Синтез и исследование свойств 1Н-пирроло[2,3-а]- и 3Н-пирроло[3,2-а] фенантридинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Московский ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт нм. Д, И. й\енделеева

На правах рукописи

САМОЙЛОВА МАРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ОВОЙОТВ

1Н-ПИРРОЛА [2, 3-а]- И ЗЙ-ПИРРОЛО[3, 2-а] ФЕНАНТРИДИНОВ

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 1992

Работа выполнена на кафедре органической химии Московского химико-технологического института имени Д. И. Менделеева.

Научные 'руководители — доктор химических наук, профессор Н. Н. Суворов; кандидат химических наук, доцент В. Н. Буянов.

Н Официальные оппоненты: доктор химических

'[Пилчци^Уо наук, профессор В. Г. Гранин; доктор химических ^ // ' наук, профессор В. П. Перевалов.

I / !»' , [■■■

] /ь^У1^^'1' Ведущая организация — Университет дружбы

I народов имени П. Лумумбы.

'//^^/¿¿</¿1 Защита состоится с/-У _ 1992 г.

в ^^'час. в ауд. на заседании специализи-

рованного совета Д 053.34.07 в Московском химнко-техиологнческом институте имени Д. И. Менделеева (125190 Москва, А-190, Миусская пл.,, дом 9).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-информационном центре института.

Автореферат разослан ^С1992

г.

Ученый секретарь '

специализированного совета

Е, П. БАБЕРКИНА

СИНАЯ x/iPAKTiiPiram РАМЫ.

Кастояцая дисси; ;тацня вдполлэна ь соответствии с Коордшаци-ш планом научно-исслодопатольских работ по направлении "Сиитэ-ческая орг<.:шг:сскпл xiuuw" (тинкяд органический синтез)~2Лi. на >83-1920г.г. /ЛГ СССР. Код ЯЛ1.2Л. "Синтез гетероциклических

'ЭДГПЮННЙ. "

:слэдов8Ш!й с целью поиска ИОЫ1Х г-.]зфоктигашх препаратов для пуэд дощши всегда било одаш из приоритетных неправлашй тонкого ор-шчбского сгзи'оза. Ь кэдацикской гракгасе наиол прп-аиоивэ ряд ясарственшис средств, получоншх на основ? соединят«'!, сочетающих сво.й структуре два или несколько геторсцлкличэских фрагментов, ¡сокую противоопухолевую активности проявляют ш?,дольше алкалоида яшкрвотан, ЕИЮхаотчш), среди Сецзо1с]ф5н;1ктридинов-чх ажсалоэдов штидгаг и фагаронин. Ранее сиитззировзн-ше на кпфедро оргаклчес->Л химии МХТЙ 1Ш. Д.И.Менделеева, под руководством Н.И.СувороЕа и гучешшо в ЩЛС-ВШ1ЖШ го-фролсодерзацне аналоги бензо {с Зфзньнтргг-шошх алкалоидов - метилеульфаты 4-1;ег1:л-Ш~гшрродо[2,3-с]фанап-глдшаш и 5-мэтил-Ш-ш1рроло[3,2-1]фбнаптрид:ш11Я - показала Енра-гппув аа-галейкемнчоскув активность, пра к-лъшев токсичности по равнению с фЕгоронином.

В связи с этим представлялось интересным продолжить работ по тхезу новых соединений класса ппрролефенаитрщцша с целью эиска оригинальных биологически актившх соединений.

Целью работы является синтез 1Н-трроло[2,3-а]- и 3H-raippo-а[3,2-а]фенантридинов и исследование их химических и биологичэс-их свойств."

