Синтез и изучение свойств перзамещенных пара-нитрозофенолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005014005

СЛАЩИНИН ДМИТРИИ ГЕННАДЬЕВИЧ

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ПЕРЗАМЕЩЕННЫХ яа/кз-НИТРОЗОФЕНОЛОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5э 2012

Красноярск - 2012

005014005

Работа выполнена на кафедре органической химии и технологии органических веществ Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный технологический университет» (г. Красноярск).

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Товбис Михаил Семенович

Официальные оппоненты:

Василевский Сергей Францевич, доктор химических наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории спин-меченых ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения (г. Новосибирск).

Астахов Александр Михайлович, кандидат химических наук, доцент кафедры химической технологии органических соединений азота и экологической безопасности производства Сибирского государственного технологического университета (г. Красноярск).

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт химии и химической технологии» Сибирского отделения Российской академии наук (г. Красноярск)

Защита состоится 3 апреля 2012 г. в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.253.02 при Сибирском государственном технологическом университете по адресу: 660049, г. Красноярск, пр. Мира, 82.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке СибГТУ.

Автореферат разослан «2$> февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Общая характеристика работы Актуальность работы. Нитрозофенолы - это соединения, нашедшие широкое применение в различных отраслях производства, при получении красителей для цветной фотографии и жидких лазерных систем, современных лекарственных препаратов, в резиновой промышленности как ускорители вулканизации ряда каучуков. Важное значение нитрозофенолы имеют для органического синтеза, так как используются в качестве полупродуктов при переходе к соединениям других классов: к бензохинонам, хинондиоксимам, гидрохинонам, аминофенолам, нитрофенолам и другим органическим соединениям.

Относительно недавно разработан метод циклизации изонитрозо-Р-дикетонов с кетонами, который позволяет получать нитрозофенолы с самыми различными заместителями в кольце и имеет ряд преимуществ по сравнению с традиционными методами синтеза нитрозофенолов. Пользуясь этим методом, удается получать ранее недоступные полностью замещенные л-нитрозофенолы с двумя алкоксикарбонильными заместителями в ядре. Однако далеко не все препаративные возможности этой реакции к настоящему времени изучены; кроме того, почти не исследованы химические и физико-химические свойства уникальных перзамещенных нитрозофенолов. Поэтому продолжение исследований в данной области представляется актуальным.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с госбюджетным планом научно-исследовательских работ Сибирского государственного технологического университета по теме: «Синтез и свойства функционально замещенных карбоциклических, гетероциклических и металлокомплексных соединений ароматического ряда», регистрационный номер № 01201058969.

Цель работы. Исследование препаративных возможностей реакции циклоароматизации изонитрозо-Р-дикетона с эфирами ацетондикарбоновой кислоты, изучение строения и некоторых свойств новых перзамещенных нитрозофенолов и их производных. Задачи исследования:

• Получение новых перзамещенных нитрозофенолов по реакции циклоароматизации на основе диалкиловых эфиров ацетондикарбоновой кислоты, установление границ протекания реакции циклизации.

• Поиск дополнительных доказательств существования перзамещенных нитрозофенолов в виде димеров в твердом состоянии методом РСА в порошке.

• Определение констант кислотности перзамещенных нитрозофенолов.

• Изучение реакции алкилирования и ацилирования гексазамещенных нитрозофенолов, установление строения образующихся продуктов.

• Исследование каталитического гидрирования перзамещенных нитрозофенолов, изучение зависимости скорости реакции от строения сложноэфирных групп, установление строения получаемых аминофенолов.

• Тестирование новых гексазамещенных л-аминофенолов на биологическую активность.

Научная новизна. Получен ряд новых полностью замещенных нитрозофенолов с различными алкоксикарбонильными заместителями в кольце. Установлено, что в циклизацию вступают эфиры ацетондикарбоновой кислоты, содержащие только первичные алкилы нормального либо изо-строения в сложноэфирной группе. Рентгеноструктурные исследования в порошке подтвердили димеризацию перзамещенных нитрозофенолов. Для них определены константы кислотности и показано, что реакции алкилирования и ацилирования протекают не по гидроксильной группе, а по атому кислорода нитрозогруппы; в результате синтезированы ранее недоступные простые и сложные эфиры соответствующих оксимов. Синтезированы новые перзамещенные иора-аминофенолы.

Практическая значимость полученных результатов. Синтезированы новые перзамещенные шрд-нитрозофенолы - ценные полупродукты в органическом синтезе. Из них получены и запатентованы 2,6-ди(алкоксикарбонил)-3,5-диметил-4-аминофенолы, для которых выявлена бактерицидная активность in vitro и анальгетическая активность для 2,6-диметоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола in vivo. Разработана новая высокотехнологичная схема синтеза диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты.

Личный вклад автора заключался в планировании и проведении экспериментов по синтезу новых веществ, в обработке полученных экспериментальных данных, в интерпретации данных ЯМР 'Н, УФ, ИК, масс- и хромато-масс спектров.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на следующих конференциях: Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». (Новосибирск, 2007, 2010, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». (Красноярск, 2008,2009,2010, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Красноярск, 2009, 2010, 2011), Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки». (Самара, 2009, 2010), IV региональной научно-практической конференции «Химическая наука и образование Красноярья» (Красноярск, 2010), VII Международная научно-практическая конференция «Перспективные разработки науки и техники» (Przemysl, Polska, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликованы: 5 статей в журналах перечня ВАК РФ (в том числе 1 статья в зарубежном журнале) и 14 статей в сборниках конференций различного уровня, получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора по теме исследования, трех глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

4

Диссертация изложена на 172 страницах, содержит 22 схемы, 96 рисунков, 15 таблиц. Библиография насчитывает 175 наименований.

Автор выражает искреннюю благодарность за проведение рентгеноструктурных исследований в порошке д.х.н., профессору Кирику С.Д., (ИХХТ СО РАН), за помощь в исследованиях методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии в.н.с., к.х.н. Соколснко В.А. (ИХХТ СО РАН), за изучение биологической активности к.б.н., доценту Перьяновой О.В. (КГМУ им. Войно-Ясенецкого) и д.б.н., профессору Толстиковой Т.Г. (НИОХ им. Ворожцова СО

В литературном обзоре рассмотрены методы синтеза нитрозофенолов, в том числе по реакциям циклоароматизации а также известные на сегодняшний день химические свойства перзамещенных нитрозофенолов.

Синтез и установление строения нитрозофенолов со сложноэфирными заместителями в кольце

Реакцию циклоконденсации диалкиловых эфиров ацетондикарбоновой кислоты (АДК) с изонитрозо-р-дикетоном осуществляли по ранее разработанной схеме при комнатной температуре в спиртовом растворе КОН (Схема 1):

I», R=CH3, выход 45%, Т„=120°С, vc_o, 1737 см"', vc_o н. 1669 см"1,X (0,1 н NaOH) 630 нм, £, 68 II*, R=C2Hs, выход 51%, T„=106°C, vc-o, 1728 см"1, vc-o...H-, 1673 см"', X (0,1н NaOH) 630 нм, е, 56

III, R=C3H,, выход 89%, ТП„=8ГС, vc.0, 1737 см"', vc»0 н. ¡666 см"1, X (0,1 н NaOH) 620 нм, е, 68

IV, R=C„H,, выход 88%, TnJ1=66°C, vc<1, 1736 см"', vc.0.. н-, 1662 см"', X (0,1 н NaOH) 620 нм, е, 75

V, R=¡-C4H9> выход 55%, ТП„=69°С, vc=<j, 1737 см"', vCo...n.,1660 см"'. Ц0,1н NaOH) 620 нм, е, 52

VI, R=i-C3H|¡, выход 60%, Trun=46°C, Vc=o, 1736 см"', Vc-о. .н-, 1661 см"', X (0,1н NaOH) 630 нм, е, 117

* - Отмечены известные соединения, остальные получены впервые.

Оказалось, что в реакцию циклоконденсации вступают все эфиры АДК с первичными алкильными группами нормального и изо-строения. Эфиры АДК с вторичными и третичными алкильными группами, начиная с изопропильной группы, в реакцию не вступали из-за стерических препятствий, к которым чувствительны подобные реакции.

РАН).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

(1)

i-vi

R = Me, Et. Pr. Bu. iso-Bu, iso-Am

Для установления строения полученных нитрозофенолов были записаны ЯМР 'Н спектры. Типичный ЯМР спектр для калиевой соли 2,6-ди(пропоксикарбонил)-3,5-диме-гал-4-нитрозофенола в БгО приведен на рис 1.

.... I .... I ■—.—.——,-1-1- I • ■ ■ ■ ......

4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 ррш

V V V V

Рисунок 1 - ЯМР'Н спектр калиевой соли 2,6-ди(пропоксикарбонил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола в БгО

В спектре присутствуют сигналы шести протонов метальных групп пропоксикарбонильного заместителя в виде триплета с химсдвигом б 0.89 м.д., четырех протонов метиленовых групп в виде мультиплета с химсдвигом 8 1.66 м.д.; шести протонов двух метальных групп кольца в виде синглета с химсдвигом 8 2.36 м.д.; и четырех протонов метиленовых групп, которые находятся у атома кислорода и дают сигналы в виде триплета, но в более слабом поле, с химсдвигом 8 4.25 м.д. В ЯМР 'Н спектрах всех остальных перзамещенных и-нитрозофенолов присутствуют сигналы, которые полностью подтверждают их строение.

В ИК спектрах всех полученных нитрозофенолов присутствовали 2 характерные полосы валентных колебаний карбонильных сложноэфирных групп, одна в области 1670 см"1 - свободная, другая в области 1740 см'1 -связанная прочной внутримолекулярной водородной связью с гидроксилом.

Существование всех синтезированных нитрозофенолов в растворах в нитрозоформе подтверждается и с помощью электронных спектров в видимой области, в которых присутствует полоса п - я* перехода нитрозогруппы.

Ранее было показано, что в органическом растворителе между димерной I

и мономерной II формами устанавливается равновесие, которое наблюдалось с помощью метода ЯМР 'Н спектроскопии при рабочей частоте 200 Мгц.

В настоящее время используемый прибор с рабочей частотой 600 МГц позволил нам изучить равновесие более детально. Для наблюдения равновесия димер - мономер мы записали ЯМР 'Н спектр в СБСЬ с максимально возможной низкой концентрацией, где нитрозофенол был почти исключительно в виде мономера (рис. 2).

( 1 \ 1 1

Г ] А-_ЛЛ- V ^ ) .и__>1.1

1 / А.5 РРт ^ - 38 ррт I , рр™ -1. I )

—,—.—,—.—.—|—.—----—|—.—,—.—.—,--—,—,—,—---—,---—.—.—

4-5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 ррш

Рисунок 2 - ЯМР 'Н спектр разбавленного раствора 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола в СОС13 (преобладает мономерная форма)

В спектре ЯМР !Н присутствуют сигналы шести протонов двух метальных групп кольца в виде синглета с химсдвигом в области 2,5-3 м.д. Этоксикарбонильная группа дает квартет четырех протонов двух метальных групп в области 4-4,5 м.д. и триплет шести протонов двух метиленовых групп в области 0,9-1,5 м.д.

