Синтез и строение полициклических N-,O-содержащих гетероциклов, построенных на основе бис((гет)арилметилиден)цикланонов (пиперидонов) и продуктов их конденсации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005047398

ГУЛАИ ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ ?чГ-,0-С0ДЕРЖАЩИХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ, ПОСТРОЕННЫХ НА ОСНОВЕ БИС((геТ)АРИЛМЕТИЛИДЕН)ЦИКЛАНШОВ (ПИПЕРИДОНОВ) И ПРОДУКТОВ ИХ КОНДЕНСАЦИИ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Воронеж - 2012

1 3 ЛЕК 2012

005047398

Работа выполнена в ФБГОУ ВПО "Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского"

Научный руководитель: доктор химических наук, доцент

Голиков Алексей Геннадьевич

Официальные оппоненты: Губина Тамара Ивановна, доктор химических

наук, профессор, ФБГОУ ВПО «Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А.», профессор кафедры экологии

Ковыгин Юрий Александрович, кандидат химических наук, ФГБОУ ВПО «Воронежский государственный университет», доцент кафедры органической химии

Ведущая организация'. ФБГОУ ВПО Астраханский государственный

университет (г. Астрахань)

Защита состоится 27 декабря 2012г в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.038.19 по химическим наукам при Воронежском государственном университете по адресу: 394006 Воронеж, Университетская пл., 1,ВГУ, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Воронежского государственного университета

Автореферат разослан 26 ноября 2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета

Крысин М.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Кросс-сопряженные циклические диеноны в силу своей доступности и высокой реакционной способности широко используются в качестве субстратов для построения карбо- и гетероциклических соединений, обладающих широким спектром практических свойств. К настоящему времени химия этих соединений достаточно хорошо изучена, в частности по синтезу, строению, взаимодействию с 1,2-динуклеофильными реагентами (гидразины, гидроксиламин), имеются обзорные работы. В то же время реакции с 1,3-С,С-, С.О-, (поли)нуклеофилами остаются практически неисследоваными.

Диеноны являются реагентами для синтеза карбоциклических систем гидроксигидроиндан(нафталин)онов, обладающих не меньшими синтетическими возможностями, однако к настоящему времени в литературе встречаются единичные примеры их реакций с нуклеофильными реагентами. Остаются неизученными вопросы построения на их основе полициклических систем, также не уделялось должного внимания изучению стереохимии продуктов.

Таким образом, исследование реакций указанных соединений с С-, О- и 1Ч-(поли)нуклеофильными реагентами (ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, циклопенганон, циклогексанон, аминотриазол, аминотетразол, гуа-нидин, (тио)семикарбазид) позволит установить зависимость направления взаимодействия от строения субстрата, провести различие в активности реакционных центров и решить некоторые вопросы целенаправленного органического синтеза новых соединений.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостро-енных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ госрегистрации 01201169641).

Цель работы. Исследование направления взаимодействия и особенностей реакционной способности кросс-сопряженных диенонов и гидро-ксигидроиндан(нафталйн)онов на их основе в реакциях с С-, О- и Ы- (по-ли)нуклеофильными реагентами (Р-дикарбонильные соединения, цшсло-пента(гекса)ноны, аминоазолы, гуанидин, (тио)семикарбазид) в синтезе новых гетероциклических соединений.

Научная новизна. В работе впервые изучены реакции циклопен-та(гекса)диенонов с аминотетразолом. Установлено, что в реакциях с цик-лопента(гекса)диенонами более низкая нуклеофильность аминотетразола по сравнению с аминотриазолом приводит к образованию только тетразо-лохиназолинов с линейным типом конденсации.

Показано, что положение сигнала винильного протона илиденового заместителя в спектрах ЯМР 'Н является критерием дня доказательства линейного или ангулярного строения азолохиназолинов

Найдено, что реакции циклопента(гекса)диенонов с гуанидином приводят к образованию гидропиримидиниминов, таутомерные формы которых зависят от симметричности диенонов, причем размер их алицикла не оказывает существенной роли на направление взаимодействия.

Впервые показано, что направление реакции циклопен-та(гекса)диенонов с 1,3-С,С-динуклеофильными (ацетилацетон, ацетоук-сусный эфир) реагентами зависит от размеров цикла диенона и природы периферических илиденовых заместителей. Цгаслопентадиеноны в данных реакциях образуют только продукты карбоциклизации, циклогексадиено-ны - смесь карбо- и О-гетероциклов, причем доля гидрохроменов резко увеличивается при увеличении электроноакцепторной природы илиденового заместителя.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных №,0-содержащих гетеро(поли)цшошческих соединений с фармакофорными фрагментами. Результаты, полученные при проведении исследования, могут быть использованы для установления строения родственно построенных веществ. Среди вновь синтезированных веществ выделены соединения, обладающие умеренной и высокой антимикробной активностью.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• изучению реакций диенонов с С-, Ы-(поли)нуклеофилъными реагента-ми(ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, циклопента(гекса)нон, гуани-дин, 3-амино-1,2,4-триазол, 5-аминотетразол), выявлению их региосе-лективности;

• изучению реакций (гетероциклизация, нуклеофильное замещение) гид-роксигидроиндан(нафталин)онов, содержащих 1,3-диоксофрагмент;

• построению новых аннелированных гетеро- и карбоциклических систем с различным типом сочленения колец и заданной конфигурации;

• изучению дегидрирования тетразолохиназолинов.

• изучению стереостроения полученных соединений.

• изучению биологической активности синтезированных веществ.

• Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на VII, VIII Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2010, 2011), Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), Международных форумах «Ломоносов 2010» и «Ломоносов 2012» (Москва, 2010, 2012), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов, посвященной 300-легию со дня рождения М.ВЛомоносова «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), VI Всероссийской конферен-

ции молодых ученых, аспирантов и студентов «Менделеев 2012» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ: из них 8 статей, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 91 наименования, 22 таблицы, 11 рисунков. Приложение содержит 14 стр.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Исходные соединения

Субстратами для построения на их основе карбо- и гетероциклических соединений явились известные кросс-сопряженные диеноновые производные цшслопентана 1, циклогексана 2 - 5,8 -10 и 1-бензилпиперидин-4-она 6 7, отличающиеся природой терминальных заместителей (гетариль-ные, арильные).

Вп I

'(СНз)п

V

Ai* Het

V

„Ph Fu

F и

. ï"s о 6,7 ô tp о m

« -1 (I), 2 (2-5) Ai - Ai" - Ph (1,2,4,7), (4-ОМс)С,-Д,(3); Ar - РЬ, Ai" - (3-NOJ)C6H1(4), (2-CI)C,,H,(S), Het=Fu (8), Tbf))

2. Реакции диенонов с С-нуклеофильными реагентами 2.1. Реакции с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром

Особенностью реакций дибензилиденциклогексанона 2 с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром является образование продуктов карбо-циклизации - гидроксигидронафталин-2-карбоксилата 12а и гидроксигид-ронафталинона 126 (описанных ранее) в смеси с продуктами О-гетероциклизации - гидроксигидрохроменкарбоксилатами 13а, 14а и гид-роксигидрохроменэтанонами 136,146.

