Синтез и строение 2,6-производных 3,7-бис(арилметилен)бицикло[3.3.1]нонанов и их поведение в некоторых химических и фотохимических реакциях тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

с 1 р

ГШТ7 ТТРШТЛПР Л J I J I .у /А il 1J/, .Г

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Производные 2.6-диоксо- и 3,7-бис(метилен)бицикло[3.3.1]нонана интермедиа.ты в органическом синтезе .,.,,

I. Бицикло[3.3.1]нонан-2,6-дион и синтезы на его основе.

1.1. Ацилирование дикетона (1) и синтезы на основе 2,6-диацетокси-бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диена (8).

1.2. Галоидирование бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диона.

1.3. Получение бицикло|3.3.1]нонан-2.6-диолов и их использование в синтезах.

1.4. Синтез азотсодержащих структур на основе дикетона (1).

1.5. Комплексные соединения производных дикетона (1).

П. Производные 3,7-бис(метилен)бицикло[3.3.1]нонака:

Синтез и реакционная способность, п. 1. тез 3,7-бие(метилен)бицикло[3.3.1 ]нонана и его производных . . .33 II.2. Строение и химические свойства 3,7-бис(метилен)бицикло[3.3.1]нонана и его производных.

И.2.1. Способность к комплексообразованию.

11.2.2. Гидрирование диолефина (67).

11.2.3. Реакции внутримолекулярного циклоприсоединения.

11.2.4. Реакции с электрофильными реагентами.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

I. Синтез 3,7-бис(арилметилен)бицикло[3.3.1 ]нонан-2,6-дионов.

II. Строение 3,7-бис(арилметилен) 2,6-производных f\izinxxr ur\

ГЗ 3 U тигчтио XJQ /ЧЙ WrilJ.l'LXV^XV/^^.' • . i J

III. Реакционная способность 3,7-бис(арилметилен)бицикло[З.З.Г|нонан

-2,6-дионов.

III. 1. Реакции по карбонильным группам дикетонов (iv)

III. 1.1. Реакция восстановления.

III. 1.2. Реакция конденсации.

111.2. геакции но двойным связям дикеюнов .ои

111.3. Фотохимия 2,6-производных ЗЛ-бис(арилмегилен)бицикло[3.3.1 ]нонана.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ. ттитро А ТЛЛЭ А 11 П

•/ill 1 J/i rTLi^ir-».

Внимание учёных к бицикло[3.3.1]нонановым производным связано с тем, что бициклононан и его гетероаналоги являются основой большого числа природных продуктов, некоторых ажалоидов (гранатанол, луканин, спартеин), терпенов (изосативен); значительное количество их биологически активно. С химической точки зрения производные бицикло[3.3.1]нонана -удобные модели для стереохимических и конформационных исследований. В последнее время найдены молекулы-хамелеоны, которые под действием разных растворителей подвергаются конформационным изменениям. Основой таких молекул является, в том числе, и бицикло[3.3.1]нонан. Так структура, приведённая ниже, способна менять конформацию «кресла» на «твист-лодку»

Эти наблюдения интересны с медицинской и фармакологической точек зрения, т.к. они связаны с проблемами лекарств, а именно, с трудностями транспортировки гидрофильных лекарств через липофильные биологические мембраны. Кроме того, производные бицикло[3.3.1]нонана можно рассматривать как низший бициклический гомолог адамантана, т.к. он имеет близкую по структуре молекулу и генетически с ним связан. Как правило, производные бициклононана служат исходными соединениями для синтеза различных замещённых адамантанов и их аналогов. Изучение химических и физических свойств производных адамантана оказало значительное влияние на развитие теоретических представлений в органической химии, связанных с Ш

Н1 н н н обнаружением новых видов химических реакций, уточнение уже известных (нуклеофильного замещения в алифатическом ряду, скелетных перегруппировок и др.) Химические соединения, содержащие адамантановый фрагмент, обладают чрезвычайно широким спектром физиологической активности.

Известно также, что связывание адамантановых лигандов с молекулами-мишенями в некоторых случаях существенно улучшается при введении в их структуру групп, способных к образованию водородной связи, например, гидроксилъной или, легко трансформируемой к неё, карбонильной. Кроме того, подобные модификации бывают необходимы и для изменения гидрофобно-гидрофильного баланса лиганда с целью улучшения его фармакологических характеристик.

Синтезам и исследованиям в области производных 2,6-диоксо- и 3,7-диметиленбицикло[3.3.1]нонана посвящается литературный обзор данной работы. Синтезу производных бицикло[3.3.1]нонана, сочетающих в своей структуре и реакционоспособные С=0 группы в 2,6-положениях, и, находящиеся в сопряжении с ними, С=С связи в 3,7-положениях, исследованию строения и химических свойств, и поведению этих соединений в фотохимических реакциях посвящена настоящая работа.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Производные 2,6-диоксо- и 3,7-бис(метилен)-бициюю[3.3.11нонана -интермедиа™ в органическом синтезе.

Бицикло[3.3.1]нонановый скелет часто является основой сложных молекул различных природных продуктов, выделение которых и, особенно, установление строения и стереохимии, определение биологической активности ч И. С. Морозов, В. И.Петров, С. А. Сергеева «Фармакология адамантанов».- Волгоград: Волгоградская медицинская академия. 2001. С, 320. (580 ссылок). является целым научным исследованием [2,3]- Синтез, аналогичых природным, соединений, с целью использования их для изучения механизмов их воздействия на человека и животных, имеет огромное значение [4].

