Синтез и реакции гетероциклов с перфторалкильными группами на основе перфтор-2-метилпент-2-ена тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РОГОЗА

Андрей Викторович 003053058

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С ПЕРФТОРАЛКИЛЬНЫМИ ГРУППАМИ НА ОСНОВЕ ПЕРФТОР-2-МЕТИЛПЕНТ-2-ЕНА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иркутск - 2007

003053058

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Фурин Георгий Георгиевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Лопырев Валентин Александрович

кандидат химических наук Хлёсткин Вадим Камильевич

Ведущая организация Институт органического синтеза

им. И. Я. Постовского УрО РАН

Защита состоится 20 марта 2007 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук при Иркутском институте химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

е.ё>к>ии.Л1№1 г.

Автореферат разослан « У »

Ученый секретарь

диссертационного совета д.х.н. Тимохина Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Разработка методов получения соединений с биологической активностью является одной из фундаментальных проблем органической химии. Введение атомов фтора и полифторированных остатков, в свою очередь, является одним из методов полезной модификации известных соединений углеводородного ряда и поиска соединений с новым углеродным скелетом. Во многих случаях существенным образом увеличивается биологическая активность уже существующего препарата. Так, например, фторсодержащие пестициды в 1977 году составляли примерно 4%, а в 1990 году - приблизительно 9% от общего объема, причём среди новых агрохимикатов фторсодержащие превалируют над любыми другими классами соединений (X. Ёсиока, М. Симицу, 1990).

С учётом того, что доля гетероциклических соединений составляет более двух третей от известных биоактивных соединений, представляется вполне естественным сосредоточение исследований на методах получения гетероциклов с полифторированными остатками. К началу работы были проведены широкие исследования и развиты методы синтеза гетероциклических соединений с перфторалкильными группами на основе конденсации дикарбонильных соединений с подходящими бинуклеофильными реагентами, в основном содержащими группы МН2 и ОН. В то же время анализ имеющихся литературных данных показал, что получение гетероциклических соединений с использованием интернальных перфторолефинов изучено недостаточно. Публикация данных по биологической активности гетероциклических соединений, полученных из перфтор-2-метилпент-2-ена (О.Токю е1 а1., 1Р9304979, 1993), явилась важным толчком для развёртывания широких исследований в этой области. Несмотря на широкие возможности перфторолефинов для химических трансформаций, их реакции с бинуклеофильными реагентами, в частности, с амбидентными нуклеофилами на основе гетероциклических соединений, были представлены лишь единичными примерами; недостаточно изучены и реакции перфторолефинов с гетерокумуленовым заместителем. Фактически, к началу представленной работы существовал большой разрыв между практической потребностью в исследовании биологических свойств перфторалкилированных гетероциклов на основе перфторолефинов и возможностями синтетических методов получения таких соединений, для преодоления которого проведено настоящее исследование.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИОХ СО РАН, а также по теме «Разработка научных основ принципиально новых подходов к синтезу фундаментальных гетероциклических структур - перспективных базовых соединений для направленного синтеза биологически важных соединений» (Постановление Президиума СО РАН от 16.06.97 №185), при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 96-03-33047 и грант 96-07-89187 (лицензия Кембриджского банка структурных данных)),

Министерства образования РФ (программа «Университеты России», грант ЮР.05.01.023), фонда «Volkswagen Stiftung» по гранту «Фторированные гетероциклы».

Основной целью являлся поиск подходов к синтезу потенциально биоактивных гетероциклических соединений с перфторалкильными заместителями, а также изучение их химических свойств и строения некоторых полученных соединений.

Объекты и методы исследования. В качестве объектов исследования нами были выбраны перфтор-2-метилпент-2-ен и его изоцианатное и изотиоцианатное производные в реакциях с нуклеофильными реагентами. Перфтор-2-метилпент-2-ен синтетически легко доступен и производится промышленностью, что при положительном результате поисковых исследований позволит непосредственно перейти к экономически выгодному крупномасштабному производству полезных соединений. Поиск синтетических методов потенциально биоактивных соединений проводился на основе результатов компьютерного моделирования и теоретических представлений о структуре, реакционной способности и биологических функциях подобных соединений, а также доступных нам результатов биоиспытаний. Установление структур полученных соединений производилось с использованием методов ИК и УФ-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии на ядрах 'Н, |3С, 19F, и 31Р, хромато-масс-спектрометрии и масс-спектрометрии высокого разрешения, элементного и рентгеноструктурного анализов.

Научная новизна и практическая ценность. Систематическое изучение представителя интернальных перфторолефинов - перфтор-2-метилпент-2-ена и его изотиоцианатного и изоцианатного производных с нуклеофильными агентами позволило выявить ряд общих закономерностей поведения модифицированной фтором олефиновой системы в реакциях с нуклеофилами, что использовано в планировании и осуществлении синтеза гетероциклических соединений, содержащих атомы азота, кислорода, серы, как моноциклических, так и полициклических.

Данные собственного исследования указывают на ключевую роль внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с участием полифторалкилсодержащей ненасыщенной молекулы в построении гетероциклической системы. В то же время, присутствие атомов фтора в стартовых материалах дает основу для формирования новых связей в молекуле.

Обнаружено, что при взаимодействии перфтор-2-метилпент-2-ена с пиразолом, имидазолом, 1,2,4-триазолом и бензотриазолом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле образуются продукты замещения атома фтора при двойной связи соответствующим азолом.

Показано, что взаимодействие бензимидазолин-2-тиона с перфтор-2-метилпент-2-еном в присутствии триэтиламина приводит к (2£)-2-(тетрафторэтилиден)-3,3-бис-(трифторметил)-2,3-дигидро-[1,3]тиазоло-[3,2-а]бензимидазолу, а в реакциях с урацилом и 5-фторурацилом образуются продукты замещения атома фтора при двойной связи, которые при нагревании

претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием (ЗЕ)-6-(Р или Н)-3-(тетрафторэтилиден)-2,2-бис-(трифторметил)-2,3-дигидро-7Н-[1,3]-оксазоло -[3,2-а]пиримидин-7-она.

Перфтор-2-метилпент-2-ен с цианатом натрия дает продукт замещения атома фтора при двойной связи - перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ен, который реагирует далее с образованием 1,3-бис[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1-енил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона.

При реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с >1-нуклеофилами (морфолином, дибутиламином, пиперидином) в ацетонитриле образуются продукты присоединения к изотиоцианатной группе -тиомочевины, а продуктом реакции с диэтиламином является 2-диэтил-амино-4-пентафторэтил-5-трифторметил[1,3]-тиазин-6-он. Полученные производные тиомочевины под действием оснований дают 2-диалкиламинопроизводные 6Н-[ 1,3]тиазина, а 6,6-дифтор-4-(пентафторэтил)-2-пиперидин-1 -ил-5-(трифтор-метил)-6Н-1,3-тиазин легко гидролизуется, превращаясь в 4-(пентафторэтил)-2-пиперидин- 1-ил-5-(трифторметил)-6Н-1,3-тиазин-6-он.

Действие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена на N,0- и N,8-амбидентные нуклеофилы, за исключением бензимидазолин-2-тиона, в присутствии триэтиламина приводит только к 2-Ы-замещенным производным тиазолина.

При взаимодействии перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с азолами и фенотиазином в присутствии триэтиламина образуются (4£)-2-(1Н-(азол или фенотиазин)-1-ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолы, тогда как с пирролом - (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-2-{1-[(4£)-4-(тетрафтор- этилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]- 1Н-пиррол-2-ил}-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол.

Продуктами реакции (4£)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола с аммиаком, метиламином, вторичными аминами являются недоступные другими способами 2-аминозамещенные производные (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-

бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, а с пиперазином - 1,4-бис[(4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]пипе-разин, то есть продукты переноса фторированного гетероцикла на атом азота нуклеофила.

Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с Б-нуклеофильными реагентами приводит к образованию соответствующих 2-тиозамещенных производных 4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола; в случае реакции с ксантогенатами обнаружено выделение сероокиси углерода из первичного продукта реакции.

Продуктами реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с 2-пирролидоном в присутствии триэтиламина и бутилмеркаптана в присутствии поташа являются как ожидаемые 1,3-тиазолины, так и продукты замещения изотиоцианатной группы нуклеофилом.

Предложены оригинальные условия проведения реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с производными трёхвалентного фосфора, позволяющие избежать десульфирования изотиоцианатной группы, её внутримолекулярного алкилирования и образования продуктов со связями P-F, и направить её по новому пути. Так, взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с трифенилфосфином и трис(диметиламино)фосфином в присутствии тетрафторбората или тетрафенилбората натрия, а также иодида калия приводит к образованию фосфониевых солей с остатком (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, а с триэтилфосфитом в присутствии триметилхлорсилана или с диметил(триметилсилил)фосфитом - соответственно к диэтил- и диметил[(4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]фосфонатам.

Большая часть полученных соединений прошла биологические испытания, в результате которых были обнаружены новые классы высокоактивных фунгицидов и инсектицидов.

Апробация работы. Основные результаты были представлены на научных семинарах и конкурсах научных работ НИОХ СО РАН, а также на 6-ом Российско-Германо-Украинском симпозиуме по химии фтора (Новосибирск, 1996), Международной конференции по природным продуктам и физиологически активным субстанциям (Новосибирск, 1998).

Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 10 статьях в центральных журналах и 4 тезисах докладов на международных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 188 стр., содержит 4 таблицы и 8 рисунков; состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 218 наименований, и приложения из 4 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции перфтор-2-метилпент-2-ена с гетероциклическими соединениями, имеющими два потенциальных нуклеофильных центра

Одним из методов получения гетероциклических соединений с перфторалкильными заместителями является действие бинуклеофильных реагентов на интернальные перфторолефины. В случае реакций нуклеофилов, имеющих два потенциальных нуклеофильных центра типа a-b-с, с зарядом на атоме а и несвязывающей электронной парой на атоме с, внутримолекулярная нуклеофильная циклизация протекает в присутствии оснований. Автором обнаружено, что при действии бензимидазолин-2-тиона на перфтор-2-метилпент-2-ен (1) в присутствии триэтиламина образуется (2£)-2-(тетра-фторэтилиден)-3,3-бис(трифторметил)-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2а]бензимид-азол (2) — конденсированный гетероцикл с фторированными заместителями:

"ZA.

а к I

г

г (80%)

Структура соединения 2 подтверждена данными спектров ЯМР 'Н, 13С и ,9F и рентгеноструктурного анализа.

В реакции перфтор-2-метилпент-2-ена (1) с урацилом и 5-фторурацилом, в скелете которых можно выделить как амидную, так и имидные группы, то есть, по крайней мере, два потенциальных нуклеофильных центра, можно ожидать получения гетероциклического соединения. Действительно, нами показано, что такой процесс реализуется при взаимодействии перфторолефина 1 с урацилом и 5-фторурацилом в ДМФА в присутствии поташа. Вначале образуются продукты замещения атома фтора 3 и 4, соответственно. Повышение температуры реакции до 60°С и увеличение продолжительности реакции до 4-5 ч приводит к исчезновению соединений 3 и 4, и образуются продукты внутримолекулярной нуклеофильной циклизации 5 и 6, соответственно:

Л _ 60°С, 4ч \_/

F3C FhCF3 CF' f

X=H(3) 70%, X=H(5) 64%,

F(4) 61% F(6) 53%

Строение соединений 3-6 подтверждено спектроскопическими данными.

2. Исследование процессов получения гетероциклических соединений на основе перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена и перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена

К началу наших исследований в литературе был описан пример действия на перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен (7) двух С-нуклеофилов (В. Попкова и др., 1995), при этом получены производные 4,5-дигидро-1,3-тиазола с заместителем в положении 2, а при действии диизопропиламина было выделено 2-диалкиламино-производное 6Н-1,3-тиазина. В связи с наличием биологической активности у перфторалкилированных тиазолинов (O.Tokio et al., JP9304979, 1993), нами изучены возможности получения изомерных им гетероциклов на основе перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена (7) с использованием широкого ряда нуклеофильных реагентов. Продукты реакций

н 1) MeCN

F,C CF2CF, r^^X 20°C, 20Ч

РзС^Р + U^5 ^r

H 50°C, 1ч

F3C_ ,CF2CF3

F3c/''^=jSF К2СО3ДМФА

50°C, 1ч

с Б-нуклеофилами как в нейтральной форме (алкилмеркаптанами, пентафтортиофенолом, бензимидазолин-2-тионом), так и в заряженной (N,14-диэтилдитиокарбаматом натрия, этил- и метилксантогенатами калия), а также алкилмеркаптанами и пентафтортиофенолом в присутствии оснований -триэтиламина и поташа, показаны на схемах ниже.