Научная новизна. Впервые осуществлен синтез 1Н-пирро-о[2,3-а]- и ЗН-шрроло[3,2-а]фэнантриданов. Первый из них-был поучен с построением гшрролького фрагмента по методу ' Лемгрубэра -аччо. Показано, что образование целевого гетероцикла проходит че-ез стадию образования 1-гидроксшпфроло[2,3~а]фешштрндина. Изо-ерный ему ЗН-пирроло[3,2-а]фенацтридин синтезирован по реакции .Фишера. Изучено нитрование 2-мдтилфэНБНтрилпна азотной кислотой I серной кислоте. Предложен новый метод синтеза ¡-нитро-2-метил->энантридина, позволяющий повысить виход целевого продукта более [ем в два раза. Изучены спектралыше свойства 1Н-пирроло[2,3-з)- и üf-mippoho f3,2-а ]фе1!ачтр1динсь. Проведено кгчестаяяноб сравнение

Синтез и последуЕдэс проведение комплекса

реакционной способности гптрроло[а]фенантридинов с реакционно способностью изомерного им ЗН-пирроло[3,2-с]фенантрйдина и I трициклических аналогов - 1Н-пирроло[2,3-г]хинолина и ЗН-шррс ло{3,2-г]хинолина в некоторых реакциях электрофильного замещеш (Вильсмайера, азосочеташш, Манншса) и в реакции Чичибабина.

Практическая дначимость. Предложены методы синтеза пиррс ло[а!фенантридинов. Изучение биологической активности ряда синт* зированных соединений в ЦХСЛ - ВНМХФИ показало, что метялсульф 6-метил-1Н-тфроло{2,3-а]фенантридиния обладает умеренной прот! воопухолевой активностью, а йодид 6-мегай-1Н-пирроло[2,3-а]фенй: тридиния и метилсульфат 6-метил-ЗН-1шрроло[3,2~а]фенантридин обладают умеренной антшюйкемической активностью.

Публикации. По теме дисссертационной работа опубликованы статьи.

Апробация работа. Результаты работы доложены на XIX Меня леевском съезде по общей и прикладной химии по разделу: Химия решении медицинских проблем. Ташкент, 1939г.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа из„< кена на страницах машинописного текста и состоит из введен!' обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной чг ти, выводов, списка цитируемой литературы наименован!

включает 5 таблиц, 3 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Для синтеза 1Н-пирроло[2,3~зЗфенайтридииа (!) на осно?ч ценного ^нантрадшш нами о ил выбран метод Яьмгруочрэ - Ьяччи, торый заключается в образовании пирролыгого фрагмента на оси орто-нитромв-щлзамещенного фенантридюю. Мы впервые прокали ннт вание 2-метилфенантрндина (2), что привело к образование нчоб димого нам 1-нитро-2-метилф,энантридина (3; к качестве основы продукта с выходом 75®. Таким образом выбранную нами схему ски-1 1Н-пирроло[2,3-а]фенантри;шна .И) можно представить «;л<--луг образом:

3 1

- з -

З-Мэтилфвнантридш; бил нами получен ариновим синтезом, действи-м амида натрия в жидком аммиака на Ы~(2'~хлор£энзилиден)-4- атшо-олуол (4) с выходом 80%.

I.Разработка метода получения 1Н-ппрро.го[2,3-аЗфенантридина.

1.1 .Нитрование 2-шгилф8игштридша.

При подборе условий ¡титрования 2-мстилфенантридина (2) мы "Ш1 даннпе по нитрованию его оациклического аналога - б-мешлии-юлинп. Нитрование б-метклхинолгнна в концентрированной серной агалоте пзотной кислотой, плотностью 1,42 г/см3, при температуре эколо дало в качестве продукта реакция б-метил-5-нитрохинолш, который является бициклическим аналогом 5 -нитро-2-метидфенантрида-ла. Однако попытка нитровать 2-метилфенантридии в тех. же условиях х успеху не привела. Получений! продукт представлял собой смесь 1-¡1 4-1штро-2-метил4'й!1антридапов. Хроматографическое разделение этих соединений не представлялось нам целесообразным ввиду близких значений их При использовании в качестве нитрующего агента дымящей азотной кислоты при той ¡ко температуре нами был получен продукт, который по давши сшятрэ ШР был идентифицирован как 1,7-диш1тро-2-метилфснаитридин. Наиболее успешным оказалось нитрование 2-метилфенантри,щша (2) азотной кислотой, плотностью 1,5 г/см3, в концентрированной серной кислоте, плотностью 1,84 г/см3, при комнатной температуре. В результата 1-нитро-2-метилфэнантридин (3) был получен с выходом 7Ь% в качестве основного продукта реакции.

