Синтез и свойства енаминов и циклических азометинов, производных 3,4-дигидроизохинолина

Сурикова, Ольга Викторовна

Синтез и свойства енаминов и циклических азометинов, производных 3,4-дигидроизохинолина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сурикова, Ольга Викторовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства енаминов и циклических азометинов, производных 3,4-дигидроизохинолина»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства енаминов и циклических азометинов, производных 3,4-дигидроизохинолина"

На правах рукописи

Сурикова Ольга Викторовна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЕНАМИНОВ И ЦИКЛИЧЕСКИХ АЗОМЕТИНОВ, ПРОИЗВОДНЫХ Э,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА

02.00.03. - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

□0348 171Э

Пермь 2009

003481719

Работа выполнена в Пермской государственной фармацевтической академии.

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, Михайловский Александр Георгиевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич (Пермский государственный университет)

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник

Баранин Сергей Викторович

(ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва)

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный технологический институт

Защита состоится 20 ноября 2009г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии Уральского отделения РАН по адресу: 614013, Пермь, ул. Академика Королева, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3, Институт технической химии УрО РАН. Диссертационный совет Д 004.016.01. Факс (3422) 237-82-72, e-mail: cheminst@mpm.ru

Автореферат разослан «f3» октября 2009г.

Автореферат размещён на сайте Института технической химии УрО http://itch.perm.ru/ 20 октября 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук

Горбунов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Енамины и циклические азометины, производные изохинолина широко используются в органическом синтезе, так как представляют интерес в качестве реагентов для получения биологически активных соединений и конденсированных производных изохинолина.

В химии енаминов особый интерес представляют реакции с электрофильными реагентами. Например, возможен поиск ацилирующих реагентов, приводящих к образованию новых конденсированных систем.

Широкие возможности для синтетической органической химии имеют также 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолины, получаемые из енаминов ряда 3,4-дигидроизохинолина. Наличие дикарбонильного фрагмента и электронодефицитной двойной связи, а также особенности структуры боковой цепи этих соединений делают исследования их реакций с различными С-, >1- и бинуклеофилами весьма перспективными.

Производные изохинолина являются важной группой природных и биологически активных соединений. Многие из них обладают разнообразным фармакологическим действием. Поэтому актуальным является целенаправленный синтез новых соединений для широкого фармакологического скрининга.

Цель работы. Синтез ранее неизвестных производных енаминов и циклических азометинов ряда 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина. Изучение зависимости структуры продуктов от строения реагентов и от условий реакции; изучение полезных свойств синтезированных соединений.

Научная новизна работы. Изучены химические свойства 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов без заместителя в положении 1, а именно реакции этих соединений с нуклеофилами, а также возможности использования солей названых циклических иминов в качестве потенциальных диполей в реакциях [3+2] циклоприсоединения.

Показано, что основание дротаверина и 1-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин реагируют с солями диазония с образованием гидразонов.

Показана возможность построения системы хинолизина реакцией енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с малонилдихлоридом.

Обнаружено, что реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с такими бинуклеофилами, как о-аминофенол, 2-амино-4-метилфенол, о-аминотиофенол, гидразидин капролактама и о-фенилендиамин протекают с раскрытием диоксопирролинового цикла и сопровождаются циклизацией с образованием гетероароматических систем бензоксазола, бензотиазола, 1,2,4-триазола и хиноксалона, а при взаимодействии с о-гидроксибензиламином, о-

аминобензиловым спиртом и гидразидом антраниловой кислоты образуются соответствующие линейные структуры: N-бензиламид, бензиловый эфир и диацилгидразид.

Предложен синтез систем бензо[д]хиноксалино[2,3-Ь]индолизина и 2-с«и/ю-(1,2-дигидро-перимидил-2)-5,5-диалкил-2,3,5,6-тетрагидропирроло-[2,1 -а] изохинолина.

Обнаружено, что реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с С-нуклеофилами могут идти как без раскрытия цикла по кетонному карбонилу, так и с раскрытием пирролдионового цикла.

Впервые показано, что реакции этилового эфира и амидов 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинкарбоновых кислот с активными N-нуклеофилами (фенилгидразин, бензиламин) протекают с раскрытием диоксопирролинового цикла и образованием соответственно фенилгидразида и N-бензил-енаминокетоамидов. Реакции с более слабыми нуклеофилами, такими как семикарбазид и тиосемикарбазид, идут без раскрытия диоксопирролинового цикла и приводят к обычным семикарбазонам и тиосемикарбазонам. Реакция метилового эфира 2-оксо-3-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиниден-1)-пропановой кислоты с

тиосемикарбазидом в среде ледяной уксусной кислоты ведет к гетероциклизации с образованием производного 1,2,4-триазол-5-тиона, а взаимодействие названого кетоэфира с семикарбазидом в тех же условиях приводит к аннелированию пиррольного цикла.

Практическая ценность. Предложены пути синтеза соединений, содержащих одновременно в своей структуре изохинолиновый и бензоксазольный, бензотиазольный, 1,2,4-триазольный либо хиноксалоновый циклы, а также соединения в которых изохинолиновый цикл аннелирован с ядром пиридина или индола.

Изучена связь строения с фунгицидной активностью в отношении грибка Candida albicans в ряду амидов 3-гидрокси-7,7-диалкил-7,8-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолинкарбоновых кислот, а также в ряду амидов и гидразидов 2-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-иден)-2-оксо-пропановой кислоты.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 работ, из них 10 в изданиях, рекомендованных ВАК, 7 статей в сборниках, 10 тезисов докладов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на конференциях различного уровня: X и XI молодёжных школах по органической химии - Уфа, 2007 и Екатеринбург, 2008; 18 Менделеевский съезд по общей и прикладной химии - Москва, 2007; конференция «Фармация из века в век» - Санкт-Петербург, 2008; международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» -Кисловодск, 2009.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 160 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований,

экспериментальной части, приложения, выводов, списка литературы из 174 наименований, 19 схем и 38 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез и свойства енаминов и циклических азометинов, производных изохинолина.

В главе приводятся обобщённые литературные данные по способам синтеза, строению и химическим превращениям енаминов и циклических азометинов, производных изохинолина.

Глава 2. Синтез и реакционная способность енаминов и циклических азометинов, производных изохинолина.

В главе представлены результаты собственных исследований по изучению химических свойств 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов (циклических азометинов) и изучению реакций электрофильного замещения в енаминах: азосочетание 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов с солями диазония, реакции енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с малонилдихлоридом и и-бензохиноном. Также приведены результаты исследования реакционной способности 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов и их производных: реакции с различными С- и ]М-нуклеофилами, а также бинуклеофилами.

2.1. Азометины Свойства циклических азометинов — 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов

Исходные циклические азометины 1а - с получены циклоконденсацией соответствующих карбинолов с НСЫ. Исследования показали, что соединения 1а — с в реакции с метиловым эфиром йодуксусной кислоты образуют устойчивые иодиды 2а - с. Аналогично основание 1с с п-толуидидом йодуксусной кислоты образует соль 2(1. Изучение свойств соединений 1а — с показало, что основания этих циклических азометинов в реакциях с такими С-нуклеофилами, как КСЫ и малонодинитрил в отсутствие активации не протекает. Требуемый результат достигается с помощью активации иминогруппы путем иодметилирования. Например, реакция иодметилата имина 1с с цианидом калия в спирте приводит к тетрагидроизохинолину 3, который охарактеризован в форме гидройодида. Реакция этого соединения с малонодинитрилом протекает в присутствии метилата натрия в метаноле, при этом образуется динитрил 4.

1СН,С(0)0Ме

1 а - с

К1=Н(1а,Ь), МеО(1с); 2Р!2=2Ме(1а,с), (СН2)5 (1Ь)

</ч.д.

2 а

I-

^С6Н4-Ме-р

Ме

КСЫ -К1

ОМе

1с ■ Ме!

2а-с

сы ,

'Ме

СН,(СЫ), / МЮЫа

Полученные четвертичные соли 2а - (1 были исследованы в качестве источников диполей в реакциях циклоприсоединения. Для генерирования илидов использован пиридин в среде хлористого метилена. Реакции илидов, полученных из соли 2с, с диметилмалеатом и диметилфумаратом приводят к соответствующим производным пирроло[2,1-а]изохинолина 5,6. Аналогично взаимодействие илида, получаемого из йодида 2(1, с диметилмалеатом приводит к амиду 7.

Схема 2

МеО,С

СО,Ме

МеО^ 8

СООТС6Н4Ме-р

СО,МеСО,Ме

Ранее было показано, что при использовании в качестве исходного карбинола производного нафталина образуются соответствующие бензо[1]изохинолины, например, соединение 8. Нами изучены реакции этого азометина с некоторыми нуклеофилами.

В реакции 2,2-диметил-1,2-дигидробензо[1]изохинолина 8 с малоновой кислотой последняя активирует иминогруппу. При этом наблюдается декарбоксилирование, а в качестве продукта реакции образуется кислота 9, хлорангидрид 10 которой можно рассматривать в качестве нового синтона в реакциях с нуклеофилами. Так, при взаимодействии его с метанолом, 2-

пропанолом, 2-изопропил-5-метилциклогексанолом (ментолом), 2-изопропил-5-метилфенолом (тимолом) наблюдается образование соответствующих сложных эфиров 11. Исследования показали, что достаточно легко осуществляется присоединение к азометину 8 и тиогликолевой кислоты. При этом образуется кислота 12.

Схема 3

Ме^ 2 М

Ме Ме

НБСНХООН

Кг'

.он

В = СН3(11а),СН(СН3)2(11Ь), -о-У (11с), -о^у" (1Ш)-

Реакция 2,2-диметил-1,2-дигидробензо[^изохинолина 8 с такой СН-кислотой, как 1,3-индандион, при активации иминогруппы путём йодметилирования (йодид 13) приводит к продукту 14. В реакции с этиловым эфиром йодуксусной кислоты образуется устойчивый илид 15, который представляет собой потенциальный диполь.