ЫиН

Р3С/СР2СР3

/=\ Р3С К=С=Б

7

МеШ 50°С 3-5ч

Г,С

№

Ыи= ¡-Ргё (8) 65%, 0,^8(9) 35%

Г,С

ВиБН

СР,

к2со3

ДМФА * 70°С 5ч

N

Т

БВи

10(50%)

Р.

РзС

>1иН

ЬС-

СР,

ИЕ13 МеСЫ

70°С 3-5ч

№

Р3СХ^.СН2СР3

/ \ Р3С зсн2сн2сн2сн3

11 (50%)

N11= ¡-РгБ (12) 85%, ВиБ (13) 90% С8Н178 (14) 84%, С^Э (15) 82%

Меркаптаны присоединяются к изотиоцианатной группе соединения 7 с образованием производных дитиокарбаминовой кислоты. В то же время в присутствии поташа реакция соединения 7 с бутилмеркаптаном в диметилформамиде приводит к смеси 4,5-дигидро-1,3-тиазола (10) и 3-(бутилтио)-1,1,1,4,4,5,5,5-октафтор-2-(трифторметил)пент-2-ену (11). В реакциях прочих Б-нуклеофилов образуются только перфторалкилированные производные 1,3-дигидротиазола. В реакции с бензимидазолин-2-тионом дигидротиазолиновые циклы образуются и при атоме серы, и при атоме азота с образованием соединения 16.

0>

н

Р,С

^ С?з

/=\

Р3С Ы=С=5

у,

РзС

КЕ1з,МеСЫ (Г^ГУ- 5-СХ^/ 50°С 16ч ____Л

-Ч /5

16 (98%)

? СР3

МеОМ 40°С 16ч

//

5тм /

17(56%) 1

р

,СР2СР3

18 (71%) 5!

19 (66%) Е'

р

Ы=С=Б

7

СЪ

МеСИ, 50°С, 4ч у

20 (81%)

Реакции соединения 7 с ксантогенатами при повышенной температуре приводит к соединениям 19 и 20, представляющим собой продукты выделения сероокиси углерода из первоначально образующегося продукта нуклеофильной атаки. При проведении реакции и обработке смеси при комнатной температуре промежуточный продукт 18 удалось выделить.

Строение соединений 8-20 подтверждено спектральными данными и элементным анализом.

Нами исследовано взаимодействие перфтор-2-метил-З-изотиоцианатопент-2-ена (7) с производными трехвалентного фосфора. В этих процессах образуются 2-фосфорзамещенные фторированные тиазолины. Известны препятствия при осуществлении такой синтетической схемы. Так, наиболее типичной реакцией изотиоцианатов с соединениями трехвалентного фосфора является десульфирование изотиоцианатной группы.

В реакциях соединений со связями Р-О, сопровождающихся выделением фторид-иона, получаются сложные смеси веществ, в которых из-за очень высокой энергии связи Р-Р часть атомов кислорода замещена на атомы фтора (Р-Б связи). Обмен атомов кислорода на атомы фтора может идти вплоть до образования аниона РР6~. Тем не менее, имеется единичный пример (С. Стерлин и др., 1969), в котором взаимодействие перфтор-1-изотиоцианато-2-метилпроп-1-ена с триэтилфосфитом протекало без десульфирования и образования гетероцикла.

Для преодоления этих препятствий автором предложено использование диметил(триметилсилил)фосфита. Действительно, было обнаружено, что при взаимодействии этого реагента и соединения 7 с количественным выходом (ЯМР 19Р) образуется фосфонат 22, который был выделен с высоким выходом. Основываясь на предположительном механизме этой реакции, мы полагали, что если в реакцию с соединением 7 ввести электрофильный триметилхлорсилан и триэтилфосфит (которые в условиях реакции не реагируют между собой), то триметилсилильная группа сможет временно блокировать Б-нуклеофильный

центр, приводя к интермедиату 23, и впоследствии служить акцептором фторид-иона; эксперимент полностью подтвердил данное предположение - в результате с выходом -100% (ЯМР "И) образуется искомый фосфонат 24, выделенный с высоким выходом.

с2т5

/=\

(МеО)2Р031Ме3

Р,С

Ы=С=Б

МеСЫ, 20°С 24ч '

И,С.

>=< е Р,С ы-с—Б

МеО I ОБМе, ОМе

21

гз>- (

Гзсо е/

№

МеО I ОБМе, ОМе

I

Р,С

//

СЬ

-Р81Ме3

МеО^/^д МеО

22 (80%)

Р(ОЕ03 1 -»-

МеСЫ, 20°С

24ч

РэС

ОД

Ме,51С1

Ы—С—Б

-ЕЮ1

ЕЮ—Р—ОЕ1 I© 0Е1

_^СЛ

" Р,С N=0—БвМе,

I

0=Р—0Е1 I

0Е1

РзС /ОД

/=\ _ е Р,С ы—с—э

I©

Ме35Ю—Р—0Е1 I

0Е1

23

]

РэС

-РБ|Ме,

СРз

О^^ОСНгСНз ОСН2СН3

24 (77%)

Строение соединений 22 и 24 установлено спектроскопическими методами и данными элементного анализа.

Для получения фосфониевых солей на соединение 7 действовали трифенилфосфином и трис(диметиламино)фосфином; с трис(пентафторфенил)-фосфином соединение 7 не реагирует. Выделяющийся фторид-ион из-за высокой растворимости фосфониевых солей в ацетонитриле делает реакцию обратимой. Для стабилизации цвиттер-иона и связывания фторид-иона автором использованы относительно липофильные соли — иодид калия, тетрафторборат и тетрафенилборат натрия, катионы которых образуют практически нерастворимые в ацетонитриле фториды. При этом соединение 7 гладко реагирует с трифенилфосфином и трис(диметиламино)фосфином, количественно (ЯМР 19Р) образуя соответствующие фосфониевые соли 25а,б -26а,б.

Р3С. И,С

■ОД ИаА

+ РХ3 -»-

3<-. N=0=5 МсСЫ

7 -10°С-*-20°С

СЛ

Р,С ЬГ-С N3 _

А©

рзс ~1

I©

^ ^СГЗ Х=-, Л=ВР^ (25а)

-ЫаР

т

I в

А=ВРЬ?(25б)

Х=РЬ,

А®

Х ^ Х Х=Ы(СН2СН3)2, А=ВР? (26а)

А=1в (266)

Х=ЫЕ12, Выход по ЯМР 19Р = 100% После удаления фторидов натрия (калия) и растворителя обнаружено, что данные вещества представляют собой ионные жидкости. Предложенные структуры солей 25а,б - 26а,б полностью согласуются с данными ЯМР-спектроскопии на ядрах 'Н, 13С, 19Р, и 31Р. Р

р3с уср3

+ №Н

РзС. С^,

/=\ Р3С Ы=С=Б

7

МеСЫ

50°С, 3-5ч

N11

27-35

№№

■ей а а^

27 (89%) 28 (49%)1

29 (61%)

30(83%)

со- а с>= ¿г б-

н н н ^^

31 (81%)

32 (75%) 33 (77%) 34 (75%) 35 (48%)

Реакции соединения 7 были изучены с рядом гетероциклических нуклеофилов, в результате чего были получены полициклические соединения 27-41. При использовании амбидентных N,8- и Ы.О-нуклеофилов были выделены продукты реакции только по атому азота; в реакции с пирролом был получен продукт с перфторалкилированным 1,3-дигидротиазолом в положении 1 и 2 пиррола; продуктом реакции с тетрагидропиримидин-2(1Н)-тионом является

трициклическое соединение с двумя дигидротиазольными циклами при обоих атомах азота. За исключением продукта 35, соединения образуются с близким к количественному выходом (по данным ЯМР 19Р); указанные на схемах выходы приведены для продуктов, выделенных с аналитической чистотой.

р

I

Р3С .С^з

/=\ + ИиН

И3С Ы=С=5

7

Р,С

ЫЕ1,

МеСЫ 50°С, 4ч

с*3

// Ыи

36-41

Н Н н л н

> С" с» ОС/

-к ^ 36(74%) 37(87%) 38 (73%)

39(51%)

в

40(41%) 41(62%)

Строение соединений 27-41 установлено с использованием спектроскопических данных и элементного анализа; строение соединений 29-31, 35 и 38 подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

Реакция соединения 7 с 2-пирролидоном в ацетонитриле приводит к соединению 42. Если же реакцию проводить в присутствии триэтиламина, то в качестве основного, наряду с соединением 42, получается продукт замещения группы N=0=5 на пирролидоновый фрагмент (соединение 43), а также продукт 44:

р,С Усгз _//

МеСЫ

С СР2СР3 0

>=< + \ Т -

Р3С Ы=С=5 '-'

7

50°С, 5ч

42(50%)

ЫЕЦ

1*1 С, Г <

42 + \=/ /Р + :»/.•> г. \,_V

>=<СЛ

МеСЫ (38%) р.С/ N"4 50°С, 5ч 3 43 / \

(52

Р3С У-СР3

РзСЛ/

V"

о

44 (10%)

Образование продукта 43 можно объяснить промежуточным образованием соли 45 и последующим замещением триэтиламиниевой группы 2-пирролидоном.

ИзС.

Ж

,СР2СР3

МеСЫ 50°С, 5ч

/ \©

Р,С

ОД ©

ЫЕ13

45 36-39

(У

43

представляли интерес и как

Полученные ранее соединения потенциально биологически активные соединения, и как реагенты для переноса перфторалкилированного тиазолина, так как они структурно подобны реагентам Штааба - азолидам карбоновых кислот. Автором установлено, что при действии на соединения 36-39 аммиака получается соединение 46, а на соединение 36

метиламина - соединение 47: р

I

Р,С

-ср3 + ЫиН

I

Р,С

ТГФ

СИз

'У"

X 36-39

20°С, 24ч

нх

Т

Ыи=ЫН2 46 (72%), ЫНСНз 47(63%) НХ=имидазол, пиразол, 1,2,4-триазол, бензотриазол

Структуры соединений 46 и 47 подтверждаются результатами данных спектроскопии и элементного анализа; структура соединения 46 подтверждена рентгеноструктурным анализом.

Данная реакция соединения 36 была исследована на большом числе вторичных аминов; в результате, по данным ЯМР |9Р, происходит практически количественное трансаминирование с образованием продуктов 48-53:

I

О

*—N 36

ср,

+ №М

I

ТГФ

Р,С

50°С, 4ч

СР,

С 14 )

Ыи

№ = ЫЕ12 48 (64%), 1Ч(п-Ви)2 49 (68%), О^ \| 50(66%), N 52(66%) / \| 53(69%)

^ \ 51(63%), (^у

По-видимому, процесс осуществляется путём прямого нуклеофильного замещения азолидной группы, так как со стерически затруднёнными диизопропиламином и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-оном, а также с анилином в этих условиях реакция не происходит.

Тем не менее, данный способ позволяет синтезировать большое число недоступных другими методами ранее неизвестных (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-аминов. Эта реакция предложена как удобный для применения в комбинаторной химии

метод синтеза, так как позволяет после удаления растворителя и имидазола получать образцы достаточной для биоиспытаний чистоты.

Как было известно (В. Попкова и др., 1995), реакция соединения 7 с диизопропиламином в гексане привела лишь к получению производного 1,3-тиазина. Нами реакция соединения 7 была исследована с вторичными аминами с различной степенью стерического экранирования при атоме азота и варьированием полярности растворителя и температуры. Однако во всех исследованных случаях были получены только производные 1,3-тиазина. Первоначально образуются продукты 54-56 присоединения к изотиоцианатной группе, которые при действии основания превращаются в соединения 57-59, а при наличии влаги в растворителе или в окружающей среде претерпевают

54(82%),57(86%), 55(68%),58(85%),60(94%),

Ы(п-Ви)2 56(61%),59(78%), ЫЕ12 61(64%)

Для установления строения соединений 48-61 использованы спектроскопические методы и элементный анализ.