" 13а, бдба, 6,18а Ai' 14a,6,17i,6J9j fiS-85%

R - OEl (a), CH3 (6); Ar - Ph (2,6,12 -17), Аг^З^СуСЛ (7,18,19),X» CH2 (2,12-14), N-Dn (i, 7,15-19)

В случае 2,6-дибензшшденциклопенганона 1 образуются только продукты карбоциклизации - этил-1 -бешилиден-7а-гидрокси-6-оксо-4-фенилокгагвдро-1Н-индан-5-карбоксилат (11а) и 6-ацетил-З-бензилиден-За-гидрокси-7-фенилгексагидро-1Н-индан-5(6Н)-он (116), что можно объяснить повышенной карбонильной активностью циклопентанонового фрагмента ( в схеме нумерация углеродного скелета инданонов и нафтали-нонов автономная, отличающаяся от номенклатурной необходима для сопоставления спектральных характеристик).

С целью оценки влияния природы цикла впервые введены в реакцию диеноны 6, 7, содержащие в своей структуре фрагмент 1-бензилпиперидин-4-она.

В случае диенона 6 наблюдалось образование всего ожидаемо набора продуктов 15 -17. Конденсация диенона 7 с электроноакцепгорными Ы02-группами в фенильных циклах с ацетоуксусным эфиром приводит к образованию только продуктов О-гетероциклизации 18а, 19а.

В ЯМР *Н спектрах продуктов карбоциклизации 11а, б наиболее характеристичными являются сигналы протонов Н5 при 4.05-4.07 м.д. (1Н, м) и олефиновых протонов фенилметиленового фрагмента, которые резонируют при 6.50 м.д. (1Н, е.).

В ЯМР ,3С спектрах изомерных смесей 12 - 14 присутствуют 3 характеристичных сигнала лр3-гибридизованных атомов углерода: С1 при 79.1 м.д. для соединений 12а, б, С1 -94.6, 94.3 для 13а, б иС - 98.1 и 98.3 для 14а,б, подтверждающих наличие трех продуктов реакции — карбоцикла и двух гетероциклов соответственно.

Образование смесей продуктов 11—19 позволяет предложить схему их образования:

Первоначально происходит конденсация Михаэля - присоединение СН-кислотпой компоненты (ацетилацетона, ацетоуксусного эфира) к активированной двойной связи диенона, приводящая к 1,5-дикетону А, который претерпевает внутримолекулярную альдолизацию с образованием соединений 11,12,15. Енолизация интермедиата А и последующая внутримолекулярная Огетероциклизация приводит к продуктам 13, 14, 16, 17, 18,19.

Таким образом, использование в реакциях диенонов на основе шес-тизвеньевых кетонов приводит к образованию смеси продуктов карбо- и О-

гетероциклизации. Пятизвеньевые кетоны образуют только карбоцикличе-ские продукты, а введение электроноакцепторных Ы02-групп в фенильные циклы диенонов увеличивают подвижность протонов На, Нь и енолизацию интермедиата А, что ведет к образованию только О-гетероциклов.

Экспериментальные данные и выявленные закономерности позволяют проводить целеноправленный синтез карбо- или О-гетероциклов.

2.2 Реакции с циклогекса(пента)ноном

Реакция 2,6-дибензилиденциклогексанона (2) с циклогек-са(пента)нонами нами впервые проводилась с среде ДМФА в присутствие пиперидина.

Особенностью взаимодействия диенона 2 с циклогексаноном является образование 5-бензилиден-9-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,8,9,9а-декагидро-1Я-ксантен-4а-ола (20) в смеси с продуктом дегидратации - 4-бензилиден-9-фенил-2,3,4,5,6,7,8,9-окгагидро-Ш-ксантеном(21).

РГ| Р11

Эта же закономерность также наблюдается в реакции с циклопе» таноном.

В ИК-спектрах продуктов 20 - 23 присутствуют полосы, отвечающие колебаниям гидроксильной группы (3324 — 3537 см"1), связи С=С пи-ранового цикла (1670 - 1673см"1).

В ЯМР 'Н спектрах продуктов 20 - 23 наиболее характеристичными являются сигналы протонов Н® при 3.18 - 3.37 м.д., проявляющиеся в виде дублета с константой спин-спинового взаимодействия 3.6Гц и олефи-новых протонов бензилиденового фрагмента при 6.93 - 6.98 м.д. (1Н, е.).

Продукты дегидратации удается зафиксировать только по данным ЯМР 13С-спектров (наличие дополнительных сигналов, соответствующих л/Лгибридным атомам углерода). Сигналы атомов углерода С41 и С а при гидроксильной группе проявляются с большим расхождением - при 91.71(С4а) и 99.67 (С33) м.д., что обусловлено влиянием размера приконден-сированного цикла.

При введении в реакцию с циклогекса(пента)ноном дибензилвден-циклопентанона 1 образуется многокомпонентная сложная для идентификации смесь продуктов, что фиксируется по данным ТСХ и спектральными методами (ЯМР 'Н, 13С).

Таким образом, при проведении реакций а,Р-непредельных кетонов с циклогекса(пенга)ноном в условиях основного катализа (пиперидин) на направлении реакции существенную роль оказывает размер цикла в исходном диеноне. При проведении реакций с дибензилиденциклогексаноном образуются гидроксигидроксанте(хроме)ны и их продукты дегидратации. При введении в реакцию дибензилиденциклопентанона реакция протекает с образованием сложной смеси продуктов.

3. Реакции диенонов и соединений на их основе с 1Ч-нуклеофильными

реагентами

3.1. Реакции диилиденцикланонов с гуанидином

Особенностью реакций диенонов симметричного строения 1, 2, 6, 10 с гуанидином является образование индивидуальных тет-ра(гекса)гидропиримидиниминов - 7-бензилиден-4-фенил-3,4,6,7-те1рагидро-1Я-циклопентаИпиримидин-2(5Д)-имина (24) и 6-бензил-8-

беюш1иден-4-фешш-3,4,5,6,7,8-гексагидропиридо[4,3-<1]пиримидин-2(1Я)" имина (26) или гексагидрохиназолиниминов - 8-бензилиден-4-фенил-3,4,5,6,7,8-гексагидрохиназолин-2(1Д)-имина (25), 4-(2-фурил)-8-(2-фурфурилиден)-3,4,5,6,7,8-гексагидрохиназолин-2(1//)-имина (27) с препаративными выходами 63 — 87%.

/ N11 * НМ^^МН N11 .

т т х

,,2,«,»-.» 24-27,2»,™

Л-К -И, (1,2,«, 24-2«), (10,27);И«И,К=Еи (»,29), ТЬ (»,2». -в);Х-СНг (1,24), («Л (2,а-Ц25,27- Щ, (СН2)г№Вп(6,26)

Тиенилидензамещенный диенон 9 взаимодействует с реагентом с образованием изомеров 28а, 286 в смеси с 4-фенил-8-(тиенилметилиден)-4,4а,5,6,7,8-гексагидрохиназолин-2(ЗД)-имином 28в.

Для субстрата 8 с фур ильным заместителем характерно избирательное протекание реакции и образование 8-(фурфурилиден)-4-фенил-4,4а,5,6,7,8 - гексагидрохиназолин-2(ЗЯ)-имина (29).

Отнесение к преимуществешюй таутомерной форме (А-В) сделано

мн

В ИК-спеетрах гетероциклов 25, 27 наблюдаются полосы поглощения высокой и средней интенсивности в области валентных колебаний вторичной аминогруппы (3421 - 3480 см'1) и отсутствует поглощение группы ЫН2, что свидетельствует о существовании этих соединений в имин-енаминной (А) или имин-иминной (В) форме.

В спектрах ЯМР 'Н индивидуальных гексагидрохиназолиниминов 25,27 и тетра(гекса)гидропиримидиниминов 24,26 характеристичны синг-летные сигналы протонов при атомах азота гетероцикла (2.16, 2.28 м.д.) и иминогруппы (8.01 - 10.02 м.д.), сигналы протонов Н4 (4.18 - 5.04 м.д.) и олефиновых протонов бензилиденового(фурфурилиденового) фрагмента Н7'(8) (7.00-7.06 м.д).