В спектре присутствуют дополнительные сигналы небольшой интенсивности протонов метальных групп кольца, метальных и метиленовых групп сложноэфирного заместителя, причем они оказались неэквивалентными (рис. 2). Очевидно, неэквивалентность заместителей в кольце связана с син-либо анти- расположением заместителей относительно оксимной группы.

Следовательно, в равновесии кроме димерного и мономерного пара-нитрозофенола участвует и хиноноксимный таутомер, хотя его количество невелико, и составляет не более 13 %:

О

ЕЮОС^^Д^^СОСЖ

Н3 С з

N—ОН

Ранее считалось, что нитрозофенольная форма для перзамещенных нитрозофенолов является единственной из-за стабилизации прочной внутримолекулярной водородной связью.

В лаборатории структурных и спектроскопических исследований неорганических веществ и материалов ИХХТ СО РАН проведены рентгеноструктурные исследования в порошке для 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Выявлено, что сочленение мономеров происходит по типу транс-азодиоксидов, с образованием соединительного блока (N0)2. Найденное расстояние между атомами азота составляет 1,29 ± 0,02 А, что согласуется с литературными данными для N=N связи. Это позволяет уверенно утверждать о сближении мономерных молекул с образованием димеров, как и предполагалось в предыдущих работах кафедры ОХ и TOB СибГТУ. Таким образом, впервые получено прямое экспериментальное подтверждение димеризации нитрозофенолов.

Представляло интерес изучить кислотность ряда нитрозофенолов и установить, зависит ли она от строения сложноэфирного остатка. Спектрофотометрическим методом, в цитратных буферных растворах при температуре 25,0±0,1 °С определены константы кислотности гексазамещенных иора-нитрозофенолов. Процесс кислотной диссоциации хорошо описывался в шкале pH. Значение рКа = 5,35±0,04 было ранее получено для 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Приведены алкильные группы сложноэфирных заместителей гексазамещенных ляра-нитрозофенолов и полученные нами значения рКа: Ме - 5,33±0,01; Рг - 5,35±0,03; Bu - 5,38±0,04; i-Bu - 5,58±0,03; Amyl - 5,42±0,03; i-Amyl - 5,64±0,06.

Величины констант кислотности перзамещенных иара-нитрозофенолов немного уменьшаются с увеличением объема алкильного заместителя сложноэфирных групп.

Алкилирование калиевых солей перзамещенных иа/7я-нитрозофенолов

Учитывая особенности строения перзамещенных нитрозофенолов, представляло интерес исследование их реакционной способности. Поэтому мы изучили реакцию алкилирования этих соединений галоидными алкилами.

Принципиально возможно протекание алкилирования по двум путям (схема 3). С целью определения наиболее вероятного пути реакции, была произведена оптимизация строения нитрозофенолят-иона, представляющего собой амбидентный нуклеофил, имеющий два реакционных центра: атомы кислорода гидроксигруппы и нитрозогруппы.

Оптимизация проводилась с использованием программного комплекса FireFly неэмпирическим методом Хартри-Фока в базисе 6-31G с поправками Мёллера-Плессе второго порядка. При этом было установлено, что с точки зрения величин зарядов на нуклеофильных центрах, предпочтительнее атака по кислороду фенольной группы (таблица 1).

->-

-К1

ь

VII (а-1)

(3)

VIII (а-1)

VIII а: а=Я'=Мо; Ь: Я=Ме, К'=Ег; с: Я=Е1, Я'=Ме; (1: Я=11'=Е1; е: Я=Рг, К'=Ме; £ Я=Рг, К^ЕЦ & Я=Ви, Я-Ме; Ь: Я=Ви, ¡: Я=!-Ви, Я'=Ме; у. Я=Ч-Ви, Я'=Е1; к: Я=1-Ату1, Я'=Ме; 1: Я=1-Ату1, Я'=Е1.

Таблица 1 - Эффективные заряды нуклеофильных центров

Анион Кислород гидроксигруппы Кислород нитрозогруппы

11 = СНз -0.545 -0.373

К=С2Н5 -0.539 -0.374

Я = С3Н7 -0.539 -0.376

И. ~ С4Н9 -0.523 -0.389

Я=1-С4Н9 -0.536 -0.372

С другой стороны, произведённая нами оптимизация строения возможных продуктов алкилирования нитрозофенолов и сравнение полных энергий молекул (таблица 2) говорит о большей энергетической выгодности продуктов алкилирования по оксимной группе.

Таблица 2 - Разность полных энергий молекул

Молекулы Разность энергий, Хартри (Еуц-Еуш)

УИа-УШа 0,0135 (35,4 кДж/моль)

УПЬ - УШЬ 0,0040 (10,5 кДж/моль)

УИс-УШс 0,0049 (12,9 кДж/моль)

УШ-УНЫ 0,0062 (16,3 кДж/моль)

УИе - УШе 0,0047 (12,3 кДж/моль)

УШ-У1Ш 0,0061 (16,0 кДж/моль)

УЩ - УШв 0,0010 (2,62 кДж/моль)

УШ - УНШ 0,0063 (16,5 кДж/моль)

случаях образовались алкиловые эфиры гексазамещенных хиноноксимов (схема 3, путь Ь).

I

. ИI

« II I

л. Я _________ I .1.1 _1ь _

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 ррт

^ V ё Ё У

Рисунок 3 - ЯМР 'Н спектр метилового эфира 3,5-ди(этоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-бензохинон-1-оксима в СБСЬ

На рисунке 3 представлен ЯМР 'Н спектр одного из продуктов алкилирования - метилового эфира 3,5-ди(этоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-бензохинон-1 -оксима.

Из спектра видно, что метальные группы кольца неэквивалентны из-за син- либо анти-расположения по отношению к металоксимной группе и дают сигналы в виде синглетов с одинаковой интенсивностью с химсдвигами 2,24 м.д. и 2,38 м.д. Аналогично сигналы этильных сложноэфирных групп по той же причине дают «двойные» сигналы: триплеты с химсдвигами 1,371 м.д. и 1,378 м.д., а также квартеты 4,379 м.д. и 4,383 м.д. Сигнал метальной группы оксима - синглет с химсдвигом 4,24 м.д.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что, несмотря на большую локализацию заряда на атоме кислорода гидроксигруппы, реакция алкилирования перзамещенных нитрозофенолов протекает по атому кислорода нитрозогруппы с образованием энергетически более выгодных алкиловых эфиров гексазамещенных хиноноксимов. Иными словами, реакция подчиняется не зарядовому, а орбитальному контролю.

Дополнительно продукты идентифицировали методом масс-спектрометрии; во всех без исключения масс-спектрах полученных впервые новых хиноноксимов, присутствовали пики молекулярных ионов и других фрагментов, соответствующие расчетам (таблица 3).

Таблица 3 - Свойства алкиловых эфиров гексазамещенных хиноноксимов

Вещество Сигналы спектров ЯМР 'H (CDCI,), <5, м.д. Данные масс-спектров, mh (/„„., %) т °r Выход, %

Villa 2.24 с (ЗН, PhCH3); 2.38 с (ЗН, PhCHj); 3.902 с (ЗН, СООСН3); 3.907 с (ЗН, COOCHj); 4.25 с (ЗН, NOCH3) 281 (17) [МГ, 250 (41), 234 (32), 218 (29), 190(16), 120(21), 97(25), 67(100), 59 (37), 57(56), 55(46), 43 (68), 41 (36), 39 (48)^ 117118 52

VIIIЬ 1.43 т (ЗН, NOC2H5); 2.25 с (ЗН, РЬСНз); 2.40 с (ЗН, PhCH3); 3.902 с (ЗН, СООСНз); 3.907 с (ЗН, COOCHj); 4.50 к (2Н, NOCjH,) 295 (35) [М]+, 264 (55), 250 (63), 234 (49), 218 (55), 190 (38), 67 (100), 59 (33), 43 (40) 86-87 17

VIII с ¡.371 т (ЗН, СООС2Н5); 1.378 т (ЗН, СООС2Н5); 2.24 с (ЗН, PhCHj); 2.38 с (ЗН, PhClb); 4.24 с (ЗН, NOCH3); 4.379 к (2Н, СООС2Н5); 4.383 к (2Н, СООС2Н5) 309(25) [М]*, 264 (71), 219 (68), 204 (85), 188 (41), 67 (100), 66 (34), 57 (22), 55 (23), 43 (61), 39 (69) 115116 55

VIII d 1.367 T(3H,COOC2Hs); 1.373 т (ЗН, СООС2Н5); 1.42 т(ЗН, NOC2H5); 2.24 с (ЗН, PhCH3); 2.40 с (ЗН, PhCH3); 4.375 к (2Н, СООС2Н5); 4.378 к (2Н, СООС2Н;); 4.48 т (ЗН, NOC2H5) 323 (17) [М]\ 279 (28), 278 (60), 233 (56), 220 (47), 205 (48), 204 (100), 188 (28), 177 (21), 120(17), 67 (73), 43 (22) 95-96 80

Ville 1.01 т(6Н, 2 СООС3Н7); 1.751.77 уш. м (411,2 СООС3Н7); 2.24 с (ЗН, PhCH3); 2.38 с (ЗН, PhCH3); 4.24 с (ЗН, NOCH3); 4.28т(4Н,2СООС,Н,) 337 [Mf 55-56 60

VIII f 0.99 т (6H, 2 COOCjH,); 1.43 т (ЗН, NOQHj); 1.75-1.77 уш. м (4 Н, 2 СООС3Н3); 2.24 с (ЗН, PhCH3); 2.40 с (ЗН, PhCH3); 4.29 т (4Н, 2 СООС3Н7); 4.49 к (2Н, NOC,H,) 351 [M]* 92-93 72

VlIIg 0.960 т (ЗН, СОО-С4Н9); 0.964 г (ЗН, СОО-С,Н9); 1.40-1.44 м (4Н, 2 СОО-С4Н»); 1.65-1.71 м (411,2 СОО-С4Н,); 2.23 с (ЗН, PhCH3); 2.38 с (ЗН, PhCH3); 4.23 с (ЗН, NOCH3); 4.317т(2Н, СОО-С4Н9); 4.320 т (2Н, СОО-С4Н9) 365 (30) [M]', 310 (35), 292 (97), 236 (77), 219 (83), 205 (20), 188 (31), 120 (20), 67 (66), 57(100), 43 (56), 41 (90). 53-55 46