3. Реакции перфтор-2-метил-3-изоцианато-2-пентена с нуклеофильными реагентами

Нами изучена реакция перфтор-2-метилпент-2-ена (1) с цианатом натрия, который является амбидентным нуклеофилом. В диметилформамиде образуются смесь продукта замещения атома фтора при двойной связи 62 и гетероциклического соединения - 1,3-бис[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1 -енил]-1,3,5-триазинан-2,4,б-триона (63).

Увеличение продолжительности реакции до 16 ч приводит к исчезновению соединения 62 и увеличению выхода соединения 63:

С" 2 О (Л'тС!'^

Р,С>=<С№ ♦ «УУ4 гУ*

РзС Р дмч>А N=0=0 I I I I

1 50°Г 16ч Р,С /К СР,

1 50^,104 62(49%) 3

н

14 63(17%)

Образование производного триазинантриона не является неожиданным - ранее в подобных условиях были получены его углеводородные производные (А. ЕИе^'еугека а1., 2001).

62 64 (55%) °Ме 65 (25%) ОМе

Нами изучена реакция соединения 62 с метиловым спиртом или с метилатом натрия, которая приводит к образованию двух изомерных продуктов 64 и 65, соотношение которых определяется условиями процесса. Это данные позволили ожидать формирование производных мочевины при действии И-нуклеофильных реагентов на соединение 62.

КзС^СР^ О""2, ГзС С +СХх.СР3

Р3С N=0=0 ДМФА, К2СОз Р3С Т II

/ снз н

66(21%) Н3С

67 (56%)

Действительно, в случае его взаимодействия с циклогексиламином в диметилформамиде в присутствии поташа получена смесь соединений 66 и 67; соединение 66 образуется за счёт нуклеофильного присоединения по изоцианатной группе диметиламина (генерированного из диметилформамида): На основании спектроскопических данных и элементного анализа соединениям 64-67 приписана указанная структура.

4. Перфтор-2-метилпент-2-ен в реакциях с азолами

Нами изучены реакции перфтор-2-метилпент-2-ена (1) с некоторыми азолами (пиразолом, имидазолом, 1,2,4-триазолом и бензотриазолом). Показано, что перфторолефин 1 с имидазолом в пиридине образует продукты замещения атома фтора при двойной связи - 1-[3,3,3-трифтор-1-(пентафтор-этил)-2-(трифторметил)проп-1-енил]-1Н-имидазол (68) и одновременно замещения атома фтора в группе СР3 - 1-[(1£)-2-[дифтор(1Н-имидазол-1-ил)-метил]-3,3,3-трифтор-1 -(пентафторэтил)проп-1 -енил]-1Н-имидазол (69):

„с свд В Н^ж

иг' Ч % АПОГ 1„ XI___

рзС I ¥ м 60 С, 1ч И,С у—^ нг^/ Иг / Ч.

68 (35%) ^ 69 (23%)

_CF2CF3 NEtj F3C_ ,CF2CF3 NuH

/=\ -/-\© д-

F,C j F MeCN F,C F 50°C, 1,5ч

45a

68(35%) 70(40%) 71(18%) 72(42%)

Для направления реакции только в сторону образования соединения 68 использована временная замена атома фтора при кратной связи на легко уходящую группу Е13ЬГ+. Ранее (И. ЬЫкалуа е1. а1., 1981) реакцией соединения 1 с Е^Ы получен 2-трифторметилоктафторпентен-2-ил-3-триэтиламиний фторид (45а). Позднее (Н. Уатапака е1. а!., 1995) показано, что при взаимодействии подобного типа солей с диалкиламинами происходит замещение А1к3Т\Г-группы на диалкиламиногруппу.

Нами установлено, что соль 45а, полученная по известной методике, реагирует с имидазолом, пиразолом, 1,2,4-триазолом и бензотриазолом, давая продукты 68, 70-72, соответственно. В продуктах реакции с имидазолом удалось также выделить соединение 69, однако, в меньшем количестве, чем при проведении реакции в среде пиридина. Строение продуктов 68 и 70-72 установлено с использованием спектроскопических данных и элементного анализа.

Большинство из полученных в данной работе соединений прошли испытания в различных зарубежных компаниях на пестицидную активность. В результате было установлено, что соединения 17, 28, 35, 36, 37, 49, 52, 71 и 72 обладают высокой инсектицидной и фунгицидной активностью.

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое изучение реакций перфтор-2-метилпент-2-ена, его изотиоцианатного и изоцианатного производных с моно- и бинуклеофилами. Показано, что данные реакции приводят к гетероциклическим соединениям с перфторалкильными группами рядов 1,3-тиазина, 1,3-тиазола, урацила и триазинантриона, а также к продуктам перфторвинилирования и конденсированным гетероциклам с перфторалкильными группами.

2. Установлено, что в реакциях перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена со вторичными аминами образуются только производные перфторалкилированного 1,3-тиазина, а в реакциях с азолами и фосфорсодержащими нуклеофилами - перфторалкилированные

производные 1,3-тиазола; взаимодействие с амбидентными N,S- и N,0-нуклеофилами приводит почти исключительно к N-замещённым перфторалкилированным 1,3-тиазолам.

3. При изучении реакций перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с рядом S-нуклеофилов найдены следующие закономерности:

а) взаимодействие с меркаптанами в нейтральной форме приводит к продуктам присоединения без образования гетероцикла, тогда как с заряженными S-нуклеофилами - к 2-тиозамещенным 4,5-дигидро-1,3-тиазолам с перфторалкильными группами;

б) реакции с меркаптанами в присутствии оснований могут протекать различным образом в зависимости от природы последних: при использовании триэтиламина образуются исключительно производные 2-замещенного 4,5-дигидро-1,3-тиазола, а при использовании карбоната калия в диметилформамиде дополнительно выделен продукт замещения изотиоцианатной группы перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена на алкилтио-группу.

4. Изучено взаимодействие перфторзамещенных 2-азолил-4,5-дигидро-1,3-тиазолов с аммиаком, метиламином, вторичными аминами. Установлено, что реакция протекает с переносом перфторалкилированного гетероцикла на атом азота аминов. Эта реакция предложена как удобный для применения в комбинаторной химии метод синтеза ранее неизвестных (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-аминов.

5. Разработан простой и эффективный способ получения 2-фосфорзамещённых

производных (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-

дигидро-1,3-тиазолов действием Р-нуклеофилов на перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен; в найденных условиях синтеза не происходят типичное десульфирование или внутримолекулярное алкилирование и образование продуктов со связями P-F.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Рогоза A.B., Фурин Г.Г. Взаимодействие 2-метил-З-изотиоцианато-перфторпент-2-ена с азолами // Журн. орган, химии. - 1997. - Т. 33, вып. 5. -С. 777-781.

2. Фурин Г.Г., Прессман JI.C., Рогоза A.B., Салманов И.А. Получение производных 6Н-тиазина-1,3 с использованием перфтор-2-метил-З-изотиоцианпентена-2 // Журн. орган, химии. - 1997. - Т. 33, вып. 5. - С. 782-786.

3. Фурин Г.Г., Рогоза A.B., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В. Синтез, свойства и молекулярная структура некоторых 2-замещенных производных перфтор-5,5-диметил-4-этилиден-4,5-дигидротиазола // Журн. орган, химии. - 1997. - Т. 33, вып. 5. - С. 787-795.

4. Рогоза А.В., Фурин Г.Г. Реакции вторичных аминов с 2-(имидазол-1-ил)-перфтор-5,5-диметил-4-этилиден-2-тиазолином //Изв. АН., сер. хим. - 1997. - № 4. - С. 831-834.

5. Фурин Г.Г., Рогоза А.В. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с азолами // Изв. АН., сер. хим. - 1997. - № 4. - С. 835-837.

6. Рогоза А.В., Фурин Г.Г. Взаимодействие перфтор-2-метил-З-изотиоцианато-2-пентена с S-нуклеофильными реагентами // Журн. общ. химии. - 1999. - Т. 69, вып. 9. - С. 1491-1498.

7. Рогоза А.В., Фурин Г.Г., Гатилов Ю.В., Багрянская И.Ю. Синтез производных 4,5-дигидротиазола взаимодействием перфтор-2-метил-2-пентен-3-илизотиоцианата с амбидентными N,0- и М.Б-нуклеофилами // Изв. АН., сер. хим. -2001. -№ 6. - С. 1027-1031.

8. Рогоза А.В., Фурин Г.Г., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В.Синтез 2-(тетрафторэтилиден)-3,3-бис-трифторметил-2,3-дигидротиазол[3,2-а]-бензимидазола // Изв. АН., сер. хим.-2001. -№ 8. - С. 1446-1448.

9. Рогоза А.В., Фурин Г.Г. Беспрецедентная и эффективная тактика получения тиазолинов из перфтор-2-метил-3-изотиоцианато-2-пентена и некоторых Р-нуклеофилов // Журн. общ. химии. - 2002. - Т. 72, вып. 6. - С. 1024-1029.

10. Furin G.G., Rogoza A.V. The development of perfluoroalkyl substituted uracil derivatives synthesis on the base of urea with perfluoroalkenyl groups // Fluorine Notes (online journal). - 2005. - Vol. 2, № 39.-P. 1-3.

11. Furin G.G., Rogoza A.V. Synthesis of the heterocyclic compounds from the internal perfluoroolefins // Sci. Progr. Abstr. 6th Russian-Ukraine-German Symposium on Fluorine Chemistry. - Novosibirsk, Russia. - 1996. - P. 64.

12. Rogoza A.V. Azolides and related derivatives of perfluoro-5,5-dimethyl-4-ethylidene-2-thiazolin-2-yl as combinatorial chemistry tools // Abstr. International Conference on Natural products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-98). - Novosibirsk, Russia. - 1998. - P. 148.

13. Rogoza A.V. Superlipophilicity (xenophilicity) and microlipophilicity of perfluorinated saturated groups. Part 1. Qualitative selection criteria for biologically active substances containing perfluorinated fragments // Abstr. International Conference on Natural products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-98). - Novosibirsk, Russia. - 1998. - P. 149.

14. Rogoza A.V., Gatilov Y.V. Synthesis, crystal structure and some physical properties of 2(l',2',2',2'-tetrafluoroethylidene)-3,3-bis-trifluoromethyl-2,3-dihydrobenzo[4,5]imidazo[2,l-b]thiazole // Abstr. International Conference on Natural products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-98). -Novosibirsk, Russia. - 1998. - P. 150.

Изд. лиц. ИД № 04060 от 20.02.2001. Подписано к печати и в свет 30.01.2007. Формат 60x84/16. Бумага № 1. Гарнитура «Times New Roman». Печать офсетная. Печ. л. 1,1. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 120. Заказ № 7. Институт неорганической химии им. А.В.Николаева СО РАН. Просп. Акад. Лаврентьева, 3, Новосибирск, 630090

3

j

Список некоторых использованных сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1.

1.1. Факторы, определяющие реакционную способность перфторолефинов.

1.1.1. Факторы, связанные с одноэлектронным переносом.

1.1.2. Структурно-стерические факторы.

1.2.Реакции интернальных перфторолефинов с нуклеофильными реагентами.

1.2.1. Реакции, включающие гидридный перенос.

1.2.2. Реакции с фторид-ионом.

1.2.3. Реакции с кислород- и азот-центрированными нуклеофилами.

1.2.3.1. Реакции N-нуклеофилов.

1.2.3.2. Реакции О-нуклеофилов.

1.2.4. Реакции с углерод-центрированными нуклеофилами.

1.2.5. Реакции с сера- и фосфор-центрированными нуклеофилами.

ГЛАВА 2. Реакции перфтор-2-метилпент-2-ена с гетероциклическими соединениями, имеющими два потенциальных нуклеофильных центра.

2.1. Реакция перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2-тионом.

2.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилом и 5-фтор-урацилом.

ГЛАВА 3. Исследование процессов получения гетероциклических соединений на основе перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена и перфтор-3изоцианато-2-метилпент-2-ена.

3.1. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами.

3.1.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами.

3.1.2. Особенности поведения фосфорсодержащих нуклеофильных реагентов в реакциях с перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-еном.

3.1.3. Реакции с амбидентными N,0- и М,8-нуклеофилами.

3.1.4. Реакции с азотсодержащими нуклеофильными реагентами.