С«1

си,

А

5

Таким образом предждошш} нпки метод сгагр.'эа 1 -нитро-й-ке-

тал фкпзнтрадака (3) шс-солтст ясг-исить выход иродуктя бол о о ччм >.

два раза по сравнению с имоюдаыся в литературе.

1.2.Синтез П1-гстрроло[2,3-а]фонаитридина по методу ЛемгруОера - Баччо.

Схема построения индолыгаго фрагмента по методу Лзмгрубэра Баччо состоит из двух стадий. На первом этапе происходит образов; 1иэ енамкна на основа орто-китро.мэтилзамгщешых ареиок, котор! методом восстановительной циклизации превращается в ппрролыс. фрагмент на втором отане.

1.2.1 .Получение енаюша на основе 1 -штро-г-мвпиЗонантридина.

В качестве реагентов для получения енеминов в индольнои си тезе Лемгрубэра - Баччо могут быть использованы различимо амидгс-ацетали, зминальэфпрц и агашали. Для получения енамино мп оснот 1 -нитро-2-мотилфенйнтрид;ша (3) нами бил использован диэтнлоцета.) М.и-диметилфорламидз (ДЭАДМФА) как паисолсо достугашй реагент, ос цая методика проведения реакция образоганая енг:линов заключается нагровшши исходппс о-ш?ротолуелов с 1,5 зквивалонт&ми швщжя ацеталп в безводном м.и-даютялформатда. Температурной интерв; достаточно велик: от 80-90°С до 130-145°0.

Однако, нагревание 1-1штро-2-метил5онантри,1Ина (3) с 1,5 эд Бивалентами ДЭАДМЗД в безводном ДМФД в токо аргона до 90-100°С 1 привело к полному заворнюша образования онамнна (5) дзас в точ{ низ 30-40 часов. Нам не удалось довести реакцию до полного заве{ шения ни при увеличении количества ДЭАДМФА, ни при повышении тег, гшратуры реакции. Более того, при температуре выно 120°С наблюдг лось частичное осмолеше роакциошюй массы (о степени прохождеш реакции судили по данным ТСХ).

Не удалось получить енамин (5) и при нагревании 1-нитро-2-ме тилфенактрвдина (3) с 1,5 эквивалентами ДЭАДМФА в толуоле, в пр

сутствкз АЮЬ^. Лс-лдацй нитроне тилфзнаятридд' (3) бил вндолон кп реакционной кассы лочгл количественно.

Кэ шжзела л положительному результату и попытка конденсации 1 -иптро-2-мзтилфзнвитрпд:ша (3) с трх-(М-ппперэдиио)штанск. В результате реакции образовывалась многокомпонентная смесь, разделить которую нем не удалось. ¡Сроке того, при восстановлении пробы, взято:'! пг реакционной иваси, ин не обнаружили га?долсод9рзсаи;их соэдч-неций, проводя анализ нетодом ТСХ.

Лучсло результата Сллл паки получены при добавлении пирроли-дина ;; реакционной смеси, содержащей . 1-ш!тро-2-м8тилфенвнтрндин (3) и ДЭАДМЗА в базводпом ДШ в токе аргона. Этич методом 2-[2,-(Н-пирролидапгл)вшшл]-1-!штрофэнаптрпд1'!н (6) Снл получен с выходом 65Ж. Оптимальным молышм соостпошешем исходного ннтро.че-рлфеяантрпдона (3) и сквсн ДЭАД,Й>\ л гогрролидша является соотношение 1:3. Тсмлературний интервал образовсиш пирролндиниленагм-на (6) - 90-10С°С. Реакция завершалась в твчзниэ 2-4 часов.

Вероятно, увеличение скорости образования епаьеша (6) связано с образованно!.', 1м вИи бешзо рвешшонко етюсобних, чем аандаШ оцетзль, аминальэфиров и зчвшвлэй при взаимодействии ДЭАД?Я>А я пирролидина.

Состав и строение соединения (6) было подтверждено данными влзмэнтного анализа, ПК, ГШР спектроскопии е пасс-спектрометрии.