VIII h 0.960 т (ЗН, СОО-С4Н9); 0.965 т (ЗН, СОО-С4Н9); 1.41-1.42 м (4H, 2 СОО-С4Н9); 1.43 т (ЗН, NOCjHs); 1.71-1.76 м (4H, 2 СОО-С4Н9); 2.23 с (ЗН, PhCH3); 2.39 с (ЗН, PhCH3); 4.310 т (2Н, COO-C4H,); 4.317 т (2Н, СОО-С4Н„); 4.48 к (2Н, КОС,Н5) 379 (26) [M]*, 324 (33), 306 (100), 250 (75), 233 (90), 205 (57), 188(39), 120(21), 67 (74), 57 (94), 43 (48), 41 (95). 68-70 47

Villi 0.988 д (6Н, COO-¡-C4H9); 0.995 д(6Н, COO-¡-C4H9); 2.043 м(2Н, 2 COO-¡-C4H9); 365 (10) [M]', 101 (21), 74 (23), 57 (100), 56(45), 44 (21), 43 (44), 41 (45) 86-87 49

2.24 с (ЗН, РЬСНз); 2.39 с (ЗН, РЬСНз); 4.106 д (2Н, СОО-!-СЧН,); 4.110 д (2Н, СОО-ьС.Н,); 4.24 с (ЗН, N0043)

VIII j 0.986 д (6Н, СОО-ьС,Н5); 0.992 д (6Н, СОО-1-С4Н9); 1.43 Т (ЗН, МОС2Н3); 2.04 м (2Н, 2 Совлек); 2.24 с (ЗН, РЬСНз); 2.40 с (ЗН, РЬСНз); 4.12 д (4Н, 2 СОО-¡-С4Н9); 4.48 к (2Н, ШС2Н5) 379 (17) [М]*, 306 (64), 250 (53), 233 (66), 232 (40), 205 (45), 204(38), 188 (31), 67 (66), 57 (100), 43 (47), 41 (91) 55-56 52

VIII к 0.953 д (6Н, СОО-1-С5Нм); 0.958 д(6Н, СОО-ЮзНм); 1.63 м(4Н, 2 СОО-1-С5Н,,); 1.74 м(2Н,2 СООм-СзН,,); 2.23 с (ЗН, РЬСНз); 2.37 с (ЗН, РЬСНз); 4.346 т (2Н, СОСМ-СзН,,); 4.349 т (2Н, СОО-1-СзНм); 4.23 с (ЗН, ШСН3) 393 (5) [М]*, 307 (65), 306 (43), 305 (35), 237(27), 236 (45), 219 (100), 218 (33), 188(22), 120(11), 71 (31), 67(26), 43 (89), 41 (32), 39 (12) 74-75 86

VIII1 0.956 д (6Н, СОО-ИЗД,); 0.959 д(6Н, СОО-1-С5Н„); 1.43 т(ЗН, Ж)С2Н5); 1.63 м (4Н, 2СОО-1-С5Нц); 1.75 м (2Н,2СОСМ-С5Н„); 2.23 с (ЗН, РЬСНз); 2.39 с (ЗН, РЬСНз); 4.35 т (4Н, 2 СОО-¡-С5Н„); 4.48 к (2Н, ШС2Н,) 407 (6) 1М]+, 321 (65), 320 (44), 319 (36), 251 (24), 250 (42), 233 (100), 232 (27), 188 (23), 67 (25), 43 (89), 41 (26), 39 (8) 60-61 83

Ацилирование калиевых солей перзамещенных л-нитрозофенолов

Исследуя реакционную способность и изучая свойства полностью замещенных яд/лз-нитрозофенолов, нам удалось проацилировать калиевые соли 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола уксусным ангидридом и хлористым бензоилом; в результате впервые выделили 10 новых 1-ацетоксимино- и 1-бензоилоксимино-3,5-ди(алкоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-бензохинонов, их строение подтверждено методами ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

В результате во всех случаях были получены кристаллические продукты ацилирования желтого цвета. Схема реакции образования ацильных

производных гексазамещенных шра-нитрозофенолов представлена ниже:

1) (сн3со)2о

и-о-с

(4)

IX (а0)

где 1) Я = Ме (а), Е1 (Ь), Рг (с), Ви (а), Ату1 (е); К' = СН3, 2) Я = Ме (4 Ш (ё), Рг (Ь), Ви (¡), Ату! 0); И' = С6Н5

Важная информация о строении продуктов ацилирования была получена при анализе ЯМР 'Н спектров.

На рисунке 4 представлен ЯМР 'Н спектр одного из продуктов бензоилирования: 1-бензоилоксимино-3,5-ди(амилоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-бензохинона.

—^—1-

4.36

Ли

8.0

д

■ 1 I 1 1 7.5

1

-■П— 7.0

6.5

1 I 1 6.0

■ I 1 '

5.5

5.0

4.5

¿V

4.0

3.5

3.0

■■ I ■ ■

2.5

АД

еп ад

2.0

1 I 1

1.5

ррт

Рисунок 4 - ЯМР 'Н спектр 1-бензоилоксимино-3,5-ди(амилоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-бензохинона в СБС1з

В спектре присутствуют сигналы протонов ароматического кольца бензоильпого заместителя в слабом поле, с химсдвигом 5=8.1 м.д. для двух протонов в орто-положении, одного протона в жзра-положении с химсдвигом 5=7.72 м.д. и двух протонов в л«е/иа-положении с химсдвигом 5=7.58 м.д. В спектре также присутствуют сигналы всех протонов пентильных заместителей сложноэфирных групп. Сигналы шести протонов метальных групп кольца наблюдаются в области 5=2.43 м.д. и 5=2.60 м.д. в виде синглетов из-за син-либо днтяи-расположения по отношению к ацилоксимной группе. По этой же причине «двоились» все сигналы сложноэфирных заместителей.

Для всех остальных адильных производных наблюдалась аналогичная картина, то есть ацгошрование протекает по атому кислорода нитрозогруппы. Физико-химические характеристики новых адетокси- и 1-бензоилоксимино-3,5-ди(алкоксикарбонил)-2,6-ди-метил-1,4-бензохинонов представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Свойства новых ацетокси- и 1-бензоилоксимино-3,5-

ди(алкоксикарбонил)-2,б-диметил-1,4-бензохинонов

Вещество Сигналы спектров ЯМР 'Н (CDC13), <5, м.д. Данные масс-спектров, mil (/„„.,%) т„„, °С Выход, %

IX а 2.34 с (ЗН, PhCH,), 2.37 с (ЗН, PhCHj), 2.47 с (ЗН, Ш-СОСНз), 3.93 с (6Н, СОО-СНз). 309 (7) [Mf, 267 (8), 147 (5), 121 (7), 67 (16), 43 J100),39(9). 185187 60

IX b 1.371 т (ЗН, СООС2Н3), 1.378 т (ЗН, СООС2Н,), 2.34 с (ЗН, PhCHj), 2.37 с (ЗН, PhCH3), 2.47 с (ЗН, NOCOCHj), 4.397 к (2Н, СООС2Н5), 4.401 к(2Н, COOQH,). 337 (6) [Mf, 295 (20), 249 (6), 204(5), 67 (13), 43 (100), 39 (5). 123125 50

IX с 1.01 т(ЗН, СООС3Н7), 1.02 т (ЗН, СООС3Н7), 1.75-1.79 м (4Н,2 COOC3H7), 2.34 с (ЗН, РЬСНз), 2.37 с (ЗН, PhCHj), 2.47 с (ЗН, NOCOCHj), 4.30 т (2Н, СООС3Н7), 4.32 т (2Н, СООС,Н7). 365 (9) [M]+, 323 (10), 203 (5), 121 (5), 67 (18), 43 (100), 41 (33), 39 (14). 63-65 53

IX d 0.974 т (ЗН, СООСДЗД, 0.975 т (ЗН, СООС4Н9), 1.417-1.480 м (4Н, 2 COOCjHg), 1.702-1.750 м (4Н, 2 СООС4Н9), 2.33 с (ЗН, PhCH,), 2.37 с (ЗН, PhCHj), 2.47 с (ЗН, NOCOCH3), 4.34 т (2Н, СООСЛд), 4.35 т (2Н, СООСдН,). 393(2)[M]+, 351 (7), 277 (23), 263 (11), 221 (20), 204 (11), 175(7), 147 (13), 67 (21), 57 (59), 43 (83), 41 (100), 39 (22). 0-5 40

IX е 0.92 т (611,2 COOCjHn), 1.36-1.38м(8Н,2СООС5Нп), 1.721.74 м (4Н, 2 СООСзНи), 2.32 с (ЗН, РЬСНз), 2.36 с (ЗН, РЬСНз), 2.46 с (ЗН, NOCOCH3), 4.32 т (4Н, 2 СООС5Н11). 421(3) [М]*, 379 (10), 291 (27), 277 (6), 221 (26), 205 (13), 202(23), 189(11), 175 (8), 147 (23), 67 (34), 55 (40), 43 (100), 41 (85), 39 (27). масло 70

IX f 2.44 с (ЗН, PhCH,), 2.60 с (ЗН, РЬСНз), 3.95 с (ЗН, СООСНз), 4.04 с (ЗН, СООСНз), 7.57 м (2Н, NOCOPh), 7.72 м(1Н, NOCOPh), 8.11 м(2Н, NOCOPh). 371 (15) [Mf. масло 55

IX g 1.38 т (ЗН, СООС2Н3), 1.39 т (ЗН, СООС2Н3), 2.42 с (ЗН, PhCH3), 2.59 с (ЗН, PhCH3), 4.40 к (4Н, 2 СООС2Н3), 7.56 м (2H, NOCOPh), 7.71 М(1Н, NOCOPh), 8.10 м(2Н, NOCOPh). 399 (3) [M]f, 354 (6), 295 (7), 249 (6), 234 (6), 219 (22), 205 (18), 202 (12), 175 (8), 147 (22), 122 (30), 105 (65), 67 (66), 51 (60), 43 (22), 39(32). масло 50

IX h 1.01 т(ЗН,СООС3Н7), 1.02 т (ЗН, СООС3Н7), 1.79 м (4Н, 2 СООС3Н7), 2.43 с (ЗН, PhCH]), 2.60 с (ЗН, PhCH,), 4.32 т (4Н, 2 СООС3Н7), 7.57 и (2Н, NOCOPh), 7.70 м(1Н, NOCOPh), 8.10 м(2Н, NOCOPh). 427 (3) [Mf, 205 (23), 147 (6), 122 (25), 105 (100), 67(32), 51 (47), 43 (96), 41 (70), 39 (32). 75-76 86

IX i 0.98 т(ЗН, СООС4Н9), 0.99 т (ЗН, СООС4Н,), 1.45 м (4Н, 2 СООС4Н9), 1.74м(4Н,2 СООС4Н,), 2.43 с (ЗН, PhCH,), 455 (10) [Mf. масло 55

2.60 с (ЗН, РЬСНз), 4.36 т (4Н, 2 СООС4Н„), 7.55 м (2Н, 1МОСОРЬ), 7.71 м (!Н. ШСОРЬ), 8.11 м (2Н, КОСОРЬ).