3.1.4.1. Реакции с азолами.

3.1.4.2. Синтез, свойства и молекулярная структура некоторых 2-замещенных производных перфтор-5,5-диметил-4-этилиден-4,5-дигидротиазола.

3.1.4.3. Реакции с вторичными аминами (4£)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-4-(тетра-фторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола.

3.1.4.4. Получение производных 6Н-[1,3]тиазина.ЮЗ

3.2. Реакции перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами.

ГЛАВА 4. Перфтор-2-метилпент-2-ен в реакциях с азолами.

ГЛАВА 5. Экспериментальная часть.

5.1. Физико-химические методы анализа.

5.2. Синтез исходных соединений.

5.3. Данные рентгеноструктурного анализа.

5.4. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с бинуклеофильными агентами.

5.4.1. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2-тионом.

5.4.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилами.

5.5. Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами.

5.5.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами.

5.5.2. Реакции с Р-нуклеофильными реагентами.

5.5.3. Реакции с амбидентными N,0- и М,8-нуклеофилами.

5.5.4. Реакции с азотсодержащими нуклеофилами.

5.6. Реакции (4£)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола с аминами.

5.7. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофилами.

5.8. Реакции перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофилами.

5.9. Реакции перфтор-2-метилпент-2-ена с азолами.

5.10. Перспективы применения и практические результаты испытаний полученных соединений.

Выводы.

Разработка методов получения органических соединений определенной структуры со специфическими свойствами является одной из центральных проблем органической химии. Её решения позволяют выявлять взаимосвязи между структурой и свойствами органических веществ, которые, в отличие от метода сплошного скрининга, являются основой для рационального выбора при поиске новых соединений с улучшенными свойствами.

Известно, что введение атомов фтора и полифторированных остатков является одним из методов полезной модификации как известных соединений «углеводородного» ряда, так и поиска соединений с новым углеродным скелетом, и за прошедшие годы возросло понимание уникальности свойств соединений фтора и появились многие новые направления их использования [16]. Во многих случаях при введении фтора существенным образом увеличивается биологическая активность уже существующего препарата, чем и обусловлено внимание к исследованиям в этом направлении [7-10].

Фторорганические соединения, ошибочно включенные в обменные процессы организмом в результате эффекта маскировки, во многих случаях проявляют биологическую активность, заключающуюся в торможении различных стадий метаболизма. Примером может служить высокая фармакологическая активность фторсодержащих стероидов (противовоспалительное действие) и 5-фторурацила (канцеростатическое действие) [3,10].

Существенным известным фактором при модификации биоактивных молекул и функциональных материалов является высокая липофильность полифторированных (и особенно перфторированных) радикалов. Следует отметить, что введение в соединение атомов фтора не приводит автоматически к усилению полезных свойств, и даже не всегда позволяет их сохранить. И если некоторые свойства, такие, как эффект маскировки или проницаемость, могут быть зачастую предсказаны до синтеза, то часть результатов не может быть объяснена с помощью простых моделей по причине малости накопленных данных. Такая информация может быть получена только путём изучения новых соединений и исследования их биологических свойств.

С учётом того, что доля гетероциклических соединений составляет более половины известных биоактивных соединений, представляется вполне естественным сосредоточить исследование на методах получения гетероциклов с полифторированными остатками.

Гетероциклические молекулы, содержащие атомы фтора, могут быть получены принципиально двумя методами:

1. Прямое введение атомов фтора либо перфторалкильных остатков.

2. Использование для построения гетероциклической системы строительного блока, содержащего атомы фтора.

Первый метод, несмотря на кажущуюся простоту, дорог и иногда требует применения специальной аппаратуры; даже при дальнейшем развитии метода вряд ли будут в полной мере решены вопросы совместимости высокоэлектрофильных фторирующих и полифторалкилирующих реагентов с полифункциональными молекулами.

Второй метод, особенно с учётом широкого круга фторированных продуктов, производимых промышленностью, является более перспективным, так как во многих случаях позволяет использовать хорошо изученные методы органической химии и обычное оборудование.

Одним из доступных классов фторированных соединений являются перфторолефины, которые обладают широкими возможностями для химических трансформаций. Обзор литературных данных по реакциям интернальных перфторолефинов подробно рассмотрен в главе 1.

Анализ имеющихся данных показал, что получение гетероциклических соединений с использованием интернальных перфторолефинов изучено недостаточно.

Целью настоящего исследования являлось изучение подходов к синтезу гетероциклических соединений с перфторалкильными заместителями на основе реакций перфтор-2-метилпент-2-ена и его цианатного и изотиоцианатного производных с нуклеофильными реагентами, а также изучение особенностей химических свойств некоторых полученных соединений.

Перфтор-2-метилпент-2-ен легко доступен синтетически и производится промышленностью, что при положительном результате поисковых исследований позволит непосредственно перейти к экономически выгодному крупномасштабному производству полезных соединений.

В главах 2, 3 и 4 приведены данные собственного исследования, которые указывают на ключевую роль внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с участием полифторалкилсодержащей ненасыщенной молекулы в построении гетероциклической системы.

Показано, что при взаимодействии бензимидазолин-2-тиона с перфтор-2-метилпент-2-еном в присутствии триэтиламина образуется (2Е)-2-(тетра-фторэтилиден)-3,3-бис-(трифторметил)-2,3-дигидро-[1,3]тиазоло-[3,2-а]-бензимидазол, а в случае реакции с урацилом и 5-фторурацилом получены продуктыы замещения атома фтора при двойной связи, которые при нагревании претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием (3£)-6-(F или Н)-3-(тетрафторэтилиден)-2,2-бис(трифторметил)-2,3-дигидро-7Н-[1,3]-оксазоло-[3,2-а]пиримидин-7-она.

При взаимодействии перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с N,0- и К,8-амбидентными нуклеофилами (1,3-тиазолидин-2-тионом, пиридин-2(1 Катионом, пиридин-2(1Н)-оном, 1,3-бензотиазол-2(ЗН)-тионом, 1,3-бензоксазол-2(ЗН)-тионом, тетрагидропиримидин-2(1Н)-тионом) в присутствии триэтиламина образуются только 2-К-замещенные производные тиазолина.

Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с S-нуклео-фильными реагентами (пентафтортиофенолом, изопропилмеркаптаном, бутилмеркаптаном, октилмеркаптаном, 1Ч,1Ч-диэтилдитиокарбаматом натрия и этилксантогенатом калия) приводит к образованию соответствующих 2-замещенных производных 4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, а с бензимидазолин-2-тионом в присутствии триэтиламина - к 1-[(4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-2-[(4Е)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифтор-метил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-илтио]-1 Н-бензимидазолу.

Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с трифенилфосфином и трис(диэтиламино)фосфином в присутствии тетрафторбората натрия, иодида калия и тетрафенилбората натрия приводят к образованию фосфониевых солей с остатком (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола; в случае реакции с триэтилфосфитом в присутствии триметилхлорсилана и с диметил(триметилсилил)фосфитом выделены соответственно диэтил- и диметил[(4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]фосфонаты.

Взаимодействие перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с N-нуклеофилами (морфолином, дибутиламином, пиперидином) в ацетонитриле приводит к продуктам присоединения к изотиоцианатной группы - 1,1-дизамещенным 3-( 1 -пентафторэтил-3,3,3 -трифтор-2-трифторметилпропили-ден)тиомочевинам. Продуктом реакции с диэтиламином является 2-диэтиламино-4-пентафторэтил-5-трифторметил [ 1,3]-тиазин-6-он.

Полученные производные тиомочевины под действием оснований (поташ, триэтиламин) в ДМФА дают 2-диалкиламинопроизводные 6Н-[1,3]тиазина, а 6,6-дифтор-4-(пентафторэтил)-2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-6Н-1,3-тиазин легко гидролизуется, превращаясь в 4-(пентафторэтил)-2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-6Н-1,3-тиазин-6-он.

Перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен реагирует с карбазолом и фенотиазином в присутствии триэтиламина и с 2-пирролидоном в отсутствие основания, давая 2-замещенные производные (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, тогда как с 2-пирролидоном в присутствии триэтиламина выделен и продукт замещения группы N=C=S на пирролидоновый фрагмент.

Перфтор-2-метилпент-2-ен с цианатом натрия дает продукт замещения атома фтора при двойной связи - перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ен, который при нагревании реагирует далее с образованием 1,3-бис[3,3,3-трифтор-1-(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1-енил]-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона.

При взаимодействии перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с азолами (имидазолом, пиразолом, 1,2,4-триазолом, бензотриазолом) в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила образуются (4£)-2-( 1 Н-азол-1 -ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолы, тогда как с пирролом - (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-2-{1-[(4£')-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-пиррол-2-ил}-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол.

В реакциях (4£)-2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола с аммиаком, метиламином, диэтиламином, дибутиламином, морфолином, пиперидином и азепаном в среде тетрагидрофурана выделены производные 2-аминозамещенных (4Е)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазола, а с пиперазином - 1,4-бис[(4£Г)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-пиперазин.

При взаимодействии перфтор-2-метилпент-2-ена с пиразолом, имидазолом, 1,2,4-триазолом и бензо-1,2,3-триазолом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле образуются продукты замещения атома фтора при двойной связи 1 -[3,3,3-трифтор-1 -(пентафторэтил)-2-(трифторметил)-проп-1 -енил]-1Н-пиразол, 1 - [3,3,3 -трифтор-1 -(пентафторэтил)-2-(трифторметил)-проп-1 -енил]-1 Н-имидазол, 1 - [3,3,3 -трифтор-1 -(пентафторэтил)-2-(трифторметил)проп-1 -енил]-1Н-1,2,4-триазол и 1 -[3,3,3-трифтор-1 -(пентафторэтил)-2-(трифтор-метил)-проп-1 -енил]-1Н-1,2,3-бензотриазол соответственно.

выводы

1. Проведено систематическое изучение реакций перфтор-2-метилпент-2-ена, его изотиоцианатного и изоцианатного производных с моно- и бинуклеофилами. Показано, что данные реакции приводят к гетероциклическим соединениям с перфторалкильными группами рядов 1,3-тиазина, 1,3-тиазола, урацила и триазинантриона, а также к продуктам перфторвинилирования и конденсированным гетероциклам с перфторалкильными группами.

2. Установлено, что в реакциях перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена со вторичными аминами образуются только производные перфторалкилированного 1,3-тиазина, а в реакциях с азолами и фосфорсодержащими нуклеофилами - перфторалкилированные производные 1,3-тиазола; взаимодействие с амбидентными N,S- и N,0-нуклеофилами приводит почти исключительно к N-замещённым перфторалкилированным 1,3-тиазолам.

3. При изучении реакций перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с рядом S-нуклеофилов найдены следующие закономерности: а) взаимодействие с меркаптанами в нейтральной форме приводит к продуктам присоединения без образования гетероцикла, тогда как с заряженными S-нуклеофилами - к 2-тиозамещенным 4,5-дигидро-1,3-тиазолам с перфторалкильными группами; б) реакции с меркаптанами в присутствии оснований могут протекать различным образом в зависимости от природы последних: при использовании триэтиламина образуются исключительно производные 2-замещенного 4,5-дигидро- 1,3-тиазола, а при использовании карбоната калия в диметилформамиде дополнительно выделен продукт замещения изотиоцианатной группы перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена на алкилтио-группу.

-1594. Изучено взаимодействие перфторзамещенных 2-азолил-4,5-дигидро-1,3-тиазолов с аммиаком, метиламином, вторичными аминами. Установлено, что реакция протекает с переносом перфторалкилированного гетероцикла на атом азота аминов. Эта реакция предложена как удобный для применения в комбинаторной химии метод синтеза ранее неизвестных (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-аминов.

5. Разработан простой и эффективный способ получения 2-фосфорзамещённых производных (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифторметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолов действием Р-нуклеофилов на перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен; в найденных условиях синтеза не происходят типичное десульфирование или внутримолекулярное алкилирование и образование продуктов со связями P-F.