В спектре ЯМР 'Н смеси продуктов 28а - в протон Н4 проявляется в виде двух синглетных сигналов (4.41 и 4.94 м.д.) наряду с дублетом (4.70 м.д. Л = 8Гц ), что подтверждает наличие двух таутомерных форм. Гексагидрохиназолинимин 29 по аналогии с соединением 28в характеризуется сигналом протона Н4 в виде дублета (3.44 м.д. (д) I = 8 Гц). Олефи-новый протон фурфурилиденового фрагмента Н8 дает синглетный сигнал при 7.02 м.д.

ЯМР 13С спектр гексагидрохиназолинимина 25 содержит 4 сигнала, соответствующих яр -гибридным атомам углерода, что подтверждает имин-енаминную таутомерную форму А. Наиболее характеристичный сигнал атома С4 приписан по данным спектра двойного резонанса (НБ(ЗС С-Н) - кросс-пик 1Г7с4 4.41/63.41.

Вероятная схема реакции включает нуклеофильную атаку ЫН2-группой карбонильной гругшы субстрата (путь 1), либо сопряженное 1,4-присоединение по С=С-С=0 связям (путь 2) с последующей циклизацией при участии второй амино-группы.

Таким образом, симметрично построенные диеноны взаимодействуют с гуанидином с образованием индивидуальных иминов. При переходе к несимметричным диенонам зафиксировано существование двух таутомерных форм - иминной и енаминной. Размер апицикла в исходных ди-енонах не оказывает существенной роли на направление взаимодействия.

3.2. Реакции диилиденцикланонов с амшюазоламн 3.2.1. Взаимодействие с 3-амино-1,2,4-триазолом

В продолжение ранее начатых исследований нами впервые введены в реакцию с 3-амино-1,2,4-триазолом дибензилиденциклопентанон (1) и 1-бензил-3,5-дибензилиденпиперидин-4-он (6). При этом получена смесь ра-

нее неизвестных изомерных триазолопиримидинов с линейным (30а, 31а) и угловым (306,316) сочленением колец, что согласуется с литературными данными для диилиденциклогексанонов.

30 а, 31«

Х-СН2(1,30а,вХСНгЬ1-В11(6,31«,в) Ю-92% ' В ЯМР 'Н спектре смеси изомеров присутствуют синглеты протонов N11 (10.03-10.61 м.д.), интенсивные синглеты протонов Н8 при 6.09 м.д. (30а), Н9 5.78 м.д. (31а) и синглеты меньшей интенсивности протонов Н5 при 5.78 м.д. (306), 5.66 м.д. (316).

В смеси изомеров преобладающими являются соединения линейной формы -10:3 (30а : 306) и 10 : 2 (31а : 316) (сравнение интегральной интенсивности пиков протонов вероятно из-за большей термодинамической устойчивости 1,4-дигидропиридинового фрагмента по сравнению с 1,2-дигвдропиридиновым. Возможность существования шшденового заместителя в виде цис- и транс-изомеров маловероятна, так как в исходных диенонах эти фрагменты существуют в транс-форме, в ходе реакций не участвуют и изменить свою конфигурацию не могут.

3.2.2. Взаимодействие с 5-аминотетразолом

Впервые изучены реакции диенонов симметричного 2, 3, 6 и несимметричного 4,5,8,9 строения с 5-аминотетразолом.

Я'

-к

I N +

-о Н

я-в*"

Я, Л' = РЬ(2А 32, Зв), Я, Я-(4-ОМе)С1Д1(3,33); Я = (З-КОгК^Н,, Я' = №(4, Я),Я = (З-ОК^Н,. Я" = РЬ(5,35);

Я = Ри, Я' - РЬ - ТЪ, Я' - РЬ (9,3»); X - СН2 (2-5,8,9,32-35,37,3«), СНгВп (6,3«)

Особенностью этих реакций является образование только изомеров линейного строения 32 - 38 с суммарным препаративным выходом 68 — 83%. Диеноны 4,5, содержащие концевые фенильный и 3-нитро(2-хлор)фенильный заместители, при взаимодействии с аминотетразолом образует тетразолохиназолины в практически равном соотношении - 3:2 (34:34а), 2:1 (35:35а).

Реакции фур ил- и тиенилзамещенных диенонов 8,9 протекают ре-гиоспецифично с образованием 5-фурфурилиден-4,5,6,7,8,9-гексагидро-9-феншттетра-золо[5,1-Ь] хиназолина (37) и 5-тиенилиден-4,5,6,7,8,9-гексагидро-9-фенилтетразоло[5,1-Ь]хиназолина (38). 5-Бензилиден-4,5,6,7,8,9-гексагидро-9-тиенилиден-тетразоло [5,1-Ь]хиназолин (38а) зарегистрирован спектрально в следовых количествах.

В ЯМР 'Н спектрах полученных систем 32 - 38 ключевыми являются сигналы протона Н9 при 6.02 - 6.65 м.д. и сигналы прогона группы N11 при 9.99 - 10.25м.д.

Бензилиден- и 3-ншро(2-хлор)бегоилидензамещенные тетразолохина-золины характеризуются наличием двух сигналов протонов Н9 - 6.11, 6.22 мд.( 34,34а) и 631, 6.65 мд. (35,35а) и двух протонов МН - 9.51, 10.25 м.д. (34,34а) и уширенным сигналом при 10.12 м.д.. (35,35а). Данные РСА для 5-бензилвден-4,5,6,7,8,9-шссагидро-9-феншггетразало[5,1-й]хиназолина 32 подтверждают линейное сочленение циклов (рис 3.2.2).

V .. Рис.3.2.2 Структура 5-бензилвден-

4,5,6,7,8,9-гексагидро-9-фенилтетразо-ло[5,1-Ь]хиназолина (32) по данным РСА

Суммируя экспериментальные данные, можно сделать заключение, что 5-аминотетразол в отличие от 3-амино-1,2,4-триазола, как более слабый нук-леофильный реагент (из-за наличия дополнительного электроноакцепторного атома азота в цикле), позволяет проводить реакцию в одном из возможных направлений.

Первоначальное нуклеофильное 1,2-присоединение NH2-гpyппы по наиболее электроноакцепторному атому углерода карбонильной функции в итоге приводит к азациклизации с образованием линейно построенных систем.

3.2.3. Взаимодействие дибензилиденциклогексанона с 5-амино-тетразолом в условиях динамического ЯМР контроля

Нами была исследована методом ЯМР спектрометрии реакционная система дибензилиденциклогексанона 2 и 5-аминотетразола в соотношении 1:1 в растворе ДМСО в ампуле спектрометра.

При комнатной температуре реакция начинает протекать через 7 суток, что характеризуется появлением в спектре ЯМР 'Н реакционной массы сигналов протонов, характеризующих несимметричное строение соединений (А и В).

По истечении 30 дней в реакционной смеси спектрально фиксируется два тетразолохиназолина линейного и ангулярного строения, что подтверждается наличием в ЯМР 'Н спектре винильных протонов =СН-РЬ различающихся экранированием из-за различного расположения тетразольных циклов. В агаулярном изомере этот протон более дезэкранирован из-за магнитной анизотропии тетразольного цикла (6.69 м.д. по сравнению с 6.57 мл.).

В двумерном спектре НБОС наблюдаются кросс-пики взаимодействия бензилиденывых протонов РЬ — СН= с яр2 - гибридным атомом углерода. Кроме этого в спекгре наблюдается поглощение протонов циклогексанового фрагмента. Ароматизация тетразолохиназолинов происходит очевидно по причине контакта реакционной массы с кислородом воздуха в течение длительного времени.