IX] 0.943 т (ЗН, 2 СОО-С5Н1,). 0.953 т (ЗН, 2 СОО-СгНц), 1.39м(8Н, 2 СОО-С5Н11), 1.76 м (4Н, 2 СОО-С5Н„), 2.43 с (ЗН, РЬСНД 2.60 с (ЗН, РИСНз), 4.348 т (2Н, 2 СОО-С3Н„), 4.359 т (2Н, 2 СОО-С5Н„), 7.58 м (2Н, ИОСОРЬ), 7.72 м (Ш,КОСОРЬ), 8.10 м (2Н, КОСОРЬ). 483 (3) [М]\ 105 (100), 77 (24), 51 (9), 43 (13). 45-47 50

Каталитическое гидрирование перзамещенных и-нитрозофенолов

Для впервые полученных гексазамещенных нитрозофенолов мы осуществили реакцию каталитического гидрирования водородом на катализаторе (палладий на угле) в среде безводного этилацетата (схема 5):

N0 МН2*НС1

Х(а-е)

Я = Ме (а), Е1 (Ь), Рг (о), Ви (ф, ¡-Ви (с) (выход в %, Т пл °С): X а, 74 %, 178-180; X Ь, 68%, 168-170; X с, 60%, 135-137; Ха,45%, 110-112; X е, 30%, 105-108.

В ходе реакции гидрирования провели кинетические измерения и построили зависимости 1п(Уо-Ух) от времени, которые представляют собой прямые с высокими коэффициентами линейной корреляции, показывающие, что реакции каталитического гидрирования протекают по первому порядку (по субстрату). (Уо-Ух)- изменение объема поглощенного водорода. Из этих данных вычислены константы скорости гидрирования для 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенолов, как тангенсы угла наклона линейных зависимостей. Приведены соединения и величины констант скоростей гидрирования первого порядка (к-102, с"1): X а, 5.01; X Ь, 3.03; X с, 0.92; Хс1,0.83; Хе, 1.35.

Оказалось, что зависимость логарифмов констант скорости гидрирования от стерических констант заместителей Е3 является линейной с высоким коэффициентом корреляции (рис. 5).

2,2 2 1,8 1,6 1,4 1,2

»-fr

у = 2,3676x+ 1,3111 RJ = 0,9931

x*" Et

•»>13 u

♦ Me

0,1

0,2

0,3

0,4

Рисунок 5 - Зависимость логарифмов констант скорости гидрирования от стерических констант заместителей Е5

Это подтверждает, что скорость реакции определяется не электронными факторами, а исключительно объемом алкильных групп в сложноэфирном заместителе.

В результате гидрирования получены и выделены новые 3,5-диметил-2,6-ди(алкоксикарбонил)-4-аминофенолы (патент РФ № 2410371), ЯМР *Н и масс-спектры полностью подтвердили их строение. В ИК спектрах всех гексазамещенных «й/и-аминофенолов присутствуют характерные для аминогруппы полосы поглощения в области 3300 - 3500 см"1. Появление двух полос поглощения карбонильной группы в области 1650-1675 см"1 и 1725-1740 см''объясняется тем, что, как и для соответствующих нитрозофенолов, одна из карбонильных групп связана прочной внутримолекулярной водородной связью с гидроксильной группой, а другая - свободна.

Изучение биологической активности перзамещенных и-аминофенолов

Гексазамещенные иорд-аминофенолы интересны тем, что такие соединения могут стать основой в синтезе лекарственных препаратов, выступать в качестве биоактивных средств. Представляло интерес протестировать новые гексазамещенные дара-аминофенолы на биологическую активность. Бактерицидную активность определяли на кафедре микробиологии КГМУ им. Войно-Ясенецкого на двух объектах: Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822, грамотрицательные палочки) и S. aureus (Staphylococcus aureus, штамм 209 Р, грамположительная бактерия). Исследования проводили в дистиллированной воде. Данные полученные при определении активности in vitro представлены в таблице 5.

Таблица 5 - Бактериостатическая активность новых «ара-аминофенолов

Вещество Концентрация, мг/мл Рост бактерий (+); отсутствие роста (-)

Е. coli S. aureus

Ха 0,072 (-) (-)

0,036 (-)

0,018 (+) (+)

Хс 0,086 (-)

0,043 (") (-)

0,022 (+) (+)

Xd 0,093 (-)

0,042 (-) (-)

0,021 (+) (+)

Таким образом, было установлено, что синтезированные впервые перзамещенные иорт-аминофенолы обладают бактериостатическим действием при концентрациях от 1,2*10"4 моль/л до 2,5*10"4 моль/л.

Интерес представляло и изучение новых няра-аминофенолов in vivo. Для этого в лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН было проведено тестирование анальгетической активности перзамещенных аминофенолов, описанных выше, на белых беспородных мышах весом 20 - 25 г, полученных из вивария Института цитологии и генетики СО РАН. Животные содержались в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и стандартному гранулированному корму.

Выявлено, что анальгетическим действием обладает 2,6 -диметоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенол.

С помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), которая прогнозирует вероятные виды биологической активности вещества на основе его структурной формулы, выполнен предварительный прогноз вероятности биоактивности. По виртуальному прогнозированию, перзамещенные иорд-аминофенолы имеют высокий индекс вероятности drug-likeness, поэтому могут быть интересными для продолжения тестирования по другим видам активности.

ВЫВОДЫ

1. Впервые синтезированы перзамещенные иора-нитрозофенолы, содержащие пропокси-, бутокси-, изобутокси-, изопентоксикарбонильные группы в 2,6-положениях по отношению к гидроксильной группе. Показано, что реакция циклоконденсации изонитрозо-р-дикетона с диапкиловыми эфирами ацетондикарбоновой кислоты возможна только для первичных алкильных заместителей нормального либо изо-строения в сложноэфирных группах.

2. С помощью поликристального рентгеноструктурного анализа установлено пространственное строение 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола и показано, что длина N=N связи димера нитрозофенола составляет в кристалле 1,29 À. Обнаружено, что в среде органического растворителя при установлении равновесия между димерной и мономерной формами перзамещенных нитрозофенолов присутствует и хиноноксимный таутомер.

3. Изучена кислотность впервые синтезированных перзамещенных пара-нитрозофенолов, найдены константы кислотности, величина которых уменьшается с увеличением длины алкильных заместителей сложноэфирных групп.

4. Проведены квантово-химические расчеты для анионов перзамещенных иара-нитрозофенолов, которые показали большую локализацию отрицательного заряда на атоме кислорода гидроксигруппы. В то же время экспериментально установлено, что реакции алкилирования и ацилирования нитрозофенолят-иона протекают по атому кислорода нитрозогруппы, а не гидроксигруппы, то есть реакция подчиняется не зарядовому, а орбитальному контролю. Впервые синтезированы 15 простых и 10 сложных эфиров перзамещенных идря-бензохинонмонооксимов.

5. Для 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенолов впервые проведена реакция каталитического гидрирования и получены константы скорости первого порядка. Показано, что скорость гидрирования уменьшается с увеличением объема алкильных радикалов сложноэфирных заместителей.

6. Впервые синтезированы и запатентованы 4 новых 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола, которые проявили бактериостатическую и анальгетическую активность. Разработана новая, высокотехнологичная схема синтеза 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола.

Осповное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Alemasov Yu.A., Slaschinin D.G., Tovbis M.S., Kirik S.D. X-Ray diffraction and spectroscopic vérification of dimerization in hexasubstituted para-nitrosophenols //Journal ofMolecular Structure. 2011. V.985. P. 184-190.

2. Слащинин Д.Г., Товбис M.C., Роот E.B., Задов В.Е., Соколенко В.А. Каталитическое гидрирование перзамещенных яд/ю-нитрозофенолов // Журнал органической химии 2010. Т. 46. Вып. 4. С. 527-529.

3. Алемасов Ю.А., Слащинин Д.Г., Товбис М.С., Кирик С.Д. Димеризация в гексазамешенных тмра-нитрозофенолах по данным рентгеноструктурного анализа // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. 2010. Т.З. №1. С. 45-57.

4. Слащинин Д.Г., Алемасов Ю.А., Илюшкин Д.И., Соколенко В.А., Товбис М.С., Кирик С.Д. Реакция алкилирования перзамещенных пара-нитрозофенолов // Журнал Сибирского федерального университета.

18

Химия. 2011. Т.4. №3. С. 233-247.

5. Слащшшн Д.Г., Кукушкин A.A., Товбис М.С. Кислотность новых гексазамещенных я-нитрозофенолов // Журнал органической химии 2011. Т. 47. Вып. 9. С. 1406.

6. Пат. 2410371 Российская Федерация, МПК С 07С 229/64. Гексазамещенные иора-аминофенолы со сложноэфирными группами в 2,6 положениях по отношению к гидроксилу / Товбис М.С., Слащинин Д.Г., Роот Е.В., Соколенко В.А., Задов В.Е.; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО Сибирский государственный технологический университет. №2009118074/04; заявл. 12.05.2009; опубл. 27.01.2011, Бюл. №3. 6с.

7. Слащинин Д.Г., Роот Е.В., Соколенко В.А., Товбис М.С. Реакция переэтерификации в пространственно-затрудненных иоря-нитрозофенолах // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». Красноярск. 2008. Т. 2. С. 264-267.

8. Слащинин Д.Г., Роот Е.В., Задов В.Е., Товбис М.С. Кинетика гидрирования гексазамещенных ш/;а-нитрозофенолов // Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск. 2009. Т. 4. С. 416—421.

9. Слащинин Д.Г., Дёмин М.А., Роот Е.В., Задов В.Е., Товбис М.С. Получение и каталитическое гидрирование 2,6-диизобутилоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола// Труды 10-й Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки». Естественные науки. Часть 8. Органическая химия. Самара. 2009. С. 37-39.

10. Слащинин Д.Г., Дёмин М.А., Товбис М.С. Исследование реакции образования нового гексазамещенного иа/?а-нитрозофенола // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы — проблемы и решения». Красноярск. 2009. Т. 1. С. 322-326.

11. Слащинин Д.Г., Дёмин М.А., Соколенко В.А., Товбис М.С. Реакции алкилирования и-нитрозофенолов // Материалы XLVIII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». Химия. Новосибирск. 2010. С. 65.

12. Слащинин Д.Г., Дёмин М.А., Антишин Д.В., Соколенко В.А., Товбис М.С. Синтез новых алкиловых эфиров перзамещенных яара-бензохиноноксимов // Материалы IV научно-практической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых и учителей «Химическая наука и образование Красноярья». Красноярск. 2010. С. 108-111.