Заключение

Данные литературного обзора позволяют составить план собственных исследований. Исходя из химических свойств интернальных перфторолефинов, можно предположить, что синтез биоактивных веществ может быть осуществлён с использованием перфторолефинов, если получаемые соединения отвечают следующим структурным требованиям:

Фторированнная часть такого соединения будет представлять собой производное малореакционноспособного три- или тетразамещённого олефина, который достаточно метаболически устойчив и сможет достигнуть свою биологическую мишень, а нефторированная часть полученного биоактивного соединения представляет собой высокоспецифичный к мишени лиганд, который после образования комплекса лиганд-рецептор превращает фторированный фрагмент в высокореакционноспособный терминальный перфторолефин; последний, в результате реакции с нуклеофильными центрами фермента, может образовать ковалентные связи с нуклеофильными группами активного центра, приводя к ингибированию активности последнего.

ГЛАВА 2. Реакции перфтор-2-метилпент-2-еиа с гетероциклическими соединениями, имеющими два потенциальных нуклеофильных центра

Одним из методов получения гетероциклических соединений с перфторалкильными заместителями является действие бинуклеофильных реагентов на интернальные перфторолефины [145]. В случае нуклеофилов, имеющих два потенциальных нуклеофильных центра типа a-b-с с зарядом на атоме а и несвязующей электронной парой на атоме с, реакции внутримолекулярной нуклеофильной циклизации протекают в присутствии оснований, например, при действии на перфтор-2-метилпент-2-ен тиомочевины [146] , азида натрия [147] или на гексафторпропилен этилксантогената калия [148], образуются пятичленные гетероциклические соединения.

2.1. Реакция перфтор-2-метилпент-2-ена с бензоимидазолин-2-тионом

В рамках наших исследований, направленных на синтез потенциально биологически активных соединений, содержащих перфтор-5,5-диметил-4-этилиден-2-тиазолиновый фрагмент, нами показано, что при действии бензимидазолин-2-тиона на перфтор-2-метилпент-2-ен (2) в присутствии триэтиламина образуется [149*], схема 73:

20 (80%)

Схема 73.

Ранее подобная гетероциклическая система была получена действием 4,5-дифенилимидазолин-2-тиона и бензимидазолин-2-тиона на окись гексафторпропилена [150], а также взаимодействием бензимидазолин-2-тиона с дибромэтаном [151].

Нами отработаны оптимальные условия синтеза соединения 20. Можно предположить, что после добавления к соединению 2 бензимидазолин-2-тиона вначале образуется катион А, который затем депротонируется при добавлении триэтиламина, а возникший интермедиат претерпевает внутримолекулярную гетероциклизацию, приводящую к соединению 20 , как показано на схеме 74:

Схема 74.

Применение в качестве растворителя ацетонитрила позволяет получить сначала кинетический продукт А, (что, по-видимому, связано с малой склонностью MeCN к переносу протона и низкой растворимостью в нём соли А), а затем активировать второй нуклеофильный центр.

Структура соединения 20 подтверждена данными спектров ЯМР 'Н, 13С и l9F и рентгеноструктурного анализа.

Пространственная структура соединения 20 показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Кристаллическая структура (2£)-2-(тетрафторэтилиден)-3,3-бис(трифторметил) -2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]- бензимидазола (20) по данным рентгеноструктурного анализа [149*].

По данным РСА, в кристалле соединения 20 две кристаллографически независимые молекулы соединения 20 и т.д. связаны в димеры с помощью сравнительно прочных вторичных связей, образованных атомами S и N (рис.1); сумма ван-дер-Ваальсовых радиусов серы и азота равна 3.32 А[152], то есть значительно больше имеющихся. Ранее подобное взаимодействие было обнаружено для 3-(1-имидазолил)-1,2,4-тиадиазоло[4,5-а]бензимидазола [153] и 2-метилизотиазоло-[5,4-Ь]пиридин-3(2#)-она [154], расстояния S-N в образующихся димерах показаны на схеме 75:

Схема 75.

Длины связей и валентные углы в двух независимых молекулах в пределах погрешности эксперимента практически совпадают со среднестатистическими [155]. Остов молекулы 20 близок к плоскому - среднее отклонение атомов остова (с учётом экзоциклической двойной связи) от среднеквадратичной плоскости составляет ±0.04А. В Кембриджском банке структурных данных [156] имеются данные о 2-(3-гидрокси-3-метил-2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолил)этил-М-(4-фторфенил)карбамате, имеющем сходный остов [157], длины связи в котором близки к геометрии соединения 20. Однако, в отличие от молекулы 20, тиазолидиновый фрагмент неплоский и имеет форму, промежуточную между твист и конвертом, что, по-видимому, вызвано отсутствием экзоциклической двойной связи.

Таким образом, осуществлен синтез конденсированного полициклического гетероциклического соединения 20 с использованием перфтор-2-метилпент-2-ена и амбидентного нуклеофила - бензимидазолин-2-тиона.

2.2. Взаимодействие перфтор-2-метилпент-2-ена с урацилом и 5-фтор-урацилом

Введение перфторалкенильной функции в амиды и имиды карбоновых кислот вместо углеводородных радикалов приводит к улучшению их смазывающих свойств, антикоррозионного воздействия и, что особенно актуально в задаче синтеза биоактивных соединений, к появлению противобактериальной активности [1].

Синтез подобных веществ был осуществлен взаимодействием интернальных перфторолефинов, например перфтор-2-метилпент-2-ена (2), с фталимидом, капролактамом, сукцинимидом и 2-пирролидоном в присутствии триэтиламина [100,158]. Поэтому можно было ожидать образование полициклического соединения при реакции перфтор-2-метилпент-2-ена (2) с урацилом и 5-фторурацилом, в скелете которых можно выделить как амидную, так и имидные группы, то есть, по крайней мере, два потенциальных нуклеофильных центра.

Действительно, нами показано [159*], что такой процесс реализуется при взаимодействии перфторолефина 2 с урацилом и 5-фторурацилом в ДМФА в присутствии поташа. При этом образуются продукты замещения атома фтора при двойной связи 21 и 22 соответственно. Повышение температуры реакции до 60°С и увеличение продолжительности до 4-5 ч приводит к исчезновению соединений 21 и 22 и к образованию продуктов внутримолекулярной нуклеофильной циклизации 23 и 24 соответственно, как приведено на схеме 76: о

Х=Н(21,70%), Х=Н(23,

F(22,61%) 64%), f(24, 53%)

Схема 76.

Вероятный путь реакции перфторолефина 2 с урацилами показан на схеме :

26 27

Схема 77.

Она начинается с атаки нуклеофила (урацила) по интернальной кратной связи с генерацией промежуточного аниона, стабилизация которого осуществляется элиминированием фторид-иона из фрагмента CF. Действие поташа на продукты енон-енольной изомеризации (например, таутомера 25), приводит к генерации О-нуклеофильного центра, ведущего внутримолекулярную нуклеофильную циклизацию через образование анионов 26 и 27; последний элиминирует фторид-ион из фрагмента CF2, что дает конечные продукты реакции 23 и 24. Элиминирование фторид-иона из фрагмента CF2 пентафторэтильной группы ранее постулировалось авторами работы [160].

Строение молекул 22 - 24 подтверждено данными спектроскопии ЯМР, которые интерпретированы с учетом имеющихся сведений для соединений подобного типа.

ГЛАВА 3. Исследование процессов получения гетероциклических соединений на основе перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена и перфтор-3-изоцианато-2-метилпент-2-ена

3.1. Реакции перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ена с нуклеофильными реагентами

3.1.1. Реакции с S-нуклеофильными реагентами

Одним из перспективных направлений поиска препаратов, обладающих высокой биологической активностью, является синтез соединений, имеющих перфторалкильные группы. К таким классам соединений могут быть отнесены производные дитиоугольной кислоты и < гетероциклические соединения на их основе [161]. Гетероциклические соединения с перфторалкильными группами являются ключевыми моделями для определения влияния атомов фтора на биологическую активность [15]. Основные методы их синтеза базируются на реакциях внутримолекулярной нуклеофильной циклизации с затрагиванием орто-атомов фтора бензольного кольца и кратной связи перфторолефинов под действием гетеронуклеофилов [8]. При этом используются, как правило, амбидентные нуклеофильные реагенты. Наличие при кратной связи перфторолефина таких групп как SCN, N=C=S и др. позволяет получать гетероциклические соединения с использованием монофункциональных нуклеофилов.

В литературе описаны единичные случаи действия на перфтор-3-изотиоцианато-2-метилпент-2-ен (18) С-нуклеофилов [162, 163], при этом получены производные 4,5-дигидро-1,3-тиазола с заместителем в положении 2, а при действии диизопропиламина было выделено 2-диалкиламино-производное 6Н-1,3-тиазина [164*].

Нами исследовано действие нуклеофильных реагентов на соединение 18 с целью получения производных дигидро-1,3-тиазола, имеющих в положении 2 серусодержащие заместители [165*]. Для выявления факторов, влияющих на образование гетероциклов, были использованы S-нуклеофилы как в нейтральной форме (алкилмеркаптаны, пентафтортиофенол, бензимидазо-лин-2-тион), так и в заряженной (М,М-диэтилдитиокарбамат натрия, этил- и метилксантогенат калия), а также алкилмеркаптаны и пентафтортиофенол в присутствии оснований - триэтиламина и карбоната калия.

Соединение 18 гладко реагирует с изопропилмеркаптаном и пентафтор-тиофенолом в среде ацетонитрила при 40-50°С, образуя изопропиловый и пентафтортиофениловый эфиры Ы-(перфтор-2-метил-2Н-пент-3-илиден)-дитиокарбаминовой кислоты 28, 29. В случае реакции соединения 18 с изопропил-, бутил- и октилмеркаптаном в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина происходит образование 2-изопропил-, бутил- и октил- (4£)-4-(тетрафторэтилиден)-5,5-бис(трифтометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолов 30 ,31 и 33 соответственно.

В то же время в присутствии К2СО3 реакция соединения 18 с бутил-меркаптаном в диметилформамиде приводит к смеси 4,5-дигидро-1,3-тиазола 31 и 3-(бутилтио)-1,1,1,4,4,5,5,5-октафтор-2-(трифторметил)пент-2-ену 32, схема 78:

Nu= i-PrS (28,65%), C6F5S(29,35%)

Nu F

18

ДМФА

32 (50%)

SBu

31 (50%) F

BuS (31,90%) C8H17S (33,84%) C6F5S (34,82%)

Nu

Схема 78.

Соединение 32 может быть получено также из бутилмеркаптана и перфтор-2-метилпент-2-ена (2) в присутствии карбоната калия в среде ацетонитрила при 50°С в течение 5 ч. По схеме 78 соединение 32, вероятно, образуется при замещении S-нуклеофилом группы N=C=S.

Реакция соединения 18 с пентафтортиофенолом и с бензимидазолин-2-тионом в присутствии триэтиламина в ацетонитриле приводит к образованию соединений 34 и 35. Бензимидазолин-2-тион является полифункциональным нуклеофилом, что приводит к формированию двух дигидротиазольных циклов. Реакция протекает гладко при использовании двух эквивалентов соединения 18. В отличие от реакции с вторичными аминами [164*], соединение 18 под действием бензимидазолин-2-тиона образует 5-членный гетероцикл (образование 2-замещённого 4,5-дигидро-1,3-тиазола при реакции азолов с соединением 18 смотри [166*]), как показано на схеме 79:

8 С 9 Г V. Г н со

РзС^^СВД

F3C N=C=S 18

NEt3,MeCN N ч

SNa

MeCN

36 (56%)

Схема 79.

Заряженные S-нуклеофилы, в частности, Ы^-диэтилдитиокарбамат натрия и этилксантогенат калия при взаимодействии с соединением 18 образуют 2-тиозамещенные производные 4,5-дигидро1,3-тиазола 36 и 37. Соединение 37 термически неустойчиво, при повышенной температуре, например при нагревании реакционной смеси до 50°С или при перегонке, оно превращается в соединение 38 ( см. также [167]). При этом выделяется газ, ИК спектр которого идентичен ИК спектру сероокиси углерода (COS) [168].

Строение соединения 37 подтверждено данными спектров ЯМР ,9F и 13С. Оказалось, что на термическую стабильность группы S-C(S)OAlk в положении 2 дигидро-1,3-тиазола, оказывает влияние размер алкильной группы. Например, в случае реакции соединения 18 с метилксантогенатом калия (Alk = ОСН3) не удается в этих условиях выделить соответствующее производное дитиокарбонатное 4,5-дигидро-1,3-тиазола, а образуется только соединение 39. f

ЕЮС^

SK cf2cf3

FiC n—с—s

18

MeCN, 5-20°С, 8ч Т 0Et

SY s 37(71%) меос;

SK

Et

38 (66%)

50°C, 4ч

39 (81%) Схема 80.