При проведении восстановительной циклизации 2-[2'-Ш-1шрроли-дошил)вшшд]-1-вдтрофенантридина (6) в качестве восстановителя ш использовали цинковую пыль в ледяной уксусной кислоте. Уксусная кислота выступает в этом методе и как растворитель, и как один ин компонентов восстановителя. Благодаря кислотной природе , она прокотирует гидролиз екамина (6) до фенг.нтридалацетпльдегидп, что облегчает протекание восстановйташюа шяшгаации.. Наиболее сж-и

5

1.2.2.Восстановительная циклизация енешша в пирролофзнантридин.

- С -

мольные т литературный рехсцл 80-100°С, вре;«я роакцш составило 15-20 шнут. Выход 1Н-шрроло[2,3-а]фенантридша (1) на стадам восстановительной циклизации снаыича (6) составил 605, а общий выход, в расчете на 1-т!тро-2-ютклфенаптркдш (3) - 45%.

ля за прохождением реакция методом ТСХ, ш обнаружили, что в реакционной массе происходит образованно двух соединений индольного характера. Методом колоночной хроматографии нам удалюсь Бндегать эти соединения и охарактеризовать как 1Н-шфроло[2,3-а З&еналтрп-дия (1) и 1-гидроксйлирроло[2,Б-а]фен2Н7ридаш (7). При умояилгшш количества цинковой шли, применяемой на стадии восстановительной циклизации, и сократили времени до 5-10 минут, 1 -гидроксшшрроло-фёнаятридан (7) образуется в качестве основного продукта с выходом 30$. Очевидно, это происходит вследствие неполного восстановления нптрогруппц до гидроксиламика. Восстановление гидроксжгрпзЕодного (7) цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте привело к образованию Ш-пирроло[2,3-а]фензнтридино (3) с выходом 42?.

6

Подбирая оптимелышэ количества цинка, при проводок^; контро-

сно

¿О

1

ОС

е

Состав и стр<" ?га;а получат!»* парролофвнаптрэдвпов (1) и (7) подтверждено дан&ьза элсрзнтюго анализа, ГОС. ШР спектроскопии и масс-спэктрометри:*.

2.Вабср схгш синт-зяа ЗН-г.-'фроло(3,2-а]фзнаитридкна.

Впарена ЗН-пирроло{3,2-аНепянтртдоп£ (19) бил нами получен циклизацией по методу ЗЛдаерг: 2-£йнантридаягидразона пирорннсг-ра'диой клслоти. Это обуславливалось доступюотыо флуоренона -исходного создкнения для получетая замещеттого фонантридина, п внсокпмч Баходагш на всах «ямдогс ьрввргврипя флуоренона в 2-а!игасфенантридин. В качестве ключевого соединения ламп был шгбраа фзшштридон (.9), которая бил полутон действием насыщенного водного раствора азида натрия на раствор флуоренона (8) в сорной кислоте с добавлением толуола. Реакция проводилась при кс.-лнатноГ; температура. Выход ¡Зенантридона (9) составил £0'*,.

Я-.^чшо^сн'яп'гядлв ?л предполагал.! гол^шть е-осстзксизлюш ¡Ч свнгеячрзвпгеюго олпаз? 2-н:'трС';лн.:!!гг!;--

х^ии.

(у) оп.л иста ясл/чса краж 1ллх>внш»к пян'жридоне (9) сузоыэ азогпсЛ (плотность 1,5 г/см"3) и уксусной кислот. При этсм наряду с З-гахрофенаотрихонсг! (10) оораяовиьалея

4-нитрофвиаитрядон (и). Разделать ичоморн легко удяюсч ш-р-жри таллизанне;! в ;!''РЛ. Л-Питро^'-панпри^он (10) сил н1 лолм) а кл!ход'-.:: 75™. Для проврал .и:;;! гйнадтр'.уюнстой отсугстур.ч т: ф ,

О

О

'А

2-нитрофенантридон (10) был обработан смэсья хлорокисп фосфора к К.М-диметилашыина, взятнх в эквятлярных соотношениях. 2-11ктро-6-хлорфенантридин (12) был получен с выходом 54%.

?10г ног

Р0С6»;ЭМ9Я

Для дехлорирования соединения (12) мы использовал;! метод, который заключается в замещении галогена па гидразинную группу, с последуиаим разложением полученного соединения (13) при последовательной обработке его 10%~1шм водным раствором сульфата меди, и затем, 10%-ным водным раствором едкого натра. 2-Китрофзнантрздан (14) был получен с выходом 60".

