Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинона

Еремийчук, Александр Сергеевич

Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Еремийчук, Александр Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Волгоград МЕСТО ЗАЩИТЫ

2008 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинона»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинона"

Па правах рукописи

Еремийчук Александр Сергеевич

Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3//)-пиримидинона

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград - 2008

003458600

Работа выполнена на кафедре «Аналитической, физической химии и физикохимии полимеров» Волгоградского государственного технического университета.

Научный руководитель чл.-корр. РАН, доктор химических наук, профессор,

Новаков Иван Алексендрович.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор,

Брель Анатолий Кузьмич, доктор химических наук, профессор, Злотин Сергей Григорьевич.

Ведущая организация Южный Федеральный Университет.

Защита диссертации состоится «¿Г» декабря 2008 г. в /О° на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан V » ноября 2008 г. Ученый секретарь

диссертационного совета В.А. Лукасик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.*

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одной из наиболее динамично развивающихся отраслей химической науки, что, в значительной степени, обусловлено практическим интересом к этим веществам. Они находят применение в различных отраслях: в производстве лекарственных препаратов, средств защиты растений, перспективных носителей информации и многих других областях.

Особое внимание привлекают производные пиримидина, способные угнетать ферменты группы обратных транскриптаз (ревертаз), как вирусного, так и клеточного происхождения. Это связано с тем, что эти ферменты являются эссенциальными для жизненного цикла, развития и размножения многих ретровирусов, в частности - ВИЧ, а также играют важную роль в этиопатогенезе развития злокачественных заболеваний. В этом свете наиболее перспективными являются следующие соединения: 5-алкил-6-(1-арилалкил)пиримидин-4(ЗЯ)-оны, содержащие алкилсульфанил-, алкиламино- или алкокси- группу в положении 2 пиримидинового гетероцикла; 5-алкил-6-(арилметил)пиримидин-2,4(1//,ЗАг)-Дионы и 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-оны, а также - их 6-

"В постановке цели и обсуждении результатов принимали активное участие д. х. н., проф. Орлинсон Корис Семенович и к.фарм.н. Навроцкий Максим Борисович

ароилзамещенные аналоги, содержащие алкоксиметильный радикал в положении 1 гетероциклической системы пиримидина.

Несмотря на значительный прогресс в области химии пиримидина, многие пути функционализации этого соединения и его ближайших аналогов остаются относительно слабо изученными. В этом свете актуальной задачей органической и биоорганической химии является разработка новых и усовершенствование известных путей модификации производных пиримидина, а также целенаправленный поиск новых эффективных терапевтических агентов на их основе, отличающихся повышенной селективностью фармакологического действия, в сочетании с низкой острой и хронической токсичностью.

Цель настоящей диссертационной работы заключается в выявлении закономерностей синтеза функциональных производных 4(3//)-пиримидинона, создание системы целенаправленного конструирования новых высокоактивных противовирусных агентов на их основе и разработке эффективных способов их получения.

Для реализации поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Исследование цинкорганического синтеза алкиловых эфиров 4-арил-З-оксобутановых кислот на основе соответствующих 2-арилацетонитрилов.

2. Конденсация алкил 2-алкил-4-(2,6-дигалоарил)-3-оксобутаноатов с тиомочевиной в основной среде.

3. Систематическое исследование реакции 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-онов с оксиранами и 2-галоидацетонитрилами в полярных растворителях в основной среде.

4. Изучение региоселективного Б-моноалкилирования 5-алкил-6-(2,6-дигалоарилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1#)-онов 1-арил-2-бромэтан-2-онами и сравнительная оценка противовирусных свойств

полученных соединений.

5. Направленное конструирование новых высокоэффективных противоретровирусных агентов на основе полученных соединений.

Научная новизна. Впервые предложено и систематически исследовано использование оксиранов и 2-галоидацетонитрилов для десульфуризации производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она.

Впервые показана возможность региоселективного Б-моноалкилирования производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она 2-бром-1-арилэтан-1-онами различной структуры, с образованием соответствующих 2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]пиримидин-4(3//)-онов.

Изучены основные закономерности реакции конденсации алкиловых эфиров 2-алкил-4-(2,6-дигалофенил)бутановых кислот с тиомочевиной в основной среде.

Впервые систематически исследован синтез Блэйза для 2-арилацетонитрилов, рассмотрены пути и объяснен механизм образования побочных продуктов в ходе этого процесса.

Открыт новый класс ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - 5-алкил-2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(ЗЯ)-оны, значительно превосходящие по своей эффективности основные клинически применяемые анти-ВИЧ агенты - невирапин и диданозин.

Сформулированы основные закономерности взаимосвязи химической структуры и противовирусной активности для новых производных 5-алкил-2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]-б-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она и показана целесообразность дальнейшего поиска противоретровирусных агентов на их основе.

Практическая значимость работы. Синтезировано 26 новых производных 5-алкил-2-[(2-оксоалкил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она и 7 новых производных 5-алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1//)-пиримидинона, являющихся самостоятельными ингибиторами репликации ретровирусов, в частности - ВИЧ-1 и ВИЧ-2, или их пролекарственными формами.

Впервые предложен новый оригинальный метод получения производных пиримидин-2,4(1#,ЗЯ)-диона из соответствующих производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1/7)-она, содержащих ацидофобные, оксидо- и гидролабильные группировки, и позволяющий получать целевые соединения с количественным выходом в мягких условиях.

Разработаны эффективные методы синтеза новых производных 2-[(2-оксоалкил)сульфанил]пиримидин-4(3//)-она, являющихся потенциальными пролекарственным агентами, позволяющие получать целевые соединения с высоким выходом и высокой чистотой.

Исследование противовирусных свойств полученных соединений на колониях клеток, зараженными дикими и мутантными штаммами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, позволило выявить у них высокую противоретровирусную активность, в сочетании с низкой цитотоксичностью.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях ВолгГТУ в 2005-2008 гг. XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликована 1 статья, 1 патент, 6 тезисов научных докладов (конференция 2008 г).

Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 2 рисунка, 178 литературных ссылок. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза и функционализации производных пиримидинового ряда, в последующих главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов получения новых соединений и полупродуктов их синтеза, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и фармакологической активности. Последняя

глава содержит подробное описание прописей синтеза полученных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ. 1. Исследование особенностей синтеза алкиловых эфнров 2-алкил-4-арил-3-оксобутаноатов.

2-Алкилзамещенные 3-оксоэфиры бьши получены путем цинкорганического синтеза Блэйза:

а 2-незамещеные аналоги - на основании кислоты Мельдрума.

Синтез 2-незамещенных соединений был осуществлен по следующей схеме:

Где: Я = Б, С)

Целевые 3-оксоэфиры бьши получены с выходом, близким к количественному. Исходные 2-арилацетилхлориды были получены путем обработки соответствующих кислот пентахлоридом фосфора в кипящем толуоле:

Где: Я = Б, С1

Несмотря на то, что синтез Блэйза широко используется для получения 3-оксоэфиров, данная реакция нигде не была подробно изучена.

В ходе исследования синтеза Блэйза для 2-арилацетонитрилов, нами был установлен ряд особенностей, не описанных ранее в литературе: влияние избытка цинка и алкил-2-бромалканоата, химической природы растворителя, способа активации цинка, а также состав и соотношение продуктов побочных реакций.

При исследовании влияния избытка цинка и алкил-2-бромалканоата на выход целевого 3-оксоэфира, нами было установлено, что полная конверсия нитрила достигается лишь при использовании 4-5-ти кратного мольного избытка реактива Реформатского. Проведение реакции с меньшим избытком металлорганического соединения неизменно приводило к появлению непрореагировавшего нитрила в составе продуктов реакции.

Наибольшее влияние на ход реакции и состав ее продуктов оказывает химическая природа растворителя. В качестве растворителей нами были использованы толуол и тетрагидрофуран - апротонные малополярные растворители, отличающиеся между собой сольватирующей способностью, по отношению к металлорганическим соединениям и температурой кипения.