Конформационный анализ органических соединений составляет одну из наиболее важных проблем в современной органической химии. Изучение бицикло[3.3.1]нонановой молекулы интересно в аспекте изучения конформаций молекул и влияния заместителей на эти конформации. В самом бицикло[3.3.1]нонане (в двухкресельной конформации) расстояние между Н атомами в эндо-3 и зндо-7 положениях составляет всего 0.75 А [5]. Введение любого более объёмного, чем Н, заместителя в одно из этих положений вызывает увеличение стерических затруднений и, как следствие, изменение конформации в кресло-лодка. Учитывая то, что бицикло[3.3.1]нонан - это основа для получения сложных каркасных три- и тетра-циклических структур - адамантановых (А), норадамантановых, твистановых (Б) и изотвистановых (В), конформационные исследования в этой области приобретают ещё большую значимость.

Несмотря на большое число работ в области химии и изучения строения ненапряжённых каркасных структур - производных адамантана и его гетероаналогов, интерес к этим исследованиям не ослабевает. Это вызвано, во-первых, необычной химией этих соединений, связанной с уникальной структурой адамантанового ядра, и, во-вторых, широкой областью их использования в различных областях хозяйства - в качестве фармацевтических препаратов, пластификаторов, присадок к смазочным маслам, полупроводников для полимеров и т.д. Значительный интерес для В Б А синтетической и теоретической органической химии представляют непосредственные предшественники полиэдрановых структур - производные бицикло[3.3.1]нонана. Одним из них несомненно является бицикло[3.3.1]нонан-2,6-дион и производные, полученные трансформацией карбонильных групп и введением экзо- и эндо-непредельных фрагментов в 3,7- или 2,6-положения молекулы.

Полученные из бицикло[3.3.1]нонан-2,6-диона (1) полизамещённые бициклические диены (2а-в) оказались хорошими исходными для синтеза барбараланов (За-в) - гомологов булъваленов (4, п=0) (см. ниже).

R X

1 2 а-в 3 а-в a) R =ОАс, Х=Вг; б) R=CN, Х=Вг; в) R=CN; Х=Н

СН2)п

4 п=0Д 5

Подобные делокализованные системы существуют как переходное состояние ряда перициклических реакций, теоретические изучения которых предсказали новый тип нейтральных гомоароматических стабильных молекул.

Этот род гомоароматичности охарактеризован гомоконьюгативным (через пространство) взаимодействием ж-систем, исследовав которые с помощью различных спектральных методов обнаружили, что существует равновесие соединения (4, п=0) с менее стабильным изомером (5, п=0), который представляет собой делокализованную гомоароматичную структуру. Это поставило много теоретических вопросов относительно переходных состояний, конформаций молекул в переходных состояниях, механизмах ряда реакций, перегруппировок, влияния заместителей и т.д. [6]. А по традиции, теоретические предсказания стимулировали экспериментальную работу в этой области. Рассмотрим получение и использование в органическом синтезе дикетона (1) и экзо- и эндо-непредельных производных бицикло[3.3.1]нонана.

I. БИЦИКЛОГЗ .3.11НОНАН-2.6-ДИОН И СИНТЕЗЫ НА ЕГО ОСНОВЕ

Пальма первенства в синтезе бициклического дикетона (1) безусловно должна принадлежать Меервейну [7], который одностадийным синтезом с 66%-ным выходом из малонового эфира и формальдегида при кипячении со спиртовым раствором метилата натрия получил тетраметиловый эфир 2,6-диоксобицикло[3.3.1]нонан-1,3,5,7-тетракарбоновой кислоты (6а) в дальнейшем получивший название «эфир Меервейна».

В замечательной статье, написанной в 1922 г [8] он доказал его структуру без помощи спектроскопических методов и описал его существование в виде конформации кресло-кресло. Только в 1984 г было установлено [9] методами спектроскопии и с помощью рентгеноструктурного анализа, что «эфир Меервейна» существует как диенол (7а) и может быть представлен лишь как имеющий искаженную двухкресельную конформацию в растворе и твердом состоянии.

R' ОН R' о О

М. гМ. г-Л ^

R—<( > У—R R—( ) V—R-*• R—( ) V-R -- ( \ \ но R' OR' О

7а 6а, R=R'=COOMe 1, R=H бб, R=COOMe, R'=H бв, R=Br, R'=H 6r, R=C1, R'=II

Проведя омыление и декарбоксилирование Меервейн получил дикетон (1), а восстановив С=0 группы - углеводород - бицикло[3.3.1]нонан. Для дикетона (1) конформация двойного кресла была принята на основании данных кругового дихроизма [10]. В ряде работ [11,12] такая конформация для карбонильных производных бицикло[3.3.11нонана была принята без доказательств. Меервейн также подобрал селективные гидролитические условия для синтеза бис(кетоэфира) (66). Хотя позднее [13-15] и были улучшены способы синтеза эфиров (6а) и (66), синтетическое направление, начало которому положил Меервейн с сотрудниками, сыграло главенствующую роль в химии бицикло[3.3.1]нонанов.