Схема 4

Ме Ме

£,/СН3

N МеОМа

I-

ОСН,СН, I-

2.2. Енамины

Реакция азосочетания 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов с солями диазония и свойства её продуктов

При сочетании основания дротаверина 16 с солями диазония образуются гидразоны 17а - g. Аналогичное взаимодействие основания 18 с хлоридом и-толилдиазония приводит к гидразону 19.

Продукты азосочетания представляют собой оранжевые или красные кристаллические вещества, идентифицированные в виде гидрохлоридов, за исключением и-нитро производного 17Ь. Все гидрохлориды трудно растворимы в воде.

Схема 5

X = Н (17а), />-N02 (17Ь), т-М02 (17с), р-С02Ш (17(1), т-С1 (17е), р-Ме (171), р-МеО

Реакция енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с малонилдихлоридом

Ранее была показана возможность построения системы азахризена реакцией енаминов ряда бензо[Т]изохинолина с акрилоилхлоридом. Продолжая наши исследования в данной области, мы решили использовать в качестве ацилирующего средства малонилдихлорид. Реакции этого хлорангидрида с енаминами до настоящего времени практически неизвестны. Исследования показали, что енаминоамид 20 при кипячении с малонилдихлоридом в бензоле в присутствии триэтиламина образует трициклический дикетон 21. Реакция малонилдихлорида с аналогичным соединением ряда бензо[Т|изохинолина приводит к тетрациклическому дикетону 22.

Взаимодействие енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

с /г-бензохиноном

Синтез тетрациклических конденсированных производных индоло[2,1-а]изохинолина осуществлен известным методом, который заключается во взаимодействии енаминоамидов 23а -ее и-бензохиноном (реакция Неницеску). Соединения 24а - е образуются при кипячении в бензоле. Исследования показали, что аннелирование индольного цикла в названных условиях возможно также в случае 3-сдаро-циклогексильного остатка (соединение 25). При использовании в качестве енамина соответствующего морф.олида ряда бензо[^изохинолина получена малоизвестная пентациклическая система (соединение 26), что свидетельствует о том, что объемистая молекула исходного енамина не является препятствием для индолизации.

Схема 7

Ме 0 II

^Ме л

Ьк +

.0 11

23а - е кг

Я1 = Н (23а - с, 24а - с), МеО (23(1,е; 24(1,е);

Я2 = морфолин (24а), 4-ЫНС6Н4Ме (24Ь), 2,4-ЫНС6Н3(Мс)2 (24с,(1), 2,4-ЫНС6Н2(Ме)3 (24е).

В то же время реакция с енамином, содержащим в положении 3 изохинолинового цикла этильные группы приводит к двухатомному фенолу 27, представляющему собой продукт обычного присоединения по Михаэлю. В последнем случае имеет место явное влияние стерического фактора, связанного с увеличением радикалов в положении 3.

2.3. Свойства 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов и их производных Реакции с С-нуклеофилами

В качестве примера реакции с СН-кислотами выбрана реакция Кневенагеля. В роли метиленовой компоненты использованы антрон и 1,3-индандион. Исследования показали, что конденсация легко протекает при использовании в качестве катализатора ацетата пиперидиния. Так, при кипячении 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов 28а,Ь в бензоле с антроном происходит раскрытие пирролдионового цикла с образованием енаминокетонов 29а (Я = Ме) и 29Ь (Я + Я = 4СН2). При взаимодействии 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолина28а с 1,3-индандионом образуется продукт конденсации по кетонному карбонилу 30, реакция которого с и-толуидином ведёт к раскрытию диоксопирролинового цикла с образованием амида 31.

Схема 8

Енамины, которые можно рассматривать в качестве СН-кислот, также могут быть в данной конденсации метиленовой составляющей. Так, взаимодействие соединения 28а с основанием дротаверина (ношпы) приводит к лактаму 32. В этом случае приемлемым катализатором оказалась я-толуолсульфокислота, в присутствие ацетата пиперидиния реакция не наблюдалась.

Реакции с бинуклеофилами, сопровождающиеся гетероциклизацией

о-Фенилендиамин

Целью данной работы является исследование структуры продуктов реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с о-фенилендиамином в условиях катализа НС1 и ТбОН.

Исследования показали, что в отсутствие названных катализаторов при кипячении исходных реагентов в изопропаноле новых веществ не образуется (контроль ТСХ). В присутствии каталитических количеств НС1 или ТбОН направление реакции является иным, чем в среде ледяной уксусной кислоты: вместо конденсированных хиноксалинов образуются хиноксалоны 34а — с. Аналогично реагируют с о-фенилендиамином амиды 35а - с, при этом образуются енаминоамиды 36а - с. Соответствующее производное бензо[Т]изохинолина образует в этих условиях амид 37. Енаминовая структура полученных соединений подтверждается реакцией аннелирования пиррольного цикла под действием оксалилхлорида. Так, соединение 34а при обработке оксалилхлоридом дает конденсированный продукт 38, окрашенный в ярко-красный цвет.

Схема 9

.--1

2 8а; 33 а,Ь

-"1 n

.--1

3 5 а - с

Я1 = МеО (33а, 34Ь), Н (все остальные); Я2 + Я2 = (СН2)5 (ЗЗЬ, 34с), 2СН3 (все остальные); К3 = морфолин (35а, 36а), пиперидин (35Ь, 36Ь), гексаметиленимин (35с, 36с).

Окончательное установление структуры здесь возможно лишь на основании РСА, который выполнен на примере соединения 34а.

метилидено)-1Н-хиноксалин-2-она (34а) по данным РСА.

2,3-Нафтилендиамин

При кипячении диоксопирролина 28а с 2,3-нафтилендиамином в среде ледяной уксусной кислоты образуется конденсированная гексациклическая система 39, а в реакции с аналогичным соединением ряда бензо[^изохинолина - гептациклическая структура 40.

Схема 10

тсоо

"М(

1,8-Нафтилендиамин

Исходя из результатов исследований реакций 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с 2,3-диаминонафталином и о-фенилендиамином можно было предположить, что реакция с таким ароматическим диамином, как 1,8-диаминонафталин, будет протекать аналогично.

Схема 11

1ЧН, ын,

/ьТвОН

я ^о

28а,Ь; 33а; 35а.Ь

Я1 = МеО (41с), Н (все остальные); Я2= (СН2)4 (41Ь), 2СН3 (все остальные); Я3 = Н (41а - с), С(0)К(СП2)40 (41(1), С(0)К(СН2)5 (41е).

Исследования показали, что при кипячении диоксопирролинов с 1,8-нафтилендиамином в условиях кислотного катализа действием п-толуолсульфокислоты образуются спиропроизводные 41а - е. В условиях кипячения в среде ледяной уксусной кислоты в качестве продукта реакции было идентифицировано исходное вещество. Установление структуры здесь возможно также лишь на основании РСА. Структура доказана на примере соединения 41с, т.к. для него были получены монокристаллы.

о-Аминофенолы и о-аминотиофенол

Продолжая исследования в области реакций 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с бинуклеофилами, мы обнаружили, что данные соединения при кипячении с о-аминофенолом и 2-амино-4-метилфенолом в среде 2-пропанола раскрывают диоксопирролиновый цикл с образованием енаминокетонов, содержащих остаток бензоксазола. Известно, что ацилирование ароматических аминов диоксопирроло[2,1-а]изохинолинами требует кислотного катализа. Реакции с о-аминофенолами протекают в отсутствие кислот. Возможно, что здесь каталитическое действие проявляет достаточно кислый фенольный гидроксил. Следует также учитывать образование ароматической системы бензоксазола, что энергетически выгодно.

Реакция с о-аминотиофенолом в среде ледяной уксусной кислоты приводит к производным бензотиазола.

Схема 12

Я1 = МеО (42Ь, 1), Н (все остальные); Я2 = (СН2)4 (42Ь, g), 2СН3 (все остальные);

Я3 = С(0)М(СП2)40 (42Ь), Н (все остальные);

Я4 = СНз (42с,а), Н (все остальные); X = О (42а - (1), Б (42е - И).

Гидразидин капролактама

Реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с циклическими гидразидинами до настоящего времени неизвестны. Продолжая исследования химических свойств этих веществ, мы обнаружили, что диоксопирролины 28а и 35Ь при слабом нагревании в бензоле легко раскрывают диоксопирролиновый цикл с образованием енаминокетонов 44а,Ь.

При использовании в этой реакции в качестве исходных реагентов амида 35а или сложного эфира 43 реакция протекает аналогично с образованием соответствующих амида 44с и сложного эфира 44(1. В последнем случае гидразидин капролактама не затрагивает сложноэфирную группу, сохранение которой дает потенциальные возможности для дальнейших химических превращений. При наличии в структуре исходного дикарбонильного соединения спиро-циклопентильного заместителя (соединение 44е) аннелирования триазольного цикла не наблюдается, что может быть объяснено большим объемом спиро-циклопентильного заместителя по сравнению с двумя метальными группами. В то же время объемистая структура бензо[^изохинолина не является препятствием для аннелирования триазольного цикла при образовании морфолида 45.

R1 = (СН2)4 (44е), 2СН3 (все остальные);

R2 = C(0)N(CH2)5 (44b), C(0)N(CH2)40 (44d), H (все остальные);

Реакции с бииуклеофилами образованием линейных структур

Реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с бииуклеофилами такой структуры, при которой прямое образование ароматической системы невозможно, протекают иначе. Так, при смешении диоксопирролина 28а с о-гидроксибензиламином в 2-пропаноле образуется енаминокетоамид 46. При попытке гетероциклизации соединения 46 действием TsOH или АсОН в качестве продукта реакции, по данным ТСХ и смешанной пробы плавления, выделено исходное вещество. о-Аминобензиловый спирт при простом смешении с раствором вещества 28а в 2-пропаноле или бензоле новых продуктов не образует. Реакция протекает в бензоле в присутствии эквимолярного количества натрия, что согласуется с ранее полученными данными, согласно которым расщепление диоксопирролинового цикла в соединении 28а легко осуществляется действием алкоголятов. Дальнейшее

Схема 13

44 а - d

28а,Ь; 35а,b ; 43 (R1 = СН„ R2 =

нагревание эфира 47 в присутствии ТбОН или АсОН не приводит к изменению в структуре этого соединения. Гидразид антраниловой кислоты при кипячении в 2-пропаноле также легко раскрывает пирролдионовый цикл с образованием Ы-ацилиро ванного енаминокетогидразида 48. Контроль за ходом реакций легко осуществляется по цвету раствора: красная окраска исходного диоксопирролина переходит в желтую.

