Синтез новых гетероциклических систем на основе формилгидрохинолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Манахелохе Гизачеу Мулугета

СИНТЕЗ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ФОРМИЛГИДРОХИНОЛИНОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

11 НОЯ 2015

005564440

Воронеж - 2015

005564440

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Шихалиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты: Миронович Людмила Максимовна,

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВО «Юго-Западный государственный университет», кафедра фундаментальной химии и химической технологии, заведующий кафедрой

Заварзин Игорь Викторович, доктор химических наук, ФГБУН «Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук», лаборатория химии стероидных соединений № 22, заведующий

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки «Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук»

Защита состоится «9» декабря 2015 г. в 14 часов 00 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.038.19 при Воронежском государственном университете по адресу: 394006, Воронеж, Университетская площадь, 1, ауд. № 439.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета и на сайте http://www.science.vsu.ru.

Автореферат разослан «20» октября 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Столповская Н.В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

Химия хинолина и его гидрированных производных весьма многогранна и продолжает своё развитие уже более 130 лет, привлекая внимание своей теоретической и практической значимостью. При этом, за последние десятилетия в рамках изучения биологической активности значительно возрос интерес к линейно связанным и конденсированным гетероциклическим ансамблям, содержащим помимо гидрохинолинового фрагмента и другие азот-, кислород- и серусодержащие циклы. При этом одной из ключевых проблем конструирования новых и труднодоступных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями.

В этом плане перспективны формилзамещенные 2,2,4-триметилгидрохинолины, являющиеся представителями пространственно затрудненных гетероциклических альдегидов. Химия 6-формил-2,2,4-триметилгидрохинолинов недостаточно хорошо изучена, в частности, подробно исследованы только реакции конденсации с различными метиленактивными линейными и гетроциклическими соединениями. В то же время многие аспекты химии формил-2,2,4-триметилгидрохинолинов остались открытыми. К таковым, прежде всего, относятся: разработка стратегии направленного синтеза линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе формилгидрохинолинов.

Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского государственного университета при поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания ВУЗам в сфере научной деятельности на 2014-2016 годы по проекту № 4.2100.2014/К.

Цель настоящего исследования заключалась в поиске методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических ансамблей на основе формилгидрохинолинов; изучение свойств, строения, механизмов образования; а также путей возможного практического применения новых синтезированных соединений.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

- синтез Ы-алкилгидрохинолинкарбальдсгидов;

- разработка трёхкомпонентных методов гетероциклизации на основе К-алкилгидрохинолинкарбальдегидов;

-разработка методов получения линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем реакцией К-алкилгидрохинолинкарбальдегидов с метиленактивными реагентами.

Научная новизна.

Разработаны и систематизированы общие стратегические подходы к построению труднодоступных и ранее неизвестных линейно связанных и конденсированных Ы,0,8-содержащих гетероциклических систем на основе формилгидрохинолинов.

В целях расширения ряда формилгидрохинолинов, содержащих в ароматическом кольце электронодонорные заместители, впервые изучено формилирование 6-, 7- и 8-замещенных Ы-алкил-2,2,4-триметилгидрохинолинов под действием комплекса Вильсмейера-Хаака. Установлено, что формилирование 7-метил(гидрокси)замещенных Ы-алкил-2,2,4-триметилгидрохинолинов протекает по наиболее электроноизбыточному шестому положению гидрохинолинового цикла и приводиткМ-алкил-6-формил-2,2,4,7-тетраметил(гидрокси)гидрохинолинам.

Впервые в трехкомпонентные реакции типа Биджинелли вовлечены 6- и 8-формилгидрохинолины, что позволило синтезировать целый ряд новых линейно связанных гетероциклических ансамблей, сочетающих фрагменты гидрохинолинов, дигидропиримидинов, тиоурацилов, гидроакридинов, тетрагидро-4Я-хромена, бензимидазохиназолинонов.

Найдено, что в реакции Вильгеродта-Киндлера 6-формил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолины в зависимости от количества вовлеченной в реакцию серы образуют 6-гидрохинолилтиокарбоксамиды или тиоксокарбамиды класса 4,5-дигидро-4,4-диметил-\Н-1,2-дитиоло- [3,4-с]хинолин-1 -тионов.

Циклизацией 7-гидрокси-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-

карбальдегида с различными карбонилсодержащими метиленактивными соединениями получены новые линеарные Ы,0-трициклические соединения.

Практическая значимость работы.

Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения различных функциональных производных гидрохинолинов, линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на их основе. Среди синтезированных соединений выявлены биологически активные вещества, проявляющие рострегулирующую и противоопухолевую активности.

На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых N-алкилгидрохинолинкарбальдегидов,

разработки общих подходов к синтезу линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе N-алкилгидрохинолинкарбальдегидов.

Апробация работы.

Основные результаты работы докладывались на VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых учёных по химии "Менделеев-2014", Санкт-Петербург, Россия; IX Всероссийской конференции с международным участием молодых учёных по химии "Менделеев-2015", Санкт-Петербург, Россия; международной конференции «FloHet-2015 Florida Heterocyclic and Synthetic Conference», 2015, Гайнесвилл, США; II Всероссийской конференции с Международным участием «Фармакологическая наука - от теории к практике», 2015, Казань, Россия, Пятая Международная конференция СВС2015, посвященная 100-летию профессора А.Н. Коста. Химия Гетероциклических Соединений. Современные Аспекты. 2015, Санкт-Петербург, Россия.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: 5 статей в журналах, включенных в перечень ВАК, статья в журнале «European Chemical Bulletin», 5 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 168 наименований, состоит из 3 глав, содержит 16 рисунков, 27 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез исходных соединений

Для получения 1,2-дигидрохинолинов нами был использован классический метод Скраупа. 1,2,3,4-Тетрагидрохинолины получены каталитическим гидрированием над никелем Ренея.

1: •) Я,.Р2-Н,-Н; Ь) Лг-СН,, Н,-Я,-Н; с) Яг-ОСН» ^.^-Н; <1) ^-ОСН* К^-Н:«) Р,-СН5. Я.-Р.-Н;

I) ^-ОСНгСНз. Яг.[?,=Н: д) Р,=ОСНэ, Р,=вг=н.

2 •) Ь) [¡¡»СН,, (!,=Р3«Н; с) (^ОСН* К,=СНа, К^Яз^Н; •) ^«ОСН.СН,,

Г) Р3=ОСН3.

Дальнейшая модификация соединений и 2а-{ предполагала

формилирование ароматического фрагмента. Однако для формилирования необходимо было защитить нуклеофильный центр, которым в структуре гидрированных хинолинов является эндоциклический атом азота дигидро- или тетрагидропиридинового фрагмента. В качестве защиты были использованы различные алкильные радикалы, которые были введены в структуру соединений и 2а-Г алкилированием в ацетонитриле в присутствии поташа.

CH3CN

К2СО3

43-90%, 40-87%

3: а) ЯСНэ Р,=К2=Н3=Н; Ь) РС^РЦ К,=Рг="а=Н; с) Н=Яг=СН3 Г?,=Н3=Н; й) К=СН2Р(1, Иг'СНэ К,=Н3=Н; е) (?=СН3 Р2=ОСН3 Я,=Н3=Н; () Я=СН3 Я,=ОСН3 Р,=К3=Н; д) Я=СН,РЛ Я,=ОСНэ Яг=К3=Н; й) Я=СН3 Р2=ОН,'Р,=Р3=Н;

4: а) (?=СН3 Р,=Н,=И3=Н, Ь) Р=СНгР(1. К,=К2=Р3=Н; с) К=|?2=СН3 1^=1^=14, <1) й^к,, Р3=ОСН3 К,=|?2=Н; е) ^СН31 Н,=ОСНгСН3 Рг=Н3=Н; Г) (?=[?,=СНг Рг=|?3=Н

Формилирование соединений 3 и 4 проводили классическим методом по Вильсмейеру-Хааку. Для Ы-алкилгидрохинолинов, незамещенных в бензольном ядре, ранее установлено, что формилирование протекает исключительно по шестому положению, с образованием 6-формил-Ы-алкил-2,2,4-триметилгидрохинолинов. В целях расширения ряда формилгидрохинолинов, содержащих в ароматическом кольце электронодонорные заместители, было изучено формилирование 6-, 7- и 8-замещенных Ы-алкил-2,2,4-триметилгидрохинолинов.

Установлено, что формилирование 7-метил(гидрокси)замещенных М-алкил-2,2,4-триметилгидрохинолинов Зс-е, 4с протекает по наиболее электроноизбыточному шестому положению гидрохинолинового цикла и приводит к М-алкил-6-формил-2,2,4,7-тетраметил(гидрокси)гидрохинолинам 5с-е, 6с. При распространение этой реакции на 6-метил(6-алкокси)замещенные Н-метил-2,2,4-триметилгид-рохинолины 31", 4е,{ найдено, что в тех же условиях реализуется формилирование по наиболее электроноизбыточному восьмому положению гидрохинолинового цикла. Попытка распространить реакцию на М-бензил-6-метил(6-алкокси)гидрохинолины Зё не увенчалась успехом, что можно объяснить экранированием восьмого положения объемным бензильным заместителем.