Полученные спектральные данные свидетельствуют о возможной первичной атаке МН2-группы 5-аминотетразола не только по связи С=0, но и по ОС связи бокового заместителя.

Таким образом, в зависимости от условий проведения реакции диа-рилметиленцнклогексанонов с 5-аминотетразолом возможно образование линеарных гексагидротетразолохиназолинов (нагрев в растворе ДМФА до 153 С), либо смеси линеарных и ангулярных тетрагидротетразолохиназо-линов (в растворе ДМСО-<16 при комнатной температуре).

3.3 Дегидрирование тетразолохиназолинов

С целью образования продуктов ароматизации, полученных при опытах в ампуле спектрометра ЯМР, нами проведено дегидрирование тетразолохиназолинов 32,33 под действием элементной серы. При этом получены продукты ароматизации — дигидротетразолохиназолины 39,40.

К 32*3 К 80-82%

К Я' = РЬ(32,39); И, К- (4-ОМе)СбН4(33,40)

В ЯМР *Н спектрах продуктов 39, 40 исчезают синглетный сигнал МН-группы и сигналы алифатических протонов циклогексанового кольца, находящиеся в спектрах исходных хиназолинов и сохраняются сигналы протонов Н9 и винильных протонов циклогексадиеноновых фрагментов.

Таким образом, дегидрирование гексагидротетразолохиназолинов под действием элемекгонй серы протекает с участием гетеро- и алицикла.

3.4. Реакции гидроксигвдроиндан(нафталин)онов с

ГЧ-нуклеофильными реагентами (З-амино-1,2,4-триазолом, (тио)семикарбазвдом)

Синтезированные гидроксизамещенные пергидро- нафта-лин(индан)оны, -карбоксилагы 11а,б и 12а,б, отличающиеся размером приконденсированного цикла и характером карбонилсодержащего заместителя, были изучены в реакциях с З-амино-1,2,4-триазолом.

При нагревании (140-160°С) эквимольных количеств реагентов без растворителя реакция протекает с участием обеих С=0 групп субстрата с образованием ранее неизвестных триазолохиназолинов с линейным 41а, 42а и ангулярным 416,426 типом сочленения циклов, с суммарным выходом 63-66%.

лаца

11а, 12а 63-66% 416'426

п=1(11а, 41а,6Х 2(12а, 42а,б)

В спектрах ЯМР 'Н полученной смеси изомеров присутствуют два типа сигналов п ротонов Н6 [4.68, 4.62 (41), 4.47,4.41 м.д. (42)] и виниль-ных протонов Н*' [6.18, 6.35 (41)], H70' [6.48, 6.62 м.д. (42)]. Отнесение характеристичных сигналов для линейных и ангулярных изомеров осуществлено с учетом магнитной анизотропии тетразольного цикла.

В спектрах ЯМР 13С продуктов реакции (41,42) фиксируются соответственно четыре и пять сигналов sp3 -гибридизованных атомов углерода, что подтверждает процесс дегидратации.

Вероятная схема образования триазолохиназолинов линейного и ан-гулярного строения:

Первоначально происходит нуклеоф ильная атака первичной аминогруппы аминотриазола по циклической карбонильной группе субстрата, приводящая к образованию имина (путь а), либо атака по сложноэфирной карбонильной группе (путь б); затем соседний атом азота тетразольного фрагмента атакует вторую карбонильную группу, что приводит к продуктам внутримолекулярной азациклизации.

Таким образом, реакции этоксикарбонилзамещенных систем с 3-амино-1,2,4-триазолом протекают с образованием новых линеарных и ан-гулярных конденсированных гетероциклов, являющихся структурными аналогами антибиотиков тетрациклинового ряда.

Реакция гидроксиинданонов, -нафталинонов 11 а,б и 12 а,б с (тио)семикарбазидом зависит только от характера карбонильног заместителя (ацетильного, этоксикарбонильного) и не зависит от реагента и размера приконденсированного фрагмента (пяти-, шестичленный).

иь ?h OEt

Г 01,3 -vf^A

n(H2C)-ЛД R = CH3 ГТо NH2NH-C-NH2 R-OEt " ГТг^Г °

УКА. "" . Vtr^O + X yr^N-NH-S-NH,

JJ OH Ji 0H X-O.S Phenol 43-4« x

Ph 47,48 pn IIa,б; 12a,б «0-92%

60 - 63%

n=l, R=OEt (lla,43,44X CH3 (116,47)^=2, R=OE (12a, 45, 46), CH, (126,48);

X-0(43,4S),S (44,46)

Субстраты IIa,12a, содержащие этоксикарбонильный заместитель, образуют семикарбазоны 43 — 46, что подтверждено данными ЯМР спектроскопии.

ЯМР 'Н спектры п семикарбазонов 43, 45 содержат дублеты протонов Н4 (3.97 - 4.02 м.д., J = 12 Гц), синглетные сигналы протонов Н9 (1°) ( 6.74 - 6.76 м.д.), синглет протона NH группы ( 9.23 - 9.34 м.д.), размытый дублет протонов NH2 группы и синглет протона гидроксильной группы. Сохраняются сигналы протонов сложноэфирной группы исходных гидро-ксигидроиндан(нафталин)онов, что однозначно подтверждает атаку (тио)семикарбазида по карбонильной группе алицикла.

В ЯМР 13С спектрах соединениий 43, 46 насчитывается 10 и 11 сигналов i/Aгибридных атомов углерода соответственно.

Гидроксигидроиндан(нафталин)оны 116,126, содержащие ацетильный заместитель, реагируют с (тио)семикарбазидом с участием 1,3-диоксофрагмента и элиминированием (тио)карбамидного фрагмента, с образованием циклических индазолов 47,48.

Таким образом, при взаимодействии гидроксигидроин-дан(нафталин)онов с (тио)семикарбазидом, направление реакции зависит от строения исходных субстратов — природы карбонилсодержащего заместителя. Меньшая электрофильность атома углерода этоксикарбонильной группы по сравнению с ацетильной, препятствует возможной гетероциклизации под действием нуклеофильных реагентов и приводит к продуктам нециклического строения.

4. Биологическая активность новых соединений

Установлено, что тетразолохиназолины 32, 36 и тиосемикарбазон 46 проявляют в отношении всех тест-микробов (Escherichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АПСС 27853, Staphylococcus aureus АТСС 29213) умеренное антимикробное действи (МЗК 100 мкг/мл), а тетразоло-хиназолин 40 оказывает сильный антимикробный эффект (МЗК 2,5 мкг/мл) в отношении Escherichia coli.

Таким образом, в ходе проделанной работы были выявлены новые представители хиназолинов и (тио)семикарбозонов, обладающие умеренной и высокой антимикробной активностью.

Выводы

1. Взаимодействие диенонов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром зависит от природы и размера алицикла, а также строения перифи-рических заместителей. Циклопентадиеноны образуют только продукты карбоциклизации, циклогексадиеноны — смесь карбо- и О-гетероциклов, причем доля гидрохроменов резко увеличивается при увеличении электро-ноакцепторной природы илиденового заместителя.

2. Впервые при реакции циклических диенонов с 5-аминотетразолом получены ранее неизвестные гексагидротетразолохиназолины с линеарньм типом сочленения колец, содержащие (гет)арильные заместители при различной вариантности. Спектральными данными и РСтА подтверждено их строение.

