tetrahedron Lett. 2003. - V.44. - P.3863-3865.

68. P. Lam, G. Vincent, D. Bonne, C.G. Clark. Copper promoted/catalyzed C-N and C-0 bond cross-coupling with vinylboronic acid and its utilites. // Tetrahedron Lett. -2003.-V.44.-P.4927-4923.

69. M.P. Doyle, M.R. Colsman, R.L. Dorow. Effective methods for the syntheses of2.pyrazolines and pyrazoles from diazocarbonyl compounds. // J. Heterocycl. Chem. 1983. - V.20 - P.943-946.

70. U. Bauer, B.J. Egner, I. Nilsson, M. Berghult. Parallel solution phase synthesis of N-substituted 2-pyrazoline libraries. // Tetrahedron Lett. 2000. - V.41. - P.2713-2717.

71. А.П. Молчанов, A.B. Степаков, P.P. Костиков. Синтез 2-изоксазолинов из N-нитрозопиразолинов. // Журн. орган, химии. 2004. - Т.40. - вып. 10. - С. 15611565.

72. Ю.В. Томилов, И.В. Костюченко, Е.В. Шулишов, Б.Б. Аверкиев, М.Ю. Антипин, О.М. Нефедов. Образование и термическое разложение аддуктов фталимидонитрена со спиро(1-пиразол инциклопропанами). // Изв. АН, Сер.хим. 1999. - №7. - С. 1328-1333.

73. А.П. Молчанов, А.В. Степаков, P.P. Костиков. Взаимодействие эфиров замещенных 2,3,7-триазабицикло3.3.0.окт-3-ен-4-карбоновых кислот с галогенами. // Журн. орган, химии. 2001. - Т.37. - Вып. 1. - С. 137-143.

74. А.П. Молчанов, А.В. Степаков, В.М. Бойцов, P.P. Костиков. Взаимодействие эфиров 4,5-дигидро-1Н-пиразол-3,5,5-трикарбоновых кислот с галогенами. // Журн. орган, химии. 2002. - Т.38. - Вып. 11. - С.1723-1727.

75. JI.H. Кост, Г.Л. Гольчева, Р.Г. Степанов. Реакции производных гидразина. XXXIII. Синтез 1,3-диаминов гидрогенолизом пиразолинов. // Журн. общ. химии. 1962. - Т.32. - С. 2240-2243.

76. G.A. Whitlock, Е.М. Carreira. Enantioselective synthesis of e^-Stellettamide A via a novel dipolar cycloaddition reaction of (trimethylsilyl)diazomethane. // J.Org.Chem. 1997. - V.62. - P.7916-7917.

77. H. Sasaki, E. Carriera. Efficient enantioselective synthesis of 2-methylaspartic acid and 3-amino-3-methylpyrrolidin-2-one. // Synthesis. 2000. - № 1. - P. 135-138.

78. A. Otto, B. Ziemer, Y. Liebscher. Optically active spirocyclopropyllactones and 3-aminopyrrolidones via stereoselective diazoalkane cycloaddition at alkilidenlactones. // Synthesis. 1999. - № 6. - P. 965-972.

79. Л.Н. Кост, Г.А. Голубева. Реакции производных гидразина. XXXIII. О восстановлении и алкилировании пиразолинов. // Журн. общ. химии 1960. -Т.ЗО. - С.494-497.

80. D.K. An, Н.-М. Kim, M.S. Kim, S.K. Kang, J.Du Ha, S. SooKim, J.-K. Choi, J.H. Ahn. Formation of unnatural cyclic amino acid equivalent from the simple cyclic hydrazine. // Heterocycles. 2004. - V.63. - №10. - P.2379-2383.

81. И.И. Грандберг, Л.Н. Кост. Реакции производных гидразина. XX. Дегидрирование пиразолинов. // Журн. общ. химии. 1958. - Т.28. - С.3071.

82. R. Ghorbani-Vaghei, D. Azarifar, В. Maleki. Mild oxidation of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines with N-bromo-sulphonamides. // J. Chin. Chem. Soc. -2004. V.51. - P.1373-1376.

83. N. Boukamcha, R. Garbi, M.-T. Martin, A. Chiaroni, Z. Mighri, A. Khemiss. Stereo- and chemoselectivity in 1,3-dipolar cycloaddition reaction of 2-diazopropane with diarylidenacetones. // Tetrahedron. 1999. - V.55. - P.449-460.

84. M. Oba, N. Nishiyama, K. Nishiyama. Synthesis and reactions of a novel 3,4-didehydropyroglutamate derivative. // Chem.Commun. 2003. - P.776-777.

