Синтез новых гетероциклических систем с фталазиндионовым фрагментом тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Тухватуллин, Олег Рашитович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ТУХВАТУЛЛИН ОЛЕГ РАШИТОВИЧ
СИНТЕЗ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ С ФТАЛАЗИНДНОНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ
□□3455377
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
ГУта 2008
Уфа-2008
003455377
Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.
Научный руководитель:
Официальные оппоненты.
доктор химических наук,
профессор
Галин Ф.З.
доктор химических наук,
профессор
Докичев В А.
кандидат химических наук, доцент
Вершинин С.С.
Ведущая организация:
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
Защита диссертации состоится «19» декабря 2008 г. в 14— часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, факс: (347) 235-60-66, е-таП:сЬетогд@апгЬ.ги.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат диссертации разослан «18» ноября 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор
Валеев Ф.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Соединения с фталазиндионовым фрагментом обладают биологической активностью, в частности, проявляют ярко выраженную иммунотропную активность. Так, производные 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона -натриевые соли 2-амино- и 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазинднона (препарат «галавит») являются иммуиомодуляторами нового поколения синтетического происхождения, которые с успехом применяются для лечения острых инфекционных и хронических воспалительных заболеваний Хеморационалыхым подходом к синтезу фармакологически перспективных гетероциклов является внутримолекулярная циклизация фталимидсодержапщх илидов серы и фосфора, впервые обнаруженная в ИОХ УНЦ РАН. Проведение целенаправленных изысканий по синтезу новых гетероциклических систем на основе диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора представляет, безусловно, научный и практический интерес.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №8, гратов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и программы "ведущие научные школы" (РФ НШ -4434.2006.3, НШ-1725.2008.3).
Цель работы. Синтез гетероциклических соединений с фталазиндионовым фрагментом с использованием диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые осуществлен синтез соединений пирролофталазиндионовой структуры внутримолекулярной циклизацией кетостабилизированкых илидов серы и фосфора с М-бензилфталгидрачидшлм фрагментом и соединений изохинофталазиндионовой структуры внутримолекулярной циклизацией 3-[2-[(трифенилфосфораншшден)метил]-бензоил]-1,4-фталазиндиона.
Установлено, что гетероциклические соединения с
пиридопиридазинонзохииодиндионовой и изохинопиридазинохинолиндионовой структурами образуются региоспецифично в результате внутримолекулярной циклизации илидов фосфора, содержащих пиридопиридазиндионовый или пиридазинохинолиндионовый фрагменты.
Разработана схема получения гетероциклических соединений с бис(изохино)пиридазинофталазинтетраоновой структурой на основе пиридазино-фталазшггетраонсодержащих бисилидов фосфора.
Практическая значимость работы заключается в разработке препаративного метода получения новых гетероциклических систем с фталазиндионовым фрагментом на основе катализированной "ионной жидкостью" [bmim][BF4] внутримолекулярной реакции Виттига диоксофталазинсодержащих илидов фосфора.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и тезисы 5 докладов на конференциях. Результаты исследований представлены на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.); X Молодежной конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.); VI Всероссийском научном семинаре с Молодежной научной школой (г. Уфа, 2007 г.); Международной научно-технической конференции "Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации" (г. Харбин-Санья, 2008 г.); Международной конференции молодых ученых по фундаментальным наукам "Ломоносов - 2008" (г. Москва, 2008 г.)
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы вкгаочает 118 наименований. Объем работы составляет 118 страниц компьютерного набора (формат A4), в том числе 7 таблиц.
Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук Сахаутдинову И.М. за консультации при выполнении исследований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Производные 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона проявляют ярко выраженную иммунотрогшую активность.
Основное направление работы посвящено разработке схем синтеза новых гетероциклических систем с фталазиндионовой структурой с использованием внутримолекулярной циклизации диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора.
1. Синтез гетероциклических соединений с пирролофталазиидионовой структурой на основе диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора "С целью получения новых гетероциклических систем с пирролофталазиидионовой структурой нами исследована реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора.
1.1. Синтез 1-(метилтио)-5-бензил-пирроло[2,1-а1фтала)ин-2,б-диона с использованием кстостабилизированого илида серы Ранее в лаборатории тонкого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН была разработана схема получения пирролизидиндионов из а-аминокислот, основанная на реакции внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов серы (схема 1).
Схема 1
.С02н ре РОМ. -СОтН а и
Т —* Т —-рс™ ^Ч/О ^ т
рсм^^Д^г ^
Я 6 А ® е ' А
1*1 !?•) К1 Рв-защитная группа
Реагенты и условия: а. 80С12,С6Н6; Ь. СН2М2, СНгС12; с. НВг, СН2С12; II. Ме28, Ы.; е. Мегв, (СН3)2СО; Г. К2С03; 12.5 н. ШОН, СНС13.
Согласно этой схеме, диазокетон, полученный из фталимидсодержащей аминокислоты (по реакции Арндта-Айстерта) действием бромистоводородной кислоты превращается в а-бромметилкетон, который при взаимодействии с диметилсульфидом образует сульфониевую соль. Депротонирование последней приводит к илиду серы.
Более короткий путь синтеза илида - каталитическое разложение диазокетона в присутствии Ме28. В этом случае илид серы без выделения из реакционной массы вовлекается в реакцию внутримолекулярной циклизации. В качестве катализаторов, как правило, используются соединения переходных металлов, преимущественно родия или меди. Этот способ позволяет исключить стадии получения бромкетона, сульфониевой соли и ее депротонирования.
Синтез диоксофталазинсодержащих илидов серы мы решили осуществить депротонированием сульфониевых солей.
При прямом сплавлении фталевого ангидрида 1 с бензил- и фенилгидразином нами получены соответствующие производные 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 2 и 3 (схема 2). Алкилирование этих соединений метиловым эфиром а-бромуксусной кислоты в условиях межфазного катализа приводит к образованию метиловых эфиров диоксофталазинсодержащих кислот 4 и 5 с выходами 27% и 34% соответственно.
Схема 2
И=Вп : 2,4, 6, 8.
: 3, 5, 7, 9.
Проведение этой реакции при ультразвуковом облучении позволяет повысить выхода продуктов 4 и 5 до 80% и 70% соответственно. Щелочной гидролиз в метаноле соединений 4 и 5 приводит к образованию диоксофталазинсодержащих кислот 6 и 7. Кислоты 6 и 7 кипятили в бензоле с трехкратным избытком хлористого тионила. Далее хлорангидриды без выделения из реакционной массы превращали в соответствующие диазокетоны 8 и 9 действием диазометана. Структура полученных продуктов установлена спектральными методами: в ИК-спектрах присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при V 2120 см'1, а в спектре ЯМР 'Н сигнал СН=Н2 группы в диазокетонах 8 и 9 наблюдается в области 5„ 5.56 и 5 68 м.д. соответственно После обработки диазокетонов 8,9 (схема 3) водным раствором НВг в среде
СН2СЛ2 получены бромкегоны 10 и 11 с выходами 92% и 91% соответственно, структура которых подтверждена спектрами ЯМР. В спектрах ЯМР 'н соединений 10 и 11 наблюдаются синглетные сигналы 2-х протонов СНгВг-группы в области 6„ 3.84 и 4 02 м д. соответственно; а в спектрах ЯМР |3С атомы углерода этой группы резонируют при 8С 30.51 и 30.64 м.д. соответственно.
Схема 3
Г]1-С112-С-СН=^ N-1* О
НВг СН2СП2
Г*-СН2-С—СИ2Вг Мег^
К-К О
10,11 (92%, 91%) О
СН2СТ2
ГН К2СО3
и-оь-с-оЛС 312-5н1Ча0.н
Л в СНз снсь
Вг
е аРЬ !ч-сн2-с—сн-в;
к-я о СНз
12,13 (72%, 45%)
14,15 (89% 85%)
И=Вп : 8,10,12,14.
И=РЬ: 9,11,13,15.
Взаимодействие бромкетонов 10,11 с диметилсульфидом в растворе СЦСЬ приводит к сульфониевым солям 12 и 13 с выходами 72% и 45% соответственно. Следует отметить, что помимо хлористого метилена в качестве растворителя использовались также ацетон и бензол. В ацетоне сульфониевые соли не образуются, а в бензоле выход соединений 12 и 13 составляет 24% и 17% соответственно.
Депротонирование сульфониевых солей 12 и 13 смесыо насыщенного раствора поташа и 12.5 н. раствора едкого натра приводит к образованию илидов серы 14 и 15 с выходами 89% и 85% соответственно.
Установлено, что нагревание нлида серы 14 в кипящем толуоле в присутствии эквимольного количества бензойной кислоты приводит к образованию трициклического продукта 16 с пирролофталазиндионовой структурой с выходом 52% (схема 4). Структура полученного соединения 16 подтверждена спектральными методами анализа: в спектре ЯМР 'Н наблюдается синглетпый сигнал 3-х протонов тиометильной группы в области й„ 2.41 м.д.; а в спектре ЯМР 13С С-атомы при двойной связи резонируют при 5С 123.59 и 147.01 м.д соответственно.
Схема 4
Однако нагревание илида серы 15 в кипящем толуоле в присутствии эквимолыюго количества бензойной кислоты не дает ожидаемого циклического продукта. Основным продуктом в этом случае является кетобензоат 17 с выходом 40% (схема 5). Структура соединения 17 следует из спектральных данных: в спектре ЯМР 'н наблюдается синглетный сигнал 2-х протонов метиленового фрагмента при сложноэфирной группе в области 5„ 5.12 м.д.; в спектре ЯМР |3С углеродный атом сложноэфирной группы резонирует при 5С 165.79 м д.