3. С помщью динамического Я MP *H контроля реакции дибензили-денциклогексанона с 5-аминотетразолом при комнатной температуре зафиксировано образование линеарных и ангулярных тетрагидротетразоло-хиназолинов.

4. Установлено, что дегидрирование гексагидротетразолохиназоли-нов протекает с участием гетеро- и алицикла с образованием дигидротет-разолохиназолинов с развитой системой сопряженных связей.

5. Реакции циклопента(гекса)диенонов с гуанидином протекают по сопряженной системе связей С=С-С=0 с участием двух аминогрупп реагента с образованием гидропиримидиниминов, существующих в виде нескольких таутомерных форм.

6. Найдено что, гидроксигидро(индан)нафталиноны вступают с (по-ли)нуклеофильными реагентами в реакции гетероциклизации или нуклео-фильного замещения: с аминотетразолом образуются циклопенга-, гидро-бензотриазолохиназолины, с (тио)семикарбазидом - циклопента-, гидро-бензоиндазолы либо (тио)семикарбазоны.

7. В спектрах ЯМР (*Н, 13С, HSQC) выделены ключевые сигналы для отнесения три(тетр)азолохиназолинов к линейньм или ангулярным фор-

мам, определения типа таутомерных форм гидропиримидиниминов, определения соотношения изомеров в смесях.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Реакции 2-тиенилметилиден-6-(2-галогенфенилметилиден)-циклогексанонов с гидразингидратом: регионаправленность и соотношение образующихся трансгексагидроиндазолов / И.Э. Варшаломидзе, Т.В. Гулай, Ю.А. Фомина, А.Г. Голиков, А.П. Кривенько // Журнал органической химии. — 2010. — Т. 46, вып. 11.-С. 1734-1736.

2. Конденсация 2,6-диарилметилиденциклогекса(пента)нонов с ацетил-ацетоном и ацетоуксусным эфиром / Т.В. Гулай, A.A. Морозова, А.Г. Голиков // Журнал органической химии.-2011.-Т. 47, вып. 11,- С. 1658-1661.

3. Реакция гидроксигидро-индан(нафталин)онов с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтез замещенных триазолохиназолинов / Т.В. Гулай, А.Г. Голиков // Журнал органической химии. - 2012. — Т. 48, вып. 4. - С. 614-615.

4. Реакции диеноновых производных циклогексана с 5-амино-1,2,3,4-тетразолом / Т.В. Гулай, A.A. Матвеева, А.Г. Голиков, А.П. Кривенько // Известия С ГУ. Серия Химия. Биология. Экология. - 2012. - Т.12, вып.1. — С.З — 5.

5. Синтез гетарилзамещеиных триазолохиназолинов / И.Э. Варшаломидзе, О.Н. Федотова, Т.В. Гулай, А.П. Кривенько // Сборник научных трудов СВИБХБ. - Саратов, 2009. - вып. 12. - С. 113-114.

6. Первый пример взаимодействия дибензилиденциклогексанона с 5-амиио-1,2,3,4-тетразолом / Т. В. Гулай, А. А. Матвеева, А. Г. Голиков // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвузовский сборник научных трудов VII Всерос. конф. - Саратов, 2010. - С. 70-71.

7. Образование функционально замещенных пергидроизохинолинов / Т.В. Гулай, А.Г. Голиков // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвузовский сборник научных трудов VIII Всерос. конф. — Саратов, 2011. - С.54-55.

8. Противомикробная активность тетразолохиназолинов и (тио)семикарбазонов гидроксигидронафталинонов / Т.В. Гулай, C.B. Райкова, Г.М. Шуб, AT. Голиков // Химия биологически активных веществ: Межвузовский сборник научных трудов Всерос. школы-конф. - Саратов, 2012. - С.62-63.

9. Особенности взаимодействия дибензилиденциклогексанона с ацетил-ацетоном и ацетоуксусным эфиром / Т.В. Гулай, A.A. Матвееа // Ломоносов-2010: материалы Междунар. молодежного научн. форума. — Москва, 2010. [Электронный ресурс].

10. Синтез и строение изомерных (функционально)замещенных азолохи-назолинов / А.П. Кривенько, И.Э. Варшаломидзе, Н.В. Поплевина, Т.В. Гулай, A.A. Матвеева, А.Г. Голиков, В.В. Сорокин // тез. докл. XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. — Волгоград, 2011. - С. 253.

11. Реакции гидроксигидронафталинонов с (тио)семикарбазидом / Т.В. Гулай // Химия в современном мире: тез. докл. V Всерос. конф. - Санкт-Петербург, 2011. — С.343-344.

12. Несимметричные диарилметилиденциклогексаноны в реакциях с 5-амино-1,2,3,4-тетразолом / Т.В. Гулай // JIOMOHOCOB-2012: материалы Междунар. молодежного научн. форума - Москва, 2012. [Электронный ресурс]

13. Триазолохиназолины на основе гидроксигидронафтапинонов / Т.В. Гулай, Е.А. Пиотухович, А.Г. Голиков // Современные проблемы химической науки и образования: материале Всерос. конф. - Чебоксары, 2012. - Т.1. — С. 63-65.

14. Гидроксигидро-индан(нафталин)оны в реакциях с (тио)семикарбазидом / Т.В. Гулай, Е.А.Пиотухович // Менделеев-2012: тез. докл. Шестой Всерос. конф. - Санкт-Петербург, 2012. - С.225-226.

Работы № 1 - 4 опубликованы в журналах, отвечающих перечню ВАК РФ.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Подписано в печать 23.11.2012

Гарнитура Times. Печать Riso. _Усл. печ. л. 1,00. Тираж 120 экз. Заказ 0481_

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ИП «Экспресс тиражирование» 410005, Саратов, Пугачёвская, 161, офис 320 S 27-26-93

Введение.

Глава 1. Особенности реакционной способности кросс-сопряженных диенонов и проблемы спектрального определения конфигурации продуктов их реакций. (Литературный обзор).

1.1 Стереостроение диенонов и оценка их реакционной способности.

1.2. Особенности реакционной способности диенонов с Ы-нуклеофильными реагентами.

1.2.1. Реакции диенонов с гидразинами.

1.2.2. Реакции диенонов с гидроксиламином.

1.2.3. Реакции ациклических непредельных кетонов с пуклеофильными реагентами азолового ряда.

1.2.4. Реакции циклических непредельных кетонов с нуклеофильными реагентами азолового ряда.

1.3. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений с аминоазолами.

1.4. Аминоазолы в трехкомпонептных реакциях с участием альдегидов и кетонов или 1,3-дикарбонильных соединений.

Глава 2. Реакции диилиденцикланонов и соединений на их основе с С- и ]\-нуклеофильными реагентами (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез диенонов.

2.2. Реакции диенонов с С-нуклеофильными реагентами.

2.2.1. Реакции с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром. Синтез гидронафталин(индан)онов, гексагидрохроменов и гексагидропиранопиридинов.

2.2.2. Реакции с циклогекса(пента)ноном. Синтез замещенных дека(окта)гидроциклопентахроменов и дека(окта)гидроксантенов.

2.3. Реакции диенонов и соединений на их основе с Ы-нуклеофильными реагентами.

2.3.1. Реакции диилиденцикланонов с гуанидином. Синтез тетрагидропиримидиниминов и гексагидрохиназолин(пиримидин)-иминов.

2.3.2. Реакции диилиденцикланонов с аминоазолами. Синтез три(тетр)азолопиримидинов и тетразолохиназолинов.

2.3.2.1. Взаимодействие с 3-амино-1,2,4-триазолом.

2.3.2.2. Взаимодействие с 5-аминотетразолом.