85. F. Klarner, V. Glock, L. Hemmes. Zum Mechanismus der Cyclopropan-"Walk"-Umlagerung: Synthese und Eigenschaften von 2-Diazopropan-Aren-Addukten; eine regiospezifische N2-Eliminierung. // Chem. Ber. 1990. - V. 123. - S. 1869-1879.

86. А.П. Молчанов, А.В. Степаков, P.P. Костиков. Термолиз эфиров замещенных 2,3,7-триазабицикло3.3.0.окт-3-ен-4-карбоновых кислот. // Журн. орган, химии. 2000. - Т.36. - Вып.6. - С.933-937.

87. О.М. Нефедов, А.И. Иоффе, Л.Г. Мечников. Химия карбенов. М.: Химия. -1990.- 177 с.

88. Г. Леви, Г. Нельсон. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков-органиков. //М. Мир. 1975. - С.71.

89. J.K. Whitesell, М.А. Minton. Stereochemical Analysis of Alicyclic Compounds bu C-13 NMR Spectroscopy. //Chapman and Hall: London, New York. 1987. -P.71.

90. M.C. Мифтахов, Ф.А. Валеев, И.Н. Гайсина, Левоглюкозенон: свойства, реакции и использование в тонком органическом синтезе. //Успехи химии. -1994. Т.63. - Вып. 10. - С. 922-36.

91. А.В. Самет, В.В. Семенов, Взаимодействие левоглюкозенона со стабиллизированным илидом серы. // Изв. АН, Сер. хим. 1997. - №11. - С.2078.

92. Ф.А. Валеев, Е.В. Горобец, М.С. Мифтахов, Взаимодействие 3-иодлевоглюкозенона с Na-производными некоторых СН-кислот. Хиральные циклопропаны и стабильные оксетены. // Изв. АН, Сер. хим. 1999. - С. 152-156.

93. Ю.В. Томилов, В.А. Докичев, У.М. Джемилев, О.М. Нефедов, Каталитическое разложение диазометана как общий метод метиленирования химических соединений. // Успехи химии. 1993. - Т.62. - Вып.9. - С.847-886.

94. Jl.H. Касьян, A.K. Исаев, A.O. Касьян, E.A. Голодаева, Д.В. Карпенко, И.Н. Тарабара. Амиды с двумя норборненовыми фрагментами. Синтез и химические превращения. // Журн. орган, химии. 2004. - Т.40. - Вып. 10. - С. 1467-1477.

95. Л.И. Касьян, И.Н. Тарабара, А.О. Касьян. Синтез и эпоксидирование производных 5-(2-аминоэтил)бицикло2.2.1.гепт-2-ена. // Журн. орган, химии. -2002. Т.38. - Вып. 1. - С.29-32.

96. М. Д. Машковский. Лекарственные средства. // Харьков: Торсинг. 1998. -Т.1.-С.95.

97. П.А. Петухов, С.Н. Бизяев, А.В. Ткачев. Синтез а-аминооксимов и бис-а-аминооксимов из монотерпеновых углеводородов 3-карена и а-пинена и а,со-диаминов. // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - №11. - С.2013-2015.

98. M. Pietraszkiewicz, R. Gasiorowski. Novel Access to Polyazamacrocycles: Non-Template Cyclization of Terephthalaldehyde and Aliphatic Polyamines. // Chem. Ber. 1990. - V.123. - № 2. - S.405-406.

99. JI. Титце, Т. Айхер. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. // М.: Мир. 1999. - С. 397.

100. Синтезы органических препаратов. // 1949. Т.2. - С. 337.

101. М. Caplow Kinetics of carbamate formation and breakdown. // J. Am. Chem. Soc. 1968. - V.90. - P.6795-6803.

102. Ф.С. Садритдинов, А.Г. Куркумов. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине. // Ташкент.- 1980.

103. Б.Н. Орлов, Д.Б. Гелашвили. Зоотоксинология. // Высшая школа: Москва. -1985.-№26.-С. 171.

104. L. Zhang, L. Xu, C.U. Kim. A new approach to the 2,5-diamino-5,6-dihydro-lH-pyrimidine-4-one derivatives: synthesis of TAN-1057 A/Band analogs. // Tetrahedron Lett. 2003. - V.44. - P.5871-5873.

105. A. Esanu. (Arabinofuranosy)- and (arabinopyranosyl)bornanopyrazoles and -bornanopyrimidines and ribose analogs. Пат. BE 902231 (1985). Бельгия. C.A. 104: 110121.