13. Слащинин Д.Г., Антишин Д.В., Дёмин М.А., Товбис М.С. Син- и антиизомерия на примере перзамещенного ияра-нитрозофенола // Всероссийская научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск. 2010. Т. 2. С. 157-159.

14. Слащинин Д.Г., Коростелева Н.С., Перьянова О.В., Котловский Ю.В., Товбис М.С. Изучение биологической активности гексазамещенных пара-

аминофенолов // Труды 11-й Международной конференции «Актуальные проблемы современной науки». Естественные науки. Часть 8. Органическая химия. Самара. 2010. С. 9-11.

15. Слащинин Д.Г., Илюшкин Д.И., Товбис М.С. Установление строения продуктов алкилирования перзамещенных иора-нитрозофенолов на основе квантово-химических расчетов // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». Красноярск. 2010. Т. 2. С. 188-189.

16. Слащинин Д.Г., Коростелева Н.С., Перьянова О.В., Котловский Ю.В., Товбис М.С. Бактериостатическая активность перзамещенных пара-аминофенолов // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». Красноярск.

2010. Т. 2. С. 190-192.

17. Слащинин Д.Г., Кукушкин A.A., Товбис М.С. Определение кислотности гексазамещенных иара-нитрозофенолов // Материалы XLIX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». Химия. Новосибирск. 2011. С. 68.

18. Слащинин Д.Г., Леонтиева М.В., Товбис М.С. Синтез нового перзамещенного ш/м-нитрозофенола и продукта его бензоилирования // Всероссийская научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск. 2011. Т. 2. С. 154-156.

19. Слащинин Д.Г., Фёдорова H.A., Товбис М.С. Получение новых эфиров бензохиноноксимов // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». Красноярск.

2011. Т. 2. С. 7-8.

20. Слащинин Д.Г., Товбис М.С. Изучение реакции ацилирования новых перзамещенных яя/м-нитрозофеяолов // Materialy VII miçdzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Perspektywiczne opracowania sc[ nauk^ i technikami - 2011». Chemia i chemiczne technologie. Przemysl, Polska 2011. Vol. 49. P. 27-29.

Подписано в печать 27.02.2012. Формат 60x84 1/16. Усл. печ.1,0. Изд. №6/1. Заказ № 1392. Тираж 100 экз.

Редакционно-издательский центр СибГТУ 660049, г. Красноярск, пр. Мира, 82 факс (391) 211-97-25, тел. (391) 227-69-91

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Литературный обзор.

1.1. Методы синтеза нитрозофенолов.

1.1.1. Прямое нитрозирование фенолов.

1.1.2. Получение нитрозофенолов гидролизом нитрозоанилинов.

1.1.3. Получение нитрозофенолов по реакции оксимирования хинонов.

1.1.4. Получение нитрозофенолов окислительными методами.1.

1.1.5. Получение нитрозофенолов по методу циклоароматизации изонитрозо-р-дикетонов с кетонами.

1.2. Строение и химические свойства перзамещенных нитрозофенолов.

1.2.1. Таутомерия и димеризация некоторых замещенных нитрозофенолов.

1.2.2. Окисление нитрозофенолов, получаемых по реакции циклоароматизации.

1.3. Применение и биологическая активность соединений на основе аминофенолов и салицилатов.'.

1.3.1 Известные препараты на основе салициловой кислоты.

1.3.2 Препараты нового поколения на основе перзамещенных пара-аминофенолов.

ГЛАВА II. Синтез новых перзамещенных нитрозофенолов.

2.1. Синтез перзамещенных нитрозофенолов со сложноэфирными группами в кольце и установление границ реакции циклоароматизации.

2.2. Димеризация и установление методом РСА в порошке точной структуры некоторых нитрозофенолов.

2.2.1 Исследование кристаллической структуры мономерной соли и димера методом РСА в порошке.

2.2.2 Исследование равновесия димер-мономер в органическом растворителе методом ЯМР 'Н спектроскопии.

ГЛАВА III. Химические свойства перзамещенных нитрозофенолов.i.

3.1. Определение констант кислотности гексазамещенных пара-нитрозофенолов.

3.2. Реакции алкилирования и ацилирования перзамещенных нитрозофенолов.

3.2.1. Квантово-химические расчеты в реакциях алкилирования перзамещенных нитрозофенолов и выделение продуктов алкилирования.

3.2.2. Ацилирование перзамещенных нитрозофенолов.

3.3. Восстановление перзамещенных нитрозофенолов.1.

3.3.1. Каталитическое гидрирование нитрозофенолов и выделение новых перзамещенных яяра-аминофенолов.

3.3.2. Кинетика реакции каталитического гидрирования перзамещенных нитрозофенолов.

ГЛАВА IV. Изучение биологической активности перзамещенных гагра-аминофенолов.

4.1. Изучение бактериостатической активности in vitro гексазамещенных иара-аминофенолов.

4.2. Исследование противовоспалительной и анальгетической активности in vivo гексазамещенных ияря-аминофенолов.

ГЛАВА V. Экспериментальная часть.

5.1. Получение исходных веществ.

5.1.1. Обезвоживание растворителей.

5.1.2. Нитрозирование ацетилацетона.

5.1.3. Получение диалкиловых эфиров ацетондикарбоновой кислоты.

5.2. Условия записи УФ, ИК, ЯМР, масс спектров и рентгенограмм.

5.3. Реакции циклизации изонитрозоацетилацетона с эфирами i ч ацетондикарбоновой кислоты.:.

5.4. Методы квантово-химических расчетов.

5.5. Продукты алкилирования нитрозофенолов.

5.6. Ацилирование нитрозофенолов.

5.7. Восстановление гексазамещенных нитрозофенолов и получение новых иоря-аминофенолов.

5.8. Кинетика и порядок реакции каталитического гидрирования перзамещенных нитрозофенолов.

5.9. Рентгенографическое исследование нитрозофенолов.

5.10. Методы определения бактериостатической активности in vitro и противовоспалительной и анальгетической активности in vivo перзамещенных иа/?а-аминофенолов.

5.11. Определение констант кислотности гексазамещенных пара-нитрозофено л ов.

ВЫВОДЫ.,.

Синтез нитрозофенолов и изучение их свойств привлекают внимание многих исследователей. Объясняется это тем, что нитрозофенолы используются во многих производственных процессах. Соединения такого класса применяют при определении ионов переходных металлов в качестве аналитических реагентов [1 С.280] и экстрагентов цветных металлов, в качестве ускорителей вулканизации каучука [2-6], а именно нитрозофенолы вулканизуют бутадиеновый каучук [7], проявляют свойства ингибиторов [8], противостарителей в резиновых смесях [9, 10], ингибиторов коррозии сталей [11, 12]. Некоторые шрд-нитрозофенолы используют как полупродукты в получении цианиновых красителей [13], как вещества, обладающие антибактериальной активностью [14]. Самым основным использованием нитрозофенолов является их использование в качестве полупродуктов для перехода к соединениям других классов: из них получают ортоаминофенолы [15], ш/?а-аминофенолы и их производные [16, 17], гидрохиноны [18], бензохиноны,и хинондиоксимы [19], гетероциклические соединения [20, 21]. I

Нитрозофенолы являются исходными соединениями в получении сернистых тиазиновых красителей, широко используемых при окрашивании тканей из хлопка; оксазиновых красителей, работающих в жидких лазерных системах [22 С.266]. Современные и часто используемые лекарственные препараты, такие, как панадол, тайленол, парацетамол, содержат в качестве основной лекарственной субстанции и-ацетиламинофенол, который синтезируют исходя из и-нитрозофенолов [23 С.292, 24, 25].

Нитрозофенолы очень востребованы, но в последние годы появилось мало новых методов синтеза этих веществ. Классические методы синтеза -прямое нитрозирование фенолов, оксимирование хинонов и некоторые другие дают возможность легко получать нитрозофенолы простейшего строения.

Чтобы получить методом прямого нитрозирования фенолов соединения заданного строения, необходимо иметь готовый фенол с набором заместителей 5 в кольце. Очень трудно получить исходный фенол с заместителями в положении 3, в положениях 3 и 5 одновременно; в положениях 2,3 и 5 одновременно. Если требуемые заместители сами имеют пространственно сложное строение, например сложноэфирный остаток, то такие фенолы зачастую получить невозможно.

Недавно появился принципиально другой метод синтеза нитрозофенолов, предусматривающий введение нитрозогруппы в алифатическое соединение - Р-дикетон, при циклизации которого с кетонами и эфирами некоторых кислот в щелочных средах образуется нитрозофенол. При этом набор заместителей в кольце определяется тем, какие заместители содержатся в молекулах исходных р-дикетонов, кетонов и эфиров. По данному методу синтезирован ряд гексазамещенных нитрозофенолов, имеющих алкильные и сложноэфирные заместители в кольце. Свойства этих интересных продуктов были мало изучены. Кроме таутомерных свойств, реакций окисления и димеризации, о поведении таких полностью замещенных нитрозофенолов ничего не известно.

Поэтому в настоящей работе расширены препаративные возможности метода циклоароматизации, изучены и установлены границы применения метода, получен ряд ранее недоступных 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенолов. Экспериментально подтверждена димеризация в твердом состоянии, с использованием РСА в порошке. Изучены реакции алкилирования и ацилирования перзамещенных шра-нитрозофенолов различного строения, получен ряд новых простых и сложных эфиров хиноноксимов с алкоксикарбонильными группами в кольце. Изучена реакция каталитического гидрирования и ее закономерности, получены новые перзамещенные пара-аминофенолы, на которые получен патент. Подана заявка на способ получения 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола.

Интересные теоретические результаты были получены при квантово-химическом 1 расчете перзамещенных нитрозофенолов и продуктов их алкилирования, строение которых подтвердили экспериментально. 6

Исследовано строение пространственно-затрудненных нитрозофенолов и продуктов их алкилирования методом ЯМР на чувствительном приборе с большой рабочей частотой (600 МГц), что дало возможность зафиксировать с использованием ЯМР 'Н спектра хиноноксимный таутомер, находящийся в i' равновесии с нитрозофенольным мономером.

В работе измерены константы кислотности новых гексазамещенных ияря-нитрозофенолов. Впервые проведена реакция ацилирования полностью замещенных нитрозофенолов. При восстановлении перзамещенных нитрозофенолов в соответствующие аминофенолы установлен порядок реакции гидрирования, получены константы скорости гидрирования. Исследована биологическая активность новых аминофенолов in vitro и in vivo.

Всем этим и некоторым другим вопросам, связанным с синтезом, установлением строения и свойствами гексазамещенных пара-нитрозофенолов, посвящена настоящая работа, которая не только имеет теоретическое значение, но и решает некоторые практические задачи в области применения новых соединений, в частности, в фармацевтической промышленности и органической химии в целом.