5: а) Р=СН3 ^Г^Н; Ь) Р=СН2Р|1. Р2=Р3=Н; с) Р=Р2=СН3 РЭ=Н; б) Р=СН2РИ, Р2=СН3 РЭ=Н; е) Я=СНЭ Я2=ОН, Я3=Н; Г) Я=СН3 Р,=ОСН3 Я2=Н;

6: а) Р=СНэ Р2=Р3=Н, Ь) Р^Нуй. Р2=Р3=Н; с) Р=Я2=СНз Я3=Н; й) Рэ=ОСН3 Р2=Н;

е) Я=СНЭ1 [Ч^ОСНгСНз Р3=Н; Г) Р=СН3 Р^Нз, Р2=Н

2 Гетероциклизации на основе формилгидрохинолинов

2.1 Синтез производных дигидропиримидина и тиоурацила

Для синтеза дигидропиримидинов и тиоурацилов на основе 6-11-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-карбальдегидов была использована реакция Биджинелли.

Установлено, что кипячение 1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-карбальдегида 5а, мочевины (Х=0) и этилового эфира ацетоуксусной кислоты 7 в толуоле в присутствии каталитических количеств йода приводит к 1,2,3,4-тетрагидропиримидину 9. Трёхкомпонентной реакцией конденсации

этилцианоацетата 8 с 7-К2(6-К0-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6(8)-карбальдегидами 5а,с,Г и тиомочевиной (Х=Б) в присутствии безводного карбоната калия в кипящем сухом этаноле синтезированы тиоурацилы 10а-с. Тиоурацил 10а также синтезирован конденсацией Кневенагеля 5а с 8 в этаноле в присутствии каталитического количества пиперидина, который дал этиловый эфир 2-циано-З-

(1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)проп-2-еновой кислоты, после чего полученное арилнденовое производное подвергали циклизации с тиомочевиной в абсолютном этаноле в присутствии прокаленного К2С03.

NN2 1 2 12, СН3РЬ

40%

х=о, г О

II

8

«2

10а-Ь

Т4

1

О

н

ЮС

10а) Я2=Н, Х=Э (31%): Ь) Я2=СН3, Х=Э (54%)

2.2 Синтез производных тетрагидро-4//-хромена

Общий способ синтеза хроменов включает реакцию альдегидов, мапононитрила и циклических 1,3-дикарбонильных соединений. Однако литературные примеры применения альдегидов гетероциклического ряда в данном взаимодействии ограничиваются тиофен-2- и фуран-2-карбальдегидами. Как оказалось, синтез новых производных тетрагидро-4Я-хромена возможен на основе трехкомпонентной реакции 1-алкилгидрохинолин-6-карбальдегидов, малононитрила в качестве метиленактивного соединения и димедона, выступающим в роли третьего метиленактивного карбонилсодержащего компонента.

хно

14,15(а,Ь)

12а) К=СН3; Ь) Я=СН2Рй; 13а) Р=СН3; Ь) (*=СН2Р|1

Возможны два направления протекания реакция. В первом случае первоначально получаются арилиденпроизводные 1,3-дикетонов, последующее взаимодействие которых с альдегидом 5,6(а,Ь) дает промежуточный продукт, претерпевающий внутримолекулярную циклизацию, приводящую к конечным соединениям 12,13а,Ь. Во втором случае взаимодействие 5,6(а,Ь) с малонодинитрилом приводит к соединениям 14,15а,Ь, которые претерпевают циклизацию с димедоном с образованием карбонитрилов 12,13а,Ь.