Вне зависимости от применяемого растворителя, первой стадией процесса является образование реактива Реформатского, например: Ъа

Этот процесс происходит на поверхности цинка и, при адекватной сольватации, реактив немедленно переходит в раствор. В среде толуола металлорганический реактив хуже растворим и менее сольватирован (следовательно - более нуклеофилен). В среде ТГФ - лучше растворим, более сольватирован (менее нуклеофилен и более основен).

Таким образом, исходя из механизма реакции Блэйза и структуры побочных продуктов, подтвержденной ПМР- и масс-спектрометрией, можно предположить

вг о

вггп о

СйпВг

что, в основе образования побочных продуктов синтеза лежат следующие химические превращения:

• При проведении реакции в толуоле, выход целевых оксоэфиров был снижен, причем, наряду с неполной конверсией исходного нитрила, наблюдалось образование значительного количества побочного бромсодержащего оксоэфира.

• Проведение реакции в среде кипящего тетрагидрофурана, приводило к полной конверсии исходного нитрила, но сопровождалось образованием значительного количества другого побочного оксоэфира.

Н3С

н,с

СНз^СНз

ТИР

вггп

Ме'

к.

Ме

Ме Ме

1-Рг

ТНР

т'

гпВг

огпВг_|.рг +нвг

Ме.

.Ме

ОЕ1 СООЕ1 "2пВг2 -ЕЮН

Ме.

,Ме

Ме О О

Также, при проведении синтеза Блэйза было установлено образование побочных продуктов, характеризующихся высокой температурой плавления. Причем, наибольшее количество вещества было получено в случае реакции этил-2-бром-3-метилбутаноата с 2-(2-фтор-б-хлорфенил)ацетонитрилом. Вероятно, полученное соединение представляет собой производное пиридина, образующееся по следующей схеме:

он

-гпС12 н

-2ЕЮН

Где: Я'=2,6-С12С6Н,, 2-Р-б-С1С6Н3; Я2 =Ме, 1-Рг, л-Ви

Химическая структура полученных соединений подтверждается данными ПМР-, хромато-масс-спектрометрии и элементного анализа, а индивидуальность -методом ТСХ.

В целом, необходимые 3-оксоэфиры были получены с хорошим и удовлетворительным выходом. Основным методом очистки полученных соединений явилась вакуумная перегонка.

Таким образом, нами исследован синтез Блэгоа для 2-арилацетонитрилов и установлена зависимость хода реакции, состава и выхода её продуктов от соотношений исходных реагентов, химической природы применяемого растворителя, способа активации и формы применяемого цинка.

2. Исследование синтеза 5-алкил-6-(2,6-днгалобетил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(Ш)-онов.

Конденсация 3-оксоэфиров с тиомочевиной является ключевой и наиболее

тяжелой стадией в ходе получения производных 2-тиоурацила. Однако, систематического изучения данной реакции ранее проведено не было.

Нами было установлено, что 2-незамещенные 3-оксобутаноаты с хорошим выходом образуют производные пиримидина при проведении конденсации в

присутствии метанольного метоксида натрия при соотношениях 3-оксоэфир :

метоксид натрия : тиомочевина = 1 : 2 : 1.4.

ВгггАН о „1

сн.

я' о

м -

вгп о—\

сн,

сн3

о 02пВг 2 \/ 2 и! .X ж

СНз-7 О 3 2п Вг

Я= Б, С1

В тех же условиях соединения, содержащие метальную группу в положении 2 дали пониженный выход целевых веществ, а соединения, содержащие в положении 2 этил-, изопропил- и втор-бутил практически не вступали в реакцию конденсации. Получить целевые производные пиримидина в этих случаях удалось лишь при проведении конденсации в присутствии этанольного этоксида калия при соотношениях исходных веществ 3-оксоэфир : этоксид калия : тиомочевина=1:6:2-3

Где: Я=С1; К'= Р,С1; II2- Ме, Ей г-Рг, ,?-Ви

В любом случае, время реакции составляло 24-96 часов при температуре кипения растворителя.

В то время как производные 2-тиоурацила, не содержащие заместителя в положении 5, а также производные 2-тиотимина были получены с высоким выходом, соответствующие 5-этил, 5-изопропил и 5-«/да;/?-бу ти л зам ещ е I ш ы е соединения были получены с выходом не выше 32%.

Для объяснения наблюдаемых явлений нами был предложен возможный механизм реакции конденсации, который ранее не был описан в литературе:

Таким образом, реакция конденсации представляет собой каскад реакций депротонирования, нуклеофильного присоединения и элиминирования по механизму

Е1сЬ.

Наблюдаемые особенности реакции конденсации, позволяют проводить целенаправленный выбор основания, растворителя и соотношений реагентов в этой реакции. Из предложенного механизма следует, что карбонильная группа 3-оксоэфира должна быть максимально открыта нуклеофильной атаке и предрасположена к енолизации, введение в положение 2 объемных алкильных групп, обладающих положительным индуктивным эффектом, приводит к экранированию карбонила. Кроме этого, снижается СН-кислотность 3-оксоэфира и его способность к енолизации.

Остаток спирта сложноэфирной группы в ходе процесса переэтерифицируется под действием спирта-растворителя. Как видно, протеканию этой реакции должны способствовать увеличение силы основания и увеличение диэлектрической проницаемости среды. Учитывая, что алкоксиды калия, как правило, более основны, чем алкоксиды натрия предпочтение было отдано им. В то же время, более высокой диэлектрической проницаемостью обладают низшие спирты, а их соли - менее основны, по сравнению с солями высших спиртов. Эти закономерности полностью согласуются с фактическими данными указанными выше.

Несмотря на соответствующие опасения, продуктов шсо-замещения атомов галогена получено не было, что, очевидно, связано с относительно мягкими условиями проведения реакции:

Где: И'=С1, ¥; Я2 =Ме, Е1, г-Рг, 5-Ви

Таким образом, нами исследована реакция конденсации тиомочевины с различными алкил-4-арил-З-оксобутаноатами и показано влияние химической

структуры исходного 3-оксоэфира, силы применяемого основания, химической природы растворителя и соотношения реагентов на состав и выход её продуктов. Предложен возможный механизм, объясняющий наблюдаемые явления.

3. Исследование особенностей взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(Ш)-она с вицинально функционализированными алкилирующими агентами

Известно, что различные алкилирующие агенты взаимодействуют с производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она - неоднозначно. Направление протекания этой реакции, равно как и состав ее продуктов определяются суммой факторов, среди которых решающими являются химическая природа алкилирующего агента, применяемого основания и растворителя.

Наименее изученным является взаимодействие вицинально функционализированных алкилирующих агентов с производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1Я)-она.

В этой связи нами было исследовано взаимодействие фенацилгалогенидов, 2-галогенацетонитрилов и оксиранов с производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она. Было установлено, что: в присутствии метанольного метоксида натрия фенацилгалогениды образуют соответствующие 5-фенацилзамещенные производные с высоким (практически - количественным) выходом:

Примененная нами система основание-растворитель позволила существенно

увеличить региоселективность процесса и повысить выход и чистоту полученных продуктов по сравнению с данными полученными при использовании системы К2С03-ДМФА.

Показано, что 2-галогенацетонитрилы и оксираны ведут себя как десульфуризирующие агенты.

Где:

Я,= н, СНз, С6Н5СН2, 2,6-Р2С6Н3СН2; Я2= Н, СН3; 1*3= СН3, С2Н5, С6Н5 8о1/В" = К2С03/ДМФА, ИаН/ДМОА, ЫаОМе/МеОН, КОН/ЕЮН, МаОНЛЬО 8о12/В" = ШОМе/МеОН. КОН/ЕЮН.