выводы

1. Впервые синтезированы перзамещенные ж*/>а-нитрозофенолы, содержащие пропокси-, бутокси-, изобутокси-, изопентоксикарбонильные группы в 2,6-положениях по отношению к гидроксильной группе. Показано, что реакция циклоконденсации изонитрозо-р-дикетона с диалкиловыми эфирами ацетондикарбоновой кислоты возможна только для первичных алкильных заместителей нормального либо изо-строения в сложноэфирных группах.

2. С помощью поликристального рентгеноструктурного анализа установлено пространственное строение 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенола и показано, что длина связи димера нитрозофенола составляет в кристалле 1,29 А. Обнаружено, что в среде органического растворителя при установлении равновесия между димерной и мономерной формами перзамещенных нитрозофенолов присутствует и хиноноксимный таутомер.

3. Изучена кислотность впервые синтезированных перзамещенных пара-нитрозофенолов, найдены константы кислотности, величина которых уменьшается с увеличением длины алкильных заместителей сложноэфирных групп.

4. Проведены квантово-химические расчеты для анионов перзамещенных шра-нитрозофенолов, которые показали большую локализацию отрицательного заряда на атоме кислорода гидроксигруппы. В то же время экспериментально установлено, что реакции алкилирования и ацилирования нитрозофенолят-иона протекают по атому кислорода нитрозогруппы, а не гидроксигруппы, то ■ есть реакция подчиняется не зарядовому, а

I } орбитальному контролю. Впервые синтезированы 15 простых и 10 сложных эфиров перзамещенных иа/?д-бензохинонмонооксимов.

5. Для 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-нитрозофенолов впервые проведена реакция каталитического гидрирования и получены константы

153 скорости первого порядка. Показано, что скорость гидрирования уменьшается с увеличением объема алкильных радикалов сложноэф^рных заместителей.

6. Впервые синтезированы и запатентованы 4 новых 2,6-диалкоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола, которые проявили бактериостатическую и анальгетическую активность. Разработана новая, высокотехнологичная схема синтеза 2,6-диэтоксикарбонил-3,5-диметил-4-аминофенола.

1. Коренман И. М. Органические реагенты в неорганическом анализе. М. : Химия, 1980, 448 с.

2. Сахарова Е. В., Потапов Е. Э., Туторский И. А. Исследование процесса взаимодействия нитрозофенолов с полиизопреном // Труды МиТХТ. М., 1975. Т. 5. Вып. 1.С. 81-85.

3. Резиновая смесь на основе ненасыщенного каучука : а.с. СССР : 478836, С 08 С 11/34. / Д. Б. Богуславский, X. Н. Бородушкина, В. Н. Колобекин, 3. Ф. Суворова, И. А. Прошкина, Е. П. Чуханина // Бюл. изобретений. 1975. №28. 1

4. Lautenschlaeger F. К., Myhre М. Observation on the crossliking of natural rubber wiht nitrosophenols and diisocyanates // Rubber Chem. Technol. 1974. Vol. 47. № 1. P. 100-117.

5. Резиновая смесь : а.с. СССР : 507604. МКИ С 08 L 11/00. / И. П. Черенюк, Е. Ю. Беляев, В. М. Гончаров, JI. М. Горностаев, М. С. Товбис // Бюл. изобретений. 1976. № 26.

6. Crosslinking rubber : пат. Великобритания : 1.950.053, С 08 С. / С. Baker,

7. D. Barnard, М. R. Porter// Chem.Abstr. 1970. Vol. 74. P. 4471.1 i

8. Ключников О. P., Дебердеев P. Я., Берлин А. А. Вулканизацияненасыщенных каучуков мононитрозо-аренами // Докл. физ. химии (отд. физхимии секции ДАН). 2004. Т. 398. Вып. 1. С. 199-202.

9. Lee J. К., Repub Kong, Кае Taeho Kongbo Process for preparation of high functional polymeriration-inhibitar // Chem. Abstr. 2005. Vol. 142. P. 113711.

10. Cain M. E. Chemistry and technology of rubber bound and related novee antioxidants // Rubber Chem. Technol. 1972. Vol. 45. № 1. P. 204-221.

11. Aromatic nitroso compounds for treating natural rubber latex : пат.1 7

12. Великобритания : 2.017.909, С 07 С. / Natural Rubber Producers Research

13. Association//Chem. Abstr. 1971. Vol. 75. P. 77961.

14. Коток JI. А., Федорова Н. Н., Безуглый В. Д. Полярографическоеопределение п-хинонмонооксима и п-хинондиоксима в промышленныхреакционных средах // Завод, лаборатория. 1970. Т. 36. № 6. С. 13281 \ 1329. !

15. Reinhard G., Fisher М., Forker W. Passivating effect of organic oxidants on iron in neutral and weakly acid solutions. 1. C-Nitroso compounds and quinones // Werkst. korros. 1973. Bd. 24. №10. S. 863-866.

16. Duan Y. Dues and Pigments // Chem. Abstr. 2004. Vol. 60. №3. P. 205-214.

17. Jacquet J., Huynh С. H., Boutibonnes P. Biological effects of nitroso derivatives // C. R. Acad. Sci. D. 1974. Vol. 278. №16. P. 2053-2054.

18. Sargent M. V. Reaction of some 1,4-bensoquinone monooximes withmethanolic hydrogen chloride // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 1982. № 4.I1. P. 1095-1098. 1

19. Substituted hydroquinones : пат. США : 3.683.034, С 07 С 260/620. / W. Doering, W. Farrissey, F. Frulla // Chem. Abstr. 1972. Vol. 77. P. 114031.

20. Субоч Г. А., Семин И. В., Голоунин А. В., Товбис М. С. Реакция1 ¡'оксимирования и деоксимирования хинонмонооксимов // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2005. Т. 48. № 8. С. 114-116.

21. Lalor F. J., Scott F. L. Intramolecular oxime-acyl attack: routes to 1,2,4-triazine 4-oxides and 1,2,3- triazoles //J. Chem. Soc. 1969. P. 1034-1043.

22. Беляев E. Ю., Горностаев Л. M., Левданский В. А. Синтез 3-аминобензо-1,2,4-триазин-4-оксидов // Химия гетероген. соед. 1975. Т. 9. № 11. С. 1571-1572.1.156

23. Степанов Б. И. Введение в химию и технологию органических красителей. М.: Химия. 1984. 592 с.

24. Мелентьева Г. А. Фармацевтическая химия. Т. 1. Изд. 2-е. М. : Медицина. 1976. 826 с.

25. Guan Y., Yang., Chen N., Li F., Liao Z. Study of synthesis of paracetamolum // Guangdong Gongue Daxue Xuebao. 1997. Vol. 14. № 2. P. 39-42. j

26. Iqbal Z. Different practicalapproaches to synthesire paracetamol from indigenous sources // Pakistan Journal of Science. 2003. Vol. 55. №1-2. P. 29-33.

27. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М. : Химия. 1968. 944 с.

28. Orndorff W. R., Nichols М. L. Dinitrosoresorcinol // J. Amer. Chem. Soc. 1923. Vol. 45. № 5. P. 1536-1539.

29. Freund H. E. Explosion bei der Herstellung von Trinitrosophloroglucin // Angew. Chem. 1961. Bd. 73. № 1. S. 433. f

30. Preparation of 4-nitrosophenol by back nitrosation method : пат. Румыния : R0108558. / M. Chiga, L. S. Harles, F. Angheluta // Chem. Abstr. 1994. Vol. 132. P. 222338.

31. Process for the preparation of 4-nitrosophenol : пат. Румыния : R0108864 / N. Badicioiu // Chem. Abstr. 1994. Vol. 132. P. 236871.

32. Nitrosation and diazotization with ammonium nitrite solutions : пат. ФРГ : 2350867. С 07 С. / W. J. Wassen // Chem. Abstr. 1974. Vol. 81. P. 13250.

33. Li J. Synthesis of p-nitrosophenol // Guangzhou Huagong. 1996. Vol. 24. № 2. P. 34-36. j

34. Зык H. В. Нитрозирование ароматических соединений этил сульфатом нитрозония // Изв. РАН. Сер. хим. 1999. Т. 3. Вып. 2. С. 510-513.

35. Синтезы органических препаратов. Сб. 1. М. : Госиздатинлит. 1949. 604 с.

36. Nitrosophenols : пат. Франция : 2077635. С 07 С. / Н. Pascal, J. Vaganay, J. Dubar// Chem.Abstr. 1972. Vol. 77. P. 61559.

37. Ворожцов H. H. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей М.: ГОСНИТИ. 1955. 839 с.

38. Henrich F. Ueber die Constitution des Mononitrosoresorcins // Chem. Ber. 1902. Bd. 35. S. 4191-4195.

39. Kim Y. H. Organic synthesis using organosulfur-nitrites and organosulfur //

40. Phosphorus, sulfur and silicon and the related elements. 1993. Vol. 74. № 1-4.1 i P. 249-260.

41. Ibne-Rasa К. M. The mechanism of nitrosodecarboxylation of 3,5-dibrome-4-hidroxybenzoic acid and nitrosodeprotonation of 2,6-dibromophenol // J. Amer. Chem. Soc. 1962. Vol. 84. № до. P. 4962-4969.

42. Mohlau R. Ueber Oxazinfarbstoffe // Chem. Ber. 1892. Bd. 25. S. 1059-1066.

43. Henriques R., Ilinsky M. Zur Darstellung der Nitrosonaphtole // Chem. Ber. 1885. Bd. 18. S. 704-706.

44. Лабораторное руководство по химии промежуточных продуктов и красителей / В. М. Родионов, Б. М. Богословский, А. М. Федорова. М. : Госхимиздат. 1948. 212 с.

45. Беляев Е. Ю., Горностаев JI. М., Петрова С. В. Строение и свойства нитрозосоединений. Синтез солей о-нитрозофенолов и нитрозоариламинов // ЖОрХ. 1975. Т. 11. Вып. 9. С. 1931-1934.

46. Hodgson Н. Н., Crouch А. С. The nitrosation of phenols. Part XIX. The three cresols and their methyl ethers. Some semicarbazide reactions E. // J. Chem. Soc. 1943. P. 221-223.

47. Cronheim G. O-Nitrosophenols. I. The typical properties of o-nitrosophenol and its inner complex metal salts // J. Org. Chem. 1947. Vol. 12. № 1. P. 1-6.

48. Cronheim G. O-Nitrosophenols. II. New substituted o-nitrosophenois and characteristic properties of there inner complexes metal salts // J. Org. Chem. 1947. Vol. 12. № l.P. 7-19.

49. Cronheim G. O-Nitrosophenols. III. Some additional characteristics of substituted o-nitrosophenols // J. Org. Chem. 1947. Vol. 12. № 6. P. 20-29.

50. Трубникова В. И. Влияние солей меди на реакцию нитрозирования фенола//ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып. 7. С. 1435-1439.

51. Тарнопольский Ю. И., Шпинель Я. И., Денисович JI. И. Синтез устойчивых алкил-о-нитрозофенолов // ЖОрХ. 1976. Т. 12. Вып. 5. С. 1124-1125.

