Синтез новых производных глицерина на основе реакции Манниха тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АСРАРУДДИН ГУЛЗАД

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ МАННИХА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Душанбе-2009

003484276

Работа выполнена на кафедрах "Высокомолекулярные соединения и химическая технология" и "Органическая химия" Таджикского национального университета.

Научные руководители: доктор химических наук,профессор

Каримов Махмадкул Бобоевич, кандидат химических наук, доцент Хабибулаева Октябрина Кенджаевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

член-корреспондент АН РТ, профессор Куканиев Мухамадчо Ахмадович, доктор химических наук, профессор Юсупова Нориниссо Авазовна

Ведущая организация:

Таджикский государственный педагогический университет им. С.Айни, кафедра органической и биологической химии.

Защита диссертации состоится «16» сентября 2009 г. в 12— часов на заседании диссертационного совета ДМ 047.003.01 в Институте химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан по адресу: 734063, Республика Таджикистан, г.Душанбе, ул. Айни, 299/2 E-mail: gulchera@ list.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан «8» августа 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук \JWLC4T / Касымова Г.Ф.

V&itir^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из актуальных задач, стоящих перед синтетической органической химией, является обновление и расширение ассортимента лекарственных препаратов, регуляторов роста растений и веществ, обладающих комплексом физиологически и биологически активных свойств. Синтез таких соединений всегда зависит от выбора объекта исследований.

В настоящей работе объектом исследований были выбраны 1,3-замещенные производные глицерина, содержащие свободную вторичную гидроксильную группу в качестве реакционного центра. Такие производные глицерина часто сами обладают физиологической активностью и способны обеспечить новые свойства веществу, полученному а их основе.

Кроме того, важно и то, что синтез таких производных глицерина е требует больших экономических вложений. Они получаются на ос-ове дешевых и доступных продуктов нефтехимического синтеза: гли-ерина, 2-хлорметилоксирана, аллилового спирта и др. Также разработ-а оптимальных условий синтеза новых производных глицерина, введе-ие различных функциональных групп позволит значительно расши-ить ассортимент физиологически активных соединений. В теоретиче-ком смысле представляет интерес исследовать подвижность водорода в азличных 1,3-замещенных 2-пропанола на основе реакции Манниха. В итературе имеется незначительное число работ, посвященных зучению реакционной способности вторичного гидроксила 1,3-амещенных глицерина.

Цель исследования заключается в синтезе новых производных лицерина, содержащих остатки алкокси-, диалкиламиногрупп, изуче-ии реакции Манниха на основе производных 2-пропанола и 2-ропантиола, установлении строения полученных веществ, а также ыявлении физиологических и фармакологических свойств некоторых олученных производных глицерина.

Задачи исследования:

-разработка методики синтеза 1,3-диалкокси-2-диалкиламинометок-[пропанов, 1 -алкокси-З-диалкиламино-2-диалкиламинометоксипропанов, ,3-бис(циалки ламино)-2-диалкиламинометоксипропанов, 1,3-бис(диалкила-ино)-2-диалкиламйнометилтиопропанов;

-изучение реакции взаимодействия 1,3-диалкокси-2-пропанолов, 1-кокси-З-диалкиламино-2-пропанолов, 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропанолов,

з

1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиолов с параформом и диалкиламина-ми по Манниху;

-исследование строения и определение физико-химических констант, полученных соединений;

-изучение физиологической и фармакологической активности некоторых синтезированных веществ.

Научная 'новизна диссертационной работы заключается в следующем: .

-разработаны методики и реализована схема синтеза новых производных 1,3-диалкокси-2-диалкиламинометоксипропанов, 1-алкокси -З-диалкиламино-2-диапкиламинометоксипропанов, 1,3-бис(диалкиламино -2-диалкиламинометоксипропанов, 1,3- бис(диалкиламино)-2-диалкиламин< метилтиопропанов. Впервые для изучения подвижности водорода вторичной спиртовой и тиоловой группы использована реакци Манниха;

-показано, что водород вторичной спиртовой (или тиоловой группы 1,3-замещенных производных глицерина участвует в реакци Манниха;

-выявлено, что реакция аминометилирования производных 2 пропанола зависит от строения производных глицерина и диал киламина. Во всех случаях реакция с диэтиламином, по сравнению диметиламином, пиперидином и морфолином, дает относительно мень ший выход, что объясняется стерическим фактором;

- выявлено, что некоторые синтезированные 1,3-диалкокси-2 диметиламинометоксипропаны и 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкил аминометоксипропаны проявляют рострегулирующие, гипотензивные спазмолитические свойства, при низкой токсичности.

Практическая значимость. Соединения, полученные на основ конденсации с использованием вторичной спиртовой и тиолово группы и 1,3-замещенных производных глицерина, значительно попо няг арсенал химических реактивов, содержащих в своем соста! кислород, серу и азот, и могут быть объектом для дальнейше] изучения их в качестве физиологически активных веществ, регулятор* роста растений, экстрагентов, лигандов для комплексообразования.

Полученные физико-химические константы являются справочны материалом и могут быть полезны специалистам, занимающимся иссл дованием в области органической химии, а также в учебном процес при чтении лекций по органической химии.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на научно-теоретической конференции "Современные проблемы физики конденсированных сред", посвященной памяти заслуженного деятеля науки Таджикистана, профессора Нарзуллаева Б.Н. (Душанбе,2007 г.); научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 800 - летию поэта, великого мыслителя Мавлоно Джалолуддинна Балхи и 16-й годовщине независимости республики Таджикистан, (Душанбе, 2007 г.); научно-практической конференции "Достижения химической науки и проблемы её преподавайия"(Душанбе, 2007 г.); научно-теоретической конференции, профессорско-преподавательского состава, посвященной 17-й годовщине независимости республики Таджикистан, (Душанбе,

008 г.); научной конференции, посвященной 60-летию ТНУ (Душанбе,

009 г.); научно-теоретической конференции профессорско-препо-авательского состава, посвященной 1150 - летию Абуабдулло Рудаки и оду таджикского языка (Душанбе, 2008 г.); научно-теоретической онференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 8-й годовщине независимости республики Таджикистан, (Душанбе, 009 г.).