2.3 Синтез 12-(1-алкилгидрохинолин-6-ил) бензимидазохиназолинонов Бензимидазохиназолиноны получают с применением замещенных бензальдегидов, однако альдегиды гидрохинолинового ряда до сих пор не были использованы. Мы провели однореакторный, трехкомпонентный синтез новых конденсированных бензимидазохиназолинонов на основе 1-алкилгидрохинолин-6-

17а) Р*=(*,=К2=СН3; Ь) Н=СН3, с) (*=СН3, Р!2=2-СН3С6Н4;

й) (*=СН2РЬ, Н,=К2=СН3; е) СН2РИ, Р,=К2=Н; О К=СН2РЬ, Я,=Н, [*2=2-СН3СвН4; 18а) (^^Я^СНз; Ь) Я=СН3, К,=К2=Н; С) [*=СН3, R,=H. И2=4-РСвН4; <1) [*=СН2Р|1, И,=Р2=СН3; е) Р=СН2РИ, В1=К2=Н; [*=СН2Р|1, [^Н. К2=2-СН3С6Н4; д) Я=СН3, И,=Н, «2=2-СН3С6Н4

Установлено, что кратковременное кипячение смеси эквимольных количеств 1-алкилгидрохинолин-6-карбальдегидов 5,6(а,Ь), 2-аминобензимидазола 16 и циклогексан-1,3-дионов 11а-с1 в диметилформамиде приводит исключительно к образованию хиназолинонов 17а-Г,18а^ (путь А). Это подтверждается данными ЯМР 'Н спектроскопии.

Поскольку, 1-алкилгидрохинолин-6-карбоксальдегиды 5,6(а,Ь) с трудом образуют арилиденпроизводные 1,3-циклогександионов, а их взаимодействие с 2-аминобензимидазолом в горячем диметилформамиде уже в течение нескольких минут заканчивается образованием оснований Шиффа, мы предполагаем, что механизм этой трехкомпонентной реакции заключается в образовании на первом этапе основания Шиффа, которое присоединяет молекулу 1,3-циклогександиона. Далее происходит последовательное отщепление и присоединение молекулы аминобензимидазола по эндоциклической аминогруппе. Внутримолекулярная

циклизация, сопровождающаяся отщеплением воды, дает конечные продукты реакции 17,18.

2.4 Синтез 9-(1-алкилгидрохинолнн-6-ил)акридин-1,8(2Я,5Д)-дионов

В литературе описан синтез акридиндионов с использованием замещенных бензальдегидов. Мы установили возможность осуществления однореакторного трехкомпонентного синтеза новых конденсированных акридиндионов на основе 1-алкилгидрохинолин-6-карбальдегидов. Кипячение смеси 1-алкилгидрохинолин-6-карбальдегидов 5,6 (а, Ь), циклогексан-1,3-дионов 11 и ацетата аммония в этаноле приводит исключительно к образованию 9-(1-алкилгидрохинолин-6-ил)-1,8(2#,5Л)-акридиндионов 19,20 (а-с!)

19=20а)К=Р1=СН3; Ь^СН^-Н; с)Р!=СН2РЬ, Р,=СН3; й^СНгРМ^Н

Мы предположили, что механизм рассматриваемой трёхкомпонентной реакции заключается в образовании посредством реакции Кневенагеля промежуточного бензилиденциклогексан-1,3-диона. В последующем к нему присоединяется вторая молекула циклогексан-1,3-диона 11 по типу реакция Михаэля. Реакция получившегося в результате этого взаимодействия тетракетона с ацетатом аммония, с последующей дегидратацией, приводит к конечным продуктам 19, 20.

2.5 Синтез тиокарбоксамидов и дитиол-1-тионов

Среди различных методов построения тиоакарбоксамидной группировки чаще всего используется реакция Вильгеродта-Киндлера, в которой в качестве исходных используются соединения, содержащие в своей структуре карбонильную группу. Использование в этой реакции гидрохинолинкарбальдегидов до сих пор не получило отражения в литературе.

В реакции Вильгеродта-Киндлера для синтеза тиоамидов используется элементарная сера, что в случае производных 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина может привести не только к целевому тиокарбоксамиду, но и побочному дитиол-1-тиону.

21») Я=СН3, Х= сн2; Ь) К=СН3, Х=М-СНО; с) [}=СН2Р|1, Х=СН2; (1) К=СН3, Х=СН2; •) Р)=СН3, Х=М-СН3; Г) Я=СН3. Х-ШЧк 22а) К=СН2Р|1, Х=СН2; Ь) К=СН2РЬ, Х=Ы-СНО; с) Я=СН3, Х=М-СНО; Ь) Я=СН3, Х=СН2: в) Г?*СН3. Х=СН-СОгЕ1; Г) |?=СН2РЬ, х=о: в) И=СН3. Х=М-СН3: И) R=CH2Ph, Х=Ы-СН3;