Н

ынм'йи -О

a) Си 50» No ОН

14

Выделить гидразкнное производное (13) нам на удалось вследствие его неустойчивости.. 2-Нитрофенангридин (14) бил нами восстановлен гидразингидратом над никелем Ронея в спирте при комнатной температуре до 2-ашшофеноНтридша (15) с выходом 60%.

ЙО-

Mi/Ran.

2.2.Синте з ЗН-пирроло[3,2-а]фенантридина.

2-4мияоф0нантридин (15) действием нитрита натрия в концентрированной соляной кислоте был превращен в хлорид 2-фенантридил-диазония (16). Последний был восстановлен двуххлористым оловом I

кошшнтрирсвеетю 1 соляной кислоте до хлорида 2-фзнантридилгидразп-к а (17). Конденсации гидразина (17) с пировиноградной кислотой привела к образовании 2-фенантридилгидразона пировиноградной клслоты (18) с выходом 76%.

соон

I

Следующим этапом нашой работы явился подбор условий цшошзац!1Я полученного гидразона (10) в оН-гтрроло[3,2-а]$энан-тридин. В качестве цкгслизующих агентов были опробованн следующие соединения: полкфосфорная кислота и еэ этиловый эфир, смеси уксусной и серной кислот различных концентраций, насыщенный спиртовой раствор хлорозодорода, безводный хлорид цинка. Циклизацию удалось провести только при использовании свекепрокаленного хлорида цинка. Использование же других' циклизукщпх. агентов к успеху не привело. При этом 2-фэнантридилгидразон пировиноградной кислоты (18) либо был выделен в неизменном виде (в мягких условиях), либо разлагался до 2-аминофенантридина (в жестких условиях).

Таким образом, ЗН-шфроло[3,2-а]фенаятридан ПЭ) был получен циклизацией 2-фенантридалгидразонэ шровиноградной кислоты (18) действием безводного хлорида цинка при температура 210-250°С в токе аргона с выходом 5%.

Состав и строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК, ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии.

3.Исследование структуры 1Н-пирроло[2,3-а]-, 1-гидроксилирроло[2,3-а]- и ЗН-пирроло{3,2-а/фенантридинов.

В масс-спектрах пирролофенантридинов (1), (19) и гидрокси-

ПрОИЗВОДНОГО (7) Е£бЯ^Д£ЯТСЯ интенсивные пики монокулярных ионов [М+3 с т/е 218 и 234 соответственно.

Данные спектров ШР однозначно подерверадаш- ашэлирокаши пирролыюго фрагмента в соединениях (1), (7), (19) .с фенаитридашо-ьш ядром по грана - "а". Это слэдует-из наличия орго-взаимодэйствия мвзду протонами 1Г* и Н5 у всех исследуемая создааэикй. Дашшо споктра ПМР соединения (V) хорошо согласуются с давними спектра ПМР соединения (1) по ХС и КССВ. Наличие гидроксилыюй грунта у атома азота пирролького фрагмента подтверждается, отсутствием •характерных для издольной структура КССВ протопали; 1Г, 1Г3 и

протоном Н*. Форма сигналов индольного фрагмента у соединений: (1) а (19) аналогична - Н'" - триплет, Н3 - дублет дублетов, ?огда как у соединения (7) Н2 л 1Г3 дублетц. ;

4.Реакционная способность пиррола[а]4анантрпд:-шов.

С цельи изучения реакционной способности шлучбншпе аанл •паррэло[а]$еизн:грэдздов (1) и (19) нами били исосладэькш кекото-рае наиболее херомгерккв для индольного ряда рэакц::;; ллектро'рлль-кого зы.'эцэьия - В&гьсасДора, азосочптаниг., {.'Ш'анха, а *акгс* типичная для г&тэроцгклэв, содержащие пиридиновой фрагмент, ренкцл.1 нуклео,13;.льного зыек-ГтЯ - екиаяроватэ по Чачлбзбилу. Проеодсиэ ерага&Яйэ•а к&чостгоькЬи аспекте способности :г:рр^~

ло[а ^енаптрндллгга с рошшонаой способность!! СЧ-плрр'«хнС игнтрпдлпа. а таг-гз 1! рэшщовюД способноегъи трацкяАшгеип

оппло'^з -- и ЯК-п^рроло Ьтио.-лилз

укаае«шх роэдкгк..