На защиту выносятся:

-результаты исследования процесса взаимодействия 1,3-диалкокси--пропанолов, 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанолов, 1,3-бис (диал-иламино)-2-пропанолов, 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиолов с па-аформом и диалкиламинами по Манниху;

-разработка методики синтеза новых производных глицерина, одержащих остатки алкокси- и диалкиламиногрупп;

-установленные закономерности в изменении значений различных изико-химических констант синтезированных соединений в зависи-ости от температуры, соотношения реагентов и реакционной среды.

Публикации. По результатам исследований опубликовано 6 аучных статей и 7 тезисов докладов.

Вклад автора в работу, выполненную в соавторстве, состоял в становке задачи исследования, синтезе исходных веществ и новых оизводных на основе 1,3-замещенных глицеринов, обработке экспе-ментальных данных, анализе и обобщении результатов, фор-лировке основных выводов и положений диссертации.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, ех глав, выводов, списка литературы из 125 наименований библио-афических ссылок. Работа изложена на 110 страницах компьютерного бора, включая 22 таблицы, 8 рисунков и 4 схемы синтезов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Исследование реакции Манниха на основе 1,3-замещенных производных глицерина

Как известно, реакцией Манниха считается конденсация первичного или вторичного амина с формальдигидом и различными соединениями, содержащими подвижный атом водорода (а-водородны атомы в кетонах, альдегидах и др.) :

° V ?н ® н

II I I н ® I

Н - С +• N - Я СН2 - N»2 -СН2 - ЫЯ2 + Н - С - С - СН3 -

п' -Н2° И

Н\А V

-снз-с - с - сн2 -г*-енз - с - с - сн2 - N14

II I -н || I

ОН О н

Для конденсации нами взяты параформ и вторичные амин (диметиламин, диэтиламин, пиперидин и морфолин). В результат конденсации параформа и аминов в кислой среде образуется иминиевы катион:

у ф

X ^ ф ф

^С = О + НЫЯ2 HOCH2NR2 < I ^ Н2С = 5г СН2 -

Н Иминиевмй

i;

каггион

R2NH =(CHj)2NH; (C2H5)JNH; ^_^NH; _т

Иминиевый катион является аминометилирукяцим агентом реакциях с веществами имеющими подвижный атом водорода.

Для аминометилирования нами использованы 1,3-замещенн] глицерины.

Все синтезированные исходные продукты содержат ОН (или Sí группы у вторичного атома углерода. Очевидно,что реакция амин метилирования будет протекать по этим группам согласно реакции:

RCH? - сн - CH2R + сн, = NR2—*^RCH2 - сн - CH2R + н

I I

0(S)H 0(S)CH2NRj

Предположительно субстратом в этой реакции является аммино-метильная группа, которую, очевидно, атакует вторичная спиртовая (или тиольная) группа.

2. Реакция аминометилирования симметричных и несимметричных 1,3-диалкокси-2-пропанолов

Как известно, представители триэфиров глицерина являются малотоксичными и проявляют гипотензивную и спазмолитическую активность.

С целью получения новых представителей триэфиров глицерина и выявления их биологической активности, одной из задач данного исследования было изучение реакции конденсации симметричных и несимметричных 1,3-диэфиров глицерина с параформом и различными диалкиламинами по схеме:

ЯОСН, - СН - СН,{Ж'-]

I

он

¡юсн2 - СН - сн2сж -1 I

он

(сн2о)„;а2нн

-н2о

Г ИОСНз - СН - СН2(Ж ОСН2Ш2

1 ЯОСИ2 - СН - сн2оя I

ОСН2Ш2

Я- = С2Н5-; п ■ С3Н7; 1 - С3Н7; п - С4Н,; п - С5Н„;

й - = С2Н5-; п - С3Н7; 1 - С3Н7; п - С4Н,; п - С5Н,п - С6Н,3; п - С,Н15;

С / \ кн; _ын

Изучение этой реакции в среде бензола показало, что процесс бразования 1,3-диалкокси-2-диалкиламинометоксипропанов протекает ладко при температурах 75-82°С и мольном соотношении реагентов 1:1,5:1,5 в течении 5-6 часов при постоянном удалении образующейся в еакции воды в виде азеотропа с бензолом. Концентрированный раствор оляной кислоты выполняет роль катализатора.

Идентификация полученных соединений проводилась опре-елением с142, пп20 расчетом МЯ0, элементным анализом, ИК и ПМР пектроскопией. Чистота полученных 1,3-диалкокси-2-диалкиламино-етоксипропанов контролировалось методами ТСХ и ГЖХ. ТХС роводили на силуфоле промышленного образца, в качестве

эллюента использовали этанол-пиридин (1:1), хлороформ-уксусная кислота-ацетон (5:1:1), проявителем служили пары йода.

При изучении реакции аминометилирования выявлено, что:

-температура кипения полученных соединений закономерно увеличивается с увеличением величины радикала;

-выход целевых продуктов составляет 75-85% и не зависит от величины алкокси-радикала, а зависит от строения аминометилирующе-го агента.

В ИК-спектрах всех изученых образцов отсутствовала полоса поглощения в области 3410-3390 см"1, характерная для ОН-групп, что свидетельствует о полноте протекания реакции. В ИК-спектрах присутствовали полосы поглощения, характерные для валентных колебаний С-Я связи в области 1345-1320 см'1.

В спектрах ПМР сигнал протонов СНз-группы проявлялся в виде триплета при 0,97-0,93 м.д., сигнал протонов ОН-группы не обнаружен, а сигнал О-СНг-И проявлялся в виде синглета, в области 4,38-4,22 м.д.

3. Рекация аминометилирования 1-алкокси-З-диалкиламино-2-пропанолов

Поиск веществ с высокой физиологической активностью является актуальной задачей. Поэтому с этой целью нами синтезирован ряд не описанных ранее в литературе 1-алкокси-3-диалкиламино-2-диалкил-аминометоксипропанов. Синтез осуществляли конденсацией пара форма, диалкиламина и 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанола п реакции Манниха. Превращение осуществляли по схеме:

ЯОСНг - СН - СН2Ж2+Г2Ш+(СН20)П-**1ЮСН2 - СН - СН2Ж2+Н20

ОН 0СНЖ"

2

Я=С2Н5-, П-С3Н7-, 1-СзН7, Н-С4Н9,

С^л

ЫН; о^_^Н

О/ \ N4; о^_ т

Реагенты для синтеза брали в мольном соотношении 1:1,5:1,5. Процесс проводили при нагревании реакционной смеси в бензоле с азеотропной отгонкой воды.