23а) К=СН3. Х= О; Ь) Р=СН2РИ, Х=СН2: с) К=СН2РЛ, Х=0; Л) Р!=СН3, Х=Ы-РЬ

Нами установлено, что взаимодействие Л'-алкилгидрохинолин-6-карбальдегидов 5, 6 (а,Ь), циклических вторичных аминов и элементарной серы, в количестве 1.33 эквивалента относительно альдегида 5 или 6, происходит исключительно по 6-карбальдегидному фрагменту и приводит к образованию ранее неописанных Аг-алкил-2,2,4-триметилгидрохинолин-6-илтиокарбоксамидов 21а-Г и 22 а-Ь. Данную хемоселективность процесса можно объяснить большей реакционной способностью формильной группы по сравнению с 4-СН3-С4=Сз группировкой дигидрохинолинов. При использовании в 5.5 раз большего, чем в предыдущем примере, количества серы происходит образование соединений 23.

2.6 Синтез 1Ч-алкил-2,2,4-триметилгидрохинолин-6-ил-карбонитрилов

Одним из важнейших превращений функциональных групп в органическом синтезе является трансформация альдегидной группы в нитрильную. Известны способы, включающие использование гидроксиламина и аммиака. Мы использовали гидрохлорид гидроксиламина и смесь пиридина и толуола в качестве растворителя. Пиридин в ходе реакции генерирует свободный гидроксиламин, а образующийся гидрохлорид пиридина способствует превращению альдоксима в нитрил 24. Отгонка воды в виде азеотропа с толуолом в насадку Дина-Старка позволяет контролировать ход реакции. Реакция завершается в течение 3-х часов.

Наряду с этим использована методика, позволяющая трансформировать альдегиды в нитрилы в водной среде с использованием иода. На первой стадии образуется ТУ-иодоальдимин, который в среде аммиака теряет Н1 и превращается в нитрил. Именно таким образом получен нитрил 25.

Можно было ожидать, что обработка реакционной массы, содержащей образовавшийся бензонитрил, перекисью водорода приведет к окислению нитрила до амида с промежуточным образованием пероксокарбоксаминовой кислоты. Тем не менее в нашем случае 4-часовое выдерживание с пероксидом водорода не приводило к образованию соответствующего амида, а выделенное соединение было идентифицировано как ранее полученный нитрил 25. Возможно, это связано с антиоксидантными свойствами тетрагидрохинолинового фрагмента.

2.7 Синтез 2-фенил-1,3-оксазол-5(<Ш)-онов

Достаточно давно известен и широко используется в синтетической органической химии метод получения 4-арилиден-2-арилоксазол-5-онов (т.н. синтез Плехля-Эрленмейера), который заключается в конденсации ароматических и гетероциклических альдегидов с гиппуровой кислотой или ее гетероаналогами в ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного ацетата натрия. Мы использовали раствор уксусного ангидрида в уксусной кислоте для конденсации альдегидов 5,6 с гиппуровой кислотой.

26а) К=СН3; Ь) Р=Вп; 27а) Р=СН3; Ь) Р=Вп

2.8 Конденсации гидрохинолинкарбальдегидов с реагентами, содержащими активированную метильную группу

В целях поиска потенциальных биологически активных соединений мы исследовали взаимодействие 6-(1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-карбальдегида с соединениями, содержащим активированные по отношению к электрофильным реагентам метальные группы. Найдено, что конденсация Л'-алкил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбальдегидов 5,6(а,Ь) с 7-метилазолопиримидинами 28 а,Ь осуществима лишь при применении в качестве катализатора сильного основания, например /ире/и-бутилата калия и сопровождается гидролизом сложноэфирной группы под действием воды, выделяющейся при конденсации.

Таким образом получены кислоты 29а,Ь представляющие собой красные кристаллические вещества.

29а) R=CH3, X=N; Ь) R=CH2Ph. Х=СН; 30а) R=CH3; Ь) R=CH2Ph; 31R=CH2Ph

Анализ спектров ЯМР 'Н карбоновых кислот 29 а,Ь показал, что они представляют собой транс-изомеры. Об этом свидетельствует то, что КССВ протонов при двойной связи, резонирующих в виде дублетов при 8.23 и 9.05 м.д., составляет 16 Гц. В спектре ЯМР 13С, полученного для соединения 29Ь, наблюдается характерный сигнал атома углерода карбоксильной группы при 166.78 м.д.