Схема 5
1.2. Синтез производного пирроло[2,1-а]фталазин-2,б-диона с использованием кетостабилизированного илида фосфора Кетостабилизированные илиды фосфора, наряду с солевым и карбеновым методами, могут быть также получены методом переилидирования, при котором образование сложного илида происходит при ацюшровании легкодоступного илида фосфора соответствующим хлорангидридом.
Кислоту 6, полученную апкилированием бензилзамещенного 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона 2 метилбромацетатом и последующим щелочным гидролизом, трансформировали в хлорангидрид 18 действием хлористого тионила (схема 6). Полученный хлорангидрид 18 без выделения из реакционной массы обработали 2-х
кратным количеством этилтрифенилфосфоранилидена. В результате реакции образуется диоксофталазинсодержащий илид фосфора 19 с выходом 76 %.
Схема 6
19 (76%) ГИМе, РЬС02Н 10%
РЬМс, [Ьп11т]|13р41 37%
Установлено, что при нагревании илида фосфора 19 в кипящем толуоле в присутствии каталитического количества бензойной кислоты образуется трициклический продукт 20 с выходом 10%, структура которого подтверждена спектрами ЯМР. В спектре ЯМР ,3С отсутствует сигнал одной карбонильной группы фталазиндионового фрагмента, и появляются сигналы атомов углерода образовавшейся краткой связи при 5С 115.27 и 136.33 м.д. соответственно, а в спектре ЯМР 'Н наиболее информативным является синглетный сигнал 3-х протонов метильной группы в области 5„ 1.19 м.д.
В последние годы широкое применение в органическом синтезе находят ионные жидкости, которые, являясь хорошими растворителями для многих органических и неорганических соединений, зачастую создают оптимальную среду для их взаимодействия, тем самым, снижая температуру и длительность протекания многих реакций. Известно также, что именно использование "ионной жидкости" существенно увеличивает выход продукта реакции Виттига.
Нами проведены исследования по оптимизации реакции циклизации с использованием 1-бутил-З-метил-имидазолий тстрафторбората ([Ьт1ш][ВР.(]) Обнаружено, что использование каталитического количества ([Ьппт][ВК4]) при нагревании диоксофталазинсодержащего илида фосфора 19 в толуоле повышает выход продукта 20 до 37%.
2. Синтез гетероциклических соединений с изохинофталазиндионовой структурой на основе диоксофталазинсодержащих илндов серы н фосфора
С целью получения гетероциклических соединений с изохинофталазиндионовой структурой нами исследована реакция внутримолекулярной циклизации илидов серы и фосфора, содержащих фтатазиндионовый фрагмент.
2.1. Синтез производного изохино[3,2-а]фталазин-5,8-диона на основе диоксофталазинсодержащего илида серы Ацилирование бензил- и фенилзамещенных 2,3-дигидро-1,4-фталазиндионов 2 и 3 хлорангидридом о-бромметилбензойной кислоты приводит с выходами 98% и 85% соответственно к бензилбромидам 21 и 22, структура которых подтверждена спектральными данными (схема 7).
Схема 7
21,22 (98%, 85%)
В спектрах ЯМР 'Н для соединений 21 и 22 появляются сигналы 2-х протонов СНгВг-группы в области 5„ 5.32 и 5.12 м.д. соответственно, а в спектрах ЯМР ПС данные атомы углерода резонируют при 5С 30 80 и 29.94 м.д соответственно.
Установлено, что сульфониевая соль, образующаяся при взаимодействии бензилбромида 21 с избытком \lc2S в среде хлористого метилена, сразу претерпевает дезалкилирование, приводя к образованию линейного сульфида 23 с выходом 72%. (схема 8).
Схема 8
Структура полученного в ходе реакции соединения 23 подтверждена спектрами
ЯМР. В спектре ЯМР *Н наблюдается синглетный сигнал трех протонов тиометилыюй группы в области 5„ 2.05 м.д., а в спектре ЯМР |3С данный углеродный атом резонирует при 8С 15.39 м.д.
Таким образом, попытка синтеза сульфониевого илида для получения потенциально возможного гетероциклического соединения оказалась безуспешной.
2.2. Синтез изоиндоло[2Д-Ь]изохинолш1-5,7-дио11а С целью разработки оптимальных условий получения диоксофталазинсодержащих илидов фосфора и исследования возможности вовлечения их в реакцию внутримолекулярной циклизации, мы решили предварительно отработать схему на более простом объекте - фталимиде.
Ацилированием фталимида 24 хлорангидридом о-бромметилбензойной кислоты получен бензилбромид 25 с выходом 89%, структура которого подтверждена спектральными данными (схема 9).
Схема 9
В спектре ЯМР 'Н соединения 25 наблюдается сигнал 2-х протонов СН2Вг-группы в области 5Н 5.01 м.д., а в спектре ЯМР 13С углеродный атом этой группы резонирует при 5С 30.34 м.д. Взаимодействие бензилбромида 25 с РРЬз в среде сухого бензола дает фосфониевую соль 26 с выходом 63%. Следует отметить, что помимо бензола в этой реакции в качестве растворителя исследовались ацетон и хлористый метилен. В ацетоне фосфониевая соль не образуется, а в хлористом метилене ее выход составляет 13%. Депротонирование полученной соли гидридом натрия в среде сухого тетрагидрофурана приводит с выходом 91% к илиду фосфора 27, который уже при комнатной температуре частично претерпевает самопроизвольную внутримолекулярную циклизацию с образованием изоиндоло[2,1-Ь]изохинолин-5,7-диона 28. Нагревание илида фосфора 27 в кипящем диоксане в присутствии каталитического количества бензойной кислоты приводит к образованию тетрациклического продукта 28 с выходом 47%, структура которого подтверждена
спектральными характеристиками Так, в спектре ЯМР 'Н информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области 5„ 7.68-8.35 м.д. и появление синглетного сигнала протона при двойной связи в области 8„ 6.61 м д.
2.3. Синтез производного изохино[3,2-а]фталазин-5,8-днона на основе диоксофталазинсодержащего илида фосфора При взаимодействии с РРЬэ в среде сухого бензола бензилбромиды 21,22 образуют фосфониевые соли 29 и 30 (схема 10). При депротонировании солей 29, 30 гидридом натрия получены диоксофталазинсодержащие илиды фосфора 31 и 32 с выходами 77% и 83% соответственно.
Схема 10
К=Вп : 21, 29,31.
R- Ph : 22,30, 32.
Обнаружено, что нагревание илида фосфора 31 в кипящем толуоле в присутствии каталитического количества бензойной кислоты приводит к образованию тетрашпслического продукта внутримолекулярной циклизации 33 с изохинофталазиндионовой структурой с выходом 2% и соединения 34 с выходом 58% (схема 11). В спектре ЯМР 'Н соединения 34 наблюдается сигнал трех протонов метильной группы в области 5„ 2 69 м.д., а в спектре ЯМР 13С данный углеродный атом резонирует при 8С 22.00 м.д. В спектре ЯМР 13С соединения 33 отсутствует сигнал одной карбонильной группы фталазиндионового фрагмента и появляются сигналы углеродных атомов кратной связи при 8С 105.80 м.д. и 132.25 м.д. соответственно В спектре ЯМР 'Н информативным является синглетный сигнал протона образовавшийся двойной связи в области 8„ 6.62 м.д.
При нагревании в кипящем толуоле диоксофталазинсодержащего илида фосфора 31 в присутствии каталитического количества "ионной жидкости" ([bmimHBFí]) выход
циклического продукта 33 повышается до 25%.
Схема 11
О РЬ-Р—гъ
о
34
О
31 РИ
33
2%
РЬМе, РЬСОгН 58 РЬМс, [Ьтш][ВР4] -
25%
В аналогичных условиях внутримолекулярная циклизация плида фосфора 32 не протекает (схема 12).
В результате реакции образуется сложная смесь продуктов, идентифицировать которые не удалось
Нагревание илида фосфора 32 в толуоле в присутствии каталитического количества бензойной кислоты приводит к образованию соединения 35 с выходом 23%, структура которого подтверждена спектральными данными. В спектре ЯМР 'Н наблюдается сигнал трех протонов метальной группы в области 5„2.60 м д.
3. Синтез гетероцикличских соединений с пиридопиридазиноизохинолин-дионовой и изохинопиридазинохинолиидионовой структурами 3.1. Синтез 6-бензил-6Н-пиридо[3',2':4,51пиридазино-[1,б-Ь]изохииолин-5,8-диона
Представлялось интересным осуществить синтез производных пиридо[3',2'.4,5]пиридазино[1,6-Ь]изохинолин-5,8-диона на основе илидов фосфора,
Схема 12
о
содержащих пиридопиридазиндионовый фрагмент, используя разработанную ранее схему для получения соединений с изохинофталазиндионовой структурой.
Ангидрид пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты 38 получали по известной методике окислением 8-оксихинолина 36 и кипячением образовавшейся пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты 37 в бензоле с избытком хлористого тионила. Сплавление ангидрида пиридин 2,3-дикарбоновой кислоты 38 с бензилгидразином при температуре 150-160 °С приводит к смеси региоизомерных 2,3-дигидропиридо[2,3-с1]пиридазин-5,8-дионов 39а и 39Ь с общим выходом 79% (схема 13).
Схема 13
о
'0 ГШг1УНВп
79% О
о-вгсн2рьсоа
40аО Пг 40а:40Ь=2:1 '
Структура продуктов подтверждена спектральными данными. В спектре ЯМР 'Н информативными являются сигналы 2-х протонов метиленовой группы бензильного фрагмента в области 6„ 5.23 м д. в случае соединения 39а и 5.21 м.д. для 39Ь, а также сигналы протона КН- группы при 8„ 9.02 и 8.68 м.д. для 39а и 39Ь соответственно.