Для реакций соединения 18 с S-нуклеофильными реагентами можно предположить пути протекания процесса, изображённые на схеме 81.

В отсутствие оснований алкилмеркаптан взаимодействует с соединением 18 с образованием продукта присоединения 40. В присутствии оснований (триэтиламина или К2С03) заряженный нуклеофил атакует группу N=C=S соединения 18 и образует анион А. Внутримолекулярная циклизация этого аниона приводит к карбаниону Б, который за счет элиминирования фторид иона из фрагмента CF2 превращается в производное 4,5-дигидро-1,3-тиазола 31.

RSH

C2F5

CF3)2CH-^ S N—\ 40 SR

RS"

K2C03 (NEt3)

CF3)2C=( © -A SR

F3C C2F5i

FjC^ Qj

SR

Б J

VN

I 31 (R=Bu) SR

Схема 81.

Бензимидазолин-2-тион реагирует с соединением 18 по обоим нуклеофильным центрам, образуя соединение 35 с двумя 4,5-дигид-ротиазольными кольцами, которые с бензимидазолом связаны по связям С2 -N и С -S. Строение синтезированных соединений подтверждено данными спектров РЖ, ЯМР 'Н, 13С, 19F (табл.4) и масс-спектрометрией.

1. Новое в технологии соединений фтора/ Под ред. Н. Исикава, пер. с японск. Под ред. А.В. Фокина. М., Мир. -1984. 592с.

2. Welch, J.T. Advances in the preparation of biologically active organofluorine compounds // Tetrahedron -1987. V. 43. -N 14. - P. 3123-3197.

3. Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications / Filler, R., Kobayashi, Y., Yagupolskii, L.M., eds. Studies in Organic Chemistry 48. Elsevier Science Publishers : Amsterdam. Netherlands B.V. -1993. -386p.

4. Synthetic fluorine chemistry/ Olah G.A., Chambers R.D., Prakash G.K.S., eds. Wiley-Interscience Publication. New York, Chichester, Brisbane-Toronto-Singapore.-1992.-416p.

5. Fluorine in Bioorganic Chemistry/Welch, J.T., Eswarakrishnan, S., eds. Wiley, New York.- 1991.-261p.

6. Фтор. Химия и применение: пер. с японск./ Под ред. Исикава Н., Кобаяси Ё.1. М.: Мир, 1982.-280с., ил.

7. Фурин Г.Г. Новое в развитии синтетических методов получения фторсодержащих гетероциклических соединений// Журн. орган, химии.- 1994. -Т. 30, вып. И.-С. 1704-1758.

8. Furin G.G. Fluorine-Containing Heterocycles. Part III : Synthesis of Perfluoroalkyl Heterocycles Using Perfluoroolefins Containing a Reactive Group at the Double Bond // Adv. Heterocycl. Chem. 2005. -Vol. 88. -P. 231-309.

9. Silvester M.J. Fluoroheterocyclic Compounds: Synthesis, Reactions and Commercial Applications//Aldrichimica Acta.-1991.-Vol. 24, № 2.- P. 31-38.

10. Organofluorine Chemistry. Principles and Commercial Applications/ Banks R.E, Smart B.E, Tatlow J.C, eds. N.Y.: Plenum Press, 1994. - 644p.

11. Chemistry of Organic Fluorine Compounds II. A Critical Review/ Hudlicky M, Pavlath A.E, eds. ACS Monograph 187, American Chemical Society, Washington, DC. 1995. - 1296p.

12. Organofluorine compounds in medicinal chemistry and biomedical applications/ Filler R, Kobayashi Y, Yagupolskii I.M, eds. Studies in Organic Chemistry 48, Elsevier Science Publishers B.V, Amsterdam. 1993. - 386p.

13. Organofluorine Chemistry. Fluorinated Alkenes and Reactive Intermediates/ Chambers R.D, ed. Topics in Current Chemistry 143, Springer Verlag, Berlin. -1997.-244p.

14. Organofluorine Chemistry. Techniques and Synthons/ Chambers R.D, ed. Topics in Current Chemistry 143, Springer Verlag, Berlin. 1997. - 253p.

15. Burger K, Wuchenpfennig U, Brunner E. Fluoro heterocycles with five-membered rings// Adv. Heterocycl. Chem. 1994. - Vol. 60. -P.l-64.

16. Фурин Г.Г. Органические синтоны кремния, содержащие перфторированные радикалы, как нуклеофильные реагенты и их использование в органическом синтезе// Журн. орган, химии 1997. - Т. 33, вып. 9. - С.1287-1319.

17. Чамберс Р.Д, Моббс Р.Г. Ионные реакции перфторолефинов// Успехи химии фтора/ Под ред. Стэйси М.: пер. с англ. Под ред. Сергеева А.П. Л.: Химия, 1970. - Т. 3-4. - С. 254-334.

18. Фурин Г.Г. Фосфорсодержащие нуклеофилы в реакциях с полифторированными органическими соединениями// Успехи химии. -1993.-Т. 63, №3.-С. 267-283.

19. Carpenter W.R., Palenic GJ. The Action of Cyanide Ion on 1,2-Dichlorohexafluorocyclopentene // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32, № 4. - P. 1219-1220.

20. Burdeniuc J., Chupka W., Crabtree R.H. New Reaction of Saturated Fluorocarbons: Partial Reduction by NH3 with Hg Photosensibilization// J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol.117, № 40. - P. 10119-10120.

21. MacNicol D.D., Robertson C.D. New and unexpected reactivity of saturated fluorocarbons // Nature(London). 1988. - Vol. 332, № 6159. - P.59-61.

22. Burdon J. Electron Transfer Mechanisms in Organo-fluorine Chemistry// Thesis of First Soviet-British Symposium on Fluorine Chemistry, Novosibirsk. 1991. -P.135-145.

23. Williams D.E., Houpt D J. Fluorine nonbonded potential parameters derived from crystalline perfluorocarbons// Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Sci. 1986. -Vol. B42, №3.-P. 286-295.

24. Exploring QSAR. Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants/ Hansch C., Leo A., Hoekman D.H. ACS Professional Reference Book, American Chemical Society, Washington, DC. 1995. - 347p.

25. Thornber C.W. Isosterism and molecular modification in drug design// Chem. Soc. Rev. 1979. - № 8. - P. 563-580.

26. Della E.W. Conformational Analysis. The Trifluoromethyl Group// J. Am. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89, № 20. - P. 5221-5224.

27. Hirsch J. A. Table of conformational energies// Top. Stereochem. 1967. - Vol. 1. -P. 199-222.

28. Gallo R. Treatment of steric effects// Prog. Phys. Org. Chem. 1983. - Vol. 14. -P.l15-163.

29. Bott G, Field L.D, and Sternhell S. Steric Effects. A Study of a Rationally Designed System// J. Am. Chem. Soc. 1980. - Vol. 102, № 17. - P. 5618-5626.

30. Dawson W.H., Hunter D.H, Willis C.J. «syn-anti-Isomerization» of the N-heptafluoroisopropylimine of Hexafluoroacetone, Steric Effects or Negative Hyperconjugation?//J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980.-№ 18.-P. 874-875.

31. Molecular Spectroscopy / West R.S,ed. Heyden & Sons, London. 1977. - 320p.

32. Domelsmith L.M, Houk K.N, Piedrachita C, Dolbier W.J. The Photoelectron Spectrum of 1,1-DifIuoroallene. On л-Electron Donation and Withdrawal by Fluorine// J. Am. Chem. Soc. 1978. - Vol.100, № 22. - P. 6908-6911.

33. Dixon D.A, Smart В.Е. Molecular structures, electronic properties and energetics of fluorinated allenes and isomeric acetylenes// J. Phys. Chem. 1989. - Vol. 93, №23.-P. 7772-7780.

34. Evans H.H, Fields R, Haszeldine R.N, Illingworth M. Fluoroolefins. Part VIII. Preparation and Some Properties of Perfluoro-2,3-dimethylbut-2-ene and Some Trifluoromethyl Ethylenes// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1973. - № 6. - P. 649-654.

35. Органическая химия фтора: пер. с англ./ Шеппард У., Шартс К. М.: Мир, 1972.-480с.

36. Burton D., Johnson R.L. Selective Reduction of Polyhalogenated Olefins with Sodium Borohydride// J. Am. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86, № 23. -P. 53615362.

37. Burton D., Johnson R.L. The Effect of Ring Size and Nucleophile Size and Rearrangements Reactions of Alicyclic Polyfluorinated Olefins// Tetrahedron Lett. 1966. - № 24. - P. 2681-2686.

38. Johnson R.L., Burton D.J. Diborane and inorganic fluorides as a reducing agent for perfluorinated olefins // Tetrahedron Lett. -1965. № 44. - P. 4079-4084.

39. Фторид-ион в органической химии/ Якобсон Г.Г., Бардин В.В. -Новосибирск: Наука. 1986. - 316с.

40. Кнунянц И.Л., Полищук В.Р. Новые данные о реакциях фторорганических соединений// Успехи химии. 1976. - Т. 45, № 7. - С. 1139-1176.

41. Smart В.Е., Middleton W.J., Farnham W.B. Stable Perfluoroalkyl Carbanion Salts // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108, № 16. - P. 4905-4907.

42. Bayliff A.E., Chambers R.D. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 34. Stable Perfluorinated Carbanions// J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1988. - № 2. - P. 201-208.

43. Chambers R.D., Taylor G., Powell R.L. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 18. Derivatives of Perfluorocycloalkenes// J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1980. - . № 2. - P. 429-434.

44. Chambers R.D, Taylor G, Powell R.L. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 17. Oligomers of Perfluorocyclobutene// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1980. - № 2.-P. 426-428.

45. Chambers R.D, Cheburkov Y.A, Tanabe Т., Vaughan J.F.S. An intermolecular migration of trifluoromethyl anion// J. Fluor. Chem. 1995. - Vol. 74, № 2. - P. 227-228.

46. Chambers R.D, Kirk J.R, Taylor G, Powell R.L. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 25. A Fluoride-ion-induced Sceletal Rearrangement// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1982. -№ 3. - P. 673-676.

47. Fluka-Riedel-de Наёп Laboratory Chemicals and Analytical Reagents. Catalog 1999/2000.- 1640p.

48. Crespan C.G. Fluorinated Imines and Hydrazones// J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34, № l.-P. 42-45.

49. Курыкин M.A, Герман JI.C, Кнунянц И.Л. Реакция транс-перфторпентена-2 с аммиаком // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1980. -№ 12. - С. 2827-2829.

50. Robson Р, Roylance J, Stephens R, Tatlow J.C, and Worthington R.E. Polyfluorocycloalkenes. Part П. Reaction of Decafluorocyclohexene with Ammonia and with Isopropylamine// J. Chem. Soc, Suppl I. 1964. - № 12. - P. 5748-5753.

51. Doyle A.M., Pedler A.E. Electrochemical Reactions of Fluoro-compounds. Part П. The Preparations of Substituted Fluoro-aromatic Derivatives// J. Chem. Soc, Sect. C. 1971. -№ 2. -P.282-288.

52. Фурин Г.Г., Жужгов Э.Л. Взаимодействие перфтор-2-метил-2-пентена с гексаметилдисилазаном и гексаметилдисилоксаном// Журн. общ. химии. -1998.-Т. 68, № 1,-С. 42-48.

53. Bartlett S., Chambers R.D., Lindley А.А. Reactions involving Fluoride Ion. Part 20. Competition between Isomerization and Nucleophilic Attack on a Perfluoroalkene// J. Chem. Soc., PerkinTrans. I. 1980. -№ 7.-P. 1551-1554.

54. Del'tsova D.P., Gervits L.L., Kadyrov A.A. Interaction of hexafluoropropene with ammonia and primary amines// J. Fluor. Chem. 1996. - Vol. 79, № 1. - P. 97102.

55. England D.C., Piecara J.C. Reactions of amines with a dimer of hexafluoropropene and with a perfluorovinyl sulfide prepared with hexafluoropropene//J. Fluor. Chem. 1981. - Vol. 17, № 3. - P. 265-288.