Установлено, что конденсация Л-алкил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбальдегидов 5,6 а,Ь с ацетоном проходит в более мягких условиях и приводит к ранее неизвестным 4-(2,2,4-триметилгидрохинолин-6-ил)-3-бутен-2-онам 30 а,Ь и 31, которые представляют собой перспективные синтоны для построения биологически активных гетероциклических систем.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 30 а,Ь и 31 наблюдаются сигналы протонов при двойной связи в виде двух дублетов в областях 6.50-6.54 и 7.44-7.49 м.д., а величина КССВ (16.4 Гц) этих протонов является типичной для 1,2-дизамещенных алкенов с тиранс-конфигурацией.

Потенциальная физиологическая активность полученных соединений была оценена с помощью программы PASS. Согласно прогнозу кислоты 29 а,Ь с высокой вероятностью могут проявлять антиаллергические свойства, а также применяться для лечения аутоиммунных расстройств. Для триазолопиримидинкарбоновой кислоты 29а предсказывается ингибирующая активность по отношению к дигидроротазе, а для соединения 29Ь - антиартрическая активность. Для триметилгидрохинолин-6-ил-3-бутен-2-онов 30 а,Ь и 31 наиболее вероятна ингибирующая активность к глюконатдегидрогеназе, а также антиартрические, антиаллергические и антиастматические свойства.

2.9 Синтез триарилметанового красителя

С целью расширения ассортимента триарилметановых красителей, содержащих в своем составе три гидрохинолиновых фрагмента, изучена возможность их синтеза на основе 1,2,2,4-тетраметилгидрохинолина 4а по обычной схеме: конденсацией с альдегидом 6а и последующим окислением.

Установлено, что наиболее гладко конденсация 1,2,2,4-тетраметилгидрохинолина 4а с ароматическими альдегидом 6а протекает при проведении реакции в метаноле при 40-50 °С с использованием в качестве кислотного катализатора соляной кислоты. Использование классических методик, заключающихся в сплавлении реагентов с хлористым цинком или серной кислотой, приводит к значительному осмолению реакционной массы и снижению выхода лейкооснования.

Окисление лейкооснования в соответствующий триарилметановый краситель 32 проводили по обычной методике с использованием в качестве окислителя двуокиси свинца в уксусной кислоте.

2.2.10 Циклизации 7-гидрокси-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолина и 7-гидрокси-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-карбальдегида

Электронодефицитное ацетиленовое соединение, которым является диметилацетилендикарбоксилат (ДМАД), щироко используется в реакциях циклизации. С пиридином в присутствии достаточно сильных СН-кислЪт ДМАД образует стабильные 1,4-диионные соединения бетаинового типа образование которых приводит к тому, что продуктом реакции между ДМАД и различными фенолами являются аннелированные а-метилен-у-бутиролактоны1.

В 1,2-дигидро-1,2,3,4-тетраметилгидрохинолине положения 6 и 8 проявляют выраженную СН-кислотность, что позволяло надеяться на получение соответствующих циклических производных в условиях катализа пиридином. Так как положение 8 является стерически затрудненным, остается только один центр циклообразования — положение 6.

1 Yavari I., Z. Hossaini Synthesis of fused a-methylene--y-butyrolactone derivatives through pyridine-induced addition of phenols to dimethyl acetylenedicarboxylate. Tetrahedron Lett. - 2006. - V. 47, Iss. 26. - P. 4465-4468.

Действительно, в присутствии каталитических количеств пиридина с выходом 46% было получено соединение в спектре ЯМР 'Н которого наблюдается набор сигналов, соответствующих трициклической структуре аннелированного а-метилен-у-бутиролактона 33.

-ОМе

СНС02Ме

(¡гуТНТОМР, Ру, А

О^Ме 1 33

Продуктивным препаративным методом органического синтеза вот уже много лет является конденсация Кнёвенагеля, которая в случае салицилового альдегида приводит к кумаринам. Мы использовали в конденсации с карбальдегидом 5е такие метиленактивные соединения как этил 2-цианоацетат (34а), диметил 3-оксопентандиоат (34Ь), ацетоуксусный эфир (34с) и диэтилмалонат (34(1). Общим для всех соединений является наличие сложноэфирной группы, которая и вступает во внутримолекулярную реакцию переэтерификации арилиденового производного, которое образуется после дегидратации аддукта Кнёвенагеля.

С2Н5ОН, р|р.,Д

34: а) |*=СМ, 17 =ЕС Ь) Р!=СОСН2СОгМе;Р!'=Мо с) Р=СОСН3, №=Ме; й) Р=СОгЕ1 17 =Е1

35а-а

35: а) 1}=СМ; Ь) |*=СОСН2С02Мв; с) р=сосн3; а) я!=со2Е1

Другим весьма реакционноспособным метиленактивным соединением является кислота Мельдрума 36, которую мы также использовали в конденсаци Кнёвенагеля с 7-гидрокси-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-карбальдегидом Результатом циклизации является образование кислоты 37.