Ацилирование смеси бензилзамещенных 2,3-дигидропиридо[2,3-(1]пиридазин-5,8-дионов 39а и 39Ь хлорангидрндом о-бромметилбензойной кислоты приводит к бензилбромидам 40а и 40Ь с общим выходом 86%, структура которых подтверждена спектрами ЯМР. В спектре ЯМР 'н появляется сигнал 2-х протонов СНгВг-группы в области 5„ 4.79 м.д. для соединений 40а и 40Ь соответственно; а в спектре ЯМР иС данный атом углерода резонирует при 5С 31.33 м.д.
При взаимодействии с трифенилфосфином в среде бензола бензилбромиды 40а,Ь образовывают фосфониевые соли 41а и 41Ь. Депротонированием последних гидридом натрия получены илиды фосфора 42а и 42Ь с общим выходом 81% (схема 14).
Наличие пиридопиридазиндионового фрагмента в ил ид ах фосфора 42а и 42Ь дает принципиальную возможность образования при внутримолекулярной циклизации двух продуктов циклизации (схема 15).
Схема 14
40(з,Ь)
РРЬ3
РЬН 75%
41а О РЬ-Р— РЪ I
РЬ
41Ь О РЬ-Р—РЬ 41а:41Ь=2:1 И,
О РЬ-Р—РЬ I
Рй
42 Ь
42а:42Ь=2:1
Однако, принимая во внимание нуклеофильньш характер илидов фосфора, можно предположить, что предпочтительным является взаимодействие карбаниона с более электронодефицитным карбимидным атомом углерода, находящимся в р-положении к атому азота пиридинового кольца и, как следствие, образование только одного тетрациклического соединения 43Ь.
Схема 15
42Ь о РЬ-Р—РЬ РЬ
Обнаружено, что нагревание смеси илидов фосфора 42а и 42Ь в кипящем диоксане в присутствии каталитического количества бензойной кислоты региоспецифично приводит к образованию тетрациклического продукта 43Ь с выходом 9% (схема 16). В спектре ЯМР 13С соединения 43Ь отсутствует сигнал одной
карбонильной группы пиридопиридазиндионового фрагмента и появляются сигналы углеродных атомов кратной связи при 5С 105.86 и 132.74 м.д. соответственно; а в спектре ЯМР 'Н информативным является синглетный сигнал протона образовавшийся двойной связи в области 5„ 6.62 м.д.
Использование каталитического количества "ионной жидкости" ([Ьппт][Вр4]) позволяет увеличить выход продукта циклизации 43Ь до 36%.
3.2. Синтез 7-бензил-5Н-изохино12',3':2гЗ]пиридазино-[4,5-Ь1хинолин-5,8-диона
Синтез пентациклических соединений с изохинопиридазинохиполиндионовой структурой осуществлен по вышеописанной схеме.
Ангидрид хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты 46 получали по известной методике озонолизом акридина 44 и последующим кипячением образовавшейся хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты 45 в бензоле с 3-х кратным избытком хлористого тионила (схема 17).
Схема 16
42Ь
О
4311
диоксан, РЬСОгН 9%
диоксан, [Ьгтт][ВР4] 36%
Схема 17
о
п
47а О 47а:47Ь=2:1 47Ь О
О О
48Ь О
Вг
48а О
Вг
48а:48Ь=2:1
При сплавлении бензилгидразина с ангидридом хинолин-2,3-Дикарбоновой
кислоты 46 образуется смесь 2-х региоюомеров 47а и 47Ь в соотношении 2:1 с общим выходом 87%, структура которых установлена на основании спектральных данных. В спектре ЯМР 'н информативными являются сигналы 2-х протонов метиленовой группы бензильного фрагмента в области 5„ 5.29 м.д. в случае соединения 47а и 5.21 м.д. для 47Ь, а также сигналы протона ЫН-группы при 8Н 9 28 и 8.83 м.д для 47а и 47Ь соответственно.
Ацилирование смеси бензилзамещенных 2,3-дигидропиридазино[4,5-Ь]хинолин-1,4-дионов 47а и 47 Ь хлорангидридом о-бромметилбензойной кислоты приводит к бснзилбромидам 48а и 48Ь с выходом 83%, структура которых подтверждена спектрами ЯМР. В спектре ЯМР 'Н появляется сигнал 2-х протонов СНгВг-группы в области 5„ 5.28 м.д. для соединений 48а и 48Ь соответственно; а в спектре ЯМР 13С данный атом углерода резонирует при 5С 30.78 м.д.
Бензилбромиды 48а и 48Ь при взаимодействии с РРЬ; в среде сухого бензола образуют фосфониевые соли 49а и 49Ь. Депротонирование солей гидридом натрия дает илиды фосфора 50а и 50Ь с общим выходом 93% (схема 18).
Схема 18
48(з,Ь)
50а о РЬ-Р—РЬ й
50Ь О РН-Р-РЬ 50а:50Ь=2:1 и,
Наличие пиридазинохинолинового фрагмента дает принщшиальную возможность образования двух гетероциклических продуктов при внутримолекулярной циклизации смеси илидов фосфора 50а и 50Ь. Так же, как и в случае соединений с пиридопиридазиндионовой структурой, более вероятно образование только одного пентациклического соединения 51Ь (схема 19).
Обнаружено, что нагревание илидов фосфора 50а и 50Ь в кипящем диоксане в присутствии каталитического количества бензойной кислоты приводит к образованию соединений 52а и 52Ь с общим выходом 37% и продукта внутримолекулярной циклизации 51Ь лишь в следовом количестве. Структура соединений 52а и 52Ь
подтверждена спектрами ЯМР В спектре ЯМР 'н наблюдается сигнал трех протонов метальной группы в области 8„ 2.72 м.д. для 52а и 2.73 м.д. для для 52Ь, а в спектре ЯМР 13С данные углеродные атомы резонируют при 6С 21.98 и 21.54 м.д. соответственно.
Нагревание смеси илидов фосфора 50а и 50Ь в кипящем диоксане в присутствии каталитического количества [Ьпит^Ыч) приводит к повышению выхода продукта 51Ь до 42%. Структура полученного соединения 51Ь подтверждена на основании спектральных данных. В спектре ЯМР 'Н информативным является синглетный сигнал протона образовавшейся двойной связи в области 8„ 6.62 м.д.; а в спектре ЯМР 13С отсутствует сигнал одной карбонильной группы пиридазинохинолиндионового фрагмента и появляются сигналы углеродных атомов кратной связи при 8С 105.89 и 132.75 м.д. соответственно.
Схема 19
(Г | а. диоксан, РЪС02Н 37% следовое количество О Ь. диоксан, [Ьгаш][ВГ4] - 42%
51Ь О
4. Синтез полигетероциклических соединений с бис(изохино)пиридазинофталазинтетраоновой структурой
Для получения гетероциклических соединений с
пиридазинофталазинтетраонсодержащим фрагментом в качестве исходного нами использован продукт конденсации пиромеллитового диангидрида 53 с 2-х кратным количеством бензилгидразина. В шпробензоле образуется смесь 2-х изомеров 54а и 54Ь с общим выходом 91% в соотношении 1:1 (схема 20). Ацшшрование бензилзамещенных тетрагидропиридазино[4,5-§]фталазинтетраонов 54а,Ь
хлорангидридом о-бромметилбензойной кислоты приводит к образованию бромпроизводных 55а и 55Ь с выходом 73%. Структура полученных соединений 55а и 55Ь подтверждена спектральными данными. В спектре ЯМР *Н информативными являются различающиеся сигналы 2-х протонов пиридазинофталазингетраонового фрагмента в области 8„ 8.40 м.д. и 8.42 м.д. для 55а и одинаковые сигналы для 55Ь при
5„ 8.83 м.д, а также появляются сигналы протонов СНгВг-группы в области 8„ 5.09 м.д. для соединений 55а и 55Ь. В спектре ЯМР 13С бромидов 55а и 55Ь углеродные атомы СН2Вг-группы резонируют при 5С 44.03 мд соответственно.
Схема 20
о о о о
1
53 Ь
МЬ— М1—|1п Н-Г|Г
№N02 Вп-1Ч
91%
54а
^-Н + Вп-1^ ^-Вп+ Н-Х
N-11 .1\-Вп
О 54а:54Ь=1:1 О 54Ь О
о-вгсн^ьсоа
73%
55а 5 вг
55а:55Ь=1:1
Взаимодействие соединений 55а и 55Ь с 2-х кратным избытком трифенилфосфина в среде сухого бензола приводит к образованию фосфониевых солей 56а и 56Ь, при депротонировании которых с выходом 86% получаются пиридазино-фталазинтетраонсодержащие бисилиды фосфора 57а и 57Ь (схема 21).
Схема 21
РИ11 53%
ТГФ
86%
9 о
.V Вп-Х
ПьР
уЛг
57а О
Обнаружено, что нагревание бисилидов фосфора 57а и 57Ь в кипящем толуоле в присутствии каталитического количества бензойной кислоты приводит к образованию смеси продуктов внутримолекулярной циклизации 58а и 58Ь в соотношении 1.2:1 с общим выходом 8% (схема 22). В спектре ЯМР *Н наиболее информативными являются синглетные сигналы протона образовавшейся двойной связи в области 8„ 6.63 и 6.97 м.д. для 58а и 58Ь соответственно, а в спектре ЯМР 13С углеродные атомы
кратной связи резонируют: при 5С 99.00 и 130.06 м.д. для соединения 58а; при 5С 94.95 и 130 68 м д. для соединения 58Ь.
Использование каталитического количества [ЬгштЭДЬРд] при нагревании бисилидов фосфора 57а и 57Ь в кипящем толуоле повышает выход циклических продуктов 58а и 58Ь до 31%.