В ходе взаимодействия окиси пропилена, а также окиси этилена и окиси стирола, с различными производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она в полярном растворителе в основной среде, происходит количественное превращение исходных производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1#)-она в соответствующие пиримидин-2,4( 1Я,ЗД)-дионы:

„ЛАз ДА,- ДЛо- "н*°

н н

Где:

Н, СНз, С6н5сн2,2,6-Р2С6Н3СН2; К'= Н, СН3; Я2= СН3, С2Н5, С6Н5 Нами было установлено, что эта реакция является региоспецифичной и практически не сопровождается протеканием побочных процессов. Эта тенденция сохраняется при проведении реакции в целом ряде систем «основание-растворитель»: карбонат калия - ДМФА, гидроксид калия - этанола, метоксид

натрия - метанол и гидроксид натрия - вода. Последний вариант представляет особенный интерес, как препаративный метод получения производных пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-диона.

Предлагаемый способ применим к синтезу производных содержащих ацидофобные группировки (например, 2-тетрагидропиранилокси-группу). При этом не требуется продолжительное кипячение реакционной смеси в кислой среде или обработка окислителями.

В отличие от оксиранов, 2-галогенацетонитрилы лишены атома кислорода в составе молекулы, поэтому, десульфуризация этими реагентами происходит лишь в водном спирте или воде в присутствии сильного основания (как правило, гидроксидов натрия или калия). Проведение этой реакции в ДМФА, в присутствии карбоната калия приводит к осмолению реакционной массы.

По-видимому, десульфуризация в данном случае проходит через образование 5-цианометилзамещенных производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1//)-она,

Из литературы известно, что цианометиловые эфиры карбоновых кислот являются веществами, очень склонными к реакциям сольволиза. Вероятно, в случае производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она эта особенность и является решающим фактором. Однако, в силу более сложного строения этих веществ,

механизм реакции может носить и иной характер.

Таким образом, было исследовано взаимодействие фенацилгалогенидов, 2-галогенацетонитрилов и оксиранов с производными 2-тиоксо-2,3-дигидропнримидин-4() Я)-она и установлено влияние применяемых растворителей, условий проведения реакций на состав и выход продуктов реакций. Предложены вероятные механизмы реакций.

4. Исследование реакции десульфурнзации производных 2-тиоксо-2,3-днгидропиримидин-4(Ш)-она оксиранамн

В ходе исследования реакции оксиранов с 4(3//)-пиримиди нонами нами был выдвинут предположительный механизм десульфуризации производных 2-тиоксо-2,3-дигидроииримидин-4( 1 /7)-она оксиранами в основной среде:

N ^S -П О ^^ ^^ N^ ^S"

н '

Р о

NH О rf^NH

А- * ^-- СХДл,

сн3

Описанные стадии протекают быстро и очевидно не являются лимитирующими.

Наблюдаемый региоспецифичный характер этой реакции обусловлен тем

фактом, что образующийся тииран более устойчив по отношению к нуклеофильной атаке чем оксиран, либо, в отличие от оксирана - вступает в реакцию поликонденсации под действием основания.

С тем, чтобы подтвердить или опровергнуть предложенный механизм, нами было проведено исследование этой реакции с использованием калориметрической и хроматографической техник. В результате было показано, что экзотермическая стадия - раскрытие оксиранового цикла, протекает быстро, а в дальнейшем -заметных тепловых эффектов реакции не наблюдается, (рис.1)

Рис. 1 Кривые теплового эффекта реакции десульфуризации тиоурацила оксиранами.

В ходе хроматографического исследования было установлено, что к моменту завершения экзотермической реакции, на кривой появляется излом, соответствующий смене механизма реакции. В данном случае, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что первоначально протекающая бимолекулярная

реакция раскрытия оксиранового цикла, сменяется чередой мономолекулярных процессов, (рис.2)

Концентрация тиоурацила

О 5 10 20 30 40 50 60 70 80 150 Т1те (тт)

^ Рис. 2 Кривая концентрации тиоурацила в ходе реакции десульфуризации оксиранами.

I Таким образом, исследована реакция десульфуризации 6-бензил-2-тиоксо-2,3-

I дигидропиримидин-4(1#)-она пропиленоксидом. На основании полученных данных

| подтвержден предложенный механизм протекания этой реакции на основании

J которого, дано объяснение причины ее региоспецифичности и показана

| целесообразность ее применения.

5. 5-Алкил-6-(2,6-дигалоарилметил)-2-(2-арил-2-оксоэтил)сульфанилиирими-^ дин-4(37/)-оны - новый класс ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2

' Известно, что ряд серосодержащих производных 5-алкил-6-

1 (арилметил)пиримидин-4(3//)-она и их биоизостерические аналоги обладают рядом

ценных фармакологических свойств. Со временем оказалось, что многие из производных обладают выраженной противовирусной активностью. Особый интерес привлекли к себе соединения, содержащие углеводородный, гомо- или гетероцепной, радикал при экзоциклическом атоме серы.

Нами была предпринята попытка направленного конструирования новых ингибиторов репликации ВИЧ-1, активных также в отношение ВИЧ-2, имеющих ненуклеозидную природу и, предположительно, реализующих свое действие, через угнетение активности ревертазы.

Был предложен и синтезирован ряд производных общей формулы:

Где: R = F, CI; R1 = Н, Me, Et, /'-Pr, i-Bu; R2 = Н, MeO, F

Лидером по противовирусной активности оказался 5-изопропил-2-[2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил]сульфанил-6-(2,6-дихлорбензил)пиримидин-4(3//)-он, который подавляет репликацию ВИЧ-1 при концентрации 400 пикомоль. Не оказывает цитотоксического действия в концентрации до 14 мкмоль (индекс селективности свыше 35000). Это вещество подавляет репликацию мутантных штаммов ВИЧ-1 K103N, Y181C, Y188L в концентрации свыше 14, 0.23 и свыше 14 мкмоль соответственно, ингибирует ревертазу дикого штамма ВИЧ-1 в концентрации 700 пикомоль. Подавляет активность ревертазы мутантных штаммов ВИЧ-1 К ЮЗЫ, Y181I, L100I в концентрации свыше 40 мкмоль и существенно превосходит по анти-ВИЧ-1 активности невирапин и лишь незначительно уступает ифавиренцу. В отличие от последнего, это вещество угнетает репликацию ВИЧ-2, причем, его активность примерно в 100 раз выше таковой диданозина. При этом разработанное

нами соединение обладает более низкой токсичностью и многократно дешевле всех перечисленных препаратов.

Нами показана высокая активность синтезированных производных, как в отношение «дикого», так и в отношение мутантных штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Выводы

На основе выявленных закономерностей синтеза производных 4(3//)-пиримидинона нами создана эффективная система целенаправленного конструирования новых высокоактивных противовирусных агентов.

1. Установлены и изучены закономерности взаимодействия производных 2-

тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она с вициналыю

функционализированными алкилирующими агентами.

• Изучена реакция алкилирования производных 6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она 1-арил-2-бромэтанонами и впервые установлено, что её региоселективность и выход целевых продуктов возрастают при переходе от апротонного к протонному растворителю и увеличению силы и жесткости основания. На основе вероятного механизма реакции, дано объяснение этому явлению.

• Впервые исследовано взаимодействие 2-галогенацетонитрилов с производными 6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1 Я)-она и установлено, что в водно-спиртовых средах в присутствии основания конечными ее продуктами являются соответствующие 6-(арилметил)пиримидин-2,4( 1 #,3//)-дионы.

• Впервые изучено взаимодействие оксиранов с производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она в присутствии оснований в полярных растворителях. Установлено, что в ходе этой реакции с количественным выходом образуются продукты десульфуризации, соответствующие

2,4(1 #,ЗЯ)-пиримидиндионы. На основании данных калориметрического и ВЭЖХ анализа предложен механизм реакции.

2. Исследован синтез Блейза с участием 2-арилацетонитрилов.

• Впервые установлена взаимосвязь между применяемым растворителем, соотношением и химической природой реагентов и составом продуктов реакции. Впервые исследован состав побочных продуктов реакции.

3. Установлены основные Закономерности «структура-активность» в ряду S-фенацил-2-тиоурацилов.

• Доказано, что противовирусная активность у полученных соединений возрастает при переходе от незамещенных к 5-изопропилзамещенным по пиримидиновому кольцу аналогам.