Целевой продукт выделяли вакуумной разгонкой. Чистота выделенных 1 -алкокси-З-диалкиламино-2-диалкиламинометоксипропанов контролировалась методом ТСХ на специальной бумаге промышленного образца, эллюентом служила смесь: этанол-25%-ный аммиак (7:3), пиридин-бутанол-1 (3:2), этанол-пиридин (1:1), хлороформ-уксусная кислота-ацетон (5:1:1), проявителем служили пары йода. Идентификация полученных соединений приводилась элементным анализом, определением п020, с^20 расчетом МЯ0 и ИК и ПМР спектроскопией.

В ИК-спектрах изученных образцов присутсвовали полосы поглощения в области 1130-1126 см"1, характерные для валентных колебаний С-О - групп и отсутствовала полоса поглощения, характерная для валентных колебаний ОН-группы в области 3380-3350см"', что свидетельствовало о полноте протекания реакции. В спектрах ПМР сигнал протонов 0-СН2-К групп проявлялся в виде синглета в области 4,2 м.д., что подтверждает строение изученных образцов.

Выявлено, что по сравнению с диалкокси производными выход целевых продуктов 1-алкокси-3-диалкиламино-2-диалкиламинометок-ипропанов, несколько ниже и составляет 62-73%. Это, вероятно, вязано с протеканием побочных реакций как с диалкиламинами, так и с амещенными производными 2-пропанола, т.к. наряду с основным родуктом выделены лекгокипящий фракции и смолообразный остаток еизвестного строения.

4. Аминометилирование 1,3-бис(диалкиламнно)-2-пропанолов

С целью выявления реакционной способности вторичной гидрок-ильной группы в 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропанолах в реакции Ханниха, нами изучена реакция взаимодействия этих соединений с иалкиламинами и параформом. Превращение осуществляли по схеме:

я2мсн2 - сн - СН2Ы1Ч2-

¿н (СН20)„;Я2МН

- Я2ЫСН2 - сн - СН2Ш2 ОСН2^2

-н2о

Я'2КСН2-СН-СН2Ш2-

он

1-К'2ЫСН2 - СН - CH2NR2 ОСН2ЫК2

Я'зЫН =

R2NH = (C2H¡)2NH; ^_т. О

Я'2ЫН = (СН3)2Ш; (С2Н5)2КН;

НН, о

ын

N4; О

N4

Для синтеза были взяты исходные 1,3-бис(диалкиламино)-2-про-панолы с различным сочетанием диалкиламинов (диэтиламин, пиперидин, морфолин), а также диалкиламины (диметиламин, диэтиламин, пиперидин, морфолин) в сочетании с параформом, как амино-метилирующий агент.

Реакцию проводили при непрерывном перемешивании и нагревании до 80-85°С, добавляя по каплям к исходному 1,3-бис (диалкил амино)-2-пропанолу аминометилирующий агент в среде бензола с азеотропной отгонкой образующейся воды, во избежание обратной реакции. Продукт выделяли вакуумной разгонкой. Чистота выделенны соединений контролировалась методами ТСХ.

Идентификация полученных новых веществ проводилас элементным анализом, определением п02° , с^20, МЯ0 и ИК- и ПМР спектроскопией.

В ТСХ в качестве эллюента применяли: зтанол-25%-ный аммиа (7:3), бутанол-1-диоксан (1:1), пиридин-бутанол-1 (3:2), этанол-пириди (1:1), проявитель-пары йода.

В ИК спектрах изученных образцов имеются полосы поглощения характерные для СНЬ - групп и отсутсвует полоса поглощения в облает 3400 см"1 характерная для ОН - группы, что свидетельствует о полнот протекания реакции.

В спектрах ПМР сигнал протонов ОСН2М - групп проявлялся виде синглета в области 3,9-3,7 м.д.

Выявлено, что при всех соотношениях различных диалкиламино взятых для синтеза,температура кипения конечных продуктов медленн увеличивается с увеличеным молекулярного веса синтезированног соединения. Удельный вес и показатель преломления всех полученны веществ находятся примерно в одинаковых пределах.

Выходы целевых продуктов также не изменялись в зависимое' от структуры полученных веществ и составляют 68-78%.

5. Амииометилированне 153-бис(диалкиламино)"2-пропантиолов

На основе полученных нами 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропа тиолов, путем их конденсации с параформом и диалкиламинами (

ю

Манниху), получен ряд неописанных ранее в литературе 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометилтиопропанов по схеме:

Реакцию проводили нагреванием реакционной смеси в бензоле с азеотропной отгонкой воды. Продукт, после удаления растворителя, выделяли вакуумной разгонкой.

Выделенные 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометилтиопро-паны представляли собой бесцветные подвижные жидкости обладающие специфическим запахом. Чистоту полученных соединений контролировали методом ТСХ.

Индивидуальность полученных 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкил-амнометилтиопропанов доказана элементным анализом, определением п020, с1420, расчетом МК0, ИК- и ПМР-спектроскопией.

В ИК-спектрах полученных соединений наблюдались полосы оглощения С-Б групп в области 705-695 см"1 и отсутствовала полоса оглощения в области 2540-2515см"1, характерная для валентных олебаний БН-группы, что свидетельствовало о полноте протекания еакции.

В спектрах ПМР сигнал протонов БСНгИ - групп проявлялся в иде синглета в области 3,51 м.д.

Установлено, что пр , с14 всех соединений незначительно увели-ивается при переходе от соединений с алифатическими радикалами к оединениям содержащим циклические радикалы.

Вместе с тем температура кипения этих соединений увеличивается с величением их молекулярного веса и заметно увеличивается выход тих соединений, который составляет 73-96%.

к^сн2-сн-сн2ш2-

ЭН (СН20)„Д2Ш

"К2ЫСН2-СН -СН2ЫЯ2 БСНгШг

-Н20

К'2ЫСН2-СН-СН2ЫР2-

эн

иК'2КСН2-СН-СН^Я2 БСНгМЯг

На основании проделанной работы представляется возможным заключить, что в реакции Манниха в нашем случае аминометилирующи-

ми агентами являются следующие группы:

© © / \© / ч© ©

(СНз^Ы = СН. (С2Н5)2Ы = СН2> ^_Н = СН2_ сГ_СЫ2 или = сн2

в качестве веществ, обладающих подвижным атомом водорода, могут служить 1,3-замещенные производные глицерина:

ЯОСН2 КОСН2 ЯгИСН, К21МСН2

^сн-он, ^сн-он, R'OCH, RjNCH, R'2NCH2

.СН-ОН, -SH

R'2NCH2

Если предположить, что реакция Манниха протекает как нуклеофильное замещение, тогда в нашем случае, возможно атакующим агентом будут 1,3-замещенные глицерины, т.е. атакующий атом - это кислород или сера у вторичной спиртовой или вторичной тиоловой групп.