106. A. Goblios, L. Lazar, F. Fulop. Ring-chain tautomerism of 2-aryl-substituted-hexahydropyrimidines and tetrahydroquinazolines. // Tetrahedron. 2002. - V.58. -P.1011-1016.

107. N.J. Ashweek, I. Coldham, T.F.N. Haxell, S. Howard. Preparation of diamines by lithiation-substitution of imidazolidines and pyrimidines. // J.Org.Biomol.Chem. -2003.-V.1.-P.1532-1544.

108. O. Sato, M. Seshimo, J. Tsunetsugu. Formation of hydro-1,3-diazines by the reaction of benzob.cyclohepta[e][l,4]oxazine with a,y-diamines. // J. Chem. Research (S). 1998. - P.568-569.

109. A. Kraft, A. Reichert. Branchend non-covalent complexes from carboxylic acids and a tris(tetrahydropyrimidine)base. // Tetrahedron. 1999. - V.55. - P.3923-3930.

110. A. Zamri, F. Sirockin, M.A. Abdallah. A stereocontrolled synthesis of a new class of 3,4,5,6-tetrahydropyrimidine-based chiral amino acids. // Tetrahedron. -1999.- V.55.-P.5157-5170.

111. R. B. Moodie, M. Z. Moustras, G. Read, J.P.B. Sandall. Rate constants and activation parametrs for ring-chain tautomerism in 5-, 6- and 7-ring-l,3-dinitrogen heterocycles. // J.Chem.Soc. Perkin Trans 2. 1997. - P. 169-171.

112. S. Lebreton, S. Monaghan, M. Bradley. Solid-phase dendrimer chemistry: synthesis and applications. // Aldrichimica Acta. 2001. - V. 34. - №3. - P.75-83.

113. М. Allali, Е. Benoist, N. Habbadi, М. Gressier, A. Souizi, М. Dartiguenave. Design and synthesis of new ethylenediamine or propylenediamine diacetic acid derivatives for Re(I) organometallic chemistry. // Tetrahedron. 2004. - V.60. -P.l 167-1174.

114. V. Poroikov, D. Filimonov. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances. // In: Predictive Toxicology. Ed. by Christoph Helma. N.Y.: Marcel Dekker. 2005. - P.459-478.

115. K.P. Fung. A computer program in basic for estimation of ED5o and LD50. // Comput. Biol. Med.- 1989.-V. 19.-N2.-P. 131-135.

116. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика. // M. «Мир».-1976.-С.437-444.

117. Синтезы органических препаратов. 1959. -Т.9. - С. 47.

118. К. Alder, G. Stein. Untersuchungen uber den Verlauf der Diensynthese. // Angewandte Chemie. 1937. - V.50. - №28. - S.10-19.

119. O. Diels, K. Alder. Synthesis in the hydroaromatic series. Diene syntheses of cyclopentadiene, cycloxediene and butadiene with acetylenecarboxylic and its esters. // Annalen. 1931. - V.490. - P.236-242.

120. S.Y. Hashimoto, N. Komeshima, K. Koga. Asymmetric Diels-Alder reaction catalysed by chiral alkoxyaluminium dichloride. // J.Chem.Soc. Chem.Comm. 1979. - P.437-438.

121. J.A. Hyatt. Liquid and supercritical carbon dioxide as organic solvents. // J.Org.Chem. 1984. - V.46. - №26. - P.5097-5101.

122. Y. Gelas-Mialhe, J. Gelas. New branched-chain and aminodeoxy sugars from l,6-anhydro-3,4-dideoxy-f3-D-glycero-hex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone)*. // Carbohydrate Research. 1990. - V.199. - P.243-247.

123. R.F. Crowford, D.M. Cameron. The pyrolis of 3-vinyl-1-pyrazoline and 3-vinyl-l-pyrazoline-5,5-d2, and its relation to the vinylcyclopropane to cyclopentene rearrangement. // Can.J.Chem. 1967. - V.45. - №7. - P.691-696.

124. У.М. Джемилев, Р.И. Хуснутдинов, B.A. Докичев, С.З. Султанов, О.М. Нефедов, Г.А. Толстиков. Необычная изомеризация экзо-экзо-тетрацикло3.3.1.02'4.06'8.нонана. // Изв.АН. СССР, Сер. хим. 1989. - №2. -С.474-475.

125. P.W. Jennings, R.E. Ekeland, M.D. Waddington, T.W. Hanks. Transformations of cyclopropane in ring hydrocarbon systems using platinum (II). // J. Organomet. Chem. 1985. - V.285. - P.429-436.