2.3.2.3. Взаимодействие дибензилидепциклогексанона с 5-аминотетразолом в условиях динамического ЯМР контроля.

2.3.3. Дегидрирование тетразолохиназолинов.

2.3.4. Реакции гидроксигидроиндан(нафталин)онов с Ы-нуклеофильными реагентами (З-амипо-1,2,4-триазолом, (тио)семикарбазидом).

2.4 Биологическая активность новых соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе.

3.2. Синтез исходных диарил(гетарил)метилиденцикланонов.

3.3 Реакции диенонов с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром.

3.4 Реакции диенонов с циклогекса(пента)ноном.

3.5 Реакции диенонов с гуанидином.

3.6 Реакции диенонов с аминоазолами (З-амино-1,2,4-триазолом и 5-аминотетразол ом).

3.7 Дегидрирование тетразолохиназолинов.

3.8 Реакции циклокетолов с З-амино-1,2,4-триазолом.

3.9 Реакции циклокетолов с (тио)семикарбазидом.

Выводы.

Актуальность работы. Кросс-сопряженные циклические диеноны в силу своей доступности и высокой реакционной способности широко используются в качестве субстратов для построения карбо- и гетероциклических соединений, обладающих широким спектром практических свойств. К настоящему времени химия этих соединений достаточно хорошо изучена, в частности по синтезу, строению, взаимодействию с 1,2-динуклеофильиыми реагентами (гидразины, гидроксиламин), имеются обзорные работы. В то же время реакции с 1,3-С,С-, С,0-, Ы,Ы-(поли)нуклеофилами остаются практически неисследоваными.

Диеноны являются реагентами для синтеза карбоциклических систем гидроксигидроиндан(нафталин)онов, обладающих не меньшими синтетическими возможностями, однако к настоящему времени в литературе встречаются единичные примеры их реакций с нуклеофильными реагентами. Остаются неизученными вопросы построения на их основе полициклических систем, также не уделялось должного внимания изучению стереохимии продуктов.

Таким образом, исследование реакций указанных соединений с С-, О- и 1Ч-(поли)нуклеофильными реагентами (ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, циклопентанон, циклогексанои, аминотриазол, аминотетразол, гуанидин, (тио)семикарбазид) позволит установить зависимость направления взаимодействия от строения субстрата, провести различие в активности реакционных центров и решить некоторые вопросы целенаправленного органического синтеза новых соединений.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Института химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Фундаментальные и прикладные аспекты химии сложнопостроенных синтетических и природных веществ и материалов, новые подходы к синтезу и физико-химическому анализу» (№ госрегистрации 01201169641).

Цель работы. Исследование направления взаимодействия и особенностей реакционной способности кросс-сопряженных диеионов и гидроксигидроиндан(нафталин)онов на их основе в реакциях с С-, О- и N1-(поли)нуклеофильными реагентами (р-дикарбонильные соединения, циклопента(гекса)ноны, аминоазолы, гуанидин, (тио)семикарбазид) в синтезе новых гетероциклических соединений.

Научная новизна. В работе впервые изучены реакции циклопента(гекса)диенонов с аминотетразолом. Установлено, что в реакциях с циклопента(гекса)диенонами более низкая нуклеофилыюсть аминотетразола по сравнению с аминотриазолом приводит к образованию только тетразолохиназолинов с линейным типом конденсации.

Показано, что положение сигнала винильного протона илиденового заместителя в спектрах ЯМР 'Н является критерием для доказательства линейного или ангулярного строения азолохиназолинов

Найдено, что реакции циклопента(гекса)диенонов с гуанидином приводят к образованию гидроииримидиниминов, таутомерные формы которых зависят от симметричности диенонов, причем размер их алицикла не оказывает существенной роли на направление взаимодействия.

Впервые показано, что направление реакции циклопента(гекса)диенонов с 1,3-С,С-динуклеофильными (ацегилацетон, ацетоуксусный эфир) реагентами зависит от размеров цикла диенона и природы периферических илиденовых заместителей. Циклопентадиеноны в данных реакциях образуют только продукты карбоциклизации, циклогексадиеноны - смесь карбо- и О-гетероциклов, причем доля гидрохроменов резко увеличивается при увеличении злек'іроноакцепторной природы илиденового заместителя.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных Ы-,0-содержащих гетеро(поли)циклических соединений с фармакофорпыми фрагментами. Результаты, полученные при проведении исследования, могут быть использованы для установления строения родственно построенных веществ. Среди вновь синтезированных веществ выделены соединения, обладающие умеренной и высокой антимикробной активностью.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• изучению реакций диенонов с С-, Ы-(поли)нуклеофильными реагентами(ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, циклопента(гекса)нон, гуанидин, З-амино-1,2,4-триазол, 5-амипотстразол), выявлению их региоселективности;

• изучению реакций (гетероциклизация, нуклеофильпое замещение) гидроксигидроиндан(нафталин)онов, содержащих 1,3-диоксофрагмент;

• построению новых аннелированных гетеро- и карбоциклических систем с различным типом сочленения колец и заданной конфигурации;

• изучению дегидрирования тетразолохиназолинов.

• изучению стереостроения полученных соединений.

• изучению биологической активности синтезированных веществ.

• Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на VII, VIII Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2010, 2011), Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), Международных форумах «Ломоносов 2010» и «Ломоносов 2012» (Москва, 2010, 2012), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов, посвященной 300-летию со дня рождения М.В.Ломоносова «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Менделеев 2012» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ: из них 8 статей, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи в сборниках научных трудов, 6 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 91 наименования, 22 таблицы, 11 рисунков. Приложение содержит 14 стр.

Выводы

1. Взаимодействие диеноиов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром зависит от природы и размера алицикла, а также строения перифирических заместителей. Циклопентадиеноны образуют только продукты карбоциклизации, циклогексадиеноны - смесь карбо- и О-гетероциклов, причем доля гидрохроменов резко увеличивается при увеличении электроноакцепторной природы илиденового заместителя.

2. Впервые при реакции циклических диенонов с 5-аминотетразолом получены ранее неизвестные гексагидрогетразолохиназолины с линеарным типом сочленения колец, содержащие (гет)арильные заместители при различной вариантности. Спектральными данными и РСтА подтверждено их строение.

3. С помощью динамического ЯМР 'Н контроля реакции дибензилиденциклогексанона с 5-аминотетразолом при комнатной температуре зафиксировано образование линеарных и ангулярных тетрагидротетразолохиназолинов.

4. Установлено, что дегидрирование гексагидротетразолохиназолинов протекает с участием гетеро- и алицикла с образованием дигидротетразолохиназолинов с развитой системой сопряженных связей.

5. Реакции циклопента(гекса)диенонов с гуанидином протекают по сопряженной системе связей С=С-С=0 с участием двух аминогрупп реагента с образованием гидропиримидиниминов, существующих в виде нескольких таутомерных форм.

6. Найдено что, гидроксигидро(индан)нафталиноны вступают с (поли)нуклеофильными реагентами в реакции гетероциклизации или нуклеофильного замещения: с аминотетразолом образуются циклопента-, гидробензотриазолохиназолины, с (тио)семикарбазидом - циклопента-, гидробензоиндазолы либо (тио)семикарбазоны.

1 13

7. В спектрах ЯМР ( Н, С, НБСЭС) выделены ключевые сигналы для отнесения три(тетр)азолохиназолинов к линейным или ангулярным формам, определения типа таутомерных форм гидропиримидиниминов, определения соотношения изомеров в смесях.

1. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов / Десенко С.М., Орлов В.Д. //Харьков. Изд-во: Фолио. 1998. 148с.