• Вопреки литературным данным, производные содержащие 2,6-дихлорбензильный радикал превосходят по своей активности соответствующие 2,6-дифторбензильные аналоги.

• В отличии от данных полученных для 6-нафтилзамещенных производных, для 2,6-дигалобензильных соединений введение заместителей в 4 положение фенацильного кольца значительно не сказывается на активности.

4. Синтезировано 49 соединения, из них 26 целевых - высокоактивных как по отношению к дикому, так и в отношение мутантных штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

5. На основании биологических исследований выявлен лидер по уровню активности - 5-изопропил-2-[2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил]сульфанил-6-(2,6-дихлорбензил)пиримидин-4(ЗЯ)-он, имеющий хорошие шансы пополнить арсенал противовирусных средств.

Основные положения диссертации опубликованы в:

1. 5-Alkyl-6-benzyI-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3/f)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar

Structure -Activity Relationship Profile / Nawrozkij M. В., Rotili D., Eremiychuk, A. S. [et al.] // J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 51, N. 15 - P. 4641-4652.

2. Синтез и исследование новых аминоалкиловых эфиров 1-

адамантил(арил)метанолов / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук A.C. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. - С. 174.

3. Гидроаминирование 1 -адамантанкарбальдегида №(сй-аминоалкил)анилинами / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук A.C. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. - С. 175.

4. Направленное конструирование новых потенциальных терапевтических агентов на основе азотосодержащих соединений каркасного строения / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук A.C. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. - С. 10.

5. Усовершенствованный синтез фенкамфамина / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук A.C. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. - С. 140.

6. Региоселективная реакция аминолиза 6-бензил-5-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-4(3#)-она алифатическими и жирно-ароматическими аминами / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук A.C. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. - С. 155.

7. Пат. №2307826 РФ, МПК7 С07С 209/34, С07С 211/41, B01J 25/00; Способ получения М-(3-фенил-2-норкамфанил)-К-этиламина гидрохлорид. / Новаков H.A., Орлинсон Б.С., Навроцкий М.Б. и др.; заявитель и патентообладатель ВолгГТУ; заявка 30.05.2006; опубликовано 10.10.2007, Бюл. №28 -6 с.

8. 5-Алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-[(оксоалкил)сульфанил]-4(3//)-пиримидиноны -новый класс ненуклеозидных ингибиторов репродукции ВИЧ-1 и ВИЧ-2. / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук A.C. и др. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - Москва 2008. - С. 676.

Подписано в печать Ц, ¿1 .2008 г. Заказ № 8А-2 . Тираж 100 экз. Печ. л.¿.О Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография «Политехник» Волгоградского государственного технического университета. 400131, Волгоград, ул. Советская, 35

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Еремийчук, Александр Сергеевич

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Синтез и химические превращения 2,5-дизамещенных 6-( 1 -аршталкил)пиримидин-4(ЗЯ)-онов

Раздел 1.1. Методы получения и функционализации 6-(1-арилалкил)пиримидин

4(ЗЯ)-онов.

Раздел 1.2. Методы синтеза и химической модификации 3-оксоэфиров.

Глава 2. Обсуждение результатов

Раздел 2.1. Исследование особенностей синтеза алкил 2-алкил-4-арил-3оксобутаноатов.

Раздел 2.2. Изучение закономерностей получения 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-онов

Раздел 2.2.1. Анализ методов конденсации 3-оксоэфиров с производными формамидина.

Раздел 2.2.2. Исследование синтеза 5-алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4( 177)-онов.

Раздел 2.3. Исследование особенностей взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она с вицинально функционализированными алкилирующими агентами.

Раздел 2.3.1. Исследование реакции десульфуризации производных 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4( 1Я)-она оксиранами.

Раздел 2.4. 5-Алкил-6-(2,6-дигалоарилметил)-2-(2-арил-2оксоэтил)сульфанилпиримидин-4(3//)-оны - новый класс ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)-пиримидинона"

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одной из наиболее динамично развивающихся отраслей химической науки, что, в значительной степени, обусловлено практическим интересом к соответствующим веществам. Они находят применение в производстве лекарственных препаратов, средств защиты растений, перспективных носителей информации и многих других областях.

Исторически сложилось так, что наиболее востребованными из всех классов гетероциклических соединений оказались азотсодержащие гетероциклы, а с открытием нуклеиновых кислот и их биологической роли, значительное внимание было сосредоточено на производных пиримидина, в особенности - на производных пиримидин-2,4(1#,3#)-диона (урацила). На сегодняшний день, разработка эффективных подходов к созданию и функционализации новых производных пи-римидинового ряда является одним из приоритетных направлений органической химии. Следует отметить также, что в ходе систематических исследований ряда производных пиримидина, у многих из них были обнаружены выраженные противовирусные свойства [1,2], способность модифицировать функцию иммунного ответа [3-8], антибактериальная [9,10], тимолептическая [11-14] и гипно-седативная активность [15]. Эти сведения преумножили интерес к производным пиримидина и перевели его в междисциплинарную область, сделав соответствующие вещества объектами исследования биоорганической и медицинской химии, фармации и фармакологии.

Особое внимание химиков-синтетиков, микробиологов и фармакологов по всему миру привлекают производные пиримидина, способные угнетать ферменты группы обратных транскриптаз (ревертаз), как вирусного, так и клеточного происхождения. Это связано с тем, что эти ферменты являются эссенциальными для жизенного цикла, развития и размножения многих ретровирусов, в частности — ВИЧ, а также играют важную роль в этиопатогенезе развития злокачественных В постановке цели и обсуждении результатов принимали активное участие д. х. н., проф. Ор-линсон Борис Семенович и к.фарм.н. Навроцкий Максим Борисович. заболеваний [15]. В этом свете наиболее перспективными являются следующие соединения: 5-алкил-6-(1-арилалкил)пиримидин-4(3//)-оны, содержащие алкил-сульфанил- [1,16-44], алкиламино- [22,23,45-49] или алкокси-групну [22,24,50-53] в положении 2 пиримидинового гетероцикла; 5-алкил-б-(арилметил)пиримидин-2,4(Ш,ЗЯ)-дионы и 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-оны, а также — их 6-ароилзамещенные аналоги, содержащие алкоксиме-тильный радикал в положении 1 гетероциклической системы пиримидина [2,5464].

Цель настоящей диссертационной работы заключается в выявлении закономерностей синтеза функциональных производных 4(ЗЛ)-пиримидинона, создание системы целенаправленного конструирования новых высокоактивных противовирусных агентов на их основе и разработке эффективных способов их получения.

Для реализации поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Исследование цинкорганического синтеза алкиловых эфиров 4-арил-3-оксобутановых кислот на основе соответствующих 2-арилацетонитрилов.

2. Конденсация алкил 2-алкил-4-(2,6-дигалоарил)-3-оксобутаноатов с тиомочевиной в основной среде.

3. Систематическое исследование реакции 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-онов с оксиранами и 24 галоидацетонитрилами в полярных растворителях в основной среде.

4. Изучение региоселективного S-моноалкилирования 5-алкил-6-(2,6-дигалоарилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1 Н)-онов 1 -арил-2-бромэтан-2-онами и сравнительная оценка противовирусных свойств полученных соединений.

Впервые показана возможность региоселективного S-моноалкилирования производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1Н)-она 2-бром-1 -арилэтан-1 -онами различной структуры, с образованием соответствующих 2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]пиримидин-4(ЗЯ)-онов.

Изучены основные закономерности реакции конденсации алкиловых эфи-ров 2-алкил-4-(2,6-дигалофенил)бутановых кислот с тиомочевиной в основной среде.

Впервые систематически ' исследован синтез Блэйза для 2-арилацетонитрилов, рассмотрены пути и объяснен механизм образования побочных продуктов в ходе этого процесса.

Открыт новый класс ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - 5-алкил-2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]-6-(2,6дигалобензил)пиримидин-4(ЗЛ)-оны, значительно превосходящие по своей эффективности основные клинически применяемые анти-ВИЧ агенты - невирапин и диданозин.