4.1 .Реакции элактрофллького зег-дзцония.

4.1.1.Реакция Вильсмайера.

1

Взаимодействием 1МЬдккеталформа?а:да и хлорскием $эо£г>ри и . Ш-пирроло[2,3-а]- к ЗН-га1ррало[3,2-а]^з11аптрид1шами при '¿еше-рэтуре 70°0 балп получены 3-фарг.ил-1Н-пнрроло12,3-а]- (20) к 1 -форй\л-3й-то5рроло13,2-а]фэвантрадвш (21) с выходами 74 и 53*-соответствешю, Некоторое снижение еыходэ альдегида 21 шко объяснить за счет возникновения стеричоских затруднений, вызваннь/ взьвдш;,', влиянием протонов в положении 1 и 11. 3 тех г;е реакционных УСЛОВИЯХ форшлпроцзводгшз ШрроЛОШХКШЛЯЮВ оши получены с гыходаыи 77,8 и 732, а пирроло[с]фенантридан Сил превращай в фор-

СИ'ГГ "

■Л

милпроизводнос с внходом 70,5. Ссноепьоясь на этих данных заключить, что в целом реакционная способность пирроло[а]

можно фенап-

тридлнов (1) и (19) в реакции ВллъсмаЯера близка к реакционной способности гатрроло[с]фенантридяна, но ниже, чем у пирроло[г|хи-полинов. ,

4.1.2 .Реакция азосоччтания.

При исследования реакции азссочетопия Ш-пирроло12,3--а1~ и 2Н-пиррола[3,2-а]фенантрндинов в качестве диазосоставлякзщих науи били выбраны хлориды фенилдиазоодя и п-эдтрофенялдказоиия. Ро-'.кцкв

приводили в водко-дноксоковом растворе

Л

I »1 V

ОС

(Го-, М

поддерживая р!1 среди рав-

ним 7, добавлением насыщенного водного раствора поташа. Ппрро-■ ло[а]фенантридшш (1) и (19) не вступали в реакцию азосочетания с хлоридом фэнилдказоюм. Аэосочэтанкем хлорида п-шпрофенилдлазония с;пиррола[п]фепантрЕДИнами (1) и (19) были получены 3-(п-нлтрофо-шлрзо)-1 Н-пирроло[2,3-а]- (22) и 1-(п-Ш1троф£кллазо)-ЗН-пирроло-[3,2-а]фенантридиш (23) с выходами 70 и 542 соответственно. Оптимальны;,и условиями проведения реакции оказались: температура 20-25°С и использование 2л-кратного мольного избытка соли дпазснпя.

Азопроизводное пирроло[с]фенантидина было получено з аналогичных реакционных условиях с выходом 58%. Реакция азосочетания пирролоШхинолннов не изучалась. Сравнивая выхода азопроиззодшз; можно отметить, что реакционная способность ЗН-ппрроло[3,2-а]фб-нантридина (19) в реакции азосочетания близка к реакционной способности 1гарролэ[с]фекантркдщщ, а у Ш-1шрроло[2,3-а]фе:1антрад.ч-на (1) выие.

5.1.3.Ре акция Манннха.

. . Не:л удалось осуществить реакции Манниха только для 1К-пирро-ло[2,3-а]фенантрздкпа (1). Действием хлорида я,м-дш»етил(ыэтнл€ф«ч-¡.',01шл в безводном л;,®А на пирролофэнантридин (1) при температуре 60°С кзмл был получен 3-и,и-да!етилаг.мнокатил-1Н-п:1рроло[2,3-а1^б-

нантрвдип (24) с выходом 97%.

" 3 ^ЬсиРк.

си,'-.

и

¿4

Аминомэтилирование ЗН-пирроло[3,2-аЗфонантридина осуществить на удалось ни по классическому варианту, действием дккэгиламина, формалина и ледяной уксусной кислотой, ни с применением кристаллического реагента Манниха. Вида,та, ЗН-пирроло[3,2-а]фенантридин (19) но вступает "в реакцию Машшха, вследствие стерических препятствий, вызванных взаимным влиянием протонов в положении 1 и И.