56. Фурин Г.Г., Лопырёв B.A., Жужгов Э.Л., Процук Н.И. Синтез производных азетидина на основе перфтор-2-метил-2-пентена и некоторых первичных аминов//Журн. орган, химии. -2000. Т. 36, вып.1. - С. 109-115.

57. Chen L, Wang J., Wu W. Reaction of tetrafluoroethylene oligomers. Щ. Reaction of tetramer of tetrafluoroethylene with aliphatic amines// Huaxue Xuebao. 1983.- V. 41, № 5. P. 457-462// Chem. Abstr. - 1983. - Vol. 99. - ref. №87624.

58. Chi K.W., Furin G.G, Bagryanskaya I.Y., Gatilov Y.V. Reaction of perfluoro-2-methylpent-2-ene and perfluoro-5-azanon-4-ene with aniline and its derivatives// J. Fluor. Chem. 2000. - Vol. 104, № 2. - P. 263-271.

59. Flowers W.T, Haszeldine R.N, Owen C.R, Thomas A. Reaction of Aromatic or Heterocyclic Amines and Perfluoro-2-methylpent-2-ene to give Fused Pyrimidines, Ketenimines, or Enamines// J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1974.- № 4. P. 134-135.

60. Moldavsky D.D, Kaurova G.I, Bispen T.A, Furin G.G. Partially fluorinated enamines and their electrochemical fluorination// J. Fluor. Chem. 1993. - Vol. 63, №3.-P. 193-201.

61. Снегирёв В.Ф, Захарова E.B, Макаров K.H, Кнунянц И. Взаимодействие вторичных аминов с димерами гексафторпропилена// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1983. - № 11. - С. 2561-2568.

62. Bagramov G.G, Bagramova M.D. Bis-hydrazones of aliphatic polyfluorinated a-dicarbonyl compounds// J. Fluor. Chem. 1996. - Vol.79. -№ 1. - P. 39-43.

63. Баграмова М.Д, Герман JI.C. Неожиданное образование а-гидразона при взаимодействии перфтор-4-метилпентена-2 с гидразингидратом// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1991. - № 6. - С. 1463-1464.

64. Кнунянц ИЛ, Стручков Ю.Т, Баграмова М.Д, Еспенбетов А.А. Синтез полигидразонов циклических поликетонов и рентгеноструктурное исследование тетракисгидразона циклобутантетраона// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1985. - № 5. - С. 1097-1101.

65. МсВее Е.Т, Turner S.S, Horton C.J, Stefani A.J. Reaction of Amines with Cyclic Fluorinated Olefins // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30, № 11. - P. 36983705.

66. Кнунянц И. Л., Быховская Э.Г., Фросин В.Н. О взаимодействии гидроксиламина с ср-олефинами// Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. 1964. - Т. 9, № 5. - С. 598-599.

67. Беккер Р.А., Попкова В.Я., Кнунянц И.Л. Новая кето-енольная система с метастабильным енольным компонентом// Докл. АН СССР. 1977. - Т.233 -№4.-С. 591-594.

68. Беккер Р.А., Попкова В.Я., Кнунянц И.Л. 1-Оксигептафтор-1-циклопентен// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1978. - № 2. - С. 493-495.

69. Жужгов Э.Л., Фурин Г.Г. Полифторированные органические соединения. X. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с азидом натрия// Журн. орган, химии. 1997. - Т. 33, вып. 5. - С. 772-776.

70. Попкова В.Я., Мысов Е.И., Галахов М.В., Османов В.К., Герман Л.С. а,(3-Непредельные фторсодержащие тиоцианаты// Изв. АН СССР, Сер. хим. -1990.-№12.-С. 2862-2865.

71. Беккер Р.А., Попкова В.Я., Кнунянц И.Л. Фторсодержащие карбоновые кислоты с концевой кратной связью// Докл. АН СССР. 1978. - Т. 239, № 2. -С. 330-333

72. Stockel R.F., Beachem М.Т., Megson F.H. Hydrolysis of Alicyclic Perhalo Olefins// J. Org. Chem. 1965. - Vol.30, № 5. - P. 1629-1632.

73. Беккер P.A., Попкова В.Я., Кнунянц И.Л. Перфторированные енолы алициклического ряда // Докл. АН СССР. 1976. - Т. 229, № 4. - С. 870-873.

74. Беккер Р.А., Попкова В.Я. Фторсодержащие кето-енольные системы циклогексанового ряда // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1978. - № 12. - С. 27752780.

75. Молдавский Д.Д., Биспен Т.А., Фурин Г.Г., Жужгов Э.Л. Синтез перфторированных диалкиловых эфиров из продуктов реакции димеров гексафторпропилена с метиловым спиртом // Журн. прикл. химии. 1996. -Т. 69.-Вып. 4.-С. 636-644.

76. Молдавский Д.Д., Фурин Г.Г. Взаимодействие полифторированных спиртов с ненасыщенными фторорганическими соединениями // Журн. прикл. химии. 1995.-Т. 68, вып. 12.-С. 2018-2022.

77. Fluorinated Surfactants: Synthesis-Properties-Application/Kissa E., ed. Surfactants Sci., Ser.(B), Marcel Dekker, Inc.: New York-Basel-Hong Kong. -1994.-469p.

78. Снегирёв В.Ф., Макаров K.H. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с О-нуклеофилами //Изв. АН СССР, Сер. хим. 1986. -№1. - С. 106-119.

79. Makarov K.N., Gervits L.L., Cheburkov Yu.A., Knunyants I.L. Hexafluoropropene Trimer. Synthesis and Properties of Functional Derivatives // J. Fluor. Chem. 1977. - Vol. 10, № 4. - P. 323-327.

80. Maruta M., Ishikawa N. Mode of the nucleophilic reaction of F-2,4-dimethyl-3-heptene and phenol // J. Fluor. Chem. 1979. - V. 13, № 5. - P. 421-429.

81. Tomota H., Masaoka K., Nemoto F. Preparation of (perfluoroalkenyloxy)anilines as materials for pharmaceuticals, agrochemicals, and surfactants // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 63,178,551 87,178,551. // Chem. Abstr. 1988. - Vol. 108, № 7. - ref. 55648w.

82. Deyama K., Tomota H. Preparation of (perfluoroalkenyloxy)-l,2-methylenedioxybenzene and related compounds as surface-modifying agents // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 08,41,04596,41,045. // Chem. Abstr. 1996. -Vol.124,№25.-ref. 343275.

83. Снегирёв В.Ф., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т. Взаимодействие гексафторпропилена и его олигомеров с ацетоноксимом // Изв. АН, Сер. хим. 1994. - № 6. - С. 1068-1072.

84. Снегирёв В.Ф., Антипин М.Ю., Хрусталёв В.Н., Стручков Ю.Т. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с оксимами циклоалканонов.

85. Новые примеры перегруппировки Бекмана-Чепмена // Изв. АН, Сер. хим. -1994.-№6.-С. 1073-1077.

86. Снегирёв В.Ф, Науменко И.А. Новые фторсодержащие изоксалидины // Изв. АН, Сер. хим. 1994.-№8.-С. 1449-1451.

87. Фурин Г.Г, Миллер А.О. Полифторированные органические соединения.У. Взаимодействие перфтор-2-метил-2-пентена с оксимом ацетофенона и его триметилсилиловым эфиром // Журн. общ. химии. 1997. -Т.67, вып.б.-С. 967-971.

88. Ono Т, Henderson Р.В. Novel epoxidation of perfluoroalkenes with N,N-diethylhydroxylamine // Chem. Commun. 1996. - № 6. - P.763-764.

89. Chambers R.D., Vaughan J.F.C, Mullins S.J. An unusual rearrangements of a diepoxide // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1995. - № 6. - P. 629.

90. Chambers R.D, Vaughan J.F.C, Mullins S.J. Synthesis of perfluorinated epoxides, diepoxides, and novel rearrangements // Res. Chem. Intermed. 1996. -№ 22. - P. 703-705.

91. Коленко И.П, Филякова Т.И, Запевалов А.Я, Лурье Э.П. Окиси фторолефинов. Сообщение 1. Новый метод синтеза перфторированных эпоксиалканов //Изв. АН СССР, Сер. хим. 1979. -№ 11. - С. 2509-2512.

92. Запевалов А.Я, Филякова Т.И, Коленко И.П. Окиси димеров гексафторпропилена // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1979. - № 12. - С. 28122814.

93. Филякова Т.И, Запевалов А.Я, Песчанский Н.В, Кодесс М.И, Коленко И.П. Транс-перфторгексен-3 и его а-окись// Изв. АН СССР, Сер. хим. -1981.-№ И.-С. 2612-2613.

94. Запевалов А.Я, Филякова Т.И, Песчанский Н.В, Коленко И.П, Кодесс М.И. Синтез и некоторые свойства 1,2-эпоксиперфторциклогексана// Журн. орган, химии. 1986. - Т. 22, вып. 10. - С. 2088-2092.

95. Макаров К.Н, Плетнёв С.И, Гервиц JI.JI, Натаров В.П, Прокудин И.П, Кнунянц И.Л. Функциональные производные перфтордекалина// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1986. - № 6. - С. 1313-1314.

96. Сое P.L, Mott A.W., Tatlow J.C. Polyfluoro-l,2-epoxy-alkanes and cycloalkanes. Part I. Preparation of some polyfluoro-l,2-epoxycyclohexanes// J. Fluor. Chem. 1982. - Vol. 20, № 2. - P. 243-254.

97. Сое P.L, Sellars A, Tatlow J.C. Polyfluoro-l,2-epoxy-alkanes and cycloalkanes. Part Щ. Some 1,2-epoxides derived from oligomers of tetrafluoroethylene// J. Fluor. Chem. 1985. - Vol. 20, № 2. - P. 103-114.

98. Сое P.L, Mott A.W, Tatlow J.C. Polyfluoro-l,2-epoxy-alkanes and cycloalkanes. Part V. Some polyfluoro-1,2-epoxides in the cycloheptane series// J. Fluor. Chem. 1985. - Vol. 30, № 3. - P. 297-308.

99. Сое P.L, Mott A.W, Tatlow J.C. Polyfluoro-l,2-epoxy-alkanes and cycloalkanes. Part VI. The synthesis and some reactions of 1-trifluoromethyl-nonafluoro-l,2-epoxycyclohexane// J. Fluor. Chem. 1990. - Vol. 49. - № 1. - P. 21-31.

100. Филякова Т.И, Песчанский H.B, Кодесс М.И, Запевалов А.Я, Коленко И.П. Стереохимия реакции эпоксидирования интернальных перфторалкенов гипохлоритом натрия// Журн. орган, химии. 1988. - Т. 24, вып. 2. - С.371-377.

101. Запевалов А.Я, Филякова Т.И, Песчанский Н.В, Кодесс М.И, Коленко И.П. Синтез и превращения окиси перфтор-(2,4-диметил-3-гептена)// Журн. орган, химии. 1984. - Т. 20, вып. 11. - С. 2267-2273.

102. Запевалов А.Я, Филякова Т.И, Песчанский Н.В, Кодесс М.И, Коленко И.П. Синтез и реакции окисей тримеров гексафторпропилена// Журн. орган, химии. 1985. - Т. 21, вып.Ю. - С. 2113-2119.

103. Bruce M.R, Chambers R.D, Kirk J.R. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 30. Preparation and Reactions of Epoxides Derived from Perfluoroalkyl Substituted Alkenes// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1984. - № 7. - P. 13911395.

104. Husain C.Z., Plevey R.G, Tatlow J.C. Polyfluorocycloalkanes. Part 20. The preparation of perfluoro-alkane and cycloalkanediols// Bull. Soc. Chim. Fr. -1986.-№ 6.-P. 891-894.

105. Постовой С.А, Зейфман Ю.В. Фторированные а-оксикетоны// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1987. -№ 4. - С. 892-894.

106. Кнунянц И.Л., Постовой С.А, Делягина Н.И, Зейфман Ю.В. Парциальное окисление интернальных фторолефинов перманганатом калия// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1987. -№ 10. - С. 2256-2261.

107. Dixon S. Elimination Reaction of Fluoroolefins with Organolithium Compounds// J. Org. Chem. 1956. - Vol. 21, № 4. - P. 400-403.

108. Park J.D, Fontanelli R. Some Reactions of Fluorinated Cyclobutenes with Grignard Reagents//J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, № 1. - P. 258-260.