Сформулированы основные закономерности взаимосвязи химической структуры и противовирусной активности для новых производных 5-алкил-2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она и показана целесообразность дальнейшего поиска противоретровирусных агентов на их основе.

Практическая значимость работы. Синтезировано 26 новых производных 5-алкил-2-[(2-оксоалкил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(3//)-она и 7 новых производных 5-алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Я)-пиримидинона, являющихся самостоятельными ингибиторами репликации ретро-вирусов, в частности - ВИЧ-1 и ВИЧ-2, или их пролекарственными формами.

Впервые предложен новый оригинальный метод получения производных пиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-диона из соответствующих производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она, содержащих ацидофобные, оксидо- и гидролабильные группировки, и позволяющий получать целевые соединения с количественным выходом в мягких условиях.

Разработаны эффективные методы синтеза новых производных 2-[(2-оксоалкил)сульфанил]пиримидин-4(3//)-она, являющихся потенциальными про-лекарственным агентами, позволяющие получать целевые соединения с высоким выходом и высокой чистотой.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных сессиях ВолгГТУ в 2005-2008 гг., XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

На основе выявленных закономерностей синтеза производных 4(3Н)-пиримидинона нами создана эффективная система целенаправленного конструирования новых высокоактивных противовирусных агентов.

1. Установлены и изучены закономерности взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она с вицинально функционализиро-ванпыми алкилирующими агентами.

• Изучена реакция алкилирования производных 6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Я)-она 1-арил-2-бромэтанонами и впервые установлено, что её региоселективность и выход целевых продуктов возрастают при переходе от апротонного к протонному растворителю и увеличению силы и жесткости основания. На основе вероятного механизма реакции, дано объяснение этому явлению.

• Впервые исследовано взаимодействие 2-галогенацетонитрилов с производными 6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1//)-она и установлено, что в водно-спиртовых средах в присутствии основания конечными ее продуктами являются соответствующие 6-(арилметил)пиримидин-2,4(1#,3//)-дионы.

2. Исследован синтез Блейза с участием 2-арилацетонитрилов.

3. Установлены основные закономерности «структура-активность» в ряду S-фенацил-2-тиоурацилов.

4. Синтезировано 49 соединений, из них 26 целевых - высокоактивных как по отношению к дикому, так и в отношение мутантных штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

5. На основании биологических исследований выявлен лидер по уровню активности - 5-изопропил-2-[2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил]сульфанил-6-(2,6-дихлорбензил)пиримидин-4(3//)-он, имеющий хорошие шансы пополнить арсенал противовирусных средств

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Еремийчук, Александр Сергеевич, Волгоград

1. Artico М., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): a chemical survey from lead compounds to selected drugs for clinical trials // II Farmaco -1996.-Vol. 51,N. 5 -305-331.

2. Pedersen O.S. The flourishing synthesis of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / Pedersen O.S., Pedersen E.B. // Synthesis 2000. - N. 4 - P. 479495.

3. Stringfellow D.A. Interferon induction by 5-halo-6-phenyl pyrimidinones. / Stringfellow D.A., Vanderberg H.C., Weed S.D. // J Interferon Res. 1980. -Vol. 1, N. 1 - P. 1-14.

4. Stringfellow D.A. Antineoplastic properties of pyrimidinone interferon inducers. / Stringfellow D.A. // Adv Enzyme Regul. 1980,- Vol. 19 - P. 335-348.

5. Liu X.Y. Synthesis and interferon-inducing activity studies on the antiviral compounds of 2,5,6-trisubstituted-4(3H) pyrimidinone derivatives / Liu X.Y., Xu L.J. // Yao Xue Xue Bao. 1994.-Vol. 29, N. 2-P. 153-157.

6. A Versatile Route to Potential Dihydrofolate Reductase Inhibitors via the Hitherto Unknown 6-Benzyl-2-(0-methyl)-uracils: Synthesis of Isotrimethoprim / Botta M., Artico M., Massa S. et al. // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26 -P. 883-884.

7. Synthesis, antimicrobial and antiviral activities of isotrimethoprim and some related derivatives / Botta M., Artico M., Massa S., et al. // Eur. J. Med. Chem. -1992.-Vol. 27-P. 251-257.

8. Studies on Chemotherapy. X. Antithyroid compounds. Synthesis of 5- and 6-Substituted 2-Thiouracils from (3-Oxoesters and Thiourea / Anderson G.W., Halverstadt I.F., Miller W.H., et al. // J. Am. Chem. Soc. 1945. - Vol. 67 - P. 2197-2200.

9. Monostory J. New Derivatives on Carbon Atom 6 of Thiouracil with Antithy-roidal Effects // An. Assoc. Quim. Argent. 1952. - Vol. 40 - P. 99-108.

10. Synthesis of 6-anilino-2-thiouracils and their inhibition of human placenta iodthy-ronine deiodinase / Nogimori Т., Emerson C.H., Braverman L.E., et al. // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28, N 11 - P. 1692-1694.

11. Симон И.Б., Ковтуновская И. И. Синтез веществ с антитиреоидным действием. III. S-Метил-б-производные тиоурацила // Журн. Общ. Хим. 1951. — Т. 21, N. 4 - С.760-764.

12. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. — 14-е изд., перераб. и доп. М.: Новая Волна, 2000. - Т. 2 - 608 с.

13. Синтез и противовирусные свойства 2-[(арилокси)этил.тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / Новиков М.С., Сим О.Г., Брель А.К., [и др.] // Вестник Вол-ГМУ. 2003. - Т. 59. - Вып. 9. - С. 52-54.

14. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность 2-[2-(3,5-диметилфенокси)этил.тио]пиримидин-4(ЗН)-онов / Новиков М.С., Сим О.Г., Букхайт Р.У., [и др.] // ХГС. 2004. - Вып. 1. - С. 35-42.

15. М.Б. Навроцкий Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 6-(арилметил)-2-(циклогексилметил)-тио.-4(ЗЛ)-пиримидинона и 6арилметил)-2-{(метилтио)метил.тио}-4(3#)-пиримидинона / М.Б. Навроцкий // Хим.-Фарм. Журнал 2004 - Том 38 - № 9 - С. 16-18.

16. Навроцкий М. Б. Синтез, противовирусная и цитотоксическая активность 2-(алкилтио)-6-бензгидрил-4(ЗН)-пиримидинонов. / Навроцкий М. Б. // Хим.-Фарм. Журнал 2003. - N. 9 - С. 22-24.

17. Навроцкий М. Б. Синтез и анти-ВИЧ-1 активность новых производных 2-(2-фталимидоэтил)тио.-4(ЗН)-пиримидинона. / Навроцкий М. Б. // Хим.-Фарм. Журнал 2005.-N. 9 - С. 16-19.

18. Пат. W02004096147, А61К31/505; C07D239/52; C07D239/56; А61К; А61К31/505; C07D239/00; (IPC1-7): A61IC. Oxo-pyrimidine compounds. / Storer R., La Colla P., Artico M., et. al.; IDENIX CAYMAN LTD. 2004.

19. Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihidroalkoxybenzy-loxopyrimidines / A. Mai, M. Artico, G. Sbardella. et. al. // J. Med. Chem. -1995. Vol. 38, N. 17 - P. 3258-3263.

20. Danel K. Anti-HIV active naphthyl analogues of HEPT and DABO / K.Danel, C.Nielsen, E.B.Pedersen. //Acta Chem. Scand.- 1997 -N. 51 P. 426-430.

21. Structure — activity relationship studies on new DABOs: effect of sustitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-2 activity / G. Sbardella et. al. // Antivir. Chem. Chemother. 2001. - Vol. 12 - P. 37-50.

22. Does the 2-methylthiomethyl substituent really confer anti-HIV-1 activity to S-DABOs? / Sbardella G., Mai A., Artico M., et al. // Med. Chem. Res. 2000. -Vol. 10, N. 1 - P. 30-39.

23. A versatile route to C-6 arylmethyl-functionalized S-DABO and related analogues. / Radi M., Contemori L., Castagnolo D., et al. // Org. Lett. 2007. -Vol. 9,N. 16-P. 3157-3160.