Схема 22
58(а,Ь) PhMe, PhC02H 8% PhMe, |bmiml[BF4J 31%
Представлялось интересным исследовать возможность получения пиридазинофталазинтетраонсодержащих бисилидов серы взаимодействием бромидов 55а,b с диметилсульфидом (схема 23). Установлено, что образующиеся сульфониевые соли в ходе реакции претерпевают дезалкилирование, приводя к линейным сульфидам 59а и 59Ь с выходом 61%. Для 59а и 59Ь в спектре ЯМР *Н появляются совпадающие синглетные сигналы 6-ти протонов двух тиометильных групп в области 5„ 2.00 м д. соответственно, а в спектре ЯМР |3С углеродные атомы 2-х БСНз-групп резонируют при 5С 14.84 м.д. для 59а и 59Ь соответственно.
Схема 23
21
Выводы.
1. Разработана схема синтеза новых гетероциклических систем, содержащих фталазиндионовый фрагмент, с использованием реакции внутримолекулярной циклизации диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора.
2. Установлено, что внутримолекулярная циклизация кетостабилизированных илидов и серы и фосфора, содержащих Ы-бензилфталгидразидный фрагмент, приводит к образованию соединений пирролофталазиндионовой структуры, а внутримолекулярная циклизация 3-[2-[(трифенилфосфоранилиден)метил]-бензоил]-1,4-фталазиидиона - к соединению с изохинофталазиндионовой структурой.
3. Разработала схема синтеза гетероциклических соединений с пиридопиридазино-изохинолиндионовой и изохинопиридазинохинолиндионовой структурами путем региоспецифичной внутримолекулярной циклизации илидов фосфора, содержащих пиридопиридазиндионовый или пиридазинохинолиндионовый фрагменты.
4. Осуществлен синтез гетероциклических систем с бис(изохино)пиридазино-фталазинтетраоновой структурой на основе пиридазинофталазинтетраонсодержащих бисилидов фосфора.
5. Установлено, что использование каталитического количества "ионной жидкости" [Ьт1т][Вр4] повышает выход продуктов внутримолекулярной циклизации диоксофталазинсодержащих илидов фосфора.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Тухватуллин O.P. Синтез производного пирроло[2,1-а]фталазин-2,6-диона из диоксофталазинсодержащего илида серы. //Изв. АН. Сер. Хим.- 2007,- №11,- С. 2227-2229.
2. Халиков И.Г., Галин Ф 3., Сахаутдинов И.М., Тухватуллин O.P. Синтез изоиидол[2,1-а]хинолин-5,11-диона с использованием фталимидсодержащего кетостабили-зированного илида фосфора //Башкирский химический журнал,- 2007.-Т.14. - №1,- С. 20-22.
3. Тухватуллин O.P., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез 6-бензил-9,12-дигидро-6Н-изохино[3,2-а]фталазин-5,8-диона в "ионной жидкости". // Вестник Башкирского университета-2008,- Т.13,- №2,- С.254-255.
4. Тухватуллин O.P., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез новых кетостабилизированных диоксофталазинсодержащих илидов серы и изучение продуктов их термолиза. // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии,- Москва- 2007.- Т.1.- С. 475.
5 Тухватуллин O.P., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез 2-бензил-3-(2-[(метилтио)метил]бензоил)-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона. // Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии - Уфа,- 2007. - С. 290.
6. Тухватуллин О.Р, Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез производного пироло[2,1-а]фталазин-2,6-диона из кетостабилизированного диоксофталазинсодержащего илида фосфора. // Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с Молодежной научной школой " Химия и медицина ". - Уфа,- 2007.- С. 233.
7. Тухватуллин О Р., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез 3-бензил-3-(2-метилбензоил)-2,3-дигидропиридазино[4,5-Ь]хинолин-1,4-диона. //Тезисы докладов международной научно-технической конференции "Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Hay ка-образование-икновации". -Харбин-Санья. -2008. -С.69.
8.Тухватуллин О. Р., Сахаутдинов И М. Синтез производного изохино[3,2-а]фталазин-5,8-диона из диоксофталазинсодержащего илида фосфора //Тезисы докладов Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2008"- Москва,- 2008.- С.520.
Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 174, тираж 120, печать л. 2,0, 450054, пр. Октября, 71.
ВВЕДЕНИЕ.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-ДИАЗИНОВ.
1.2. ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ 1,2-ДИАЗИНОВ.
1.3. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДРО-1,4-ФТА-ЛАЗИНДИОНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.
1.3.1. Методы получения производных 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона.
1.3.2. Синтез полициклических соединений на основе производных 2,3-дигидро-! ,4-фталазиндиона.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПИРРОЛОФТАЛАЗИНДИОНОВОЙ СТРУКТУРОЙ НА ОСНОВЕ ДИОКСОФТАЛАЗИНСОДЕРЖАЩИХИЛИДОВ СЕРЫ И ФОСФОРА
2.1.1. Синтез 1-(метилтио)-5-бензш-пирроло[2,1-а]фталазин-2,6-диона с использованием кетостабилизированого илида серы.
2.1.2. Синтез производного пирроло[2,1-а]фталазин-2,6-диона с использованием кетостабилизированного илида фосфора.
2.2. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ИЗОХИНОФТАЛАЗИНДИОНОВОЙ СТРУКТУРОЙ НА ОСНОВЕ ДИОКСОФТАЛАЗИНСОДЕРЖАЩИХ ИЛИДОВ СЕРЫ И ФОСФОРА.
2.2.1. Синтез производного изохино[3,2-а]фталазин-5,8-диона на основе диоксофталазинсодержащего илида серы.
2.2.2. Синтез изоиндоло[2,1-Ь]изохинолин-5,7-диона.
2.2.3. Синтез производного изохино[3,2-а]фталазин-5,8-диона на основе диоксофталазинсодержащего илида фосфора.
2.3. СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПИРИДОПИРИДАЗИНОИЗОХИНОЛИНДИОНОВОЙ и
ИЗОХИНОПИРИДАЗИНОХИНОЛИНДИОНОВОЙ СТРУКТУРАМИ.
2.3.1. Синтез производных пиридо[2,3-с1]пирроло-[1,2-Ъ]-пиридазин-5,9диона с использованием кетостабилизированных илидов серы.
2.3.2. Синтез 6-бензил-6Н-пиридо[3',2':4,5]пиридазино-.
2.3.3. Синтез 7-бензил-5Н-изохино[2 ',3 ':2,3]пиридазино-[4,5-Ь]хинолин-5,8-диона.
2.4 СИНТЕЗ ПОЛИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С БИС(ИЗОХИНО)ПИРИДАЗИНОФТАЛАЗИНТЕТРАОНОВОЙ СТРУКТУРОЙ.
2.5 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОМПЬЮТЕРНОЙ ПРОГРАММЫ PASS.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ К РАЗДЕЛУ 2.1.
3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ К РАЗДЕЛУ 2.2.
3.3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ К РАЗДЕЛУ 2.3.
3.4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ К РАЗДЕЛУ 2.4.
ВЫВОДЫ.
Соединения с фталазиндионовым фрагментом обладают биологической активностью, в частности, проявляют ярко выраженную иммунотропную активность. Так, производные 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона - натриевые соли 2-амино- и 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (препарат «галавит») являются иммуномодуляторами нового поколения синтетического происхождения, которые с успехом применяются для лечения острых инфекционных и хронических воспалительных заболеваний.
Хеморациональным подходом к синтезу фармакологически перспективных гетероциклов является внутримолекулярная циклизация фталимидсодержащих илидов серы и фосфора, впервые обнаруженная в ИОХ УНЦ РАН. Проведение целенаправленных изысканий по синтезу новых гетероциклических систем на основе диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора представляет, безусловно, научный и практический интерес.
Целью настоящей диссертационной работы является синтез гетероциклических соединений с фталазиндионовым фрагментом с использованием диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №8, грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ -4434.2006.3 и НШ -1725.2008.3.
В процессе выполнения диссертационной работы впервые осуществлен синтез соединений пирролофталазиндионовой структуры внутримолекулярной циклизацией кетостабилизированных илидов серы и фосфора с Ы-бензилфталгидразидным фрагментом и соединений изохинофталазиндионовой структуры внутримолекулярной циклизаций 3-[2-[(трифенилфосфоранилиден)метил]-бензоил]-1,4-фталазиндиона.
Установлено, что гетероциклические соединения с пиридопиридазиноизохинолиндионовой и изохинопиридазинохинолин-дионовой структурами образуются региоспецифично в результате внутримолекулярной циклизации илидов фосфора, содержащих пиридопиридазиндионовый или пиридазинохинолиндионовый фрагменты.
Осуществлен синтез гетероциклических соединений с бис(изохино)-пиридазинофталазинтетраоновой структурой на основе пиридазино-фталазинтетраонсодержащих бисилидов фосфора.
Разработан препаративный метод получения новых гетероциклических систем с фталазиндионовым фрагментом на основе катализированной "ионной жидкостью" внутримолекулярной реакции Виттига диоксофталазинсодержащих илидов фосфора.
Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук И.М. Сахаутдинову за консультации, оказанные при выполнении работы.
X. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1.2-ДИАЗИНОВ
Диазины представляют собой обширный класс гетероциклических соединений, содержащих 2 атома азота. Самыми известными представителями шестичленных 1,2-диазинов являются пиридазин 1 и его бензаналоги- цинолин 2 и фталазин 3.
Производные пиридазина, цинолина и фталазина проявляют биологическую активность. В природе они встречаются крайне редко. Например, из Б^ерЮтусез]аттсет1$ выделены моноамицины, представляющие собой 18членные циклогексадепсипептиды, содержащие в своем составе гексагидропиридазиновый фрагмент. Многие галогензамещенные пиридазины используются в качестве гербицидов и фунгицидов, главным образом те, что содержат тиофосфатные или дитиофосфатные группы. Некоторые гидразинофталазины, в частности 1-гидразино- (Гидралазин) и 1,4-дигидразинофталазин (Дигидралазин) обладают выдающейся гипотензивной и антигипертензивной активностью [1].