Амшометилированные производные пирроло[х]хинолинов и пиррола [с 1фенантрилина были получены с количественными выходами. Основываясь на этих данных иошо сделать вывод о том, что реакционная

способность Ш-шрроло[2,3-а]фенантрид!ща (1), 311-гшрроло13,2-с]-фзяантрздша к пирроло [Пхыгадянов в реакции Машшха практически одинакова.

Состав и строение соединений (20-24) подтверждены дошшгш элементного анализа, ИК, Ш.1Р спектроскопии и масс-спектромэтрии.

Экспериментальный материал, получений при изучении некоторых реакций электрофнлыгаго эамзцешгя ¡Н-шрроло[2,3-а]фенантридйна (1) позволяет сделать гывод о том, что его реакционная способность близка к рескцнсшюй способности ЗН-пирроло(3,2-с]фзнантридина и несколько шпга реакционной способности ого трициклического аналога - Ш-пирроло [ 2,3-1']хилолинч. Что т.о касается ЗН-пирроло(3,2-а]фз~ нзлтридина (19), то стояние его реакционной способности можно объяснить стерическш фактором, возгаткажям вследствие взаимного влияния протонов а полотен:::! 1 и 11.

4.2.Реакция пуклеофильного замещения. (ре акци я Чичибабин а).

Аминяровзние 1Н-пирроло[2,3-а]фенангридина (1) было осуществлено действием амида калия в ксилоле при температуре 70°С. 7-Амино-!Н-пирроло 12,3-а]фсиаитрид1!Я '(25) бил получен , с выходом 73Д. Аналогично, но при тогперэтуро 20-25°С был _получен 7-аг/п-

¿6

; нитрон лние трицшслических аналогов пирроло [ а Зфенантриданов - пирроло!г]хинол!Шов было достигнуто длительным кипячением гете-рсцпклав с избытком амида натрия в ксилоле. При атом выход амино-1гроиаг.':л:н!Х составил 60-651,. Амшшрование пирроло[сЗфенантридаша

было осуществлено действием амида калия в жидком аммиаке. Ашно-ироизводное было получено с выходом 80%.

Сравнивая выходы продуктов амшшровапия можно отметить, что реакционная способность шрроло[а]фенантридинов (1) и (19) близка к реакционной способности изомерного юл ЗН-шгрроло[3,2-с]фенан-тридина.

4.3.Получение четвертичных солей.

йодид 6-мотил~1Н-пирроло[2,3-а](1йнантридкш1Я (27) был получен с выходом 923 кипячением пирролофонантридина (1) с десятикратным мольным избытком йодистого метила в абсолютном этаноле в течение 10 часов. Метилсульфаты 6-метил-1Н-гшрроло[2,3-а]- (28) и 6-метил-ЗН-пирроло[3,2-а]фенантркдини0в (29) образовывались при нагреьашш ггарроло[а]феаантриданов (1) и (19) в нитрометане с трехкратным избытком дамэтилсульфата при температуре 70-75°С. Выхода метил-сульфатов (28) и (29) при втом составили 98 и 93% соответственно.

НН-Х

1) (ЭД ЕЮ'г! ^Тл!

Хг У' М Х-

нольное смещение химических сдвигов сигналов всех протонов,, характерное для соединений, содержащих кватернизировонный атом азота. Кроме того, в спектрах ШР соединений (27-29) наблюдаются сигналы протонов метальных групп.'

виводн

1 .Осущостиен синтез ранее юоизвостшх 111- юрролоЬ? ,3- а•

нантридина методом Лемгрубера - Ваччо на основа 1-нитро-2-метилфенантридина и ЗН-пирроло[3,2-а]фенантридин8 методом Э.Фишера из 2-фенантридилгидразона пировиноградной кислоты.

2.Предложен новый способ получения 1-нитро-2-метилфенантриди-на прямым штрованием 2-метилфенантридина. При этом выход нитроза-мещенного мэтилфенантридина удалось повысить более чем в два раза по сравнению с ранее предложенным методом ариновой циклизации.