52. Тарнопольский Ю. И., Шпинель Я. И., Борбат В. Ф. / Экстракция меди алкил-орто-нитрозофенолами // Журн. неорган, химии. 1977. Т. 22. Вып. 4. С. 1031-1033.

53. Hodgson Н. Н., Nicholson D. The nitrosation of phenols. Part XVIII. The synthesis of 3-fluoro-4-nitrosophenol and 3-fluoro-6-nitrosophenol. A comparison of the stabilities of the 3-halogeno-4-nitrosophenols // J. Chem. Soc. 1940. P. 1268-1271.

54. Hodgson H. H. The absorption spectra of some substituted nitrosobenzenes. Evidence for the mesomeric effect//J. Chem. Soc. 1939. P. 1808-1809.

55. Hodgson H. H. The nitrosation of phenols. Part XVI. m-FluorophenoI. A new redindophenol // J. Chem. Soc. 1939. P. 1405-1408.

56. Беляев E. Ю., Гидаспов Б. В. Ароматические нитрозосоединения. СПб. : Теза. 1906.208 с.

57. Grdenic D., Vrdoljak V., Korpar-Colig В. Nitrosocompounds by reaction of organomercurials with nitrosylchloride // Croat. Chem. Acta. 1996. Vol. 69. №4. P. 1361-1366.

58. Vione D. Phenol photonitration and photonitrosation upon Nitrite Photolysis in basis solution // International of Environmental Analytical Chemistry. 2004. Vol. 84. № 6-7. P. 493-504.

59. Baeyer А., Саго H. Ueber die Einwirkung der salpetrigen Säure auf Dimethylanilin und über Nitrosophenol // Chem. Ber. 1874. Bd. 7. S. 963968. ,

60. Boon W. R. Respiratory stimulants. Part 1. Fully-substituted ureas derived from aco-alkylenediamines //J. Chem. Soc. 1947. P. 307-318.

61. Способ совместного получения морфолина и п-нитрозофенола : а.с. СССР : 1114673, С 07 С 81/05, С 07 D 295/02. / М. Ю. Могилевский // Бюл. изобретений. 1984. № 35. Ї

62. Губен И. Методы органической химии : Т. 4. Вып. 1. кн. 1. М. : Госхимиздат. 1949. 770 с.

63. Goldschmidt Н. Ueber die Nitrosophenole // Chem. Ber. 1884. Bd. 17. S. 213217.

64. Goldschmidt H., Schmid H. Ueber die Nitrosophenole // Chem. Ber. 1884. Bd. 17. S. 2060-2065.

65. Woskressensky A. Ueber die Zusammensetzung der Chinasaure // Lieb. Ann. 1838. Bd. 27. S. 257-269.

66. Kehrmann F., Messinger J. Ueber das Dioxim des Thymochinons // Chem. Ber. 1890. Bd. 23. S. 3557-3564.

67. Vaughan W. R., Finch G. K. The effect of alkyl groups on 4-nitro- and 4-nitroso-phenols // J. Org. Chem. 1956. Vol. 21. № 11. P. 1201-1210.

68. Губен-Вейль. Методы органической химии. Т. 2. М.: Химия. 1967. 1032 с.

69. Kehrmann F. Ueber die Isomeric der beiden Benzoyläther und Methyläther des Clorchinon-meta-oxims // Chem. Ber. 1894. Bd. 27. S. 217-219.

70. Kehrmann F. Ueber den Einfluss der Gegenwart von Halogen-Atomek und Alkylres'ten im Benzol-kern auf die Isonotroso-Gruppe // Chem. Ber.i'l888. Bd. 21. S. 3315-3321.

71. Hantzsch A., Schniter K. Zur. Constitution der Chlor- und Bromanilsäure // Chem. Ber. 1887. Bd. 20. S. 2279-2282.

72. Maruyama K., Tanimoto I., Goto R. Studies on the Baudisch reaction. I. The synthesis of o- nitrosophenols // J. Org. Chem. 1967. Vol. 32. № 8. P. 25162521.

73. Tanimoto I. Baudisch reaction. Copper (II) hydroxylamine complex // Bull.

74. Chem. Soc. Japan. 1970. Vol. 43. № 1. P. 139-142.1.-j

75. Tanimoto I. Baudisch reaction. III. Possible intermediate in the reaction //

76. Bull. Chem. Soc. Japan. 1970. Vol. 43. № 4. P. 1182-1185.

77. Maruyama K., Tanimoto I. Studies on the Baudisch reaction. IV. The reaction mechanism//Bull. Chem. Soc. Japan. 1971. Vol. 44. № 8. P. 3120-3123.

78. Baudisch O. Preparation of o-nitrosophenol from benzene or other aromatic hydrocarbons at room temperature //J. Amer. Chem. Soc. 1941. Vol. 63. № 2. P. 622.

79. Бусев А. И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа. М.: МГУ. 1972. 245 с.1.■.

80. Беляев Е. Ю., Ельцов А. В., Кочетков Б. Б., Орловская Н. Ф., Товбис М. С. Изучение реакций циклизации изонитрозо-ß-дикарбонильных соединений с кетонами под действием алкоголятов щелочных металлов // ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. 7. С. 1489-1495.

81. Способ получения диарилзамещенных п-нитрозофенолов : а. с. CfcCP : №897768, МКИ С 07 С 81/05. / Е. Ю. Беляев // Бюл. изобретений. 1982. №2.

82. Субоч Г. А., Орловская Н. Ф., Семин И. В., Голоунин А. В., Товбис М. С. Синтез нитрозофенолов конденсацией изонитрозо-|3-дикетонов с кетонами // Изв. вузов. Химия и хим. технол. 2005. Т. 48. № 8. С. 117118.

83. Bordwell F. G., Matthews W. S. Equilibrium acidities of carbon acids. II. Hydrocarbon indicators. Phenyacetilene and others carbon acids in the 20-27 pK region // J. Amer. Chem. Soc. 1974. Vol. 96. № 4. P. 1214-1216.

84. Гаммет JI. Основы физической органической химии. М. : Мир. 1972. 536 с.

85. Семин И. В., Товбис М. С., Соколенко В. А. Димеризация пространственно-затрудненных иа/?д-нитрозофенолов // ЖОрХ. 2007. Т. 43. №4. С. 545-548.

86. Gowenlock В. G., Trotman J. Geometrical isomerism of dimeric nitrosomethane // J. Chem. Soc. 1955. № 12. P. 4190-4196.

87. Фойер Г. Химия нитро- и нитрозогрупп. М.: Мир. 1972. 536 с.

88. Dietrich Н., Hodgkin D. С. The crystal structure of the trans-dimer of nitrosobutane//J. Chem. Soc. 1961. P. 3686-3690.

89. Bamberger E., Seligman R. Oxydation aliphatischer Basen vom tipus

90. C-NH2 4 chem- Ber- 1903■ Bd 36- s- 685-700.

91. Keussler V., Luttke W. Spectroscopic investigations of nitrosocompounds. III. The dissociation energy of nitroso dimers // Z. Electrochem. 1959. Bd. 63. № 2. S. £14-623.

92. Swartz J. R. Nature of aliphatic c-nitrosocompounds. I. Study of the rate ofdissociation of the aliphatic c-nitroso dimer in various solvents // J. Amer.

93. Chem. S,oc. 1957. Vol. 79. № 16. P. 4353-4355.1 i'

94. Nakamoto K., Rundle R. E. Spectroscopic study of the monomer and thedimer in nitrosobenzene derivatives // J. Amer. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. №6. P. 1113-1118.

95. Holmes R. R. Studies on nitroso compounds. II. Dimerisation of 4-substituted 2, 6-dichloronitrosobenzenes. An equilibrium controlled by the resonance effect of param substituents // J. Org. Chem. 1965. Vol. 30. № 9. p. 38373840.

96. Mijs W. J. Synthesis and properties of aromatic nitroso compounds // Rec. trav. chijn. 1958. Vol. 77. № 3. P. 746-752.

97. Holmes R. R. Reduction potential and effect of ortho substituents on dimerisation of aromatic nitroso compounds // J. Org. Chem. 1964. Vol. 29. № 9. P. 3076-3078.

98. Smith P. A. S. Open chain nitrogen compounds. New-York : W.A. Benjamin. 1965. Vol. 2. 531 p.

99. Luttke W. Spectroscopic investigations of nitroso compounds. 11. Vibrational frequency and bonding character of the NO bond as arquments in the determination at the stucture of the nitroso dimmers // Z. Electrochem. 1957.1. Bd. 61. №3.S. 976-986.1 !

100. Товбис M. С., Беляев E. Ю., Письменная Г. И., Догадина А. В.,

101. Ельцов А. В. Кислотно-основные свойства пространственно-затрудненных и-нитрозофенолов // ЖОрХ. 1979. Т. 15. Вып. 2. С. 356360.

102. Norris R. К., Sternhell S. Tautomerism and syn-anti isomerism in the p-nitrosophenol-p-benzoquinone monoxime system // Tetrahedron Letters. 1967. №2. P. 97-101.

103. Травень В. Ф. Органическая химия : учебник для вузов : в 2 т. М. : ИКЦ «Академ-книга». 2005. Т. 2. 582 с.

104. Семин И. В., Товбис М. С., Соколенко В. А. Таутомерия и димеризация пространственно-затрудненных «я/ля-нитрозофенолов // Тез. докл. Междунар. конф. по орг. химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности». СПб. 2006. С. 702. I

105. Семин И. В., Соколенко В. А., Товбис М. С. Окисление метиларил-замещенных нитрозофенолов пероксидом водорода // Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. «Лесной-химический комплексы проблемы и решения». Красноярск. 2005. Т. 1. С. 191-193.

106. Ярополова Е. А., Иванова О. В., Коржова Л. Ф. Парофазное С-метилирование фенолов на гетерогенных катализаторах // Башкир, хим. журн. 1995. Т. 2. № 1. С. 11-29.

107. Способ получения нитрозофенолов : а.с. СССР : 726082, МКИ С 07 С 81/05.'/ Е. Ю. Беляев, М. С. Товбис, Л. М. Горностаев, А. В. Ельцов // Бюл. изобретений. 1980. № 13.

108. Способ получения алкил-орто-нитрофенолов: пат. РФ : № 2301222, МПК С 07 С 205/22 / И. В. Семин, М. С. Товбис, В. А. Соколенко // Бюл. изобретений. 2007. № 17.

109. Способ получения алкил-орто-нитрофенолов: пат. РФ : № 2301222, МПК С 07 С 205/22. / И. В. Семин, М. С. Товбис, В. А. Соколенко // Бюл. изобретений. 2007. № 17.

110. Беляев Е. Ю., Товбис М. С., Ельцов А. В. Синтез нитрозофенолов циклизацией изонитрозо-{3-дикарбонильных соединений с кетонами // ЖОрХ. 1978. Т. 14. Вып. 11. С. 2375-2380.