1.1, МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-ДИАЗИНОВ
Практически все важные и эффективные методы синтеза пиридазина и его бензопроизводных основаны на взаимодействии гидразина (или его замещенных аналогов) с 1,4-дикарбонильными соединениями 4, 5 [1].
К1 I*2
I I кос-сн-сн-сол 4
5 КГ "¡ч" ^ 9
7 11
Продукты реакции представляют собой дигидропроизводные пиридазина 6, 7 и потому могут быть легко окислены в соответствующий пиридазин. Обычно для этой цели используют раствор брома в ледяной уксусной кислоте или РЮ2 [2]. Когда используются ненасыщенные 1,4-дикарбонильные соединения 8, 9, то их взаимодействие с гидразином приводит непосредственно к производным пиридазина 10,11.
Как и дикарбонильные соединения, енаминкетоны 12 и соли винил-амидия 13 способны к образованию пиридазинов 14 и 15 соответственно [3]. О
РЬ о 12
1ЧМе2
Н^1ЧН2
N11
Ме21Ч
ЕЮ
КМе2 Ме2Г4.
H2NNH2
Аналогично, 3-фенацилпиридиний метиодиды 16 могут превращены в 3-фенилпиридазины 17. Данная реакция может быть применима для получения более сложных полициклических пиридазинов [4]. a.Ь*= Н, К1=Ме b.К=Ме, К^Н.
Ряд замещенных пиридазинов 18 получен в результате реакции малеинового ангидрида 19 (или его замещенных аналогов) с монозамещенными гидразинами [1]. HjNNHR1
I р —►
НО'
19 О
Синтез 3,5-дизамещенного пиридазина 20 осуществлен взаимодействием гидразина с генерированным "in situ" (3-гидрокси-у-кето-альдегидом 21
5]. о н V
Rh(COD)2OTf R
1 О
О ОН
R 21 a. R1=H, R2=Ph с. R^CHj0, R2=Ph
20 b. R1=H, R2=
-О
Необычная реакция протекает при взаимодействии сульфона 22 с гидразингидратом, приводящая с хорошими выходами к образованию 3-гид-разино-6-арилпиридазина 23 [6]. b. К1=К2=Н, И3=Ме c. Б^Я^Н, Ы3=МеО
I. яЧгН, К^N02 е. ИЧГН, К3=КН2
Фталазин-1-он 24 обычно получают из продукта окисления нафталина 25, который циклизуется при взаимодействии с гидразином [7].
Дигидроцинолины 26 получают из циклогексанонов 27, в орто-положении которых находятся такие группы как ацетильная, глиоксальная, карбоксиметильная и т.д. Соединения 27 реагируют с гидразином и ароматизация пиридазинового кольца может происходить спонтанно, либо частично восстановленное пиридазиновое кольцо далее подвергается дегидрированию [1]. R a-CHR'cOR2 N2li, о
27
R=H, Ar, OH
R1=H, OH, C02Et R2=H, Ar, OH, OEt R
N 26
Ненасыщенные гидразоны могут быть использованы в качестве синтонов для получения пиридазинов. Например, термическая циклизация циансодержащих гидразонов 28 и 29 привела к соответствующим пиридазинам 30 и 31 [8].
NC.
Me гг
CN N HN I
Аг
29 со2с2н5
Азодиены 32, полученные "in situ " из дибромгидразонов 33 действием этил(диизопропил)амина, при взаимодействии с электрононасыщенными олефинами образуют производные пиридазина 34 и 35 [9].
N'
NHC02Et
Ph
Br
EtN(i-Pr)2
33
Br
N'
NCQ2Et
Ph
32 Br
7,8-Ненасыщенные |3-дикетоны 36 реагируют с солями диазония, образуя соответствующие гидразоны 37, которые при растворении в горячем этаноле трансформируются с хорошими выходами в 1,4,5,6-тетрагидропири-дазин-4-оны 38 [10].
К 36 ¿2 * й ЕЮН , ^
37 I К I
Ы = РЪ, И -СН3СО ГШАг 38 Аг
Ненасыщенные диазосоединения 39 при термолизе трансформируются посредством 1,1-циклоприсоединения в бициклический пиразол 40 . Хотя это циклоприсоединение и обратимо при нагревании, циклоаддукт 40 далее образует 2,3-дигидропиридазин 41, который в свою очередь изомеризуется в 1,4-дигидропроизводное 42 [ 11 ].
2-Арилгидразоны 43 термически превращаются в присутствии уксусной кислоты или гидрокарбоната натрия в соответствующий пиридазин-4-(1Н)-он 44 [12]. о
Ме . „„ Л Ме
I АсОН
МеСОСН2СОС—NNHAг М ||
43 Ме^рГ**
Новый синтез 4-амино-З-арилцинолина 45 осуществлен циклизацией арилгидразона 46 в присутствии бис(триметилсилиламида) натрия (МаНМОЗ). Ключевой стадией предполагаемого механизма реакции является внутримолекулярная циклизация диазотриенового интермедиата 47, образующегося в ходе потери фтористого водорода [13].
КУШБ -^
Аг .да
46 ¿[
-НР
Оригинальная реакция образования цинолина 48 протекает при взаимодействии гидразона 49 с тетрацианоэтиленом 50 [14]. рьт
РЬ N N I
Ме Ме
CN
NCГSxCN
MeCN
49
50
Механизм реакции до сих пор не ясен, лучший выход достигнут при проведении реакции в ацетонитриле.
Эффективный синтез гарет-бутилцинолин-3-карбоксилата 51 основан на внутримолекулярной циклизации гидразона 52 в присутствии катализатора- Си! [15].
OSBT
C02t-Bu ^ ^ /02t~Bu
Cul, CsOAc k n"nh2 dmso
52 R=Br, I 51
Для получения пиридазинов применяется также внутримолекулярная реакция Виттига фосфониевых илидов. Илиды фосфора 53 реагируют с гидразонами 54, образуя при этом соответствующие фосфораны 55, которые при внутримолекулярной циклизации с хорошими выходами дают пиридазины 56 [16].
R2C(X ^COR1 Y о
2 II .ее ^
R 11 м COR1 +Ph3P—С=С=Х -». ^
53 + - N~Ph
Ph3P-CH-|^ a. R1=R2=Me b. R1=R2=Ph c. R1=R2=OMe
Более важным методом получения циннолинов является циклизация мезоксалилхлорида фенилгидразона в условиях реакции Фриделя-Крафтса. Как видно из схемы, дихлорангидрид фенилгидразона 57, полученный из соответствущего мезоксалата 58, циклизуется в присутствии ТлС^ в 4-оксо-1Н-цинолин-3-карбоновую кислоту 59, которая далее может быть декарбоксилирована в цинолин-4-он 60 [17]. ею2с с()2е1 т n ^
Сл
58 n I н ах n
57 i э/ н сос1 рычо2 N
Разработан метод получения цинолинов 61, который заключается в термической циклизации иминиевых гидразонов 62, полученных взаимодействием ароматических солей диазония 63 с енаминами эфиров 64 (или амидов) [18]. х= сн2, о.
И^ОМе
Одним из давно известных и широко используемых синтезов производных циннолина 65 является циклизация диазопроизводных о-аминоарилэтиленов 66 в соответствующие бициклические системы (синтез Уидмана-Стоермера). Этот метод является пригодным для получения 4- или 3,4-дизамещенных производных. Присутствие электроно-акцепторных групп в этиленовом фрагменте затрудняет циклизацию. По-видимому, это связано с дестабилизацией промежуточного карбкатиона 67 [19].
-Н a. К=С6Н5, b. К=СбН5> К1=Ме
Натриевые соли о-аминозамещенной миндальной кислоты 68 также часто используются для получения бензопиридазинов. Первоначально в ходе диазотирования и последующего восстановления образуются 3-замещенные 1-амино-индол-2-оны 69, которые подвергаются раскрытию кольца в присутствии оснований. Подкисление соединений 70 приводит к цинолин-3-онам 71 (синтез Небер-Боссела) [20].
ГА«
С02^
ОН НТЧОз, ЭпСЬ
Ч/Ч. "
68
1ЧН2
ОН
СХ^Т'-^
70
1ЧНПЧН->
Синтез 4-нитропиридазинов 72 основан на взаимодействии нитрогид-разонов 73 с глиоксалем 74 (или с его производными) [21].
N0, нсосно
N02
Г +
Я^ЧЧГШг 74 73
И=8Ме, М1РЬ, \НВп
Известно, что диазопроизводные о-аминоацетофенонов 75 циклизуются в цинолин-4-оны 60 (синтез Борша) [19]. Этот метод часто используют для получения циннолин-4-онов с алкильными или ароматическими заместителями в бензольном кольце.
Другой вариант данного метода заключается во взаимодействии диазопроизводных с-аминоацетофенона 75 (или о-аминобензальдегида) с нитрометаном, образующийся гидразон 76 циклизуется в присутствии окиси алюминия в 3-нитро-цинолин 77 (синтез Баумгартена) [22].
Пиридазины и его бензоаналоги также получают в результате реакции [4+2] циклоприсоединения, в которой в основном азо- или диазосоединения выступают в качестве диенофилов [1,23]. Наиболее распространенными азодиенофилами являются диалкилазодикарбоксилаты 78, которые реагируО
МШ=СНЖ)2
N02
76
77 I
Ы=Е1, В п
К=СН(ОМе)2, СН(ОЕ02 ют с диенами 79 и 80, образуя при этом восстановленные пиридазины 81 и цинолины 82 соответственно. ск=сн2
80
С021Г 78
1ЧНС02К' К Г4—СОгИ'
N Х02Я'
При взаимодействии азоалкенов 83 с алкенами 84 образуется смесь региоизомерных соединений 85а и 85Ь [24].
Ме02С Н Ме02С Н Ме " 4
85а
Ме
Цинолины 86 являются основными продуктами термической внутримолекулярной циклизации этинилтриазинов 87 в кипящем 1,2-дихлорбензоле (1=170 °С) [25].