24. Parallel solution-phase and microwave-assisted synthesis of new S-DABO derivatives endowed with subnanomolar anti-HIV-1 activity. / Manetti F., Este J.A., Clotet-Codina I., et al. // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48, N. 25 - P. 80008008.

25. Synthesis and biological investigation of S-aryl-S-DABO derivatives as HIV-1 inhibitors. / Mugnaini C., Manetti F., Este J.A., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2006.-Vol. 16,N. 13 P. 3541-3544.

26. Synthesis and biological properties of novel 2-aminopyrimidin-4(3H)-ones highly potent against HIV-1 mutant strains. / Mai A., Artico M., Rotili D. et. al. // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50, N.22 - P. 5412-5424.

27. Slow-, tight-binding HIV-1 revers transcriptase non-nucleosideinhibitors highly active against drug resistant mutants / R.Cancio, A.Mai, D.Rotili et al. // Chem. Med. Chem. 2007. - N. 2 - P. 445-448.

28. The design and synthesis of 9-phenylcycloheptad.pyrimidine-2,4-dione derivatives as potent non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase. / Wang X., Lou Q., Guo Y., [et al.] // Org. Biomol. Chem. 2006. - Vol. 4, N. 17 - P. 32523258.

29. Synthesis and Antiviral Activity of 6-Benzyl Analogs of l-(2

30. Hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) as Potent and Selective Anti-HIV-1 Agents. / Tanaka H., et al.] //J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, N. 15 - P. 191-198.

31. Specific anti-HIV-1 "acyclonucleosides" which cannot be phosphorylated: synthesis of some deoxy analogues of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine. / Tanaka H., Baba M., Saito S. [et. al.] // J. Med. Chem. -1991.-Vol. 34, No. 4 P. 1508-1511.

32. A novel lead for specific anti-HIV-1 agents: l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine / Miyasaka Т., Tanaka H., Baba M., [et al] // J. Med. Chem. Vol. 32, N 12 - P. 2507-2509.

33. Synthesis and Anti-HIV Activity of 2-, 3-, and 4-Substituted Analogs of 1 -(2-Hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT). / Tanaka H., [et al.] // J. Med. Chem.-1991.- Vol. 34, N. 4 P. 1394-1399.

34. Design and synthesis of regioisomeric analogues of a specific anti-HIV-1 agent 1-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / Tanaka H., Baba M., Takahashi E., [et al.] // Nucleosides Nucleotides 1994. - Vol. 13 - P. 155162.

35. Synthesis of a potential photoaffmity labeling reagent for HIV-1 reverse transcriptase / Tanaka H., Baba M., Yamamoto Т., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993. - Vol. 3, N 8, P. 1681-1686.

36. Synthesis of some analogues of l-(2-hydroxyethoxy)methyl.-6phenylthio)thymine (HEPT) which have different types of acyclic structures / Tanaka H., Miyasaka Т., Sekiya K., et al. // Nucleosides Nucleotides 1992. — Vol. 11-P. 447-456.

37. Lithiation of uracilnucleosides and it's application to the synthesis of a new class of anti-HIV-1 acyclonucleosides / Tanaka H., Baba M., Hayakawa H., et al. // Nucleosides Nucleotides 1991. - Vol. 10 - P. 397-400.

38. Wierenga W. Antiviral and other bioactivities of pyrimidinones. / Wierenga W. // Pharmacol Ther. 1985. - Vol. 30, N. 1 - P. 67-89.

39. Synthesis, structure and tumour necrosis factor-alpha production-enhancing properties of novel adamantylamino heterocyclic derivatives / Mauri J.K., Lasek W., Gorska A., et al. // Anticancer Drug Des. 2001 - Vol. 16 - P. 73-80.

40. Adamantylaminopyrimidines and -pyridines are potent inducers of tumor necrosis factor-a / Kazimierczuk Z., Gorska A., Switaj Т., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.-Vol. 11 P. 1197-1200.

41. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. / Джил-крист Т. М.: Мир, 1996. - 464 е., ил.

42. Donleavy J. 6-Methyluracil. / Donleavy J., Kise M.// Org. Synth. 1943. - Coll. Vol. 2 - P. 422.

43. Чхиквадзе К. А. Синтезы производных оротовой кислоты / Чхиквадзе К. А., Бритикова Н. Е., Магидсон О. Ю. // Журн. Общ. Хим. 1964. - Т. 34 - С. 161-167.

44. Johnson Т.В., Ambelang J.С. Researches on Pyrimidines. CLIX. Synthesis of 6-Benzyl- and 5-Benzyluracils // J. Am. Chem. Soc. 1938. - Vol. 60 - P. 29412944.

45. Antithyroid compounds. Synthesis of 5- and 6-substituted 2 thiouracils from (3-oxoesters and thiourea/ Andersen G. W., Halverstadt I.F., Miller W.H. // J. Am. Chem. Soc. 1945.-No. 67-P. 2197-2200.

46. Monostory J. New derivatives on carbon atom 6 of thiouracil with antithyroidal effects / Monostory J. // An. Asoc. Quim. Argent. 1952. - No. 40 - P. 99-108.

47. Morren H.G. (Methylbenzyl)thiouracil. / Morren H.G. 11 Chem. Abstr. — 1955 — No.49-P. 1824-1828.

48. Ароян A.A., Крамер M.C. Производные пиримидина. XXI. Замещенные 6-(4-Алкоксибензил)пиримидины // Арм. Хим. Журн. 1971 - Т.24, N 2 -С.161-166.

49. Пат. US2740785, C07D239/46; C07D239/00. 4-hydroxy-5-alky 1-6-arylpyrimidine derivatives. / Rorig К.J., Nicholson R.T.; Searle & CO. 1956.

50. Jackman M., Bergman A.J., Archer S. The preparation of Some 6-Substituted-2-thiouracils // J. Am. Chem. Soc. 1948. - Vol. 70 - P. 497-500.

51. Synthesis of furoannelated analogues of Emivirine (MKC-442). / Wamberg M., Pedersen E.B., Nielsen C., et al. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2004. - Vol. 337, N. 3 - P. 148-151.

52. Synthesis and antiviral evaluation of 6-(trifluoromethylbenzyl) and 6fluorobenzyl) analogues of HIV drugs emivirine and GCA-186. / El-Brollosy N.R., Sorensen E.R., Pedersen E.B., et al. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2008. -Vol. 341, N. 1 -P.9-19.

53. El-Brollosy N.R., Synthesis of novel MKC-442 analogues with potent activities against HIV-1. / El-Brollosy N.R., Pedersen E.B., Nielsen C. // Arch. Pharm. (Weinheim). 2003. - Vol. 336, N. 4-5 - P. 236-241.

54. An antimalarial alkaloid from hydrangea. XVIII. Derivatives of 4-pyrimidone / Baker B.R., Schaub R.E., Joseph J.P., et al. // J. Org. Chem. 1953. - Vol. 18 -P. 133-137.

55. Danel K., Larsen E., Pedersen E. B. Easy synthesis of 5,6-disubstituted acy-clouridine derivatives // Synthesis 1995. - Vol. 8 - P. 924-936.

56. Miller W.H., Dessert A.M., Anderson G.W. The synthesis of Some 6-Substituted-2-thiouracils // J. Am. Chem. Soc. 1948 - Vol. 70 - P. 500-502.

57. Паг. US436992, С12740785; C07D-239/28 4-Hydroxy-5-alkyl-6-arylpyrimidine derivatives / Nicholson R.T., Rorig K.J 1954.

58. Renault J. Synthesis and antiviral study of dihydrothieno and thianopyrimidine diones acyclic nucleosides as potential anti-HlV agents / Renault J., Laduree D., RobbaM.,//Nucleosides Nucleotides- 1994.-Vol. 13, N. 5- P. 1135-1145.

59. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии: Пер. с нем. М.: Химия, 1968 - 944 е., ил.