В табл. 1-4 приведены данные характеризующие выход конечных продуктов в зависимости от различных групп в составе 1,3-замещенных-2-пропанолов и 1,3-замещенных-2-пропантиолов и выход отдельных веществ в зависимости от состава аминометилирующей группы. Как видно, во всех случаях водород при ОН и SH-rpyrinax закономерно замещается на аминометильную группу.

Таблица 1

Выход 1,3 - диалкокси - 2-диакиламипометоксипропапов

ROCH, - СН - CH2OR

I

OCH;-А_______

V'

с?н

2П5

С,Н

H-C3H7

¡-С3н7 Пйётт

4"9

H-C.H,

-жкг

н-С,Нц

Выход, %

N(CH3)j

78,3 72,7

76,8

73,1

81,4

N(C2H3)2

72,2 "74j"

74,4 70,6

О

78,4 "72Х 73,1

/~Л

N О

80,3

80,9

82,4

Таблица 2

Выход 1-алкокси-3-диалкилалшпо-2-диалктаминометоксипропанов

яосн, - сн - СН2ЫЯ2

I

осн2-а

-Ма Выход, %

ВДСН,), n ) \_/ N 0 \_/

С2Н5 (с2н5)2к - 63,9 68,3

Н-С4Н9 (С2н3)2к 60,7 65,9

С2Н5 /-\ - 67,8 71,3 -

о

н-С4Н90 /-ч - 71,6 70,2 -

>

Таблица 3

Выход 1,3-диалкиламино-2-диалкиламинометоксипропаноб

112ЖН2 - сн - СН2Ж2

ОСН?-А

Выход, %

Ы(СН3)2 К(С2Н5)2 О N 0

1 2 3 4 5

(С2Н5)2К (С2н5)2ы 74,6 68,4 76,3 74,6

(С2Н5)2Ы о 72,2 69,8 79,1 79,4

Продолжение таблицы 3

1 2 3 4 5

о 78,1 78,5

о

(С2н5ьм /~Л 0 N 69,1 78,1

Таблица 4

Выход 1,3- 6ис(диалкиламто)-2-диалктамш10метш1тиопропшюв

ЯгКСНг-СН-СН^Яг 8СН2-А

Ш/А А Выход, %

ЖСН3)2 М(С2Н5)2 О /~л _0

(С2Н5)2Ы (С2н5)2ы 89,4 73,6 88,4 84,9

(С2Н5)2К о 88,7 89,9

о - 79,4 90,4

(С2Н5)2Ы - 78,9 86,5

Выход конечных продуктов не зависит от заместителей в 1,3-положении глицерина, за исключением тиопропанов, где выход во всех реакциях замещения значительно увеличивался.

Например, выход всех веществ содержащих тиольную группу выше чем аналогичных соединений, содержащих, ОН-группу. Очевидно, что сера является более сильным нуклеофилом, чем кислород.

Эти рассуждения можно считать предположительными, тем не менее, они вносят некоторую ясность доказательства подвижности водорода у вторичных ОН и 8Н - групп в зависимости от соседних групп. На основании проделанной работы получены соединения, которые могут представлять интерес как биологически и физиологически активные препараты.

6. Физиологическая активность, некоторых синтезированных соединений1

Исследование физиологической активности синтезированных соединений проводилось в соответствии с требованиями ГОСТа 1203884 "Методы определения всхожести" при следующих концентрациях веществ, в %: 0,1, 0,01, 0,001. Для эксперимента были взяты 1,3-диэтокси-2-диметиламинометоксипропан (А-1), 1,3-дипропилокси-2-диметиламинометоксипропан (А-2), 1,3-диизопропилокси-2-диметил-аминометоксипропан (А-3), 1,3-дибутокси-2-диметиламинометокси-пропан (А-4). Испытания проводились на всхожесть и энергию прорастания семян пщеницы сортов "Добрый" и "Шарора".

Семена всех проб проращивались в чашках Петри на фильтровальной бумаге в термостате при температуре 25°С. Предварительно семена замачивались в течении 24 ч. при температуре 25°С растворами исследуемых веществ и контрольных соединений. В качестве контроля была использована вода, растворы гибберилина (ГБ), индолилуксусной кислоты (ИУК), в качестве стимуляторов роста, и гидразид малеиновой кислоты (ГМК), в качестве ингибитора прорастания. В эксперименте проводились ежедневные поливы, наблюдения за появлением всходов и учет количества проросших и гнилых

1. Физиологическую активность проводили в лаборатории "Генетики" научно-исследовательского института естественных наук ТНУ под руководством д.б.н., профессора Бободжонова ВЛ, за что автор выражает ему искреннюю благодарность.

семян. На 8-й день проращивания проводились измерения проростков корневой системы и междоузлов, а также подсчет числа междоузлий. Математическая обработка полученных результатов проводилась по Рокицкому.

Исследование препарата А-3, А-4, на всхожесть и энергию прорастания семян пщеницы сортов "Шарора" и "Добрый" показало, что эти вещества при концентрации 0,001% оказывают стимулирующий эффект, который снижается пропорционально с увеличением концентрации препарата, а при 0,1%-ой конценрации раствора наблюдается ингибирующее действие этих соединений.

Препарат А-4 при концентрации 0,001% оказывает стимулирущий эффект на всхожесть и энергию прорастания семян пщеницы сорта "Шарора", а при концентрации 0,01% наблюдается ингибирующее действие. Действие этих веществ на интенсивность роста проростков пщеницы находится на уровне контрольных вариантов (вода, растворы гиберилина и индолилуксусной кислоты в качестве стимуляторов роста и гидразида малеиновой кислоты в качестве ингибитора прорастания).

Таким образом показано, что данные вещества проявляют росторегулирующее действие на всхожесть и интенсивность развития проростков пщеницы сортов "Шарора" и "Добрый". При этом стимулирующее действие препарата наблюдается при низких концентрациях, а ингибирующий эффект при высоких концентрациях.