N£1
2 . ' сно
87 к 86 к 88 К
Вг, С1, ^ Ме, (-Ви
Следует отметить, что в ходе реакции с незначительными выходами также образуются производные изоиндазола 88.
Карбони и Линдсей показали, что реакция 1,2,4,5-тетразинов 89 с ненасыщенными соединениями (аллен, бутадиен, ацетилен, алифатические олефины) приводит к образованию соответствующих пиридазинов 90-93 [26].
90 И
91 И
Т | Д* сн3 , к' н2с=с=сн2 i и к'сь^аь | -- -*
К и,
89 И к1 к2
I I н2с=с—с=сн2 к'с=СН a. К=СШСГ3 b. К=С6Н5
93 к
Эта реакция протекает с 1,2,4,5-тетразинами, у которых имеются сильные электроно-акцепторные заместители в положении 3 и 6.
89
89 + Jl I
Ме2]Ч 96 ^Ме2
97 т ^
Ь*1=СНз, И2=Н 101 и
Взаимодействие 1,2,4,5-тетразинов 89 с фульвенами 94 [27], бензином 95 [28], диенаминами 96 [29] и кетонами 97 [30] приводит к образованию циклопента[с1] пиридазинов 98, 1,4-замещенных фталазинов 99, биспиридазинметанов 100 и тетразамещенных пиридазинов 101 соответственно.
Интересный подход к синтезу пиридазинов 102 предложен Шмидтом и
ДРУ [31, 32].
R1 ♦ СН2 л
R-C=0 , IbNNHR2 V^4^ R-C^ NHir N .R'02C-CH2R,Hi^ , , R—С=0 Jk N 104
104 , "R2 105
103 r1
I , R—C=0 CH2 /
R—C=0 + C=0 R=R2=H, R1= CN, R =Et
103 ,
H2N^ R
106
Существует несколько вариантов, но самым простым является 3-х компонентная конденсация 1,2-дикарбонильного соединения 103 с эфиром 104, содержащим реакционноспособную а-метиленовой группу и гидразином, в большинстве случаев монозамещенного. Более предпочтительно сначала получить гидразон 105, а затем обработать его эфиром 104. Другой вариант заключается в получении гидразида 106, который подвергается конденсации с 1,2-дикарбонильными соединениями 103.
Удобный подход получения производных пиридазина основан на 1,3-диполярном циклоприсоединении диазометана по двойной связи замещенных циклопропенов 107 [33].
Me. 'Me
Me. Me
X R1 r1/107 r2 a. R1=R2=C02Me b. R1=C02Me, R2=H,
Образующиеся циклоаддукты 108 в присутствии кислот перегруппировываются в соответствующие пиридазины 109.
Реакция дизометана с несимметричнозамещеными циклопропенами 110 приводит к образованию стереоизомерных циклоаддуктов 111а и 111b, которые далее трансформируются в соответствующие производные пиридазина 112а и 112Ь [34].
Необычный синтез бензаналогов пиридазина предложил М. Скоби [35,36]. Он заключается в получении l-N-оксидов 113 и 114, которые далее могут быть каталитически дезоксигенерированы в соответствующие производные цинолина 115 и 116. b. r1=r4=h, r2=r4=cf3 но N О н
N112
N8011 Я
N02 И
1 О ссьн со2н
N«00 ^ Ь, №Н4С1 Г^
I II I -*
1\аОН Ч^^т*34
114 "о
116
Я=Н, Ме, МеО, С1
ВЫВОДЫ.
1. Разработана схема синтеза новых гетероциклических систем, содержащих фталазиндионовый фрагмент, с использованием реакции внутримолекулярной циклизации диоксофталазинсодержащих илидов серы и фосфора.
2. Установлено, что внутримолекулярная циклизация кетоста-билизированных илидов и серы и фосфора, содержащих 14-бензилфталгидразидный фрагмент, приводит к образованию соединений пирролофталазиндионовой структуры, а внутримолекулярная циклизация 3-[2-[(трифенилфосфоранилиден)метил]-бензоил]-1,4-фталазиндиона - к соединению с изохинофталазиндионовой структурой.
3. Разработана схема синтеза гетероциклических соединений с пиридопиридазиноизохинолиндионовой и изохинопиридазинохинолиндио-новой структурами путем региоспецифичной внутримолекулярной циклизации илидов фосфора, содержащих пиридопиридазиндионовый или пиридазинохинолиндионовый фрагменты.
4. Осуществлен синтез гетероциклических систем с бис(изохино)-пиридазинофталазинтетраоновой структурой на основе пиридазинофталазинтетраонсодержащих бисилидов фосфора.
5. Установлено, что использование каталитического количества "ионной жидкости" [Ьппт][ВР4] повышает выход продуктов внутримолекулярной реакции Виттига диоксофталазинсодержащих илидов фосфора.
1. М. Tisler, В. Stanovnik. Comprehensive heterocyclic chemistry, ed. A. R.
2. Katritzky, C.W. Rees. Oxford: Pergamon Press.- 1984.-V.3.- P. 1-57.
3. К. C. Nicolaou, W. E. Barnette, R. L. Magolda. 6,9-Pyridazaprostacyclin and Derivatives: the First "Aromatic" Prostacyclins// J. Am. Chem. Soc.-1979.-V.l 01 -№3 .-P.766-768.
4. R. Gompper, R. Sobbota. Pyridazines and pyrazoles from 1-acylvinamidinium salts and enaminoketones.// Synthesis.-1979.- P. 385-387.
5. Mehdi Baradarani and John A. Joule. Conversion of Pyridines and Quinolines into Pyridazines and Pyrazoles.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1980.- P. 72 -77.
6. Gwendolyn Marriner, Susan Garner. Metallo-Aldehyde Enolates via Enal Hydrogenation: Catalytic cross aldolization with glyoxal partners as applied to the Synthesis of 3,5-Disubstituted Pyridazines.// J. Org. Chem.- 2004.- V. 69.-P.1380-1382.
7. K. Adachi. Condensed systes of aromatic nitrogenous series.XIV. Synthesis of 1-chlorophalazine and quinazoline.// J. Pharm. Soc.Japan.- 1955.-V.75.- P. 1423-1425.
8. Walter Ried, Ernst-August Baumbach. Synthese von 2-Carboxy-5-hydroxy-tryptamin und Pyridazin-Derivaten.//Liebigs. Ann.Chem.- 1969- P.81-88.
9. Michael S. South,Terri L. Jakuboski, Mark D. Westmeyer, and Daniel R. Dukesherer. Synthesis and Reactions of Haloazodienes. A New and General Synthesis of Substituted Pyridazines. //J. Org. Chem.- 1996. -V. 61.- P. 89218934.
10. Christian Deshayes, Suzanne Gelin. Synthesis of 1,4,5,6-tetrahydropyridazin-4-ones from y,8-unsatured (3-ketoesters and y,S-unsatured 3-diketones.// Synthesis.- 1980.-№8.-P. 623-625.
11. Albert Padwa, Hao Ku. An unusual example of a 1,1-cycloaddition reaction of a diazoalkane.//Tetrahedron Lett.- 1980.- V. 21. №11. - P. 1009-1012.
12. Carlo Venturello, Rino D'aloisio. A New Facile Synthesis of l-Aryl-3,6-dimethyl-4( 1 H)-pyridazones.- Synthesis.- 1979.-P.790-793.
13. A. S. Kiselyov and C. Dominguez. A novel synthesis of 3,4-disubstituted cinnolines from o-trifluorophenyl hydrazones.// Tetrahedron Lett- 1999.- V.40 -№28-P.5111-5114.
14. Yoshio Matsubara, Akihiro Horikawa, Zen-ichi Yoshida. A novel synthesis of 1,2-diazanaphthalenes.// Tetrahedron Lett.- 1997.- V. 38.- № 47.- P. 81998202.
15. H. Bestmann, G. Schmid, D. Sandmeier. Stickstoff- und Schwefelheterocyclen aus NH- und SH-aciden carbonylVerbindungen und phosphacumulenyliden.// Tetrahedron Lett.- 1980,- V. 21.- P. 2939-2942.
16. H.Barber, K. Washbourn, W. Wragg. A new cinnoline synthesis. Part I. Cyclisation of mesoxalyl chloride phenylhydraxones to give substituted 4-hydroxycinnoline-3-carboxylic acids.//J. Chem. Soc.-1961.- P.2828 -2843.
17. C. Kanner, U. Pandit. Reaction of ß-amino-a,ß-unsaturated esters and amides with aryl diazonium salts : Synthesis of cinnoline derivatives.// Tetrahedron Lett.- 1981.-V.37.- №20.- P. 3513-3518.
18. N. Leonard. The Chemistry of cinnolines. // Chem. Rev.-1945.-V. 37.- P. 269-286.
19. J. Alford, K. Schofield. Cinnolines. Part XX VIII. The Nature of the exposition. Part I. The Neber-Bossel Synthesis of 3-Hydroxycinnoline.// J. Chem. Soc.- 1952.-P. 2102-2108.
20. H. Hamberger, H. Reinshagen, G. Schulz, G. Sigmund. Polare äthylene I die synthese von 4-nitropyridazinen.// Tetrahedron Lett. 1977.- V.18.-№41.- P. 3619-3622.
21. H. Baumgarten, D. Pedersen, M.Hunt. Cinnolines. III. Synthesis of bz-substituted 3-nitro- and 3-aminocinnoline.// J. Am. Chem. Soc.- 1958- V.80-№8-P. 1977-1981.
22. R. Schmidt, R. Scheibe. Total syhthese von 2,5-diamino-didesoxyribose.// Liebigs. Ann. Chem.- 1980.-P. 1307-1320.
23. S. Sommer. Inverse diels-alder-reaktionen von azo-alkenen mit alkenen.// Tetrahedron Lett.- 1977.-V. 18.- №1- P. 117-120.