60. Получение и свойства органических соединений серы / Альфонсов В.А., Беленький Л.И., Власова Н.Н., и др. М.: Химия, 1998. - 560 с.

61. Пат. US 4521599, С079265/02. Process for the preparation of l,3-oxazine-4-ones. / Skulnick H., Wierenga W.; The Upjhon Company 1984.

62. Навроцкий, М.Б. Синтез и изучение фармакологической активности новых производных 6-(арилметил)-4(3//)-пиримидинона // Канд. Дисс. Пятигорск, 2002.

63. Danel К. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel 2,3-dihydro-7H-thiazolo3,2-a.pyrimidin-7-ones. / K. Danel, E.B. Pedersen, C. Nielsen // J. Med. Chem. -1998.-Vol. 41, No. 2-P. 191-198.

64. Johnson T.B. Researches on pyrimidines. exxii. improved methods for the synthesis of orotic acid1 / Johnson T.B., Schroeder E.F. // J. Am. Chem. Soc. 1931. Vol. 53, N. 5-P. 1989-1994.

65. An antimalarial alkaloid from hydrangea. XVIII. Derivatives of 4-pyrimidone / Baker B.R., Schaub R.E., Joseph J.P., et al. // J. Org. Chem. 1953. - Vol. 18 -P. 133-137.

66. Синтез новых №-адамантилпроизводных 2-амино-6метил-4(3//)-пиримидинона — потенциальных активаторов выработки фактора некроза опухоли / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон , М.Б. Навроцкий и др. // ХГС. -2006. № 10.-С. 1541-1544.

67. Spychala J. / A facile preparation of N -arylisocytosines // Synth. Commun. 1997.-Vol. 27, N 11 - P. 1943-1949.

68. Сим О.Г. Синтез биологически активных новых 5-замещенных производных 2-аминопиримидин-4(ЗН)-она // Канд. Дисс. — Москва, 2006.

69. Пат. US4795812, C07D239/42; C07D239/46; C07D403/04; C07D403/12; C07D239/00; C07D403/00; (IPC1-7): C07D239/42; C07D239/48. / Wierenga W., Skulnick Н.; Upjohn CO. 1989.

70. Johnson T.B., Sprague J.M. / A new method of preparation of alkyl sul-fonyl chlorides // J. Am. Chem. Soc. 1936. - Vol. 58 - P. 1348-1352.

71. Новаков И.А. Особенности реакции галогенирования 2-замещенных6.бензгидрил-4(3//)-пиримидинонов / И.А. Новаков, Б.С. Орлинсон, М.Б. Навроцкий // ХГС. 2006. - № 9 - С. 1418-1420.

72. Riegel В. The synthesis of P-keto esters by the decomposition of acylated malonic esters/ B.Riegel, W.M.Lilienfeld // J. Am. Chem. Soc. 1945. - Vol. 67 -P. 1273-1275.

73. Synthese totale stereospecifique de la dl-prostoglandine A2 / Martel J., Toromanoff E., Mathieu J., Nomine G. // Tetrahedron Lett. 1972. - N 15 - P. 1491-1496.

74. Breslow D.S., Baumgarten E., Hauser C.R. / A new synthesis of (3-ketoesters of the type RCOCH2COOC2H5 // J. Am. Chem. Soc. 1944. - Vol. 66 -P. 1286-1288.

75. A process for the synthesis of p-ketoesters using in-situ generated (try-methylsilyl)malonates / X. Wang et. al. // Tetrahedron Letters 1994. - Vol. 35, No. 50-P. 9323-9326.

76. Pichat L. Ethyl Acryloylacetate and its Homologs by Acylation of Trimethylsilyl Ethoxycarbonylacetate / Pichat L., Beaucourt J.-P. // Synthesis -1973.-P. 573-574.

77. Schmidt U. Polycarbonylverbindungen Uber Synthesen mit den Trimethyl-silylestern der Acetessigsflure und Malonsurel., Ein neuer Weg zu Diacyl-methanen und Diacyl-essigsaureestern. / Schmidt U., Schwochau M. // Mh. Chem. 1967.-Vol. 4-P. 1492-1512.

78. Завьялов С.И. Кислота Мельдрума реагент для синтеза производных тиофана. / Завьялов С.И., Дорофеева О.В., Таганова O.K. //Журн. Общ. Хим. - 1985. Т. - С. 1691-1692.

79. Yonemitsu О. Meldrums acid in organic synthesis. 2. A general and versatile synthesis of (3-keto esters / Yonemitsu O., Oikawa Y., Sugano K. // J. Org. Chem. 1978,- Vol. 43, No. 10-P. 2087-2088.

80. Methyl phenylacetate from phenilacetyl chloride and meldrums acid / Y.Oikawa, et al. // Org. Syn. 1985. - Coll. Vol. 23 - P. 198-202.

81. Moody C.J. Diels-Alder reactivity of pyrano4,3-b.indol-3-ones, indole 2,3-quinodimethane analoges / Moody C.J., Rahimtoola K. F. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990. - Vol. 1 - P. 673-679.

82. Houghton R.P. A modified preparation of 3-keto esters / R.P.Houghton, D.J.Lapham. //Synthesis, 1982. - Vol. 12 - P. 451-452.

83. Studies on cerebral protective agents. VI. Synthesis of novel 4-(4-nitrobenzoyl)pyrimidine and related compounds with anti-anoxic activity / Oh-kubo M., et al. // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42, N. 6 - P. 1279-1285.

84. Capozzi G. A protocol for the efficient synthesis of enantiopure substituted |3-lactones / Capozzi G., Roelens S., Talami S.// J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58, N. 28 - P. 7932-7936.

85. Wierenga W. Alyphatic and Aromatic (3-keto esters from monoethyl malo-nate: ethyl 2-butyrylacetate / W.Wierenga., Ы.1.Skulnick. // Org. Synth. 1980. -Coll. Vol. 7-P. 213-215.

86. Katagiri N. Studies on ketene and its derivatives. CIX. Synthesis of naturally occuring anthracene-9,10-dione / Katagiri N., Kato Т., Nakano J. // Chem. Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30, N 7 -P. 2440-2446.

87. A safe economical method for the preparation of p-oxo esters / R.J.Clay et. al. // Synthesis 1992. - P. 290-292.

88. Rathke M.W. Synthesis of P-ketoacids and methyl ketones using bis(trimethylsilyl)malonate and triethylamine in the presence of lithium or magnesium halides. / Rathke M.W., Nowak M.A. // J. Org. Chem. 1985. - Vol. 15, N. 12 - P. 1039-1050.

89. Straley J., Ethyl Benzoylacetate./ Straley J., Adams A. // Org. Synth. -1963.- Coll. Vol. 4-P. 415.

90. Modi P. Indole-2-acetic acid methyl esters: methyl 5-methoxyindole-2-acetate / Modi P., Oglesby R., Archer S. // Org. Synth. 1995. - Vol. 72 - P. 125.

91. Troostwijk C.B. Method for synthesis of 4-substituted acetoacetates / Troostwijk C.B., Kellog R.M. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977. - P. 932-933.

92. Narasimhan N.S. Mechanism of acylation of dilithium salts of beta-keto esters an efficient synthesis of anibine / Narasimhan N.S., Ammanamanchi RK. // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48, N. 22 - P. 3947-3950.

93. Dann O. Ringschltisse von Arylketosulfiden zu. Thionaphthenen. / Dann O., KokorudzM. //Chem. Ber. 1958. - Vol. 91 - P. 172-180.

94. Kamijo T. An Improved and Convenient Synthesis of Esters Using 1,1-Carbonyldiimidazole and a Reactive Halide / Kamijo T. et al. // Chem. Pharm. Bull. 1984.-Vol. 32, N. 12-P. 5044-5047.

95. Hamada Y. Synthesis of Mugineic Acid through Direct C-Acylation Using Diphenyl Phosphorazidate. / Hamada Y., Shioiri T. // J. Org. Chem. 1986. -Vol. 51 - P. 5489-5490.

96. Hamada Y. New methods and reagents in organic synthesis. 24. A new synthesis of prumycin as an application of the direct c-acylation using diphenyl phosphorazidate (DPPA). / Hamada Y. et al. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23,N. 11 -p. 1193-1196.