Схема 14

N Н N Н ,

"Хг.

__N

0 Н

N Н,

Амины и гидразины

Продолжая изучать реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с К-нуклеофилами, мы получили ряд амидов и гидразидов 2-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -иден)-2-оксо-пропановой кислоты, которые представляют интерес в качестве новых лекарственных веществ.

Схема 15

Ме

АгХИН,

Ме

О"" МНХАг 49 а - к

Я = Н (49а,Ь,ед, С(0)К(СН2)40 (49(1,с,Ь,к), С(0)Ы(СН2)5 (49с,«,});

СЩСМ,), _Г"

ЫНХАг = (49а), м„-/~^>-ои (49Ь - с1), ш.снхн^-^З-""' (49е)'

МНМНРИ (49! - Ь), МНМНС6Н3(М02)2 (491 - к).

Исследования показали, что ароматические амиды 49а - (1 образуются при кипячении исходных соединений в ледяной уксусной кислоте, амид 49е и фенилгидразиды 49Г - Ь - при простом смешении спиртовой суспензии исходных диоксопирролинов с соответствующим нуклеофилом при 20°С. Менее активен в качестве нуклеофила 2,4-динитрофенилгидразин: в этом случае реакция наблюдается лишь при кипячении в ледяной уксусной кислоте (гидразиды 491 - к). Ход реакции легко контролируется по изменению окраски раствора: исходные диоксопирролины окрашены в красный цвет, при раскрытии пирролдионового цикла раствор становится желтым, за исключением производных 2,4-динитрофенилгидразина 491 - к, имеющих свойственную исходному гидразину малиновый цвет.

Реакция эфиров и амидов 2,3-диоксопирроло-)2,1-а]изохинолинкарбоновых кислот с 1У-ную1еофилами

Данный раздел посвящен исследованию строения продуктов реакции в зависимости от структуры субстратов, в качестве которых выбраны эфиры и амиды 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинкарбоновых кислот.

Растворы исходных диоксопирролинов окрашены в ярко-красный цвет. При раскрытии пиррольного цикла раствор обесцвечивается, что делает удобным контроль протекания реакции. Исследования показали, что структура продуктов реакций сложного эфира формулы 43 с 14-нуклеофилами зависит от активности последних. Так, фенилгидразин реагирует сразу по всем трем карбонильным группам с образованием гидразида 50. Реакция с бензиламином, являющимся менее активным нуклеофилом, приводит к амиду 51. При взаимодействии сложного эфира 43 с аммиаком и низшими алифатичекими аминами (метиламин, этиламин) наблюдали обесцвечивание раствора, что свидетельствует о раскрытии цикла, т.е. об обычном течении реакции. Идентифицировать маслообразные продукты в этом случае не удалось, т.к. они не образовывали устойчивых солей, вероятно, вследствие пониженной основности изохинолинового атома азота. Реакция данного эфира с ароматичекими аминами в отсутствие кислотного катализа не наблюдалась (контроль ТСХ). При кипячении соединения 43 с ароматичекими аминами в среде ледяной уксусной кислоты ожидаемые амиды также выделены не были. Последний факт можно объяснить повышенной склонностью сложного эфира к декарбонилированию, чего не наблюдается в отсутствие электроноакцепторной карбэтокси-группы. Пирролдионовый цикл в амидах 35а — с легко раскрывается действием бензиламина с образованием соответствующих енаминокетоамидов 53а - с. В реакции с тиосемикарбазидом раскрытия пирролдионового цикла не наблюдалось (соединение 54).

РИМНМН2

«Н^Л^ННМНР

гм

52а ( X - О), Ь (X

N Н2

¡5 а - с 53 а - с 54

Енаминокетоэфиры ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в реакциях с нуклеофилами

Данный раздел работы посвящен исследованиям реакций енаминокетоэфиров ряда 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с нуклеофилами.

Синтез исходных енаминокетоэфиров 55а,Ь осуществлен известным методом с использованием в качестве исходных веществ диоксопирролинов 28а,Ь. Исследования реакций эфиров 55а,Ь с ароматическими аминами показали, что при кипячении в спирте или ледяной уксусной кислоте аминолиз не наблюдается. В то же время при кипячении соединения 55а с тиосемикарбазидом в среде ледяной уксусной кислоты имеет место гетероциклизация с образованием кетона 56, имеющего в своей структуре систему триазола. Кипячение соединений 55а,Ь в ледяной уксусной кислоте с солянокислым семикарбазидом приводит к аннелированию пиррольного цикла с образованием веществ 57а,Ь. В аналогичных условиях эфир 55а взаимодействует с гидразидом изоникотиновой кислоты с образованием диацилгидразида 58а. Соединение 58Ь образуется при кипячении эфира 55а с гидразидом л-аминобензойной кислоты в изопропаноле.

При взаимодействии эфира 55а с другими гидразидами, например, цианоацетилгидразидом и гидразидом бензойной кислоты в кипящей ледяной уксусной кислоте или изопропаноле новых продуктов выделено не было, что может быть объяснено слабостью нуклеофильных свойств используемых реагентов.

58а, Ь

Аг = 4-пиридил (58а), гс-аминофенил (58Ь).

Реакция сложноэфирной конденсации эфира 55а с малонодинитрилом приводит к тетрацианокетону 61.

Схема 18

М е

6 1

Глава 3. Экспериментальная часть.

В третьей главе приведены методики синтеза. Представлены также условия снятия спектров ЯМР, РЖ, УФ, масс-спектров и РСА.

Приложение. Некоторые аспекты практического применения синтезированных соединений

Исследование фунгицидной активности в отношении грибка Candida albicans было проведено на базе Естественнонаучного института при Пермском Госуниверситете под руководством зав. Лабораторией «Бактерицид» Александровой Г.А.

Результаты исследований показали, что в ряду амидов З-гидрокси-7,7-диалкил-7,8-дигидроиндоло[2,1 -а]изохинолинкарбоновых кислот наиболее активным оказался гексаметиленимид 25, проявивший фунгицидное

действие в концентрации 500 мкг/мл, а в ряду амидов и гидразидов 3-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -иден)-2-оксо-пропановой кислоты самым активным оказался амид 49Ь, имеющий при амидном атоме азота остаток тимола без заместителя R, активный в концентрации 125 мкг/мл.

Выводы

1. Показано, что четвертичные аммониевые соли, полученные в реакции метилового эфира йодуксусной кислоты с 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолином могут выступать в качестве диполей в реакции [3 + 2] циклоприсоединения.

2. Установлено, что в реакции 2,2-диметил-1,2-дигидро-бензо[^изохинолина с тиогликолевой и малоновой кислотами образуются соответствующие карбоновые кислоты, которые могут служить синтонами для дальнейших превращений.

3. Найдено, что основание дротаверина и 1-бензил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин реагируют с солями диазония с образованием гидразонов.

4. Представлена возможность построения системы хинолизина реакцией енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с малонилдихлоридом.

5. Показано, что реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с С-нуклеофилами протекают по-разному в зависимости от природы последних: в случае 1,3-индандиона и основания дротаверина имеет место обычная реакция Кневенагеля, антрон раскрывает пирролдионовый цикл с образованием енаминокетона.

6. Обнаружено, что реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с такими бинуклеофилами, как о-аминофенолы, о-аминотиофенол, гидразидин капролактама и о-фенилендиамин протекают с раскрытием диоксопирролинового цикла и сопровождаются циклизацией с образованием гетероароматических систем, а при взаимодействии с о-гидроксибензиламином, о-аминобензиловым спиртом и гидразидом антраниловой кислоты, гетероциклизации не происходит, а образуются соответствующие линейные структуры.

7. Установлено, что 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолины реагируют с 1,8-нафтилендиамином с образованием 2-спиро-(\,2-дигидро-перимидил-2)-5,5-диалкил-2,3,5,6-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-онов.

8. Метиловый эфир 2-оксо-3-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолиниден-1)-пропановой кислоты образует с тиосемикарбазидом продукт гетероциклизации - производное 1,2,4-триазол-5-тиона. Взаимодействие названого кетоэфира с семикарбазидом в тех же условиях приводит к аннелированию пиррольного цикла.

9. У ряда веществ определена фунгицидная активность в отношении грибка Candida albicans. Предварительные результаты скрининга показывают, что исследования в данной области перспективны.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1.Синтез производных 3,3-диметил-1-[метилиден-(2'-бензоксазолокарбонил)]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, П.Г. Нейфельд, М.И. Вахрин // Журн. органич. химии. - 2007. - Т.44. -№9. - С. 1416 - 1417.

2. Сурикова, О.В. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с антроном / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. - 2007. -№10. - С.1585 - 1586.

3. Реакция азосочетания 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов с солями диазония и свойства её продуктов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Е.В. Вихарева, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. - 2008. - №2. - С.246 -251.

4. Сурикова, О.В. Гетероциклизация гидразидина капролактама действием 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. - 2008. - №2. -С.298 -299.

5.Реакция эфиров и амидов 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинкарбоновых кислот с N-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Журн. органич. химии. -2008. - Т.44. - №6. - С.852 - 855.

6. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с С-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Журн. органич. химии.-2008.-Т.44,-№6.-С.856 - 858.

7. Синтез изохинолиновых производных 2-хиноксалона из 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов и о-фенилендиамина / О.В. Сурикова, З.Г. Алиев, H.H. Полыгалова, А.Г. Михайловский, М. И. Вахрин // Журн. органич. химии. - 2008. - Т.44. -№6. -С.909 - 913.

8. Сурикова, О.В. Реакция енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с малонилдихлоридом / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. - 2008. - №10. -С.1586 - 1587.

9. Сурикова, О.В. Синтез 2-спиро-(1,2-дигидроперимидил-2)-5,5-диалкил-2,3,5,6-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-онов/ О.В. Сурикова, З.Г. Алиев, А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. - 2008. - №12. -С.1849 -1854.