24. D.Kimball, A. Hayes, M. Haley. Thermal cyclization of (2-ethynylphenyl)-triazenes: Facile synthesis of substituted cinnolines and isoindazoles.// Org. Lett.- 2000.-V. 2,- №24.- P. 3825-3827.
25. R. Carboni, R.Lindsey. Reactions of tetrazines with unsaturated compounds. A new synthesis of pyridazines. // J.Am.Chem.Soc.- 1959.- V.81.- №16.- P. 4342-4346.
26. W. Friedrichsen, H. Wallis. Pseudoazulene. Reaktionen von fiilvenen mit 3,6-dicarbomethoxy-l,2,4,5-tetrazin.// Tetrahedron.- 1978. -V. 34.- №16.- P. 2509-2513.
27. J. Sauer, G. Heinrichs. Kinetik und Umsetzungen von 1.2.4.5-tetrazinen mit winkelgespannten und elektronenreichen doppelbindungen.// Tetrahedron Lett.-1966.- V.7.-№ 41.-P. 4979-4984.
28. M. Bachmann, H. Neunhoeffer. Cycloadditionen mit azabenzolen. XIII. Reactionen von 1,2,4,5-tetrazin mit fullvenen./ZLiebigs Ann. Chem.- 1979.-V.5.-P. 675-688.
29. Y. Suen, H. Hope, M. Nantz, M. Haddadin, M. Kurth. A novel route to fully substituted l//-pyrazoles.//J. Org. Chem.- 2005.- V.70.- P.8468-8471.
30. P. Schmidt, J. Druey. Heilmittecheie Studien in der heterocyclischen reine. Pyridazine II. Eine neue pyridazin synthesese.// Helv. Chim. Acta.-1954.-V.37.-P. 134-141.
31. P. Schmidt, J. Druey. Heilmittecheie Studien in der heterocyclischen reine. Pyridazine VII. Zur neuen pyridazin synthesese. Methylpyridazine.// Helv. Chim. Acta.-1954.-V.37.- P. 1467-1471.
32. M. Franck-Neumm, C. Buchecker. Cyclopropenes electrophiles II (1). Reactions de cycloaddition 1,3 dipolaires.// Tetrahedron Lett.-1969.-V. 10.-№31.- P. 2659-2662.
33. H. Heydt, K. Busch, M. Regitz. Untersuchungen an diazoVerbindungen und aziden. XXXVI. 3 + 2.-Cycloaddition von diazoalkanen an 1-cyclopropenyl-phosphinoxide; Isomerisierung der cycloaddukte.//Liebigs Ann. Chem.- 1980.-V.4.-P. 590-599.
34. A. Slevin, T. Koolmeister, M. Scobie. A versatile synthesis of diverse 3,4-fiised cinnolines via the basecatalysed condensation of 2-amino-2'-nitrobiaryls.// Chem. Commun.- 2007.- P. 2506-2508.
35. M. Scobie, G. Tennant. A new strategy for the synthesis of cinnoline derivatives.//J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1993- P. 1756-1757.
36. T. Eicher, S. Hauptmann and A. Speicher. The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses and Applications.// Weinheim: 2nd ed., Wiley-VCH.- 2003.- P.392-398.
37. F. Chevallier, F. Mongin. Functionalization of diazines and benzo derivatives through deprotonated intermediates. // Chem. Soc. Rev.- 2008.-V. 37.-P. 595-609.
38. N. Pie, A. Turck, K. Couture, G. Queguiner. Diazines 13: Metalation without ortho-directing group functionalization of diazines via direct metalation.// J.
39. Org. Chem.-1995.- V.60.- №12.- P.3781-3786.
40. A. Turck, N. Pié, V. Tallón, G. Quéguiner. Metallation of diazines XIV. First o-directed metallation of cinnolines. Metallation of 3-, 4-chloro and 3-, 4-methoxycinnolines.//Tetrahedron.- 1995.- V. 51.- № 47.- P. 13045-13060.
41. V. Gautheron-Chapoulaud, N. Pié, A. Turck, G. Quéguiner. Synthesis of 4,8-Diarylcinnolines and Quinazolines with Potential Applications in Nonlinear Optics. Diazines. Part 28.// Tetrahedron.- 2000.-V. 56.- № 30- P. 5499-5507.
42. A. Turck, N. Pie', L. Mojovic and G. Que'guiner. Metallation of Diazines II. First Metallation of Pyridazine, Metallation of 2,4-Dichloropyrimidine. //J. Heterocycl. Chem.-1990.-V.27,-P. 1377-1381.
43. Ronald J. Mattson, Charles P. Sloan. Ortho-directed lithiation in .pi.-deficient diazinyl heterocycles.// J. Org. Chem.- 1990.- V.55.- №10.- P.3410-3412.
44. Alain Turck, Nelly Pié, Anne Leprétre-Gaquere, and Guy Quéguiner. Organozinc derivatives of diazines, metalation of diazines XXIII.// Heterocycles.- 1998-V. 49.- №1-P. 205-214.
45. Alain Turck, Nelly Pié, Bruno Ndzi, Guy Quéguiner, Norbert Haider, Herbert Schuller, Gottfried Heinisch. On the metalation of 3-substituted and 3,6-disubstituted pyridazines.//Tetrahedron.- 1993.-V. 49.- №3- P.599-606.
46. Alain Turck, Nelly Pie, Pamela Pollet, Ljubica Mojovic, Jack Duflos, Guy Queguiner. Use of Sulfur Derivatives as an ortho Directing Group for the Metalation of Diazines. Metalation of Diazines. XVIII.// J. Heterocycl. Chem.-1997- V.34.-P. 621-627.
47. Alain Turck, Nelly Pie, Pamela Pollet, Guy Queguiner. Metalation of t-Butyl Sulfoxides, Sulfones and Sulfonamides of Pyridazine and Pyrazine. Metalation of Diazines. XX.// J. Heterocycl. Chem.- 1998- V.35.- P. 429-436.
48. N. Le Fur, L. Mojovic, N. Pie, A. Turck, V. Reboul, P. Metzner. ortho-Metalation of Enantiopure Aromatic Sulfoxides and Stereocontrolled Addition to Imines.//J. Org. Chem.-2006.- V.71.-№7.- P. 2609-2616.
49. Nicolas Le Fur, Ljubica Mojovic, Nelly Pié, Alain Turck, Francis Marsais. Metalation of sulfoxides in the benzodiazine series. Diazines. Part 44.// Tetrahedron.- 2005- V.61.- № 37.- P. 8924-8931.
50. Alain Turck, Nelly Pie, Ljubica Mojovic, Bruno Ndzi, Guy Queguiner, Norbert Haider, Herbert Schuller, Gottfried Heinisch. On the Metalation of 4
51. Substituted Pyridazines.// J. Heterocycl. Chem.- 1995.- V. 32.- P. 841-846.
52. Corinne Fruit, Alain Turck, Nelly Pié, Ljubica Mojovic, Guy Quéguiner. Syntheses and metalation of pyridazinecarboxamides and thiocarboxamides. Diazines. Part 32.// Tetrahedron.- 2002- V. 58.- №14.- P. 2743-2753.
53. M. K. Hargreaves, J. G. Pritchard, H. R. Dave. Cyclic carboxylic monoimides.// Chem. Rev.- 1970.- V.70.- №4.- P. 439-469.
54. E .White, M. Burse. Analogs of Luminol. Synthesis and Chemiluminescence of Two Methoxy-Substituted Aminophthalic Hydrazides.// J. Org. Chem.-, 1966.- V.31.- P. 1912-1917.
55. E .White, D. Roswell. The Chemiluminescence of Organic Hydrazides.// Acc. Chem. Res.-1970,- V.3- №2- P.54-62.
56. Hideyuki Yoshida, Kiyoshi Ureshino, Junichi Ishida, Hitoshi Nohta, Masatoshi Yamaguchi. Chemiluminescent properties of some luminol related compounds (II).//Dyes and Pigments.- 1999.- V.41- P.177-182.
57. J. Parrick and R. Ragunathan. Studies of Phthalazine-5,8-quinone, A Ring Contraction, and Some Novel and Potentially Useful Fluorescent Phthalimides.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,- 1993.- P.211 216.
58. H. Drew, F. Pearman. Chemiluminescent organic compounds. Part IV. Amino- and hydrazino-cyc/ophthalhydrazides and their relative luminescentpower//J. Chem. Soc.- 1937.- P.586-592.
59. H. Yoshida, R. Nakao, H. Nohta, M. Yamaguchi. Chemiluminescent properties of some luminol-related compounds- Part 3. // Dyes and Pigments-2000- V.47- 239-245.
60. E.White, K. Atsuo. The Synthesis and Chemiluminescence of an Amino Derivative and a Sulfur Analog of Luminol.// J. Org. Chem.- 1967.- V.32- №6-P. 1921-1926.
61. R.Williams, S. Shalaby. Heterocyclic studies: New heterocyclic ring systems from isomeric dimethyl diaminophthalates.// J. Heterocycl. Chem.- 1973- V.10.-№6.-P. 891-898.
62. J. Ishida, M. Takada, T. Yakabe, M. Yamaguchi. Chemiluminescent properties of some luminol-related compounds. // Dyes and Pigments- 1995-V.27- №1.- P. 1-7.
63. T. Keally. The Chemistry of Diazaquinones. 3,6-Pyridazinedione and 1,4-Phthalazinedione.// J. Am. Chem. Soc.- 1962,- V.84.- №6- P. 966-973.
64. R. Clement. Cyclic Diacyl Diimides. 11. 1,4-Phthalazinedione, 3,6-Pyridazinedione, and 4,5-Dihydro-3,6-pyridazinedion. // J. Org. Chem.- 1962.-V.27- №4.- P. 1115-1118.