7. Фармакологическая активность некоторых 1,3-бис(дилкиламиио)-2-диалкиламииометоксипропапов и 1,3-диалкокси-2-диметиламинометоксипропанов2

Испытания проводили на 10 соединениях, относящихся к 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометоксипропанам и 1,3-диалкокси-2-диметиламинометоксипропанам. Полученные данные приведены в (табл. 5-6).

Таблица 5

Данные фармакологической активности некоторых 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометоксипропанов

X» Соединения 1 1 1 Шифр Доза 1 50 мг/кг Максимальное снижение мм рт.сг Продол- житель-ность, мин

1 1,3-бис(диэтиламино)- 2-диметиламиноме- токсипропан Б-1 5 10 290,4± 12,26 40 70 70 135

2 1,3-бис(диэтиламино)- 2-диэтиламииометок- сипропан Б-2 5 10 390,7± 10,35 25 .50 30 90

3 1,3-бис(диэтиламино)- 2-пиперидиноме- токсипропан Б-3 5 10 310,6±9,15 15 35 5 20

4 1,3-бис(диэтш1амино)- 2-морфолиноме- токсипропан Б-4 5 10 260,4± 18,30 Слабое Слабое

5 1,3 -бис(пиперидино)- 2-диметиламиноме- токсипропан Б-5 5 10 560,0± 10,20 15 40 10 50

6 1,3-бис(морфолино)- 2-диметиламиноме- токсипропан Б-6 5 10 430,0±11,22 5 10 15 45

7 Сальсолидин (эталон) 5 10 283,0 10 30 20 60

2. Испытания на выявление фармакологической активности проводились в лаборатории 'Фармакология" Института ветеринарии под руководством к.м.н. Абдуллаева Ш.А., за что автор выражает им искреннюю благодарность.

Таблица 6

Фармакологическая характеристика некоторых 1,3-диалкокси-2~диметиламинометоксипропанов

Л» соединения Шифр Доза 50 мг/кг Максимальное снижение мм рт.ст Продолжительность, мин

1 ] ,3-даэтилокси-2-да- А-1 5 1110,0*12,45 10 15

метиламинометокси- 10 40 60

пропан

2 1,3-дипропокси-2-ди- А-2 5 960,0±22,75 20 65

метнламинометокси- 10 45 135

пропан

3 1,3"ДИИ'!ОПрОПОКСИ-2- А-3 5 1590,0±35,25 25 15

дкметиламиномегокси 10 35 75

-пропан

4 1,3-дибутокси-2-ди-этиламинометокси-пропгн А-4 5 10 440,0±10,12 Слабое Слабое -

5 Папаверин (эталон) 10 148,0±7,67 36 80-100

Испытуемые вещества вводили внутривенно, внутрибрющинно в виде 1-5%-ных водных растворов.

Общее действие и токсичность изучались в опытах на белых мышах массой 16-14 гр. при внутрибрюшинном введении. Веществ! вводились из расчета от 100 до 1000 мг/кг (интервал между дозами 25 100 мг/кг).

После введения наблюдалось угнетение, шаткая походка вздрагивание, судороги, урежение дыхания. Мышечный тону сохранялся. Найдено, что ьЬ50 этих соединений находятся в предела: 260-560 мг/кг. На основании этих данных можно заключить, что вс исследованные вещества являются относительно малотоксичными.

Изучалось также влияние этих соединений на сердечно сосудистую систему в опытах на наркотизированных кошках. Пре параты вводили внутривенно в дозах 1-2-5-10-25 мг/кг. При это!

выявлено, что соединения Б-1, Б-2, Б-5, Б-6 обладают выраженным гипотензивным эффектом. Среди них наиболее сильной гипотензивной активностью обладают соединения Б-1 и Б-2, которые в дозах 5-10 мг/кг уменьшают давление на 40-70 и 25-50 мм рт.ст. соответственно. У остальных соединений выявлена сравнительно меньшая гипотензивная активность (15-40 мм рт.ст. и меньше).

ЬБ50 соединения Б-1 (290,4 мг/кг) находится на уровне сапьсолидина (283 мг/кг). Однако, в отличие от эталона, Б-1 в дозах 510 мг/кг проявляет более высокую гипотензивную активность (40-70 и 10-30 мм рт.ст.), а по продолжительности этого эффекта более чем в 2 раза превосходит эталон (70-135 мин.) против 20-60 мин.

Соединения Б-1, Б-2, Б-3, Б-5 в дозах 5-10 мг/кг уменьшают амплитуду сокращения языка на 10-15%, длительностью от 2 до 4 минут, с последующим возвращением к норме. По широте терапевтической активности эти вещества не уступают известному курареподобному соединению - дитилину. Однако преимуществом данных соединений является то, что они в отличие от эталона являются менее токсичными.

На основании приведенных исследований можно заключить,что ряд 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометоксипропанов является фармакологически активным при сравнительно малой токсичности соизмеримой с эталонным препаратом.

Таким образом, обнаруженные гипотензивный и курареподобный эффекты изученных препаратов открывают перспективу направленного синтеза новых биологически активных соединений.

Из числа испытанных веществ самым активным оказался препарат А-2, который по эффекту максимального снижения АД находится даже несколько выше уровня эталона - папаверина (45 и 36 мм рт.ст. соответственно), а по продолжительности гипотензивного эффекта намного превосходит эталон (80-100 и 135 мин. соответственно). К достоинству препарата А-2 следует отнести то, что он является почти в 7 раз менее токсичным по сравнению с папаверином.

Изучено также влияние этих соединений на гладкую мускулатуру изолированного тонкого кишечника крысы. О спазмолитической активности судили по способности испытуемых препаратов уменьшать

или полностью снимать спазм, вызванный хлоридом бария. Все записи регистрировали на закопченной ленте кимографа.

Из испытанных препаратов А-2 обладает значительным гипотензивным действием.

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучена реакция Манниха на основе 1,3-диалкокси-2-пропанолов, 1-алкокси-3-диапкиламино-2-пропанолов, 1,3-бис (диал-киламино)-2-пропанолов и 1,3-бис (диалкиламино)-2-пропантиолов. Показано, что в реакции Манниха более активными являются 1,3-бис (диалкиламино)-2-пропангиолы по сравнению с другими производными 2-пропанола.

2. Разработаны оптимальные условия синтеза 1,3-диалкокси-2-диалкиламинометоксипропанов; 1 -алкокси-З-диалкиламино-2-диалкил-амнометоксипропанов;1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометокси-пропанов и 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометилтиопропанов. Установлено, что с участием производных 2-пропантиола реакция Манниха протекает при относительно низкой температуре (75°-82°С), чем с другими производными 2-пропанола (90-115°С).