10. Сурикова О.В., Михайловский А.Г., Вахрин М.И. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с бинуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. - 2009. - №9. -С.1412 -1418.

11. Синтез и свойства производных конденсированных изохинолинов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Вестник ПГФ А. - 2007. - №2. - С. 181 - 184.

12. Реакции производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с бинуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин, О.В. Цепилов // Разработка, исследование и маркетинг новой

фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. - Пятигорск. - 2007. - Вып.62. -С.382 - 383.

13. Реакция производных 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолин-карбоновых кислот с N-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Сборник материалов Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА.- Пермь. - 2007. -С.125 - 127.

14. Реакция основания дротаверина с солями диазония и свойства её продуктов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Е.В. Вихарева, М.И. Вахрин // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Сб. науч. тр. - Пятигорск. - 2008. - Вып.63. - С.337 - 339.

15. 2,3-Диоксопирроло[2,1-а]изохинолины в реакциях гетеро-циклизации и аннелирования гетероциклов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Е.В. Вихарева, З.Г. Алиев, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Фармация из века в век: сборник научных трудов. Часть V. Синтез биологически активных веществ для создания фармацевтических субстанций. - СПб.: Изд-во СПХФА. - 2008. - С. 170 - 172.

16. Енамины ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и их производные в реакциях аннелирования и гетероциклизации / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Материалы устных докладов XI школы-конференции по органической химии. — Екатеринбург. -

2008.-С.153,- 155.

17. Карбонильные производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в синтезе гетероциклических систем / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Новые направления в химии гетероциклических соединений: Материалы Международной конференции. - Кисловодск. -

2009.-С.168- 169.

18. Целенаправленный синтез азахризенов и конденсированных индолизинов — новых синтетических аналогов алкалоидов и потенциальных психотропных средств / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин, О.В. Цепилов // Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. -2007.-С.514.

19. Природные и лекарственные гидроксисоединения как фармакологические матрицы в синтезе новых труднодоступных веществ с потенциальной психотропной активностью / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Е.В. Вихарева, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин, О.В. Цепилов // Сборник материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва - 2007. - С.850

20. Реакция эфиров 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинкарбоновых кислот с N-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // V Всеукраинская конференция молодых учёных и студентов по актуальным проблемам химии. - Днепропетровск: ДНУ. -2007.-С.43.

21. Реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с N-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, П.Г. Нейфельд, М.И. Вахрин // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии: В 5т.; т.5. -М.: Граница. - 2007. - С.201.

22. 2,3-Диоксопирроло-изохинолины в реакциях с N- и О-нуклео-филами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // Енамины в органическом синтезе: IV Всероссийская конференция, посвященная 90-летию со дня рождения Шкляева B.C. - Пермь. - 2007. -С.270 - 272.

23. 2,3-Диоксопирроло-изохинолины и енамины изохинолинового ряда как фармакологические матрицы в синтезе новых производных гетероциклов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин // 8-ой Международный конгресс «Здоровье и образование в 21 веке». М.: РУДН. -2007. - С.39.

24. Реакция 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с о-фенилендиамином и структура её продуктов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, H.H. Полыгалова, М.И. Вахрин, З.Г. Алиев // Тез. докл. X Молодёжной конференции по органической химии. - Уфа: изд-во Реактив. -2007. - С.60.

25. Сурикова, О. В. Синтез и свойства азометинов ряда 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский // Новые направления в химии гетероциклических соединений: Материалы Международной конференции. - Кисловодск. - 2009. - С.445.

26. Синтез и фунгицидная активность производных изохинолина / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Г.А. Александрова, H.H. Кирьянова, В.В. Семерико // Тез. докл. XVI Российского национального конгресса (РНК) «Человек и лекарство». - Москва. - 2009. - С.742 - 743.

27. Синтез енаминокетоэфиров ряда изохинолина и их синтетические возможности / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Проблеми синтезу бюлопчно активних речовин тастворения на ix ocHoei лжарських субстанцш // Матер ¡ал и Украшскько1 науково-практично1 конферецн, присвячено1 пам' ят1 доктора xiMi4HHX наук, профессора Павла Олексшовича Петюнша. - Харив. - 2009. - С.89.

Подписано в печать 09.10.2009 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 110 экз. Усл. печ. л. 1,4 Заказ № 245/2009.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сурикова, Ольга Викторовна

Введение.

Глава 1. Синтез и свойства енамннов и циклических азометинов, производных изохинолина.

1.1. Методы синтеза изохинолинового цикла.

1.2. Синтез и свойства циклических азометинов и их гидрированных производных.

1.3. Синтез и свойства енаминов изохинолинового ряда.

1.4. Синтез и свойства 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов.

1.5. Биологическая активность.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства енаминов и циклических азометинов, производных 3,4-дигидроизохинолина"

Подавляющее большинство публикаций в области химии циклических азометинов посвящено 3,4-дигидроизохинолинам. Достаточно хорошо исследованы реакции этих соединений с различными нуклеофилами и реакции циклоприсоединения. Химические свойства 3,4-дигидроизохинолинов, содержащих в положении 3 алкильные заместители, изучены недостаточно. В химии енаминов особый интерес представляют собой реакции с электрофильными реагентами. Например, возможен поиск ацилирующих реагентов, приводящих к образованию новых конденсированных систем.

Широкие возможности для синтетической органической химии имеют также 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолины, получаемые из енаминов ряда 3,4-дигидроизохинолина. Наличие дикарбонильного ■ фрагмента и электронодефицитной двойной связи, а также особенности структуры боковой цепи этих соединений делают исследования их реакций с различными С-, N- и бинуклеофилами весьма перспективными.

Научная новизна работы. Изучены,химические свойства 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов без заместителя в положении 1, а именно реакции этих соединений с нуклеофилами, а также возможности использования солей названых циклических иминов в качестве потенциальных диполей в реакциях [3+2] - циклоприсоединения.

Обнаружено, что реакции 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинов с такими бинуклеофилами, как о-аминофенол, 2-амино-4-метилфенол, о-аминотиофенол, гидразидин капролактама и о-фенилендиамин протекают с раскрытием диоксопирролинового цикла и сопровождаются циклизацией с образованием гетероароматических систем бензоксазола, бензотиазола, 1,2,4-триазола и хинаксолона, а при взаимодействии с о-гидроксибензиламином, о-аминобензиловым спиртом и гидразидом антраниловой кислоты образуются соответствующие линейные структуры: N-бензиламид, бензиловый эфир и диацилгидразид.

Предложен синтез систем бензо[§]хиноксалино[2,3-Ь]индолизина и 2-сиг//?о-(1,2-дигидро-перимидил-2)-5,5-диалкил-2,3,5,6-тетрагидропирроло-[2,1 -а]изохинолина.

Впервые показано, что реакции эфиров 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолинкарбоновых кислот с активными N-нуклеофилами (фенилгидразин, бензиламин) протекают с раскрытием диоксопирролинового цикла и образованием соответственно фенилгидразида и N-бензил-енаминокетоамида. Аналогично реагируют амиды (морфолид, пиперидид, гексаметиленимид).

Реакция метилового эфира 2-оксо-3-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиниден-1)-пропановой кислоты с тиосемикарбазидом в среде ледяной уксусной кислоты ведет к гетероциклизации с образованием производного 1,2,4-триазол-5-тиона, а взаимодействие названого кетоэфира с семикарбазидом в тех же условиях приводит к аннелированию пиррольного цикла.

Практическая ценность. Предложены пути синтеза соединений, содержащих одновременно в своей структуре изохинолиновый и бензоксазольный, бензотиазольный, 1,2,4-триазольный либо хиноксалоновый циклы, а также соединений, в которых изохинолиновый цикл аннелирован с ядром пиридина или индола.

Изучена связь строения с фунгицидной активностью в отношении грибка Candida albicans в ряду амидов 3-гидрокси-7,7-диалкил-7,8-дигидроиндоло[2,1 -<а]изохинолинкарбоновых кислот, а также в ряду амидов и гидразидов 2-(3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1 -иден)-2-оксо-пропановой кислоты.

Структура и объём диссертации. Диссертационная, работа общим объёмом 160 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, выводов, списка литературы из 174 наименований, 19 схем и 38 таблиц.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

5. Показано, что реакции 2,3-диоксопирроло[2,1 -а]изохинолинов с С-нуклеофилами протекают по-разному в зависимости от природы последних: в случае 1,3-индандиона и основания дротаверина имеет место обычная реакция Кневенагеля, антрон раскрывает пирролдионовый цикл с образованием енаминокетона.

6. Обнаружено, что реакции 2,3-диоксопирроло[2Д-а]изохинолинов с такими бинуклеофилами, как о-аминофенолы, о-аминотиофенол, гидразидин капролактама и о-фенилендиамин протекают с раскрытием диоксопирролинового цикла и сопровождаются циклизацией с образованием гетероароматических, а при взаимодействии с о-гидроксибензиламином, о-аминобензиловым спиртом и гидразидом антраниловой кислоты, гетероциклизации не происходит, а образуются соответствующие линейные структуры.

7. Установлено, что 2,3-диоксопирроло[2,1-а]изохинолины реагируют с 1,8-нафтилендиамином с образованием 2-спиро-( 1,2-дигидро-перимидил-2)-5,5-диалкил-2,3,5,6-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолин-3-онов.

1.6. Заключение

Глава 2. Синтез и реакционная способность енаминов и циклических азометинов, производных изохинолина 2.1. Азометины 2.1.1. Свойства циклических азометинов — 3,3-диалкил-3,4дигидроизохинолинов Как уже отмечено, циклические азометины имеют широкое применение в органическом синтезе. Большая часть исследований в этой области затрагивает производные изохинолина [27].

Целью данной работы является изучение химических свойств 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов без заместителя в положении 1, а именно исследование реакций этих соединений с нуклеофилами, а также выяснение возможностей использования солей названых циклических иминов в качестве потенциальных диполей в реакциях 3+2 циклоприсоединения.