5е.

+ оК _^

0Н + О^^-^О С2Н5°Н'Р'Р-Л

36

В отличие от других метиленактивных соединений малононитрил способен к домино-реакции с альдегидом 5е. На первой стадии каскада образуется интермедиат А, который при избытке малононитрила вступает в дальнейшую конденсацию. В структуре интермедиата содержится достаточно электрофильный атом углерода в положении 4, который при избытке малононитрила в условиях основного катализа вступает в конденсацию Кнёвенагеля с С-нуклеофилом, которым является мостиковый атом углерода малононитрила. В результате образуется интермедиат В, для дальнейшего превращения которого необходима трансформация нитрильной группы под действием какого либо нуклеофила. Таким нуклеофилом может выступить третий эквивалент малононитрила под действием которого образуется С

- следующим участник каскадной конденсации, который окисляется под действием интермедиата А или кислорода воздуха до тетрациклического интермедиата О, который и замыкается в итоговый пентациклический продукт 38.

Структура соединения 38 подтверждена данными элементного анализа, ЯМР 'Н спектроскопии и масс-спектрометрии.

3. Исследование биологической активности полученных соединений Большинство полученных соединений были протестированы на наличие различных видов биологической активности. Одним из направлений поиска было выявление ростстимулирующей активности по отношению к ряду растений. В качестве объекта исследований был выбран баклажан обыкновенный (Solanum melongena L.) сорта «Черный красавец». В качестве традиционного стимулятора для сравнения результатов эксперимента был использован коммерческий препарат «Эпин-экстра». Как оказалось, соединения 22d,f,g повышают всхожесть в концентрации 0,01% в 1,5-2 раза по сравнению с теми же концентрациями эпина. Таким образом, можно утверждать, что Л'-алкил-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илтиокарбоксамиды повышают всхожесть семян баклажана обыкновенного и могут быть рекомендованы как стимуляторы для этого сорта.

Другим направлением исследований было выявление цитотоксической активности у ряда полученных соединений. Была определена концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) для ряда соединений на клеточных моделях рака различных органов человека. Было установлено, что соединения 20а, 21а и 21е проявляет умеренную цитотоксическую активность в микромолярном диапазоне концентраций.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что формилирование 7(8)-11-№алкил-2,2,4-триметилгидрохинолинов приводит к 7(8)-Я-М-алкил-6-формил-2,2,4-триметилгидрохинолинам, а реакция б-метил(б-апкокси) замещенных Ы-метил-2,2,4-триметилгидрохинолинов с реагентом Вильсмейера-Хаака дает Ы-метил-8-формил-6-11-2,2,4-триметилгидрохинолины.

2. Разработан способ получения ранее неизвестных 6-метил-2-оксо-4-(1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-этилкарбоксилата и 6-(б(7)-Я-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрилов на основе трёхкомпонентной

конденсации 6(7)-Я-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6(8)-карбальдегидов, этилового эфира ацетоуксусной кислоты (этилцианоацетата) с мочевиной (тиомочевиной), соотвественно.

3. Установлено, что взаимодействие Ы-алкилгидрохииолин-6-карбальдегидов, циклических вторичных аминов и элементарной серы (1.33 эквивалент) происходит исключительно по Вильгеродту-Киндлеру и приводит к образованию ранее неописанных Ы-алкил-2,2,4-триметилгидрохинолин-6-илтиокарбоксамидов. Использование избыточного количества серы (7.33 эквивалент) приводит к образованию 5-К-8-(карбонотиоил)-4,5-дигидро-4,4-диметил-1Я-[1,2]дитиол[3,4-с] хинолин-1-тионов и тиоамидной группы для М-алкил-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин-6-карбальдегидов.

4. Найдено, что конденсация М-алкил-1,2,3,4-тетрагидрогидрохинолин-6-карбальдегидов с 7-метил-6-карбоэтокситриазоло(пиразоло)[1,5-<я]пиримидинами приводит к образованию 7-[2,2,4-триметилгидрохинолин-6-илиденметил]триазоло(пиразоло)[1,5-а]пиримидин-6-илкарбоновым кислотам.