97. Shioiri T. Natural product synthesis utilizing 4-alkoxycarbonyloxazoles as P-hydroxy-a-amino acid synthons. / Shioiri T. et al. // Heterocycles 1988. -Vol. 27, N. 4 - P. 1035-1050.

98. Hamada Y. 4-Alkoxycarbonyloxazoles as p-hydroxy-a-amino acid synthons: efficient, stereoselective synthesis of 3-amino-2,3,6-trideoxyhexoses and a hydroxy amino acid moiety of AI-77-B. / Hamada Y. et al. // Tetrahedron -1990. Vol. 46 - P. 4823-4846.

99. Shioiri T. Amino acids and peptides. X. Phosphorus in Organic Synthesis. V. On the mechanism for the Peptide synthesis by diphenyl phosphorazidate. / Shioiri T. et al. // Chem. Pharm. Bull. 1974. - Vol. 22, N. 4 - P. 855-858.

100. Hamilakis S. Acylaminoacetyl derivatives of active methylene compounds. 3. C-Acylation reactions via the hippuric acid azalactone. / Hamilakis S., Kon-tonassios D., Sandris C. // J. Hetercycl. Chem. 1994. - Vol. 31, N 5 - P. 11451150.

101. Ewing W.R. A short, stereocontrolled synthesis of (-)-detoxinine / Ewing W.R., Joullie M.M. // Heterocycles 1988. - Vol. 27, N 12 - P. 2843-2850.

102. Price J.A. Diethyl Benzoylmalonate / Price J.A., Tarbell D.S. // Org. Synth. 2004. - Coll. Voll. 4 -P. 285-288.

103. Alkylation and Acylation of Active Methylene Compounds Using 1,8-Diazabicyclo5[l.4.0]undec-7-ene as a Base / Ono N. [et al.] // Bull. Chem. Soc. Jap. 1979. - Vol. 52, N. 6 - P. 1716-1719.

104. Ewing W.R. A short, stereoselective synthesis of (-)-detoxinine. / Ewing W.R., Joullie M. // Heterocycles 1988. - Vol. 27, N. 12 - P. 2843-2850.

105. Obaza J. A malonic ester synthesis with acid chlorides. The homologation of dioic acids. / Obaza J., Smith F.X. // Synth. Com. 1982. - Vol. 12, N. 1 - P. 19-23.

106. Беккер X. Органикум / Беккер X., Домшке Г., Фангхенель Э., и др.: Пер. с нем. В 2 т. - М.: Мир, 1992 - Т.2 - 474 е., ил.

107. Efficient total synthesis of didemnis A and В / Hamada Y., et al. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - Vol. 111, N. 2 - P. 669-673.

108. Темникова Т. И. Курс теоретических основ органической химии. / М.: Химия, 1968- 1008 е., ил.

109. Handbook of Chemistry and Physics / (ed. Lide D.R.) 81 ed.,CRC Press LLC 2000.

110. Methoxyacetyl as a protecting group in ribonucleoside / Reese C.B., Stewart J.C.M. // Tetrahedron Lett. 1968. - N. 40 - P. 4273-4276.

111. McElvain S.M. Ethyl benzoylacetate / McElvain S.M., Weber K.H. // Org. Syn. 1955. - Coll. Vol. 3 - P. 379-380.

112. Hannick S.M. Improved procedure for the Blaise reaction: a short, practical route to the key intermediates of the Saxitoxin synthesis / S.M. Hannick, Y. Kishi //J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48, No. 21 - P. 3833-3835.

113. Sato T. Facile synthesis of |3-ketoesters by coupling reaction of the refor-matsky reagent with acyl chlorides catalyzed by a palladium complex / T. Sato, T. Itoh, T. Fujisawa // Chem. Lett. 1982. - P. 1559-1560.

114. Kagan H.B. Reaction de Reformatsky sur les nitriles. I. Preparation de |3-ceto-esters non substitues, mono ou disubstitues en a / Kagan H.B., Suen M. Y.-H. // Bull. Chim. Soc. France P. 1819-1822.

115. Narkunan K. Synthesis of 8-hydroxy-(3-oxo esters using sonochemical Blaise reaction / K. Narkunan, B.-J. Uang // Synthesis 1998. - P. 1713-1714.

116. Lee A.S.-Y. A simple and highly efficient synthesis of b-amino-a,b-unsaturated ester via sonochemical Blaise reaction / Lee A.S.-Y., Cheng R.-Y., Pan O.-G. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38, N. 3 - P. 443-446.

117. Neue Synthesemoglichkeiten fur a-verzweigte (3-keto-carbonsaureester / H.J. Bestman, G.G. Graf, H. Hartung, et. al. // Chem. Ber. 1970. - No. 103 -P. 2794-2801.

118. Holmquist C.R. A selective method for the direct conversion of aldehydes into (3-keto esters with ethyl diazoacetate catalyzed by tin(II) chloride / C.R. Holmquist, E.J. Roskamp // J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54, N. 14 - P. 32583260.

119. Lazar J. Mannich condensation of the methyl ester of 7-oxocholic acid. / Lazar J. et. al. // Chem. and Ind. 1963. -N. 22 - P. 913.

120. Claisen L. Ueber eine neue Bildungsweise de Benzoylessig / L. Claisen, O. Lowman//Ber. 1887.- Vol. 20-P. 651-654.

121. House H.O. Modern Synthetic Reactions / ed. W.A. Benjamin, Menlo Park, 2nd ed., 1972. - pp 734-746.

122. Garst J.F. Claisen ester condersation equilibria — model calculations. / Garst J.F. // J. Chem. Educ. 1979. - Vol. 56, N. 11 - P. 721-722.

123. Bartmess J.E. The addition of carbanions to the carbonyl group in the gas phase. / Bartmess J.E., Hays R.L., Caldwell G. // J. Am. Chem. Soc. — 1981. — Vol. 103.-P. 1338-1344.

124. Хиккинботтом В. Реакции органических соединений М., 1939, с. 579.

125. A stereospecific synthesis of (±)-cocaine // J.J. Tufariello, J.J. Tegeler, Sing Chun Wong et. al. // Tetrahedron Lett. 1978. - Vol. 19 - P. 1733-1736.

126. Synthesis in the tropane class of alkaloids. Pseudotropine and dl-cocaine. / Joseph J. Tufariello, George B. Mullen, John J. Tegeler, et. al. // J. Am. Chem. Soc. 1979. - Vol. 101, N. 9 - P. 2435-2442.

127. Davidson D. The Structure of Meldrum's Supposed p-Lactonic Acid /Davidson D., Bernhard S.A. // J. Am. Chem. Soc. 1948.- Vol. 70, No 10 - P. 3426-3428.

128. Пат. RU2254328, (IPC 1-7) C07C69/738 ; C07C69/716 ; C07C67/32 ; C07C67/24. Способ получения 4-замещенных алкил 3-оксобутаноатов. / Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Навроцкий М.Б. 2005.

129. Beard R.L. Asymmetric synthesis of the coryantheine alkaloids via an intramolecular Blaise reaction. (-)-Coryanthediol and (-)-Dihydrocoryantheol / Beard R.L., Meyers A.I. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56, N 6 - P. 2091-2096.

130. New method of zinc activation by electrochemistry: synthetic applications to the Blaise reaction / Zylber N., Zylber J., Rollin Y., et al. // J. Organomet. Chem. 1993.-Vol. 444, N 1.2-P. 1-4.

131. Synthesis and in vitro anti-HIV activities of didanosine prodrugs. / Sriram D., Yogeeswari P., Babu N.R. et al. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2007. -Vol. 22,N. 1-P. 51-55.

132. Титце Л. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / Титце Л., Айхер Т.: Пер. с нем. М.: Мир, 1999 - 704 е., ил.

133. Сводный каталог фирм "Lancaster Synthesis — Avocado Organics Alfa Aesar: All in One. Research Chemicals, Metals and Materials", 2006-2007.