Исходные циклические азометины 1а — с получены циклоконденсацией соответствующих карбинолов с HCN [39-41,43]. Исследования показали, что соединения 1а — с в реакции с метиловым эфиром йодуксусной кислоты образуют устойчивые иодиды 2а - с. Аналогично основание 1с с п-толуидидом йодуксусной кислоты образует соль 2d. Изучение свойств соединений 1а - с показало, что основания этих циклических азометинов в реакциях с такими С-нуклеофилами, как KCN и малонодинитрил в отсутствие активации не протекает. Требуемый результат достигается с помощью активации иминогруппы путем иодметилирования. Например, реакция иодметилата имина 1с с цианидом калия в спирте приводит к тетрагидроизохинолину 3, который охарактеризован в форме гидройодида. Реакция этого соединения с малонодинитрилом протекает в присутствии метилата натрия в метаноле, при этом образуется динитрил 4 (схема 1). В отсутствие MeONa в качестве продукта реакции было выделено исходное вещество.

Схема 1

ICH2C(0)0Me О I

ОМе

1 а - с

R1=H(1a,b), МеО(1с); 2R2=2Me(1a,c), (CH2)5(1b)

2 а - с

--1 О N

СбН4-Ме-р

KCN I

1с • Mel

-KI

CN з H

CH2(CN)2 / MeONa

NC'

H 4

-CN

Полученные четвертичные соли 2a — d были исследованы в качестве источников диполей в реакциях циклоприсоединения. Следует отметить, что большая часть описанных в литературе реакций этого типа касается гетероароматических систем. В качестве немногочисленных примеров использования в этой реакции 3,4-дигидроизохинолинов можно привести работы [148,149]. Особенностью веществ 2а - d является устойчивость при хранении, что делает их удобными реагентами.

Для генерирования илидов использован пиридин в среде хлористого метилена. Реакции илидов, полученных из соли 2с, с диметилмалеатом и диметилфумаратом приводят к соответствующим производным пирроло[2,1-а] изохинолина 5,6.

Аналогично взаимодействие илида, получаемого из йодида 2d, с диметилмалеатом приводит к амиду 7 (схема 2).

Схема 2 н

С О N-HC6H4M е-р о-г S'/

С О, МеС С 7

Согласно общепринятым литературным данным [148-150], реакции диполярного циклоприсоединения протекают стереоспецифично, т.е. в случае диметилмалеата образуется цис- изомер, в случае диметилфумарата -транс-изомер в виде смеси экзо- и эндо- форм [148].

Характеристики впервые полученных соединений представлены в табл. 1. Все они представляют собой желтые кристаллические вещества. Иодиды 2а - d мало растворимы в воде.

В спектрах ЯМР 'Н четвертичных аммониевых солей 2а — d (табл. 2) наблюдается синглет протона НС= четвертичной иминогруппы в области •9.78 - 10.30 м.д., что отличается от исходного азометина сдвигом в слабое поле примерно на 2 м.д. Спектр основания соединения 3, в отличие от спектра исходного азометина, содержит синглет протона в области 4.97 м.д. В спектре основания 4 присутствуют два дублета групп СН. Спектры оснований 5,6,7 охарактеризованы в соответствии с имеющимися литературными данными [148,149]. Конденсированная трициклическая структура полученных веществ подтверждается наличием четырех дублетов групп СН, два из которых (2.10-2.15 м.д. и 3.13-3.15 м.д.) в положениях 1 и 2 усложнены вследствие взаимодействия с протонами в положениях 3 и 10Ь. Спектры ЯМР LH содержат также сигналы протонов заместителей, например, групп СН3-Аг (2.20 м.д.) и синглет протона амидной группы NH (8.73 м.д.) (соединение 7).

ИК спектры сложных эфиров 2а - с содержат полосу поглощения сложноэфирного карбонила (1730 см"1), спектры амидов 2d,7 имеют полосы поглощения амидного карбонила (1680 см"1) и амидной группы NH (3250 см "'). В спектрах нитрилов 3,4 имеются полосы поглощения нитрильных групп в области 2280 - 2310 см"1. В спектрах соединений 5 — 7 сложноэфирная группа поглощает в области 1735 - 1740 см"1.

Масс-спектры, снятые для подтверждения трициклической структуры соединений 5,6 содержат пики молекулярных ионов (М+ 435) интенсивностью соответственно 10 и 14%, характерно также наличие пика, возникающего при отрыве карбометокси-группы (45 и 53%, 376).

Характеристики синтезированных соединений (2a,b,d, 3-7)

Соеди- r1 2r2 Брутто-формула Найдено, % Вычислено, % т а пл. 5 °С Выход, % нение С h n

2а Н (СН3)2 c14h18ino2 46.7 46.8 10 5.1 40 3.9 140- 141 58

2Ь Н (сн2)5 c17h22ino2 51.0 51.1 15 5.6 3,6 3.5 152- 154 53

2d МеО (сн3)2 c22h27in2o3 53.3 53.4 йЛ 5.5 5Я 5.7 170- 171 60

3 МеО (сн3)2 c15h20n2o2-hi 46.6 46.5 15 5.4 Ъ1 7.2 165- 166 62

4 МеО (СН3)2 c17h21n3o2 68.2 68.4 ol oo гч ю 14.0 14.1 138- 140 71

5 МеО (СН3)2 c22h29no8 60.7 60.6 м 6.7 33 3.2 160 - 162 73

6 МеО (СН3)2 c22h29no8 60.7 60.6 м 6.7 3л 3.2 168- 170 59

7 МеО (СН3)2 c28h34n2o7 65.8 65.9 6£ 6.1 16 5.5 137- 138 57

Параметры спектров ЯМР !Н синтезированных соединений (2a,b,d, 3 - 7), 8, м.д. (J, Гц)

Соединение 0^)2,С 4-СН2 (2Н) Ароматические протоны НС= с(1Н) СН30 Другие протоны

1 2 3 4 5 6 7

2а 1.48 (6Н, с, 2 СНз) 3.25 с 7.18 - 8.18(4Н, м) 10.0 3.81 (ЗН, с); 5.22 (2Н, СЩСО, с)

2Ь 1.65 (ЮН, уш. с, 5 СН2) 3.15 с 7.20 - 8.23(4Н, м) 9.78 3.82 (ЗН, с) 5.21 (2Н, СЩСО, с)

2d 1.33 (6Н, с, 2 СН3) 3.12с 6.47 - 7.46(6Н, м) 10.30 3.73 (ЗН, с); 3.75 (ЗН, с) 2.20 (ЗН, СНз-Ar, с); 4.85 (2Н, СЩСО, с); 8.80 (1H,NH амида, с)

3 1.05 (ЗН, с); 1.15 (ЗН, с) 2.87 уш. с 6.38 (5-Н, с); 6.88 (8-Н, с) 3.69 (6Н, с) 4.97 (1Н, CH-N,c); 2.50 (ЗН, СНзКс)

4 0.9 (ЗН, с); 1.05 (ЗН, с) 3.22 уш.с 6.40 (5-Н, с); 6.87 (8-Н, с) 3.70 (6Н, с) 2.50 (ЗН, СНДс); 4.26 (1Н, д, 3J=5 Гц); 5.01 (1Н, д,31=4,5Гц)

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сурикова, Ольга Викторовна, Пермь

1. Геислер, В.Д. Изохинолины / В.Д. Генслер // Гетероциклическиесоединения. / Под ред. Р.Эльдерфильда. М.: Издатинлит, 1965. - Т.4. -С.264 - 358.

2. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений: Пер.с анг. / Т. Джилкрист -М.: Мир, 1996. С. 185 - 201.

3. Джоуль, Дж. Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений: Пер.с анг. / Дж. Джоуль, Г. Смит М.: Мир, 1975. - С.125 - 138.

4. Михайловский, А.Г. Пирроло2,1-а.изохинолины (обзор) / А.Г. Михайловский, B.C. Шкляев // Химия гетероцикл. соедин. 1997. - №3. — С.291 -317.

5. Пакетт, JI. Основы современной химии гетероциклических соединений: Пер. с анг. / Л. Пакет М.: Мир, 1971, - С.248 - 253.

6. Dyke, S.F. 1,2-Dihydroisoquinolines / S.F. Dyke // Advances in Heterocyclic Chemistry. New York: Wiley Interscience, 1972. - Vol.14. -P.279 - 330.

7. Dyke, S.F. Isoquinolines / S.F. Dyke, R.G. Kinsman. New York: Wiley Interscience, 1981. - 137p.

8. Isoquinolines. Pt.3. // Chemistry of Heterocyclic compounds / Eds. G.M. Coppola, H.F. Shuster. -New York: J. Wiley, 1995.-Vol.38. 552p.

9. Зильберман, E.H. Некоторые реакции нитрилов, приводящие к образованию новой азотуглеродной связи / Е.Н. Зильберман // Усп. химии. -1960. -Т.29. — №6. С.709 - 735.

10. Зильберман, Е.Н. Реакции нитрилов / Е.Н. Зильберман. М.: Химия, 1972.-С.23.

11. Тэннант, Дж. Имины, нитроны, нитрилы и изоцианиды / Дж.Тэннат // Общая органическая химия / Под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1982. -Т.З. - С.476 - 727.

12. Isoquinoline. 3,3-dialkyl-substituerte 3,4-dihydroisoquinoline aus alkyl-arylcyclopropanen / W. Engel, F. Seeger, H. Teuful, H. Machleidt // Chem. Ber. -1971. -Bd.l04.-№1.-S.248 -258.

13. Krimen, L.I. The Ritter reaction / L.I. Krimen, D.J. Kota // Organic reaction. -New York: J. Wiley, 1969. Vol.17. - P.213 - 325.

14. Pat. Austral. 433 182, CI С 07 D 217/00. Chemical compounds / Seeger E., Engel W., Kadatz R. РЖХим. - 1974. - 14H 414П.

15. Isoquinoline. I. Synthese 3,3-dialkyl-substituerte 3,4-dihydro und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline / W. Engel, F. Seeger, H. Teuful, H. Machleidt // Chem. Ber. 1970.- Bd. 103.- №6. - S. 1674- 1691.

16. Lora-Tomayo, M. Die Anwendung der Nitrilium salze heterocycl verbindungen. 1. Derivate des 3,4-dihydro-isochinolins / M. Lora-Tomayo, R. Mandronero, G.G. Munoz // Chem. Ber. 1960. - Bd.93. - №2. - S.289 - 297.