5. Установлено, что при взаймодействии 7-гидрокси-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолина с диметилацетлендикарбоксилатом (ДМАД) образуется новая конденсированная пентациклическая система: метил 2-(5,7,7,8-тетраметил-2-оксо-7,8-дигидрофуро[3,2-£]хинолин-3(2Я)-илиден)ацетат.

6. Разработан подход к синтезу ранее неизвестных 3-11-6,8,8,9-тетраметил-8,9-дигидро-2Я-пирано[3,2-£]хинолин-2-онов на основе 7-гидрокси-6-формил-1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолина и метиленактивных соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Манахелохе Г. М. Синтез производных 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидина на основе 1,2,2,4-тетраметил-1,2-дигидрохинолин-6-карбальдегида / Г. М. Манахелохе, X. С. Шихалиев, А. Ю. Потапов // Вестник ВГУ, Серия: Химия Биология Фармация - 2014. - №4. - С. 36-39.

2. Синтез 2-амино-4-(1-алкилгидрохинолин-6-ил)-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромен-3-карбонитрила / Г. М. Манахелохе, X. С. Шихалиев, А. Ю. Потапов, Н. И. Коптева // Вестник ВГУ, Серия: Химия Биология Фармация - 2014. -№3. - С. 33-37.

3. Манахелохе Г. М. Трёхкомпонентный синтез 12-(1-алкилгидрохинолин-6-ил)бензимидазохиназолинонов / Г. М. Манахелохе, X. С Шихалиев, А. Ю. Потапов // Бутлеровские сообщения - 2014. - Т.37. - №2. - С. 77-82.

4. Манахелохе Г. М. Трёхкомпонентный синтез 9-(1-алкилгидрохинолин-6-ил)акридин-1,8(2Я,5Я)-дионов / Г. М. Манахелохе, X. С. Шихалиев, А. Ю. Потапов // Бутлеровские сообщения - 2014. -Т.39. - №8. - С. 82-86.

5. Манахелохе Г. М. Синтез тиокарбоксамидов содержащих гидрохинолиновый фрагмент / Г. М. Манахелохе, X. С. Шихалиев, А. Ю. Потапов // Вестник ВГУ, Серия: Химия Биология Фармация - 2015. - №2. - С. 23-28.

6. Manahelohe G.M. Synthesis of 1 II-1,2-dithiol-l -thiones and thioamides containing hydroquinoline group / G.M. Manahelohe, Kh. S. Shikhaliev, A.Y. Potapov // Eur. Chem. Bull. - 2015. - V. 4, No.7. - P. 350-355.

7. Манахелохе Г. M. Синтез новых гетероциклических систем на основе 6-формилдигидрохинолина / Г. М. Манахелохе, X. С. Шихалиев, А. Ю. Потапов // VIII Всероссийская конференции с Международным участием молодых учёных по химии "Менделеев-2014", г. Санкт-Петербург : тезисы докладов - Санкт-Петербург, 2014. -С. 60-61.

8. Manahelohe G.M. New Benzimidazoquinazolinones Containing Hydroquinoline Group / G.M. Manahelohe, Kh. S. Shikhaliev, A.Y. Potapov // XI Всероссийская конференция с Международным участием молодых учёных по химии "Менделеев-2015", г. Санкт-Петербург: тезисы докладов - Санкт-Петербург, 2015. — Р. 265.

9. Manahelohe G.M. Synthesis of Heterocyclic Compounds Containing Hydroquinoline Group / G.M. Manahelohe, Kh. S. Shikhaliev, A.Y. Potapov // Heterocyclic and Synthetic Conference, Florida: тезисы докладов - Gainesville, Florida (USA). -2015. - P-143.

10. Manahelohe G.M. Synthesis of thioamides containing hydroquinoline moiety and biological screening using PASS program / G.M. Manahelohe, Kh. S. Shikhaliev, A.Y. Potapov // II Всероссийская научная интернет - конференция с международным участием "Фармакологическая наука - от теории к практике", Казань: материалы конференции - Казань, 2015. — С.36-41.

11. Manahelohe G.M. New hydroquinolinecarbaldehydes / G.M. Manahelohe, Kh. S. Shikhaliev, A.Y. Potapov // Пятая Международная конференция «СВС-2015 Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты., посвященная 100-летию профессора А.Н. Коста., Санкт-Петербург : тезисы докладов - Санкт-Петербург, 2015.-С. 214-215.

Работы №№ 1-5 опубликованы в изданиях, входящих в перечень ВАК.

Подписано в печать 07.10.15. Формат 60*84 7]6. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 680.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательского дома В ГУ. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3