109. Tarrant P., Heyes J. Fluoroolefins. XIL The Reactions of Allylmagnesium Bromide with Fluoro Olefins// J. Org. Chem.- 1965.- Vol. 30, № 5. P.1485-1487.

110. Chambers R.D., Korn S.R, Sanford G. Reactions Involving Fluoride Ion. Part 36. Aromatic Amines as Carbon Nucleophiles in Reactions with Unsaturated Fluorocarbons// J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1994. - № 1. - P. 71-74.

111. Миллер A.O, Фурин Г.Г. Использование трис(пентафторфенил)висмута в качестве арилирующего реагента// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1994. - № 1. -С.171-172.

112. Miller A.O, Furin G.G. New Nucleophilic Arylating Reagents: Tris(pentafluorophenyl)phosphine, -arsine and stibine// Mendeleev Commun. -1994.-№5.-P. 166-167.

113. Bardin V.V., Rogoza L.N., Furin G.G. Reactions of triethylgermylpentafluorobenzene with some electrophilic agents// Heteroat. Chem.- 1994.-Vol. 5,№ 1.-P. 91-95.

114. Farnham W.B. Process for producting fluorinated organic compounds/US Pat. 5171893(to E.I. Du Pont de Nemours and Co.).

115. Rapp K.E., Pruett R.L. Barr J.T., Bahner C.T., Gibson J.D., Lafferty R.H. Reactions of Polyfluoroolefins. I. Preparations of Sulfides and Sulfones// J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72, № 8. - P. 3642-3646.

116. Maruta M., Ishikawa N. Some unusual reactions of dimers of F-propene with thiols// J. Fluor. Chem. 1979. - Vol. 13, № 2. - P. 111-122.

117. Makarov K.N., Nicolaeva E.E., Snegirev V.F. Reactions of hexafluoropropene trimers with thiols// J. Fluor. Chem. 1990. - Vol.48, № 1. - P. 133-142.

118. Kitazume Т., Sasaki S., Ishikawa N. Reactions of F-propene and its dimer with sodium dialkyldithiocarbamate// J. Fluor. Chem.- 1978. -Vol. 12.-N 3.-P. 193-202.

119. Stockel R.F., Megson F., Beachem M.T. Reaction of 1,2-Dichloroperfluorocycloalkenes and Perfluorocycloalkenes with Various Trivalent Phosphines// J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33, № 12. - P. 4395-4397.

120. Bauer G., Haegele G. Phosphoranes as intermediates in the Michaelis- Arbuzov reaction// Angew. Chem. 1977. - Bd. 89, № 7. - S. 493-494.

121. Bauer G., Haegele G. Reactions of polyhalogenated cyclobutenes with trimethyl phosphite// Z. Naturforsch., Teil B. 1979. - Bd. 34B, № 9. - S. 1252-1259.

122. Степанов А.А., Рожков И.Н., Кнунянц И.Л. Новый метод синтеза перфторированных сопряжённых диенов восстановительной димеризацией перфторолефинов// Изв. АН СССР, Сер. хим. 1981. - № 3. -С. 701-702.

123. Furin G.G. Fluorine-Containing Heterocycles. Part I. Synthesis by Intramolecular Cyclization //Advances in Heterocyclic Chemistry. -2004. -Vol. 86. -P. 129-224.

124. Фурин Г.Г., Гатилов Ю.В. Взаимодействие перфтор-2-метилпентена-2 с тиомочевиной//Химия гетероцикл. соед. -1993. -№ 2. -С. 253-256.

125. Kawa Н., Hamouda Н.А., Ishikawa N. Nucleophilic reactions of hexafluoro-1,2-epoxypropane with 1.,2-bifunctional ethanes// Bull. Chem. Soc. Jpn. -1980. -Vol. 53, № 6. -P. 1694-1697; Chem. Abstr. I980.-Vol. 93.-ref. 186262k.

126. Dou H.J.-M., Ludwikow M., Hassanaly P., Kister J., and Metzger J. Synthesed'heterocycles en Catalyse par Transfert de Phase// J. Heterocycl. Chem.-I980.-Vol. 17, № 2.-P. 393-395.

127. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М., Новые применения Ван-дер-ваальсовых радиусов в химии.//Усп. химии.-1995.-Т. 64, № 5.- С. 446-461.

128. Haugwitz R.D., Toeplitz В., and Gougoutas J.Z. Novel Synyhesis and X-Ray Crystal Structure of the l,2,4-Thiadiazolo4,5-a.benzimidazole Ring System // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1977.- № 20.-P. 736-737.

129. Martinez-Merino V., Garcia J.I., Mayoral J.A., Gil M.J., Zabalza J.M., Fayet J.P., Vertut M.C., Carpy A., and Gonzalez A. Molecular Modelling of the Isothiazolo5,4-Z).pyridine-3(2//)-one//Tetrahedron.-1996.-Vol. 52, № 26.- P. 8947-8956.

130. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R. Tables of bond Lengths by X-Ray and Neutron Diffracttion. Part 1. Bond Lengths in Organic Compounds //J. Chem. Soc., Perkin Trans.II. -1987. -№ 12. -P.S1-S19.

131. Cambridge Structural Database System,Version 5.15,2000 год.

132. D'Amico J.J., Bollinger F.G., Thompson M., Freeman J.I., Dahl W.E., and Pustinger J.V. Synthesis of Heterocyclic Compounds from 3-Acethyl-3-chloropropyl Acetate// J. Heterocycl. Chem.-1988.-Vol. 25.- P. 1193-1198.

133. Попкова В.Я. Фторорганические производные двухвалентной серы/Дисс. док. хим. наук. -Москва, ИНЭОС. -1995.-78с.

134. Degani I, Fochi R, Regondi V. The Phase Transfer Synthesis of Unsymmetrical Dialkyl Sulfides via 0,5-DiaIkyl Dithiocarbonates // Synthesis.- 1979.-№ 3. -P. 178-181.

135. Sadtler special collection : gases and vapors high resolution infrared spectra/ Philadelphia : Sadtler Research Lab.- 1972.- Vol. 1, № G.- P. 141.

136. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул/ Изд. ИЛ.- М.-1963.- 507 с. The Infra-red Spectra of Complex Molecules. By L.J. Bellamy. London : Methuen. Co, LTD New York : John Wiley. Sons, Inc.

137. Curran D.P. Strategy-Level Separation in Organic Synthesys // Angew. Chem, Int. Ed.- 1998.- Vol. 37, № 3.- P. 1174-1196.

138. Bhattachakyya P, Gudmunsen D, Hope E.G., Kemmit R.D, Paige D.R, Stuart A.M. Phosphous (III) Ligands with fluorous ponitails // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I.- 1997. -№ 24.- P. 3609-3612.

139. Chambers R.D, Edwards A.R. Perfluorocarbon fluids as solvent replacement // J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1997. -№ 24.- P. 3623-3627.

140. Вершилов C.B, Попова Jl.M, Мунгалов B.E, Рябинин H.A. Синтез и свойства 3-перфторзамещённых 1,2,4-триазолов // Тезисы докладов 1-й международной конференции "Химия, технология и применение фторсоединений в технике", СПб. 1994. - С. 3-16.

141. Bey Р, Fozard J, Lacoste J, McDonald I.A, Zreika M, Palfreyman M.G. (£)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-fluoroallylamine: A Selective, Enzyme-Activated Inhibitor of Type В Monoamine Oxidaze // J. Med. Chem.- 1984.-Vol. 27, № 1. -P. 9-10.

142. Horvath I.T. Fluorous Biphase Chemistry// Acc. Chem. Res.- 1998.-Vol. 31, № 10.-P. 641-650.

143. Thornber С. W. Isosterism and Molecular Modification in Drug Design// Chem. Soc. Rev. -1979,- Vol. 8, № 4.- P. 563-579.

144. Enzyme-Activated Irreversible Inhibitors/Seiler N, Joung M.J, and Koch-Weser J, eds. Elsevier/North-Holland Biomedical Press : Amsterdam-New-York-Oxford. 1978. -357p.

145. Mukaiyama T, Nambu H, Okamoto M. Deoxygenation of Isocyanates and Diphenylketene by Tertiary Phosphites // J. Org. Chem. -1962.- Vol. 27, № 10. -P. 3651-3554.

146. Comprehensive Organic Chemistry. The Synthesis and Reactions of Organic Compounds// Barton D, Ollis W.D, eds. Oxford : Pergamon Press. 1979. Vol. 2.- P. 538.

147. Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie/ Thieme Verlag: Stuttgart -1963.-Bd. 12/1.- S. 110.

148. Лермонтов С.А, Раков И.М, Мартынов И.В. Фторирование соединений 3-х и 5-и -валентного фосфора гексафторпропиленоксидом // Тезисы докладов. VI Всесоюзная конференция по химии фторорганических соединений.26-28 июня 1990г, Новосибирск.-С. 193.

149. Стерлин С.Р, Дяткин Б. А, Журавкова Л.Г, Кнунянц И.Л. О взаимодействии перфторизобутилена с роданистым калием // Изв. АН СССР, Сер. хим. -1969.-№ 5.- С. 1176-1178.

150. Fluka-Riedel-de Haen Laboratory Chemicals and Analitical Reagents: Catalog. 1999/2000. 1640 p.

151. Чернышев E.A, Бучеренко Е.Ф, Акатьева A.C, Наумов А.Д. Реакция диалкиловых эфиров фосфористой кислоты с силазанами// Журн. общ.• химии- 1975. Т. 45, вып. 1. - С. 242-243.

152. Woznjak L, Choinowski J. Silyl esters of phosphorus-common intermediates in synthesis// Tetrahedron. -1989. -Vol. 45, № 9. P. 2465-2524.

153. Фурин Г.Г., Терентьева Т.В., Резвухин А.И., Якобсон Г.Г.Ароматические производные. XI. Полифторированные фенилфосфониевые соли // Журн. общ. химии. -1975.- Т. 45, вып. 7. С. 1473-1479.

154. Tokio O., Kutsutoshi F., Yasuhisa F., Kiyoshi Т., Yoshinori Y. Preparation of N-(thiazolin-2-yl)-N'-phenylureas as pesticides//Jpn. Kokai Tokkio Koho JP 05 04,97993 04,979.-9p. // Chem. Abstr.- 1993.-Vol. 118.-ref. 207578v.

155. Furin G.G. The use of internal perfluoroolephines in the synthesis of heterocyclic compounds, containing perfluoroalkyl groups // Abctrs. 14th Int. Symp. Fluorine Chemisry, July 31- August 5. 1994, Yokohama, Japan. -4D06.-P. 170.

156. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения / Эмсли Дж., Финей Дж., Сатклиф Л.- М,- Мир.- 1968.-Т. 2.- С. 11.

157. Химия гетероциклических соединений/ Иванский В .И. -М.- Высш. шк. -1978.- С. 91-93.

158. Фурин Г.Г. Взаимодействие некоторых интернальных перфторолефинов с роданидами натрия и калия// Журн. орган. химии.-1995.-Т. 31, вып. 4.-С. 508-511.

159. Kagaku Kaishi. 1992. - № 12.-P. 1455-1462. // Chem. Abstrs.-1993.-Vol. 118.-ref.254714w.

160. Kennedy.T. Managing the drug discovery/development interface// Drug Discovery Today.-1997.- Vol. 2, № 10.- P. 436-444.

161. Smith P.L, Taylor I.H, Yeh P.Y. Models for identifying drug candidates for lipid formulation// Bull. Tech. Gattefosse.- 1998.-№ 91.-P. 7-23.

162. Yoder O.C, письмо от 15.05.1998. (National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Treatment and Diagnosis, Bethesda, Maryland 20892).

163. Stewart W. E, Siddall Т. H, III. Diisopropyl-N,N-diethylcarbamylphosphonate complexes with lanthanide nitrates and chlorides// J. Inorg. Nucl. Chem.-1968.-Vol. 30, № 12.-P. 3281-3285.

164. Aly H. F, Latimer R. M. Extraction of curium and einsteinium by dibutyl A^A^diethyl carbamyl phosphonate (DBDECP) from mineral acids// J. Inorg. Nucl. Chem. -1970. Vol. 32, № 9. P. 3081-3089.

165. Butler F. E, Hall R. M. Determination of Actinides in Biological Samples with Bidentate Organophosphorus Extractant// Anal.Chem.-1970.-Vol. 42, № 9.-P.l 073-1076.