17. Lora-Tomayo, M. Syntheses of heterocyclic compounds from nitrillium salts / M. Lora-Tomayo, G.G. Mrnioz // Chem. and Ind. 1959. - №29. - P.657 - 658.

18. Александров, Б.Б. Синтез 4-К-2,2-диметил-1,2-дигидробензо^изохинолинов / Б.Б. Александров, B.C. Шкляев, Ю.В. Шкляев // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - №3. - С.375 - 376.

19. А.с. 771093 СССР, С 07 D 217/00. Способ получения 1-метил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов / Шкляев B.C., Александров Б.Б., Вахрин М.И., Леготкина Г.И. (СССР). 1980. -Бюл. №38.

20. Гаврилов, М.С. Синтез и свойства вторичных енаминокарбонильных соединений ряда 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина.: Автореф. дис. . канд. хим. наук / М.С. Гаврилов. Пермь, 1986. - 16с.

21. Синтез и химические свойства 1-функционально замещённых производных 3,4-дигидроизохинолинов / Ю.В. Шкляев, В.А. Глушков, Ю.В.

22. Нифонтов, О.Г. Аушева // В кн.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М.: Иридиум - Пресс, 2001. - Т. 1. - С.593 - 597.

23. Шкляев, Ю.В. 1-К-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолины / Ю.В. Шкляев, Ю.В. Нифонтов, В.А. Глушков // В кн.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М.: Иридиум - Пресс, 2001. - Т.2. - С.462.

24. Шкляев, Ю.В. Синтез 3,3-диалкилпроизводных 3,4-дигидроизохинолина (обзор). Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов / Ю.В. Шкляев; Под ред. В.Г. Карцева. -М.: IBS PRESS, 2003. T.l. - С.478.

25. Михайловский, А.Г. Циклические азометины и их гидрированные производные (обзор) / А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. -2000. №5. - С.579 -604.

26. Cactus alkaloids. Part LXIII. Identification of new cactus alkaloids in Backerberia militaris by tandem mass spectrometry / N.R. Ferrigni, S.A. Sweetana, J.A. Mc Laughlin et. al. // J. Nat. Prod. 1984. - Vol.47. - №5. - P. 839 - 845.

27. Nakkady, S. Studies on the chemical constitution of Argemone mexicana / S. Nakkady, M. Shamma // Egypt. J. Pharm. Sci. 1988. - Vol.29. - №14. - P. 53 -61.

28. Ordaz, C. Cactus alkaloids. Part 55. Dehydroheliamine, a trace alkaloid from the saguaro, Carnegia giganteun (Cactaceae) / C. Ordaz, N.R. Ferrigni, J.L. Mc Laughlin//Phytochemistry. 1983. - Vol.22. - №9. - P.2101 - 2102.

29. Орехов, А.П.' Химия алкалоидов / А.П. Орехов. М.: Изд-во АН СССР: -1995.-859с.

30. Алкалоиды Corydalis stricta / Т. Иргашев, И.А. Исраилов, Д. Батсурен, М.С. Юнусов // Химия природ, соедин. 1983. - №4. - С.490 - 493.

31. Theuns, H.G., Corypallin and O-Methyl corypallin, two alkaloids from Papaver bracteatum / H.G. Theuns, E.J. Vlietstra, C.A. Salemink // Phytochemistry. -1983. Vol.22. - №1. - P.247 - 250.

32. Юнусов, C.A. Алкалоиды / C.A. Юнусов. Ташкент: Фан. - 1981. - 420c.

33. The Isoquinoline Alkaloids // Rodds Chemistry of carbon compounds / Ed. S. Coffey. New York: Elsevier Scient. Publ. Сотр. - 1978. - Vol.4. - P.2 - 258.

34. N-Benzylisoquinoline alkaloids from Ceratocapnos heterocarpa / R. Suau, I. Ruiz, M.V. Silva, M. Valpuesta // Phytochemistry. 1994. - Vol.36. - №1. -P.241 - 243.

35. PCT Int. Appl. WO 8800586, CI С 07 D 217/02. Process for the preparation of 3,4-dihydroisoquinoline / Takacs K., Ajzert I.K., Marmarosi T. et. al. // Chem. Abstr. 1988. - Vol.109. - 149372z.

36. Михайловский, А.Г. Синтез азометинов изохинолинового ряда / А.Г. Михайловский, Б.Б. Александров, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - №8. - С.1144.

37. Направленный синтез и сердечно-сосудистая активность производных изохинолина и фенантридина / А.Г. Михайловский, Б .Я. Сыропятов, А.В. Долженко, B.C. Шкляев // В кн.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М.°: Иридиум - Пресс. - 2001. Т. 1. - С.435 - 439.

38. Михайловский, А.Г. Синтез и алкилирование циклических азометинов 3-спиро и 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов / А.Г. Михайловский, B.C.

39. Шкляев, Е.В. Фешина // Химия гетероцикл. соедин. 1998. - №2. - С.236 -240.

40. Синтез и свойства азометинов ряда 3,4-дигидроизохинолина / Михайловский А.Г., Шкляев B.C., Сыропятов Б .Я. и др. // Реактив 97: Тез докл. 10-й Всеросс. конф. - Москва, 1997. - С.21.

41. Новые данные по синтезу 3,4-дигидроизохинолинов / Ю.В. Шкляев, В.А. Глушков, Ю.В. Нифонтов, О.Г. Аушева // Енамины в органическом синтезе: Сб. науч. тр./ Под ред. Ю.В. Шкляева. — Екатеринбург: УрО РАН, 2001. — С.120 — 131.

42. Александров, Б.Б. Исследования в области гидрированных производных изохинолина: Автореф. дис. .канд. хим. наук / Б.Б. Александров. — Пермь, 1978.-21с.

43. Bobovski, G. 4-Substituted l,2,3,4-tetrahydro-3,3-dimethyI-isoquinoIines / G. Bobovski, J.M. Gottlieb // J. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol.19. - №1. - P.21 -27.

44. Pat. Ger. 1670849, CI C07 D217/04.Verfahren zur Herstellung von 8-acyl-amino 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen / Ehrhart G., Shitt K., Hoffman I., Ott H. -РЖхим. 1979. - 50 163П.

45. Eckhart, E. Dihidro-izo-kinolino es 2-alkyl-szarmazekaik eloallitasa a megfelelo 1,2,3,4-tetrahydro-izokinolinokbol N-brom- szukcin-imiddel / E. Eckhart // Magy. Kem. Folyoriat. -1964. Evf.70. -№ 7. - P.296 - 299.

46. Reaction of N-nitroso-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines with base. A new method for the conversion of 1,2,3,4- tetrahydroisoquinolines / K. Sakare, K. Terayama, E. Heruki et. al. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1974. - Vol.47. - №5. -P.1297- 1298.

47. Murahashi, S., Ruthenium-catalyzed oxidation of secondary amines to amines to imines using tert-butyl hydroperoxide / S. Murahashi, T. Naota, H. Taki // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985. - №9. - P.613 - 614

48. Минбаев, Б.У. Шиффовы основания / Б.У. Минбаев. Алма-Ата: Наука. -1989.-140с.

49. Molecular conformation and electronic structure of azometines. VIII. Dipole moment of 3,4-dihydroisoquinolines / D. Pitea, P.L. Beltrame, A. Ferrazza et. al. // Gazz. Chim. Ital. 1984. - Vol.114. -№1 - 2. -P.35 - 40.

50. Pitea, D. Molecular conformation and electronic structure of 3,4-dihydroisoquinolines / D. Pitea, A., Ferrazza, G. Favini // Gazz. Chim. Ital. 1984. -Vol.114. -№1-2. -P.41 - 47.

51. Anomalous proton NMR spectra of 3,4-dihydroisoquinolines and related compounds / Narayanaswani S., Rajeswari S., Pai B.R. et. al. // Proc. Indian Acad. Sci., Chem Sci. 1984-Vol.93. -№2.-P. 145 - 155.

52. Salasar, M. Modulation of methylene carbon response intensity in long-range heteronuclear 2D NMR chemical shift correlation spectra / M. Salasar, A.s. Zektzer G.F. Martin // Magn. Reson. Chem. 1988. - Vol.26. - №1. - P.24 - 27.

53. Тэннант, Дж. Азометины / Дж. Тэннант // Общая органическая химия / Под ред. Н.К. Кочеткова. -М.: Химия, 1982. Т.З. - С.503 - 518.

54. Веке, D. Adatoc a heterociklasos, pszeudobazisos aminokarbinolok kemiajahoz. XXXIII. Imidazo2,l-a.izo-kinolin-es pirimido[2,l-a]izo-kinolinvazas vegyiiletek eloallitasa / D. Веке, L. Токе // Magy. Kem. Folyoirat. 1962. -Evf.68. -№10. P.419 - 424.

55. Mohrle, H. Aimelierte imidazole / H. Mohrle, B. Grimm // Arch. Pharm. -1986. Bd 319.- №4. - S.325 - 332.

56. Schneider, W. l-Oxa-7,8-benzo-7,8-didehydroindolizidin aus 3,4-dihydroisochinoline und zur kentnis des l-methyl-3,4,5,6,7,8-hexahydroisochinolins / W. Schneider, B. Miiller // Arch. Pharmazie. 1961. - Bd 294. - №6. - S.360 - 365.

57. Ziegler, E. Synthesen von Heterocyclen. 116 Mitt. Uber Reactionen mit Salicylsaurechlorid / E., Ziegler, Th. Kappe, G. Kollens // Monatsch. Chem. -1968. Bd.99. - №5. - S.2024 - 2031.

58. Menendez, J.C. Synthesis and antibacterial activity of some l-thia-4,8-diaza-spiro4,5.decan-3-ones / J.C. Menendez, A. Delgado-Iribarren, M.M. Sollhuber // An. R. Acad. Farm. 1987. - Vol.33. - №2. - P.238 - 248.

59. Bohme, H. Uber Derivate des l-Cyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolins / H. Bohme, R. Schweitzer // Arch. Pharmaz. Und Ber. Dtsch. Pharmaz. Ges. 1970. -Bd 303. - №3. - P.225 - 228.