111. Сёмин И. В., Слащинин Д. Г., Товбис М. С. Получение 2,6-диалкоксикарбонил-4-нитрофенолов // Материалы ХЬУ международной научной студенческой конференции. «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск. 2007. С. 53.г

112. Данилова Е. А., Исляйкин М. К. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов: Учеб. пособие под ред. Г.П. Шапошникова. ГОУ ВПО Иван. гос. хим.-технол. ун-т. Иваново, 2002. 283 с.

113. Петров А. А., Бальян X. В., Трощенко А. Т. Органическая химия. Учебник для вузов 5-е изд., перераб. и доп. СПб.: «Иван Федоров». 2002. 374 с. '

114. Eiden F., Leister Н. Р., Mayer D. 5-Aminoacetamido-4,6-dimethyl-2-hydroxy-isophtalic acid diethyl ester: synthesis investigation of antiarrhythmic properties // Arzneimittel-Forschung. 1983. № 33. P. 101105.

115. Peratoner di A., Strazzeri e B. Ricerche dirette alla sintesi del pirone. Nuovo modo di formazione dell'etere dimetilpirondicarbonico // Gazzetta chimica italiana. 1891. Vol. 21. P. 292-300.

116. Синтезы органических препаратов, под ред. Б. А. Казанского. М. :1 7

117. Издатинлит. 1952. Т. 3. 581 с. 1

118. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии Т. 2. М. : Издат. ин. лит. 1952. 736 с.

119. Семин И. В., Товбис М. С., Соколенко В. А. Синтез нитрофенолов окислением нитрозофенолов получаемых по реккции циклоароматизации // Тез. докл. Междунар. конф. по орг. химии

120. Органическая химия от Бутлерова и Бейлыдтейна до современности». СПб. 2006. С. 342.f

121. Gowenlock В. G., McCullough К. J., Manson R. В. Structure of the trans-dimer of 2-methyl-2-nitrosopropane // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1988. №5. P. 701-703.

122. Gowenlock B. G., McCullough K. J. Structure of the trans-dimer of 2,6-di-isopropylnitrosobenzene // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1989. № 5. P. 551553.

123. Fletcher D. A., Gowenlock B. G., Orrell K. G. Structural investigations of

124. C-nitrosobenzenes. Part 1. Solution state !H NMR studies // J. Chem. Soc.,1 f Perkin Trans. 2. 1997. № 11. P. 2201-2206.

125. Lumsden M. D., Wu G., Wasylishen R. E. Solid-state nitrogen-15 NMR studies of the nitroso group in the nitrosobenzene dimer and p-nitroso-N,N-dimethylaniline // J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol. 115. №7. P. 2825-2832.

126. Gowenlock B. G., Maidment M. J., Orrell K. G., Prokes I., Roberts J. R. Nitrosoanisoles. Sensitive indicators of dimerisation criteria for C-nitrosoarenes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2001. № 10. P. 1904-1911.

127. Krzan A., Crist D. R., Horak V. An ab initio molecular orbital study of nitrosophenol. Quinone monooxime equilibria // THEOCHEM. 2000. Vol. 528. P. 237-244.

128. Uffmann H. Stereoisomerie und Tautomerie von 1,4-Benzochinonoximen // Z. Naturforschg. 1967. Vol. 22. P. 491-502. ,

129. Allen F. H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Crystallogr. 2002. Bd. 58. P. 380-388.

130. Visser J. W. A fully automatic program for finding the unit cell from powder data//J. Appl. Cryst. 1969. Vol. 2. № 1. P. 89-95.

131. Kirik S. D., Borisov S. V., Fedorov V. E. Symmetry independent algoriphm for indexing of X-ray powder pattern // Zh. Strukt. Khim. 1979. Vol. 20. P. 359-364.

132. Кирик С. Д. Уточнение кристаллических структур по профилю порошковых рентгенограмм с использованием жестких структурных ограничений // Кристаллография. 1985. Вып. 30. С. 185-187.

133. Solovyov L.A., Kirik S.D., Application of simulated annealing approach in powder crystal structure analysis // Material Science Forum. 1993. Vol. 133136. P. 195-200.

134. Rodríguez-Carvajal J. FullProf version 4.06. March 2009. ILL .

135. Siemens. XP. Molecular Graphics Program. Version 4.0. Siemens Analytical X-ray Instruments Inc., Madison. Wisconsin. USA. 1989.

136. Slaschinin D. G., Alemasov Yu. A., Tovbis M. S., Kirik S. D. X-Ray diffraction and spectroscopic verification of dimerization in hexasubstituted para-nitrosophenols // Journal of Molecular Structure. 2011. Vol. 985. P. 184190.

137. Слащинин Д. Г., Алемасов Ю. А., Товбис М. С., Кирик С. Д. Димеризация в гексазамещенных яара-нитрозофенолах по данным рентгеноструктурного анализа // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. 2010. Т.З. № 1. С. 45-57.

138. Tinant В., Declerq J. P., Exner О. X-ray structure of (E)-l,2-bis(l-nitro-1-methylethyl)diazene 1,2-dioxide // Bull. Soc. Chim. Belg. 1987. Vol. 96. P. 149-150.

139. Слащинин Д. Г., Кукушкин А. А., Товбис М. С. Кислотность новых гексазамещенных и-нитрозофенолов // ЖОрХ 2011. Т. 47. Вып. 9. С. 1406.

140. Слащинин Д. Г., Кукушкин А. А., Товбис М. С. Определение кислотности гексазамещенных шра-нитрозофенолов // XLIX Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс» Новосибирск. 2011. С. 68.

141. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. М. : Химия. 1964. 180 с.

142. Швабе К. Основы техники измерения pH. М. : Издатинлит. 1962. С. 472.

143. Слащинин Д. Г., Алемасов Ю. А., Илюшкин Д. И., Соколенко В. А., Товбис М. С., Кирик С. Д. Реакция алкилирования перзамещенных пара-нитрозофенолов // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. 12011. Т.4. № 3. С. 233-247. Í

144. Слащинин Д. Г., Дёмин М. А., Соколенко В. А., Товбис М. С. Реакции алкилирования и-нитрозофенолов // XLVIII Международная научнаястуденческая конференция «Студент и научно-технический прогресс» Новосибирск. 2010. С. 65.

145. Слащинин Д. Г., Фёдорова Н. А., Товбис М. С. Получение новых эфиров бензохиноноксимов // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы проблемы и решения». Красноярск. 2011. Том 2. С. 7-8.

146. Bridge J. L. Aether des Chinonoxims (p-Nitrosophenols) // Lieb.Ann., 1893. Bd. 277. S. 79-104.

147. Veibel Simesen M. H. Uber die darstellung von methylâthern der chinon-oxime // Chem.Berichte. 1930. Bd. 63. Issue 9. S. 2476-2483.

148. Hodgson H. H. Reactions of nitrosophenols. Part I. Diazomethane as an agent for detecting nitrosophenolic structure // J.Chem.Soc. 1932. № 5. P. 13951398.

149. Hays J. T., Butts E. H., Young H. L. p-Nitrosophenol chemistry. I. Etherification of p-nitrosophenol // J.Org.Chem. 1967. Vol. 32. № 1. P. 153158.

150. Darchen A., Peltier D. Reduction electrochimique des p- et o-nitroalcoxybenzenes. Mecanisme de l'élimination de l'alcool // Bull.Soc.Chim.France. 1972. № 12. P. 4061-4067.

151. Granovsky A. A., Firefly version 7.1. G. http://classic.chem.msu.su/gran/firefly/index.html.

152. Baker J.|Geometry optimization and saddle point location // J. Comput. Chem. 1986. Vol. 7. № 2. P. 385-395.

153. Helgaker T. Transition-state optimizations by trust-region imageiminimization // Chem. Phys. Lett. 1991. Vol. 182. № 3. P. 503-510.

154. Dive C. G., Nguyen V. H., Ghuysen J. M. A quasi-Newton algorithm for first-order saddle-point location P // Theoret. Chim. Acta. 1992. Vol. 82. № 1. P. 189-205.

155. Favre-Nicolin V., Cerny R. FOX, 'free objects for crystallography': a modular approach to ab initio structure determination from powder diffraction // J. Appl. Cryst. 2002. Vol. 35. № 3. P. 734-743.

156. Белоусова И. А., Симаненко Ю. С., Савелова В. А. О механизме катализа триэтиламином реакции бензоилирования фенолов в диоксане.

157. Качественно новый эксперимент // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 11. С. 17061713.

158. Kovach I. М. Kinetics and Some Equilibria of Transacylation between Oxy Anions in Aprotic Solvents' // J. of Org. Chem. 1982. Vol. 47. № 12. P. 22352241.

159. Ramart-Lucas P., Martynoff M. M., Grumez M., Chauvin M. Sur la natrue de I'isomerie des nitrosophenols d'apres leurs specters d'absorption (Quatrieme Memoire: Derives acyles) // Bulletin de la Societe Chim. de France. 1949. Vol. 16. P. 905-917.

160. Титов E. А., Бурмистров С. И. Эфиры хиноноксимов с карбоновыми кислотами // Украинский химический журнал. 1960. Т. 26. Вып.! 6. С. 744т749.

161. Авдеенко А. П., Глиняная Н. М., Пироженко В. В. Взаимодействие о-ацилэфиров 1,4-бензохинонмонооксимов с циклопентадиеном // ЖОрХ. 1995. Т. 31. Вып. 10. С. 1173-1177.

162. Авдеенко А. П., Жукова С. А., Глиняная Н. М., Коновалова С. А. Галогенирование 4-ароил(арилсульфонил)оксимино-2,6(3,5)-диметил-2,5-циклогексадиен-1-онов // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 4. С. 586-596.

163. Слащинин Д. Г., Товбис М. С., Роот Е. В., Задов В. Е., Соколенко В. А. Каталитическое гидрирование перзамещенных иора-нитрозофенойов // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 4. С. 527-529.

164. Слащинин Д. Г.,-Роот Е. В., Задов В. Е., Товбис М. С. Кинетика гидрирования гексазамещенных гатра-нитрозофенолов // Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск. 2009. Том 4. С. 416^-21.

165. Гексазамещенные иоря-аминофенолы со сложноэфирными группами в2,6 положениях по отношению к гидроксилу : пат. РФ : № 2410371 /1 !' Товбис М. С., Слащинин Д. Г., Роот Е. В., Соколенко В. А., Задов В. Е. //

166. Бюл. изобретений. 2009. № 3.

167. Жданов Ю. А., Минкин В. И. Корреляционный анализ в органической химии. Издательство Ростовского гос. ун-та. 1966. С. 328.

168. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. 1976. 541 с.

169. Кост А. Н. Общий практикум по органической химии. М. : Мир. 1965. 678 с.