65. W. Pirkle, P. Gravel. Cyclic Diacylhydrazyl Radicals from 1,3,4-0xadiazolidine-2,5-diones, Pyridazine-3,6-diones, and Phthalazine- 1,4-dione.// J. Org. Chem.- 1977.- V. 42- №8.-1367-1369.
66. R. A. Clement. The Oxidation of 2,3-Dihydrophthalazine-1,4-dione with Lead Tetraacetate. Phthalazine-1,4-dione and l,4-Dihydropyridazinol,2-b.phthalazine-6,11-dione //J. Org. Chem.- 1960- V. 25.-№10.- P. 1724-1727.
67. H. D. K. Drew, H. H. Hatt. Chemiluminescent organic compounds. Part I. Isomeric simple and complex hydrazides of phthalic acid and mode of formation of phthalazine and isoindole rings. // J. Chem. Soc.- 1937.- P. 16-26.
68. E. Hedayar, L. Hinman, S. Theodoropulos. Preparation and Properties of Some New N,N'-Biisoimides and Their Cyclic Isomers. Reaction of N,N'-Biisomaleimide with Dienes.//J. Org. Chem.- 1966.- V. 31- №5- P. 1317-1326.
69. H. N. C. Wong, Tang-Kei Ng, Tai-Yuen Wong, Yi De Xing. Arene Syntheses by Dehydration of 7-Oxabicyclo2.2.1.heptene Systems// Heterocycles.- 1984.- V.22- №4- P. 875-890.
70. H. N. C. Wong, Tang-Kei Ng, Tai-Yuen Wong. Arene Syntheses by Extrusion of Heteroatoms from 7-Heteroatom-bicyclo2.2.1.heptene Systems.// Heterocycles. -1983.- V.20- №9- P. 1815-1840.
71. J. E. Cochran, T. Wu, A. Padwa. Synthesis of polysubstituted anilines using the Diels-Alder reaction of methyl 5-aminofuroate. //Tetrahedron Lett. -1996.-V. 37-№17- P. 2903-2906.
72. A. S. Amarasekara, S. Chandrasekara. Reaction of 1,4-Phthalazinedione with Furfural: Formation of the 5,6.Benza-3a,7a-diazaindane System viaan Unusual Skeletal Rearrangement// Org. Lett.- 2002.- V. 4- №5- P. 773-775.
73. K. Bevan, J. S. Davies, C. H. Hassall, R. B. Morton, and D. A. S. Phillips. Amino-acids and Peptides. Part X. Characterisation of the Monamycins, Members of a New Family of Cyclodepsipeptide Antibiotics.// J. Chem. Soc. (C).- 1971.-P. 514-522.
74. N. P. Marullaon, J. A. Alford. 7-Substituted 2,3-Diazabicyclo2.2.1.heptane Derivatives. Synthesis of a Stable Ketone Hydrate.// J. Org. Chem.- 1968.- V. 33-№6- P. 2368-2370.
75. J. M. Coxon, M. J. O'Connell, P. J. Steel. u-Facial Selectivity in Diels-Alder Reactions of Hexacyclo 10.2.1.02'11. 04'9.04'14.09'13.pentadeca-5,7-diene-3,10-dione.//J. Org. Chem.-1987.- V.52- №21- P. 4726-4732.
76. M. E. Jung, J. A. Lowe. Synthetic Approaches to Adriamycin Involving Diels-Alder Reactions of Photochemically Generated Bisketenes. Total Synthesis of Islandicin and Digitopurpone.// J. Org. Chem.- 1977.- V.42.- №14-P. 2371-2373.
77. H. W. Heine, R. Henrie, L. Heitz, S. R. Kowali. Diaziridines. III. Reactions of Some 1-Alkyl- and l,l-Dialkyl-lH-diazirinol,2-b.phthalazine-3,8-diones.// J. Org. Chem.- 1974,- V. 39- №22,- P. 3187-3191.
78. К. A. Johnston, R. W. Allcock, Z. Jiang, I. D. Collier, H. Blakli, G. M. Rosair, P. D. Bailey, К. M. Morgan, Y. Kohno, D. R. Adams. Concise routes to pyrazolol,5-a.pyridin-3-yl pyridazin-3-ones.// Org. Biomol. Chem.- 2008.-V.6-P. 175- 186.
79. Y. Tamura, M. Ikeda, J. Minamika, Y. Miki and S. Matsugas. A novel method for heteroaromatic N- imines.// Tetrahedron Lett.- 1972.- V.13- №40.-P.4133-4135.
80. Y. Tamura, J. Minamikawa, K. Sumoto, S. Fujii, M. IkedaJSynthesis and some properties of O-acyl-and O-nitrophenylhydroxylamines.// J. Org. Chem.-1973.-V. 38- №6.- P. 1239-1241.
81. Y. Tamura, J. Minamikawa and M. Ikeda. O-Mesitylenesulfonylhydroxylamine and Related Compounds Powerful Aminating Reagents.// Synthesis.-1977.- P. 1-17.
82. Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. //Сб. науч. трудов МГМСУ. М., 2002, - С.55-62.
83. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г. А. Новый синтез индолизидиндиона из |3-аланина // Химия гетероциклич. соед. 1989. - №1. - С.140-143.
84. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Илиды серы Сообщение 11. Некоторые химические трансформации 1-метилтио-3,4-дигидропиридо 2,1-а.-изоиндол-2,6-диона // Изв. АН., Сер. хим. 2002. - №6. - С.951-953.
85. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 7. Влияние заместителей в имидном фрагменте на региоселективность реакции внутримолекулярной циклизации фталимидосодержащих илидов серы // Изв. АН., Сер. хим. 1997. - № 11. - С.2008-2012.
86. Муллагалин И.З., Лакеев С.Н., Галин Ф.З., Майданова И.О., Толстиков Г.А. Спонтанная внутримолекулярная циклизация илида серы, полученного из антраниловой кислоты // Тез.докл. школы молодых ученых Екатеринбург.- 2002.- С.246.
87. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Чертанова Л.Ф., Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 8. Синтез 5-метилтио-7,8-дигидро4,8-а.дигидрофлуорен-6,9-диона // Изв. АН., Сер. хим. 1998. - С.2376-2378.
88. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О. Новый синтез дигидроиндолизинохинолиновой системы внутримолекулярной циклизацией илида серы. // Химия гетероциклических соединений.-2004.-№12.-С.1813-1816.
89. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Илиды серы Сообщение 10. Модифицированный метод синтеза пирролизин- и индолизиндионов // Изв. АН., Сер. хим. 2002. -№1. - С.177-178.
90. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Галин Ф.З., Майданова И.О. В кн. Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений.
91. Тез. докл. IV Междунар. симп.). С-Петербург, 2002, С.162.
92. Галин Ф.З., Муллагалин И.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. В кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды (Мат. Первой Междунар. конф.) Москва, 2001, Т.2, С.381.
93. Лакеев С.Н. Дис. канд. хим. наук, ИОХ УНЦ РАН, Уфа, 1990.
94. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Халилов Л.М., Султанова B.C. Илиды серы. Сообщение 3. Синтез аминосодержащих илидов серы, стабилизированных кетогруппой, из аминокислот // Изв. АН., Сер. хим. -1990. -№ 4.- С.612-620.
95. Джонсон А., Химия илидов, М: Мир, 1969 Jonson A., Ylid Chemistry, New York London: Acad. Press., 1966.
96. Trost B.M., Melvin L.S. Sulfur Ylides, Emerging Synthetic Intermediates, New York San-Francisco-London: Acad. Press, 1975. - P.360.
97. W.M. Abdou, A.A. Kamel. Heterocycles from ylides. Reactivity of 2-acetyl-5-bromothiophene and -5-methylfuran with stabilized and non-stabilized ylides.// Tetrahedron.-2000- V.56.- P. 7573-7580.
98. R. Soula, J.P.Broyer, M.F. Llauro, A. Tomov, R. Spitz, J. Claverie, X. Drujon, J. Malinge, T. Saudemont. Very active neutral P,0-chelated nickel catalysts for ethylene polymerization. // Macromolecules.-2001.-V.34.- P. 24382442.
99. Л.М. Кустов, T.B. Васина, В.А. Ксенофонтов. Ионные жидкости как каталитические среды.//Ж. Рос. Хим. Об-ва. Им. Д.И. Менделеева.-2004- т. XLVIII.-№6- С. 13-35.
100. Tamar L. Greaves, Calum J. Drummond. Protic Ionic Liquids: Properties and Applications.//Chem. Rev.- 2008.- V. 108- P.206-237.
101. W. L. Hough, R. D. Rogers. Ionic Liquids. Then and Now: From Solvents to Materials to Active Pharmaceutical Ingredients.// Bull. Chem. Soc. Jpn.-2007.-Vol. 80- №12.- P. 2262-2269. .
102. A.P. Martins, C.P. Frizzo, D.N. Moreira, N. Zanatta, H.G. Bonacorso. Ionic liquids in heterocyclic synthesis.// Chem. Rev.-2008.- V.108.- P. 2015-2050.
103. A.B. Артемов, E.B. Ярош. Ионные жидкости: новая реакционная среда для каталитических процессов.// Катализ в промышленности.-2004.-№4.-С. 24.
104. V. L. Boulare, R. Gree. Wittig reactions in the ionic solvent bmim.[BF4] // Chem. Commun.-2000.- P. 2195-2196.
105. Искандарова B.H. Дис. канд. хим. наук, ИОХ УНЦ РАН, Уфа, 1986.
106. Сахаутдинов И.М. Дис. канд. хим. наук, ИОХ УНЦ РАН, Уфа, 2006.
107. Dornow A., Schacht W. Uber die Darstellung des 3-p-oxyathyl.-pyridins. // Chem. Ber.- 1947. -Bd80, № 5. S. 505-509.
108. J. Moriconi, F.A. Spano. Heteropolar ozonization of aza-aromatics, and their N-oxides // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - P.38-44.