60. Jackon, Y.A. Improved synthesis of dihydroisoquinoline Reissert compounds / Y.A. Jackon, E.K. Stephenson, M.P. Cava // Heterocycles. 1993. - Vol.36. - №5. -S.1047- 1050.

61. Schneider, W. Ringschu(3reaktionen zu Hydrobenzoa.chinolizinen / W. Schneider, E. Kammever, K. Schiken // Pharmazie. 1966. - Bd 21. - №1. - S.26 -29.

62. Synthese de derives dela famile des benzoa.quinolizines. III. Synthese de nouveaux composes analogues au " quantril" / A. Buzas, F. Cossais, J.-P. Jacquet, A. Merour // Bull. Soc. Chim. France. 1973. -№12. -P.3476-3481.

63. Ахрем, А.А. Взаимодействие 3,4-дигидроизохинолинов с енолацилатами (3-кетоэфиров / А.А. Ахрем, Е.В. Борисов, Ю.Г. Чернов // Журн. орган, химии. 1995.-Т.31.-№8.-С.1241 - 1243.

64. Ziegler, Е. Zur Reaktivitat von C=N Doppelbindungs-systemem XIV. Uber das 3,4-Dihydroisochinolin / E. Ziegler, W. Leitner, H. Sterk // Z. Naturforsh. 1978. -Bd 33. - №6.- S.640- 645.

65. Рубинов, Д.Б. Конденсация 2-ацилциклогексан-1,3-дионов с циклическими азометинами / Д.Б. Рубинов, И.Л. Рубинова // Журн. органич. химии. 2004. - Т.40. - №8. - С. 1234 1- 236.

66. Chranowska, М. Synthesis of isoquinoline alkaloids. Total synthesis of (±) stylopine / M. Chranowska // J. Natur. Prod. 1995. - Vol.58. - №3. - P.401 -407.

67. Bersch, H-W. Synthesen und Umlagerunden von tertiaren a-allyl-aminen / H-W. Bersch, D. Hoff// Arch. Pharm. 1979. Bd 311. - №2. - S. 1029 - 1042.

68. Brook, M.A. Activation of imines to nucleophilic attack by Grignard reagents / M.A. Brook // Synth. Commun. 1988. - Vol. 18. - №9. - P.893 - 898.

69. Schmitz E. Isochinolin. I. Einneuer Weg zum 3,4-Dihydro-isochinolin // Chem. Ber. 1958. - Bd 91. -№6. - S.l 133-1140.

70. Nakamura, M. Enantioselective allilzincation of cyclic aldimines in the presence of anionic bis-oxazokine ligand / M. Nakamura, A. Hirai, E. Nakamura // J. Amer. Chem. Soc. 1996. - Vol.l 18. -№35. -P.8489-8490.

71. Аллилборирование и циклизация производных 3,4-дигидроизохинолинов / Ю.Н. Бубнов, А.Ю. Зыков, А.В. Игнатенко и др. // Изв. РАН, сер. хим. -1996. №4. - С.935 - 937.

72. Zur Reaction von Carbinol-aminen mit Diazoalkanen. 3 Mitt. / B. Goeber, S. Pfeifer, V. Hanus, G. Engelgardtd // Arch. Pharm. 1988. - Bd.301. - №10. -S.763 - 775.

73. Schaumann, E. Cycloadditions-reactionen von- Heterokumulenen. XX. Umsetzung von Allyl (Trimethylsylil) thioketenen mit azomethinen / E. Schaumann, F.F. Grabley // Chem. Ber. 1980. - Bd 113. - №9. - S.3024 - 3038.

74. Anselme, J.P. The chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond / J.P. Anselme. New York: Interscience, 1970. - Ch.7. - P.299 - 326.

75. Пат. Японии №56-3871, МКИ3 С 07 D 273/01. Способ получения производных протоберберина / Камэтани Т.; Заявл. 27.11.72; Опубл. 27.01.81. РЖХим. - 1982. - 30142П.

76. Schmitz, Е. Isochinolin. IV. Thermische Ringerweiterung eines Isochinolinabkommlings / E. Schmitz, Ohme R. Ohme // Chem. Ber. 1962. - Bd 95. -№8. - S.2012 -2017.

77. Queroix, S., Gardent J. Preparation de trichloromethyl-1 tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoleines. Leur conversion en alcoxymethyl-l isoquinoleines /, S. Queroix, J. Gardent // C. r. Acad. Sci. 1973. - Vol.276. - №8. - P.703 - 705.

78. Взаимодействие 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона с 6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолином // Алиев З.Г., Шуров С.Н., Глушков В.А. и др. // Известия РАН, сер. Хим. 1997. -№10. - С.1845-1848.

79. Аминодиметоксилирование в 3,4-дигидроизохинолинах, изохинолинах и солях изохинолиния / В.И. Теренин, Т.А. Афанасьева, A.JI. Курц, Ю.Г. Бундель // Журн. органич. химии. 1992. - Т.28. - №4. - С.836 - 841.

80. Strandtmann, N. A new general synthesis of benzoa.quinolizines, and related compounds / N. Strandtmann, M.P. Cohen, J. Shavel // J. Org. Chem. 1966. -Vol.31.-№3.-P.797-803.

81. Лахвич, Ф.А., Лис Л.Г., Ахрем A.A. Полный синтез 8-азастероидов / Ф.А. Лахвич, Л.Г. Лис, А.А. Ахрем // Усп. химии. 1984. - Т.53. - №6. - С.1014 -1044.

82. Полыгалова Н.Н. Исследования в области карбонильных производных изохинолина: Дис. . канд. хим. наук / Н.Н. Полыгалова. Пермь, 2006. -168с.

83. Синтез енаминов-производных 3,4-дигидроизохинолина / B.C. Шкляев, Б.Б. Александров, Г.И. Леготкина и др. // Химия гетероцикл. соедин. 1983. -№11.- С.1560.

84. Синтез енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / B.C. Шкляев, Б.Б. Александров, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 1989. - №9. - С. 1239 - 1242.

85. Горбунов А.А. Синтезы некоторых производных 3,4-дигидроизохинолина, функциональнозамещённых в положении 1.: Автореф. дис. .канд. хим. наук / А.А. Горбунов. Пермь, 1986. - 22с.

86. Синтез и ацилирование третичных енаминов — производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / B.C. Шкляев, Б.Б. Александров, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 1988. - №7. -С.939 -942.

87. Шкляев, B.C. Нитрозирование этиловых эфиров (3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолиниден-1)-кабоновых кислот / B.C. Шкляев, Б.Б. Александров, М.С. Гаврилов // Известия РАН, сер. Хим. 1986. - №4. -С.959.

88. Шкляев, Ю.В. (З-С-ацилирование енаминового фрагмента 1-метил-3,4-дигидроизохинолина 5-фенил-2,3-дигидро-фурандионом / Ю.В. Шкляев, А.Н. Масливец // Журн. орган, химии. 1996. - Т.32. - №2. - С.319.

89. Енамины ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в синтезе пирроло2,1-а.изохинолинов по Чичибабину и в реакции с оксалилхлоридом / Н.Н. Полыгалова, А.Г. Михайловский, Е.В. Вихарева, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2007. - №7. - С. 1068 - 1074.

90. Синтез пирроло2,1-а.изохинолинов / B.C. Шкляев, Б.Б. Александров, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 1987. - №7. -С.963-965.

91. Михайловский, А.Г. Синтез и свойства диоксопирролинов ряда изохинолина и фенантридина / А.Г. Михайловский, B.C. Шкляев // Енамины в органическом синтезе: Сб. науч. тр. / Под. ред. Ю.В. Шкляева. -Екатеринбург: УрО РАН, 2001. С.39 - 47.

92. Масливец, А.Н., 2,3-Дигидро-2,3-пирролдионы / А.Н. Масливец, И.В. Машевская. Пермь: Перм. ун-т, 2003. - 126с.

93. Полыгалова, Н.Н. Реакция азосочетания енаминокарбонильных производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с солями диазония / Н.Н.

94. Полыгалова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. -2006. -№9. С.1382 - 1387.

95. Чкаников, Н.Д. Реакции высокоэлектрофильных фторсодержащих соединений с енаминами / Н.Д. Чкаников // Енамины в органическом синтезе: Сб. науч. тр. / Под. ред. Ю.В. Шкляева. Екатеринбург: УрО РАН, 2001.-С.108- 119.

96. Михайловский, А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с боргидридом натрия и свойства её продуктов / А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. 1996. - №5. - С.685 - 692.

97. Вацуро, К.В., Именные реакции в органической химии / К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко М.: Химия, 1976. - 528с.

98. Граник, В.Г. Органическая химия: реакция Неницеску. Избранные главы органической химии на базе одной именной реакции / В.Г. Граник. М.: Вузовская книга, 2003. - 384с.

99. El-Shafei, А.К. A convenient synthesis of polyfused heterocyclic systems from heterocyclic amines and 2,3-dichloronaftoquinone using phase transfer catalysis / A.K. El-Shafei, A. Sultan, G. Vernin // Heterocycles. 1982. - Vol.19. -№2.-P.333 -338.

100. Реакция енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном / Н.Н., Полыгалова, А.Г. Михайловский, B.JI. Гейн, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2005. - №2. - С.291 - 292.

101. Михальчук, A.JI. Синтез арилзамещённых бензоа.хинолизинов циклоконденсацией циклических азометинов с арилиденмалонатами / A.JI. Михальчук, О.В. Гулякевич, А.А. Ахрем // Химия гетероцикл. соедин. 1996. - №2. - С.235 — 236.

102. Sano, Т. Synthesis of nitrogen-containing heterocyclic compounds using dioxopyrrolines / T. Sano // J. Synth. Org. Chem. Japan. 1984. - Vol.42. - №4. -P.340 -354.

103. Михайловский, А.Г. Электронные спектры гидрированных пирроло2,1-а.изохинолинов и пирроло[1,2-£]фенантридинов / А.Г. Михайловский, B.C. Шкляев // Химия гетероцикл. соедин. — 1995. №5. - С.650 - 653.

104. Synthesis of oxoaporphines. Unusual Photocyclization-Photoreduction о 2,3-Diaryl-A2-pyrroline-4,5-diones / L. Castedo, C. Saa, J.M. Saa, R. Suau // J. Org. Chem. 1982. - Vol.47. - №3 - 4. - P.513 - 517.