3.Показана возможность образования 1-гидроксипирроло[2,3-а]-фенантридина при проведении восстановительной циклизации енамина в индольном синтезе Лемгрубера - Баччо при уменьшении количестЁэ восстанавливающего агента.

4.Изучено нитрование 2-метилфенантридина азотной кислотой в концентрированной Серной кислоте. Установлено, что нитроваш« протекает аналогично нитрованию 5-метилхинолина, который является би-цикличзским аналогом 2-метилфенантридина.

5.Изучена в качественном аспекте реакционная способность синтезированных пирроло[а]фенэнтридинов в реакциях электрофильного замещения ( Вильсмайера, азосочетания, Машина). Показано, . что реакционная способности гафроло[а¡фенантридинов близка к реакционной способности изомерного им ЗН-пирроло[3.,2-с]фенантридина, но ниже чем у их трициклических аналогов - 1Н-пиррло[2,3-г]хинолина и ЗН-гтирроло[3,2-}" ]хинолина.

6.1'зучена типичная для а-дефицитных азотсодержащих гетеро-никлов реакция нуклеофильного замещения - аминирование по Чичиба-бину. Реакционная способность пирроло[а]фенантридинов в этой реакции близка к реакционной способности изомерного им ЗН-пирро-ло [3,2-с ]фонантридина.

7.В.) ВШШ'11 им. С.Орджоникидзе изучена биологическая активность ч"твептичных солей !Н-нирроло[2,3-а]- и ЗНтпирроло[3,2-а]фе-нантридиион. Ьшю найдено, что метилсульфат 6-мэтил-1Н-пирроло-12,3 •.;¿-.-нгштридамш показал умеренную противоопухолевую активность, Нодид 6-мотил-}Н-пирроло[2,3-а]фенантридиния и метил-сулйгчт (; -?.м тил-ЗН-пкррало [П ,2-а ]фенантридиния проявляют умеренную ч1г;'п.>-;Лк"гМическую активность.

'.чтовное содержание диссертации изложено в следующих публикациях.

;.!-г- ркипа К.Н., Самойлова М.Е., Буянов В.Н., Ахвледиани

Р.Н., -Левина U.U., Безруков И.А., Суворов H.H. Пярролофенантридшш. 11. Синтез ЗН-пирроло[3,2-с]- и ЗН-нирро-• ло[3,2-а]фенантридинов и реакционная способность первого из них. // JEÜpX. ¡931,- Т.27.ВШ1.5. - С.Ш0-Ш8.

2.Курковскал JLH., Безруков ILA., Крастапутсккй С.П., Еаберкина E.H., Самойлова М.Е., Суворов H.H. Исследовыша строения и комшюскоооразовакля изомерных ппррслофепаитридипов и их четвертичных солей методом спектроснспш; ЯМ? % ц °С. // /ЛС. -1391. И.- С.407-413.

3.Самойлова U.E., Буянов В.IL, Еаберкина Е.П., Лэвшш iL И., Суворов H.H. Шрролофенактридщщ. V. Синтез 1Н-1лрроло[2,3-с нантридшш. // ЮрХ. - 1392.'- Т.28.Вып.1. - С. 1-4.

4.Еаберкина Е.П., Самойлова М.Е.,Буянов В.Н., Суворов H.H. Синтез изомеров пкрролофввпнтрядйаа. // XI5i Менделеевский съезд по обдей и прикладной хххая. Тез. докл. - Ташкент,-; 1939. - T.I.-С.403.

Б.Самойлова М.Е., Буянов В.11. Синтез п некоторые реакции Ш-1шрроло[2,3-а)фонантридина. // - II Всесоюзная конференция по хтши , бпохигди л фармакологии производных индола. Тез. докл. -Тбилиси, 1991. - С.22.

6.Ершова Ю.А., Чернов В.А., Еаберкина Е.П., Самойлова М.Е., Буянов В.П., Дхвледзани PJL, Сазонова K.M., Фролова Е.П. Биологическая активность кетилГюдпдов пирролафенантридагов. // II Всесоюзная конференция ПО ХИМИИ, 6l!0XI'.I-!iHI п фарМйКОЛОХ'ИИ производных индола. Тез. докл. - Тбилиси, 1991. - С.90.

«i ^ й-

/