3. Показано, что на протекание реакции Манниха влияют размеры заместителей в положении 1,3-глицерина. Установлено, что алкильная группа экранирует вторичную ОН-группу меньше, чем диалкил-аминная.

4. Впервые определена активность 1,3-диэфиров-2-пропанола, 1-диалкиламино-З-эфиров-2-пропанола, 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропанола и 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиола в реакции аминометилирования. Выявлено, что с увеличением степени нуклеофильности производных глицерина увеличивается выход конечных продуктов.

5. Получено и охарактеризовано 61 новое соединение на основе 1,3-замещенных глицерина, среди которых выявлены вещества, обладающие гипотензивной, спазмолитической, росторегулирующей активностью при низкой токсичности.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. Каримов М.Б., Асраруддин Г., Арифджанова П.И., Раджабов С.И., Олимов P.A. Синтез новых эфиров глицерина с остатками тиоциан-групп.//Вестник ТГНУ. 2006.-№5. - С. 156-159.

2. . Асраруддин Г., Каримов М.Б., Олимов P.A. Реакция Манниха на основе 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиолов.//ДАН.РТ,2008.-Т.51№tl2.-C. 83-87.

3. Каримов М.Б., Асраруддин Г., Арифджанова П.И. Изучение реакции гидролиза 1-алкокси-3-хлорпропанолов-2. //Материалы научно-тео-ретич. конференции "Современные проблемы физики конден-сирован-ных сред", посвяшенной памяти заслуженного деятеля науки Таджикистан, проф.Нарзуллоева Б.Н. Душанбе. 2007.- С.44-46.

4. Каримов М.Б., Асраруддин Г., Арифджанова П.И. Алкоксихлор-про-панолы удобные синтоны для органического синтеза. В кн.: Координационные соединения и аспекты их применения. Выпуск 5. Душанбе. 2007.-С.61-63.

5. Асраруддин Г., Арифджанова П.И., Каримов М.Б. Синтез и изучение, новых аминодиэфиров пропандиола-1,2. //Вестник ТНУ Серия естественных наук-2009.-№ 1 -(49).-С. 162-165.

6. Асраруддин Г., Каримов М.Б., Раджабов Т.М. Синтез прозводных тиомочевины на основе 1-М,К-диалкиламино-3-тиоциано-2-пропанолов. //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и сотрудников, посвяшенной 800-летию поэта, Великого мыслителя Мавлоно Джалолуддина Балхи и 16-й годовщине независимости республики Таджикистан, 2007.-Ч.1. -С.194-195.

7. Асраруддин Г., Каримов М.Б., Олимов P.A. Реакция Манниха на основе аминоэфиров пропанода-2. //Материалы научно-теор. конф. Профессорско-преподавательского состава и сотрудников, посвященной 16-й годовщине независимости Республики Таджикистан. Душанбе 2007.-С.80-82.

8. Раджабов С.И., Асраруддин Г., Каримов М.Б., Юсупов Т. Ю. Зависимость роста сортов пшнецы от характера действия производных эпихлоргидрина. //Материалы научно-теоретической конф. Профес-сорко-препадавательского состава и сотрудников, посвященной 17-й годовщине независимости Республики Таджикистан, 1150-летию

основоположника таджиско-персидской литературы Абуабдулло Рудаки и году таджикского языка. Душанбе 2008. - С. 54-55.

9. Асраруддин Г., Каримов М.Б., Олимов P.A. Реакция Манниха на основе симметричных 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиолов. //Материалы науч-конф., посвященной 60-летию ТГНУ. 2008.-С. 65-68.

10. Каримов М.Б., Асраруддин Г., Арифджанова П.И., Раджабов С.И., Олимов P.A. Диеновый синтез в ряду циклических производных глицерина.//Вестник. ТгаУ.2007.-№3.-С.167-169.

11. Асраруддин Г., Каримов М.Б., Раджабов С.И., Рузиев Б. Изучение реакции Манниха на основе симметричных диаминоспиртов. //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и сотрудников, посвященной 800-летию поэта, Великого мыслителя Мавлоно Джалолуддина Балхи и 16-й годовщине независимости республики Таджикистан ч. 1.2007. -С. 120-121.

12. Асраруддин Г., Арифжанова П.И., Каримов М.Б., Хабибуллаева O.K. Синтез и физиологическая активность новых 1-3-диэфиров -2-диме-тиламинометоксипропанов. //Вестник ТНУ. Серия естественных наук-2009.-№1.-(49).-С. 143-146.

13. Асраруддин Г., Арифджанова П.И., Каримов М.Б. Синтез новых эфиров глицерина с остатками диэтиламиноэтанола. //Материалы научно-теорет. конференции профессорско-преподавательского состава и ссотрудников, посвященной 18-й годовщине независимости Республики Таджикистан и году памяти Имама Азама. Душанбе 2009.-С.65-68.

Разрешено к печати 08.07.09 Сдано в печать 03.08.2009 Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16.

Печать офсетная. Заказ № 72. Тираж -100 экз. Отпечатано в типографии «Дониш», ул. Айни, 121, корп. 2

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Синтез и свойства оксирановых производных.

1.2. Простые эфиры глицерина.

1.3.Реакция Манниха в органической химии.

1.4.Биологическая активность и основные области применения важнейших производных глицерина.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1.Синтез исходных веществ.

2.1.1. Синтез и исследование 1,3 — диалкокси-2-пропанолов.

2.1.2. Синтез и исследование 1,3 - диалкиламино-2-пропанолов.

2.1.3.Синтез и исследование 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанолов.

2.1.4. Синтез и исследование 1,3 - диалкиламино-2-пропантиолов.

2.2. Синтез и изучение реакции Манниха на основе 1,3-замещенных производных глицерина.

2.2.1. Реакция аминометилирование 1,3 - диалкокси-2-пропанолов.

2.2.2. Аминометилирование 1,3 - диалкиламино-2-пропанолов.

2.2.3. Аминометилирование 1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанолов

2.2.4. Аминометилирование 1,3 - диалкиламино-2-пропантиолов.

2.2.5. Поиск путей практического использование некоторых из синтезированных соединений.

2.2.5.1.Фармакологическая активность характеристика некоторых 1,3-диалкокси-2-диметиламинометоксипропанов.