2. Химия кросс-сопряженных диенонов / Вацадзе С.З., Голиков А.Г., Кривенько А.П., Зык Н.В. // Успехи химии. 2008. Т. 77. №8. С.707-728.

3. Голиков А.Г. Синтез, стереохимия, реакции кросс-сопряженных диенонов, дикарбонильных соединений алициклического ряда и карбо-, гетероциклов на их основе. Диссертация на соискание научной степени доктора химических наук. Саратов. 2008.

4. Синтез и строение 6-арилиден(гетарилиден)-2-(5-нитрофурфурилиден)-цикланонов. Бугаев А.А., Горбунова Т.И., Мысник Л.В., Голиков А.Г. / Сб. науч. статей молодых ученых, поев. 75-летию химического ф-та СГУ.Саратов: "Научная книга".-2004.-С.14-17.

5. Белами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. / Москва: Изд.-во иностранной литературы.-1965.-216с.

6. Orientation of the sulfoxide bond as a stereochemical probe. Synthesis and 1H and 13C-NMR of substituted thiopyrano 4,3-е. pyrazoles. / Puar M.S., Rovnyak G.C., Cohen АЛ. и др. //J. Org. Chem.-1979.-v.44, №4.-P.2513-2518.

7. Кривенько А.П., Бугаев А.А., Голиков А.Г. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов. // ХГС.-2005.-№2.-С. 191 -195.

8. Цукермап С.В., Кутуля JI.A., Лаврушин В.Ф. Спектры и галохромия дибензилиденциклоалканонов и их тиофеновых и фурановых аналогов. // ЖОХ,-1964.-№ 11 .-С.З 597-3605.

9. J. Kawamata, К. Inoue, Т. Inabe. Molecular and crystal structures of novel second-order nonlinear optical crystals: a,a'-dibenzylidenecycloalkanones. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998, 71, 2777-2786.

10. A conformational and structure-activity relationship study of cytotoxyc 3,5-bis-(arylidene)-4-piperidones and related N-acryloil analoques. / Dimmock J.R., Padmanilayam M.P., Puthucode R.N., Nazarali A.J. // J. Med. Chem.-2001.-v.44.-P.586-593.

11. Ene reactions of arylmethylenedihydropyrazoles with 4-phenyl-3H-l,2,4-triazole-3,5- (4H)- dione. / Klimova E. I., Martinez G.M., Klimova B.T. и др. // Synthesis.-2002.-№ 13.-P. 1891 -1897.

12. Еновый синтез бициклических арилметилендигидропиразолов с 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-дионом. / Мартинес М.Г., Климова-Берестнева Т., Дамиан-Зеа К. // ЖОХ.-2002.-Т.72, №7.-С. 1211-1219.

13. Взаимодействие сопряженных диенонов с фенил- и 2-пиридилгидразином. / Свириденкова Н.В., Вацадзе С.З., Манаенкова М.А., ЗыкН.В. // Изв. РАН. Сер. Хим.-2005.-№11.-С.2509-2512.

14. Гелла И.М., Амаду Разак Яя, Орлов В.Д. Пиразолины-2 на основе диарилиденциклогексанонов. Синтез и стереохимия частично гидрированных арилиндазолов. / Вестник Харьков, нац. ун-та.-2001 .-№532. Химия.-т.ЗО, №7.-С.103-111.

15. Бугаев A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез замещенных гексагидроиндазолов. // ХГС.-2005.-№7.-С.986-990.

16. Стереостроение полизамещенных гексагидроиндазолов. Голиков А.Г., Бугаев A.A., Кривенько А.П., Солодовников С.Ф. // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология.-2005.-т.48, №9.-С.44-48.

17. An efficient Synthesis of l,5-Diaryl-l,4-pentadien-3-one oxime in the presence of anhydrous sodium sulfate. / Ji-Tai Li, Xin-Li Zhai, Bo Bai, Yan-Hua Liang // Letters in Organic Cmemistry -2010.-V.7.-P.323-326.

18. Десенко С.M. / Дигидроазолопиримидины с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия // ХГС. 1995. №2. С. 147-159.

19. Циклоконденсация а,Р-непредельных кетонов с 3-амино-1,2,4-триазолом / Орлов В.Д., Десенко С.М., Потехин К.А., Стручков Ю.Т. // ХГС. 1988. №2. С. 229-233.

20. Synthesis and tautomerism of thienyl derivatives of dihydro-1,2,4-triazolo-l,5-ajpyrimidines / Desenko S.M., Gladkov E.S., Getmanskii N.V., Zemlin I.M., Orlov V.D. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1999. Vol. 35. P. 608-612.

21. Имин-еминная таутомерия дигидроазолпиримидинов / Десенко С.М., Орлов В.Д., Липсон В.В., Эстрада X. //ХГС 1991. №9. С. 1215-1219.

22. Имин-еминная таутомерия дигидроазолпиримидинов / Десенко С.М., Орлов В.Д., Липсон В.В., Шишкин О.В., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т.//ХГС 1991. №11. С. 1539-1544.

23. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона, У.Д. Оллиса // Т.8. Азотсодержащие гетероциклы / Под ред. П.Г. Сэммса. Пер. с англ. Кочеткова H.K. М. Химия. 1985. 453 с.

24. Циклоконденсация 3-амино-1,2,4-триазолов с эфирами замещенных коричных кислот и ароматическими непредельными кетонами / Липсон В.В., Десенко С.М., Орлов В.Д. // ХГС. 2000. № 11. С. 1542-1549.

25. Синтез и таутомерия 3-циано- и 3-этоксикарбонил-5,7-диарил-4,7(6,7)-дигидропиразоло1,5-а.пиримидинов / Липсон В.В., Десенко С.М., Бородина В.В., Широбокова М.Г. //ХГС 2007. №12. С. 1824-1832.

26. Частично гидрированные ароматические замещенные тетразоло1,5-а.пиримидина / Десенко С.М., Гладков Е.С., Комыхов С.А., Шишкин О.В., Орлов В.Д. // ХГС 2001. №6. С. 811 -818.

27. Трифторметилзамещенные ди- и тетрадидроазолопиримидины / Десенко С.М., Гладков Е.С., Ненайденко В.Г., Шишкин О.В., Шишкина C.B. //ХГС. 2004. №1.С.71-76.

28. Производные 1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидина, аннелированные карбоциклами / Десенко С.М., Эстрада X., Орлов В.Д., Пономарев O.A. // ХГС. 1991. №1. С. 105-108.

29. Производные 1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидина, аннелированные карбоциклами / Десеико С.М., Эстрада X., Орлов В.Д., Пономарев O.A. // ХГС. 1991. №1. С. 105-108.

30. Варшаломидзе Н.Э., Федотова О.Н., Гулай Т.В., Кривенько А.П. Синтез гетарилзамещенных триазолохиназолинов // Сб. науч. тр. Выпуск 12. Саратов. СВИБХБ. 2009. С. 113-114.

31. Варшаломидзе И.Э., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Первый пример взаимодействия несимметричных диеноновых производных циклогексана с 3-амино-1,2,4-триазолом. Образование изомерных октагидротриазолохиназо-ЛИНОВ.//ХГС. 2009. №8. С. 1269-1271.

32. Образование производных 1,2,4-триазолохиназолинов в реакциях 3-амино-1,2,4-триазолов с циклогексаном / Десенко С.М., Орлов В.Д., Эстрада X. //ХГС. 1990. №7. С. 999-1000.

33. Синтез 4-арил-3-бензоил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидо1,2-Ь.триазолов / Гейн B.JT., Гейн Л.Ф., Цыплякова Е.П. // ХГС. 2003. №6. С. 949-950.

34. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло-1,5-7а.пиримидинов / Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Цыплякова Е.П. и др. // ЖОрХ. 2003. Т. 39. №5. С. 797-798.

35. Бургарт Я.В. Функционализированные гетероциклы на основе фторсодержащих 1,3-ди и 1,2,4-трикарбонильных соединений. Диссертация на соискание научной степени доктора химических наук. Екатеринбург. 2004.

36. Получение 7-алкил(арил)-6-алкоксикарбонил-5-фторалкил-1,2,4-три(терт)азоло1,5-а.пиримидинов / Прядеина М.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И. и др. // ЖОрХ. 2004. Т. 40. № 6. С. 938-943.

37. Li-Yan Zeng, Chun Cai. Iodine catalyzed one-pot multicomponent synthesis of a library of compounds containing tetrazolol ,5-a.pyrimidine core. // J. Comb. -2010, № 12.-P.35-40.

38. Синтез 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,4-триазоло5,1 -Ь.хипазолин-8(4П)-онов / Липсон В.В., Десенко С.М., Широбокова М.Г., Бородина В.В.//ХГС. 2003. №9. 1383-1388.

39. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с димедоном и его арилиденпроизводными / Липсон В.В., Десенко С.М., Шишкина С.В., Широбокова М.Г., Шишкин О.В., Орлов В.Д. // ХГС. 2003. №8. С. 11941201.

40. Аминобензимидазол в реакциях трехкомпонентной конденсации /Шихалиев X. С., Крыльский Д. В., Потапов А. Ю., Крысин М. Ю., Трефилова И. Н.//Химия и химическая технология. 2004. Т. 47. №3. С. 149.

41. Бородина В. В. Частково гідрогенізовані піразоло- та 1,2,4-триазоло1,5-а.піримідини: синтез, хімічні властивості, таутомерія // Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук. Харків. 2006.

42. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов / Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Шуб Г.М. // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39. №2. С. 22-24.

43. Морозова А.А. Кросс-сопряженные диеноновые производные циклогекса(пента)нона и соединения на их основе в реакциях с С- и N-нуклеофильными реагентами. Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук. Саратов. 2008.

44. Пономарев А.А. Синтезы и реакции фурановых веществ.: Саратов: Изд-во Сарат. Гос. ун-та, 1960. С. 243.

45. Цукерман С.В., Кутуля JI.A., Лаврушин В.Ф. Спектры и галохромия дибензилиденциклоалканонов и их тиофеновых и фурановых аналогов. // ЖОХ.-1964.-№ 11.-С.3597-3605.

46. Synthesis and anti-inflammatory activity of hexahydrothyopyrano 4,3-c.-pyrasoles and related analogues. / Rovnyak G.C., Millonig R.C., Schwartz J., Shu V. // J. Med. Chem.-1982.-v.25, № 12,-1482-1488.

47. Харченко В.Г. Получение монобензилиден- и монофурфурилиденциклогексанонов // Учёные записки СГУ. 1962. Т. 75. С. 71-72.

48. Гулай Т.В., Морозова A.A., Голиков А.Г. Конденсация 2,6-диарилметилиденциклогекса(пента)нонов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром//ЖОрХ.Т 47. вып. 11 .2011г. С. 1658-1661.

49. Гулай Т.В. Матвееа A.A. Особенности взаимодействия дибензилиденциклогексанона с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром.// Материалы Межд. Молодежного науч. форума «Ломоносов-2010» Электронный ресурс.М.: МАКС Пресс. 2010. ISBN 978-5-317-03197-8

50. Голиков А.Г., Кривенько А.П., Морозова A.A. Синтез и строение полизамещенных декалонов-2 // Вестник самарского госуниверситета. 2005. -№3(37)-С. 159- 164.

51. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Синтез алициклических 1,5-дикетонов на основе моно- и диарилиденцикланонов //ДАН СССР. 1956. Т.110, №2. С.226-229.

52. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. О структуре бензилиденбензальдициклогексанона // ХГС. 1971. № 3. С. 299-300.

53. Oszbach Gy., Szabo D., Vitai M. E. The base-catalyzed dimerization of 2-arylidenecyclohexanones. Acta Chim. Acad. Sc. Hung. 1976. T. 90, № 1. P. 5157.

54. Влияние структурных факторов на обратимое превращение 1,5-дикетон-оксидигидропиран / Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н., Вершинина Н.В, Еремеева Л.М., Каминский В.А.//ХГС. 1977. № 10. С.1315-1319.

55. Тиличенко М.Н., Минаева H.H. Необычное протекание реакции циклопентанона с 2,5- дибензилиденциклопентаноном в щелочной среде // ЖОрХ. 1986. Т.22, вып.5. С.1108-1109.

56. Необычное протекание реакции циклопентанона с 2,5-дибензилиденциклопентаноном в щелочной среде /Минаева H. Н., Тиличенко М.Н., Решетняк М. В., Ильин С. Г., Яновский А. И., Стручков Ю.Т// ЖОрХ. 1990. Т.26, вып.9. С. 1913-1919.

57. Wendelin W., Harler A. Uber cyclische guanidine-mesityloxid- und guanidine-proton-kondensate. Monatsh. Chem. 1974. 105. P. 563-573.

58. Определение строения карбо- и гетероциклических соединений спектральными методами. Саратов: ИЦ «Наука». 2010. 234 с. (Коллективная монография).

59. Wendelin W., Schermanz К., Fuchsgruber A., Harler A. Uber die reaktionen von monosubstituierten guanidinen mit a,ß-ungesattigten ketonen. Monatsh. Chem. 1980. lll.P. 1399-1411.

60. Hajjar F., Sabri S. Reaction of a,ß-unsaturated ketones with guanidine. Substituent effects on the protonation constants of 2-amino-4,6-diarylpyrimidines. J. Heterocyclic Chem. 1982. Vol. 19. P. 1087-1092.

61. Wendelin W., Kerbl IT. Synthese arylsubstituierter 2-pyrimidinamine, dihydro-2-pyrimidinamine und pyrimidol,2-a.pyrimidine durch reaction von guanidine mit chalkonen. Monatsh. Chem. 1984. 115. P. 309-325.

62. Wendelin W., Schramm FI., Blasi-Rabassa A. Uber die reaktionen von guanidine bzw. Thioharnstoff mit a,ß,y,5-ungesattigten ketonen. Monatsh. Chem. 1985. 116. P. 385 -400.

63. Гулай Т.В., Матвеева A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Реакции диеноновых производных циклогексана с 5-амино-1,2,3,4-тетразолом// Известия СГУ. Серия Химия. Биология. Экология. 2012.Т.12. Вып.1. С.З 5.

64. Морозова A.A., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Синтез гетероциклов на основе 1-гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-бензилиден-бицикло4.4.0.декана. Известия ВУЗов. Химия и химическая технология, Т.49,Вып.2 123-124 (2006).

65. Гулай Т.В., Голиков А.Г. Реакция гидроксигидроиндан(нафталин)опов с 3-амино-1,2,4-триазолом. Синтеззамещенных триазолохиназолннов Журнал органической химии. 2012. Вып. 4. Т. 48. С. 614-615.ISSN 0514-7492

66. Машковский М.Д. // Лекарственные средства. 2010. 1216 с.

67. G.M. Sheldrick, Acta Cryst. (2008). A64, 112-122

68. О. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. А. K. Howard and H. Puschmann, OLEX2: a complete structure Solution, refinement and analysis program. J. Appl. Cryst. (2009). 42, 339-341.