105. Cobas, A. Cycloaddition Reactions of Isoquinoline-Pyrroline-2,3-dione with Bensyne. Total Synthesis of 8-Oxypseudopalmatine and Decarbometoxydihydroambirtanine / A. Cobas, E. Guitian, L. Castedo // J. Org. Chem. 1992. - Vol.57. - №25. - P.6765 - 6759.

106. The Intermolecular Cycloaddition (IBS) Approach to protoberberines. Higly convergent synthesis of 8-Oxypseudopalmatine / A. Cobas, E. Guitian, L. Castedo, J.M. Saa // Tetrahedron Lett. 1998. - №20. - P.2491 - 2492.

107. A regioselective entry to 13-substituted 8-oxo- protoberberines. Total synthesis of (±) corydaline / C. Saa, Guitian, L. Castedo, J.M. Suau // J. Org. Chem. 1986.-Vol.51.-№14.-P.2781 -2784.

108. Chawla, A.S. Erythrina and related alkaloids / A.S. Chawla, A.H. Jackson // Natur. Prod. Rept. 1989. - Vol.6. - №1. - P.55 - 56.

109. Sano, T. Synthesis of erythrina and related alkaloids / T. Sano, Y. Tsuda // J. Synth. Org. Chem. Japan. 1988. - Vol.46. - №1. - P.49 - 65.

110. Synthesis of erythrina and related alkaloids. 17. Total synthesis of dl-coccuvinine and dl-coccolinine / T. Sano, J. Toda, N. Maehara, Y. Tsuda // Can. J. Chen. 1987. - Vol.65. - №1. - P.94 - 98.

111. А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. 2005. - №9. - С. 1378 — 1382.

112. Полыгалова, Н.Н. Реакция 2,3-диоксопирроло2Д-а.изохинолинов с активными нуклеофилами / Н.Н. Полыгалова, А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. 2005. - №9. - С.1383 - 1387.

113. Михайловский, А.Г. Синтез и свойства енаминокетогидразидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / А.Г. Михайловский, М.О. Декаприлевич // Химия гетероцикл. соедин. 1998. - №8. - С. 1111-1117.

114. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с аммиаком и алифатическими аминами / А.Г. Михайловский, Н.Н. Полыгалова, Т.С. Турова и др. // Химия гетероцикл. соедин. 2004. - №9. - С. 1357 - 1361.

115. Бубнов, Ю.Н. Аллилбораны: восстановительное моно- и транс-диаллирование ароматических азотистых и гетероциклических соединений / Ю.Н. Бубнов // Известия РАН, сер. Хим. 1995. - №7. - С. 1203 - 1216.

116. Михайловский, А.Г. Аллилборирование изатина и 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолина / А.Г. Михайловский, А.В. Игнатенко, Ю.Н. Бубнов // Химия гетероцикл. соедин. 1998. - №7. - С.908 - 915.

117. Масливец, А.Н. Методы синтеза и реакции 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов / А.Н. Масливец, Ю.С. Андрейчиков // Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Под ред. Ю.С. Андрейчикова Пермь: Изд-во ПГУ, 1994. - С.91 - 92.

118. Синтез производных 1-алкил-3,4-дигидроизохинолина и их влияние на артериальное давление / Н.Н. Полыгалова, А.Г. Михайловский, Е.С. Лиманский и др. // Хим.-фармацевт. журн. Т.40. - №3. - 2006. - С.15 - 17.

119. Синтез хлорметильных и арилоксипроизводных 3,4-дигидроизохинолина и их влияние на агрегацию тромбоцитов и артериальноедавление / А.Г. Михайловский, А.В. Долженко, Б .Я. Сыропятов и др. // Хим.-фармацевт. журн. Т.36. - №6. - 2002. - С.8 - 10.

120. Синтез и влияние на свётрываемость крови производных 1-ароилметил и 1-арилоксиметил-3,4-дигидроизохинолина / Н.Н. Полыгалова, А.Г. Михайловский, Е.С. Лиманский и др. // Хим.-фармацевт. журн. Т.42. - №2. - №2008. -С. 18 -20.

121. А. С. 1095600 СССР, МКИ3 С 07 D 217/00. Гидрохлориды 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин Д1(2Н,а) - ацетамидов, проявляющие снотворную и противосудорожную активности / Закс А.С., Бурди Н.З., Михайловский А.Г. и др.

122. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: В 2т. Т.2. 14 изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2000. - 608 с.

123. А.с. 26997 НРБ, МКИ3 С 07 D 217/16. N-субституирани-тетрагидроизохинолини и метод заполучаването им / Ч. Б. Иванов, М.Д. Дрянска, О.Б. Забунова и др. (НРБ). РЖХим. - 1980. - 20099П.

124. Пат. Японии № 56-37227, МКИЗ С 07 D 214/14. 6,7-диокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины / Т. Кисимото, X. Кавати, И. Канэда (Япония). -РЖХим. 1982. - 140 136П.

125. Синтез и спазмолитическая активность гидрированных производных 3,3-диметилизохинолина / Закс А.С., Бурди Н.З., Михайловский А.Г. и др. // Хим.-фармацевт. журн. 1989. - Т.23. - №8. - С.929 - 931.

126. Knolker Hans-Joachim, Agarwal Sameer. Total synthesis of the antitumor active pyrrolo2,l-a.isoquinikine alkaloid (±)-crispine A // Tetrahedron Lett. -2005. 46, №7. C. 11731 - 175.

127. Pat. Great Britain 2283488, С1 С 07 D 217/12. Pharmaceutically active isoquinolines / NaefR. РЖХим. - 1997. - 5060П.

128. Общая органическая химия / Под. ред. Д. Бартона, У. Д. Оллиса. Т.З. -М.: Химия, 1982-628с.

129. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, Аффольтер К. М.: Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006 - 438с.: ил.

130. Казицына, JI.A. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии / JI.A. Казицына, Н.Б. Куплетская М.: Высшая школа, 21971 -264с.: ил.

131. Реакция азосочетания 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов с солями диазония и свойства её продуктов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Е.В. Вихарева, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - №2. - С.246 -251.

132. Свердлова, О.В. Электронные спектры в органической химии / О.В. Свердлова JL: Химия, 1985. - 94с.

133. Гиллем, А. Электронные спектры поглощения органических соединений /А. Гиллем, Е.Штерн -М.: Издатинлит, 1957. 159с.

134. Гордон, А. Спутник химика // А. Гордон, Г. Форд М.: Мир, 1976. -167с.

135. Полыгалова, Н.Н. Реакция енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидробензо f.изохинолина с акрилоилхлоридом / Н.Н. Полыгалова, А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. 2006. - №7. - С. 1108 - 1109.

136. Сурикова, О.В. Реакция енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с малонилдихлоридом / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - №10. -С.1586 - 1587.

137. Полыгалова, Н.Н. Реакция енаминов ряда 1,2,3,4-тетрагироизохинолина с хинонами / Н.Н. Полыгалова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2006. -№10. - С. 1565 - 1570.

138. Сурикова, О.В. Реакция 2,3-диоксопирроло 2,1-а.изохинолинов с антроном / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. 2007.- №10. -С.1585- 1586.

139. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с С-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Н.Н. Полыгалова, М.И. Вахрин // Журн. орган, химии. 2008. - Т.44. - №6. - С.856 - 858.

140. Михайловский, А.Г. Реакция 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов с о-фенилендиамином / А.Г. Михайловский, B.C. Шкляев, Б.Б. Александров // Химия гетероцикл. соедин. 1990. -№6. - С.808 - 810.

141. Синтез изохинолиновых производных 2-хиноксалона из 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов и о-фенилендиамина / О.В. Сурикова, З.Г. Алиев, Н.Н. Полыгалова, А.Г. Михайловский, М. И. Вахрин // Журн. органич. химии. 2008. - Т.44. - №6. - С.909 - 913.

142. Сурикова, О.В. Синтез 2-спиро-(1,2-дигидроперимидил-2)-5,5-диалкил-2,3,5,6-тетрагидрорирроло2,1-а.изохинолин-3-онов / О.В. Сурикова, З.Г. Алиев, А.Г. Михайловский // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - №12. -С. 1849 - 1854.

143. Синтез производных 3,3-диметил-1-метилиден-(2'-бензоксазолокарбонил).-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Н.Н. Полыгалова, П.Г. Нейфельд, М.И. Вахрин // Журн. органич. химии. 2007. - Т.44. - №9. - С.1416 - 1417.

144. Сурикова, О.В. Гетероциклизация гидразидина капролактама действием 2,3-диоксопирроло2,1-а.изохинолинов / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, М.И. Вахрин // Химия гетероцикл. соедин. 2008. - №2. - С.298 - 299.

145. Реакция эфиров и амидов 2,3-диоксопирроло 2,1-а.изохинолинкарбоновых кислот с N-нуклеофилами / О.В. Сурикова, А.Г.

146. Михайловский, Н.Н. Полыгалова, М.И. Вахрин // Журн. орган, химии. 2008. - Т.44. - №6. — С.852 - 855.

147. Михайловский, А.Г. Синтез енаминокетоэфиров ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина / А.Г. Михайловский, B.C. Шкляев // Химия гетероцикл. соедин. 1995. -№12. - С.1697 - 1698.

148. Sheldrik, G.M. Shelx97. Programs for Crystal Structure Analysis / G.M. Sheldrik // University of Gottingen, Germany 1998. - 2332s.

149. Ахрем, А.А. Тонкослойная хроматография / А.А. Ахрем, А.И. Кузнецова -M.: Наука, 1964.- 175с.

150. Хроматография в тонких слоях / Под ред. Э. М. Шталя. М.: Мир, 1965.

151. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников -Минск: Высш. Школа, 1995. 329с.

152. Анкирская, А.С. Мониторинг видового состава и чувствительности к антимикотикам дрожжеподобных грибов / А.С. Анкирская, В. В. Муравьёва // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2006. - Т.8. -№1. — С.87-95.

153. Методы экспериментальной химиотерапии / Под ред. Г.Н. Першина. -М.: Медицина, 1971. -212с.- 508с.U