2.2.5.2.Фармакологическая активность некоторых 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометоксипропанов.

2.2.5.3.Физиологическая активность некоторых 1,3- диалкокси-2-диметиламинометоксипропанов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1.Исходные вещества и конечные продукты на основе реакция

Манниха.

ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. В основных направлениях экономического и социального развития Афганистана на 2010-2020 гг и на период до 2030 года перед химической и смежными с ней науками будет поставлена важная задача по сосредоточению усилий направленных на разработку эффективных путей получения продукции малотоннажной химии, лекарственных препаратов, пестицидов, флотореагентов, комплексообразователей и др.

В связи с этим одной из актуальных задач, стоящих перед синтетической органической химией является необходимость обновления и расширения ассортимента лекарственных средств, регуляторов роста растений путем синтеза новых классов органических соединений и систематического изучения их полезных свойств. Серьёзное внимание при этом придаётся налаживанию индустрии по выпуску новых химических реактивов, в которых ощущается острая нужда многих отраслей народного хозяйства.

Для выполнения этих задач существенное значение имеет выбор объекта исследований. В настоящей работе объектом исследований были выбраны глицерин и его различные производные. Последние, благодаря своей полифункциональности обладают большими синтетическими возможностями. Многие производные глицерина привлекают внимание еще и тем, что они сами являются физиологически активными, т.е. синтез на основе таких соединений обязательно даст новые фармакологически активные вещества с интересными свойствами.

И самое главное, производные глицерина хорошо усваиваются микроорганизмами, что имеет немаловажное значение для решения проблем охраны окружающей среды. Также важно, что синтез производных глицерина возможно осуществить на основе дешевых и доступных продуктов нефтехимического синтеза: - глицерина, 2-хлорметилоксирана, 3-хлор-1,2-пропандиола, аллилового спирта и др.

В настоящее время разработаны разнообразные методы синтеза многочисленных производных глицерина и изучены их различные свойства. Однако, до настоящего времени нельзя сказать, что химия глицерина исчерпывающе изучена и все синтетические направления в ней обоснованы научно.Напротив, синтезы на основе производных глицерина открывают всё большие возможности использования различных продуктов на основе глицерина и все эти производные являются объектом для изучения и разработки оптимальных вариантов их синтеза, условий введения определенных функциональных групп, различных теоретических вопросов в химии глицерина.

Среди работ, посвященных химии глицерина меньше всего работ посвященных изучению реакционноспособности производных у вторичной спиртовой группы, не изучена степень подвижности водорода у этой гидроксильной группы.

Цель исследования заключается в синтезе новых производных глицерина, содержащих остатки алкокси-, диалкиламиногрупп, изучении реакции Манниха на основе производных 2-пропанола и 2-пропантиола, установлении строения полученных веществ, а также выявлении физиологических и фармакологических свойств некоторых полученных производных глицерина.

Задачи исследования:

-разработка методики синтеза 1,3-диалкокси-2-диалкиламино-метоксипропанов, 1 -алкокси-3 -диалкиламино-2-диалкил аминометокси-пропанов, 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометоксипропанов, 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламинометилтиопропанов;

-изучение реакции взаимодействия 1,3-диалкокси-2-пропанолов, 1-алкокси-3 -диалкиламино-2-пропанолов, 1,3 -бис(диалкиламино)-2-пропа-нолов, 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиолов с параформом и диалкиламинами по Манниху;

-исследование строения и определение физико-химических констант, полученных соединений;

-изучение физиологической и фармакологической активности некоторых синтезированных веществ.

Научная новизна диссертационной работы заключается в следующем:

-разработаны методики и реализована схема синтеза новых производных 1,3-Диалкокси-2-диалкиламинометоксипропанов, 1-алкокси-З-диалкиламино-2-диалкиламино-метоксипропанов, 1,3-бис(диалкилами-но)-2-диалкиламинометоксипропанов, 1,3 -бис(диалкиламино)-2-диалкил-аминометилтиопропанов. Впервые для изучения подвижности водорода у вторичной спиртовой и тиоловой группы использована реакция Манниха;

-показано, что водород вторичной спиртовой (или тиоловой) группы 1,3-замещенных производных глицерина участвует в реакции Манниха.

-выявлено, что реакция аминометилирования производных 2-пропанола зависит от строения производных глицерина и диалкиламина. Во всех случаях реакция с диэтиламином, по сравнению с диметиламином, пиперидином и морфолином, дает относительно меньший выход, что объясняется стерическим фактором;

- выявлено, что некоторые синтезированные 1,3-диалкокси-2-диметиламинометоксипропаны и 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкила-минометоксипропаны проявляют рострегулирующие, гипотензивные и спазмолитические свойства, при низкой токсичности.

Практическая значимость. Соединения, полученные на основе конденсации Манниха с использованием вторичной спиртовой и тиоловой группы и 1,3-замещенных производных глицерина, значительно пополнят арсенал химических реактивов, содержащих в своем составе кислород, серу и азот, и могут быть объектом для дальнейшего изучения их в качестве физиологически активных веществ, регуляторов роста растений, экстрагентов, лигандов для комплексообразования.

Полученные физико-химические константы являются справочным материалом и могут быть полезны специалистам, занимающимся исследованием в области органической химии, а также в учебном процессе при чтении лекций по органической химии.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на научно-теоретической конференции "Современные проблемы физики конденсированных сред", посвященной памяти заслуженного деятеля науки Таджикистана, профессора Нарзуллаева Б.Н. (Душанбе,2007 г.); научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 800 - летию поэта, великого мыслителя Мавлоно Джалолуддинна Балхи и 16-й годовщине независимости республики Таджикистан, (Душанбе, 2007 г.); научно-практической конференции "Достижения химической науки и проблемы её преподавания"(Душанбе, 2007 г.); научно-теоретической конференции, профессорско-преподавательского состава, посвященной 17-й годовщине независимости республики Таджикистан, (Душанбе, 2008 г.); научной конференции, посвященной 60-летию ТНУ (Душанбе, 2009 г.); научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 1150 - летию Абуабдулло Рудаки и Году таджикского языка (Душанбе, 2008 г.); научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 18-й годовщине независимости республики Таджикистан, (Душанбе, 2009 г.).

На защиту выносятся:

-результаты исследования процесса взаимодействия 1,3-диалкокси-2-пропанолов, 1 -алкокси-3 - диалкиламино-2-пропанол ов, 1,3 -бис(диалкил-амино)-2-пропанолов, 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиолов с парафор-мом и диалкиламинами по Манниху;

-разработка методики синтеза новых производных глицерина, содержащих остатки алкокси- и диалкиламиногрупп;

-установленные закономерности в изменении значений различных физико-химических констант синтезированных соединений в зависимости от температуры, соотношения реагентов и реакционной среды.

Публикации. По результатам исследований опубликовано 6 научных статей и 7 тезисов докладов.

Вклад автора в работу, выполненную в соавторстве, состоял в постановке задачи исследования, синтезе исходных веществ и новых производных на основе 1,3-замещенных глицеринов, обработке экспериментальных данных, анализе и обобщении результатов, формулировке основных выводов и положений диссертации.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы из 125 наименований библиографических ссылок. Работа изложена на 110 страницах компьютерного набора, включая 22 таблицы, 8 рисунков и 4 схемы синтезов.

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучена реакция Манниха на основе 1,3-диалкокси-2-пропанолов,1-алкокси-3-диалкиламино-2-пропанолов, 1,3-бис (диал-киламино)-2-пропанолов и 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиолов. Показано, что в реакции Манниха более активными являются 1,3-бис (диалкиламино)-2-пропантиолы по сравнению с другими производными 2-пропанола.

2. Разработаны оптимальные условия синтеза 1,3-диалкокси-2-диалкиламинометоксипропанов; 1 -алкокси-3 -диалкиламино-2-диал-киламнометоксипропанов; 1,3-бис(диалкиламино)-2-диалкиламино-метоксипропанов и 1,3-бис-(диалкиламино)-2-диалкиламинометил-тиопропанов.Установлено, что с участием производных 2-пропантиола реакция Манниха протекает при относительно низкой температуре (75°-82°С), чем с другими производными 2-пропанола (90-115°С).

3. Показано, что на протекание реакции Манниха влияют размеры заместителей в положении 1,3-глицерина. Установлено, что алкильная группа экранирует вторичную ОН-группу меньше, чем диалкиламинная.

4. Впервые определена активность 1,3-диэфиров-2-пропанола, 1-диалкиламино-3 -эфиров-2-пропанола, 1,3 -бис(диалкиламино)-2-про-панола и 1,3-бис(диалкиламино)-2-пропантиола в реакции аминометилирования. Выявлено, что с увеличением степени нуклеофильности производных глицерина увеличивается выход конечных продуктов.

5. Получено и охарактеризовано 61 новое соединение на основе 1,3-замещенных глицерина, среди которых выявлены вещества, обладающие гипотензивной, спазмолитической, росторегулирующей активностью при низкой токсичности.

1. Нейланд О .Я. Органическая химия. - М.: Высшая школа. 1990-С. 333-334.

2. Пакен A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы. -М.: Госхимиздат. 1963. 963 с.

3. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. М.:Мир. 1974, 1132 с.

4. Смит В., Бочков А., Кейпл Р. Органический синтез. Наука и исскуство.-М.:Мир, 2001.-573 с.

5. Кнунянц И.Л. О взаимодействии алифатических окисей с фтористым водородом// Докл. АН СССР, 1947- Т. 55, №3-С. 227-230.

6. A.c. 878767 СССР, M.; Кл3 С. 07 301/28. Способ получения гли-цидных эфиров спиртов (Батог А.Е„ Степко О.П., Варивода А.А. (СССР) -№ 2777 991/23 04. Заявл. 08. 06.79. Опубл. 07.11.81 Бюл.№41.

7. Бурибаева З.Б. Синтез, превращения и изучение свойств некоторых моно- и диэфиров глицерина. Дис. канд. хим. наук Душанбе- 1983- 119с.

8. Ишанова Х.Х. Синтез и исследование некоторых функциональных производных пропандиола -1,2 и пропанола 2. Дис. канд. хим. наук. -Душанбе, 1986- 139 с.

9. Пансевич Коляда В,И., Галышева Т.А. Исследование в области оксидосоединений. Некоторые реакции моноалкилзамещенных глицидо-лов. // Издво АН БССР, Сер.хим.наук. -1968, №2 -С. 90-93.

10. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия, М.: Химия, 1979.-832С.

11. Ошин JI.A., Шаховцева А.Т., Красоткина Б.Е. Эпоксидирование хлористого аллила органическими гидропероксидами// Нефтехимия, 1975. -Т. 15, №2.-С. 281-285.

12. Чу Хва Чон, Ли Сан Гюн. Получение эпихлоргидрина// Хвакак на хвакак коноп. Журн. хим. и хим. пром-ть. -1962.-Т -6, №2.-С.30-36; РЖХим. 1963, 2Н4.

13. Кязимов Ш.Х., Рзаева А.С., Пономарева Г.З. Непрерывный способ получения эпихлоргидрина// Хим. пром-ть. -1973, N3 11. С, 824 825.

14. Кязимов Ш.Х., Рзаева А.С., Пономарева Г.З. Исследование некоторых закономерностей сопряженного окисления хлористого аллила// Нефтехимия. -1975, N3. С. 411-414.

15. А.с. 429055 (СССР), Кл. C07d 1/16, С 07 С53/08, №429054. Способ совместного получения эпихлоргидрина и уксусной кислоты.// С.А.Маслов и др. Заявл. 7.04.72 Опубл. 22.11.74. РЖХим. 1975, 17Н46П.

16. Пат. 405028, (Австралия) Кл.09.10, С 07с, № 405028, Со oxidation of alifati olefmes and aldehydes to give olefine oxides and organic acides/ Sorric Alexader, James Strath Заявл. 15.06.66, Опубл. 14.08.70. РЖХим. 1971,21Н50П.

17. А.с. 346303 (СССР) Кл. С 2с (07с 43/12), № 1269806 Способ получения окисей олефинов / В.А. Беляев, А.А.Петухов, З.А.Пекравская Заявл. 26.05.70. Опубл. 06.04.72. РЖХим. 1973,13Н38П.

18. Пат. 3625981, (США) Кл. 260-348, 5L, С 07 d 1/8, №3625981 Получение эпихлоргидринового спирта /Kollar Johm Заявл. 18.04.68 Опубл. 07.12.71. РЖХим. 1971, 19Н32П.

19. Малиновский М.С. Окиси олефинов и их производные. М.: Госхимиздат, 1961.-556с.

20. Пат, 25322, (Япония) Получение эпоксисоединений из олефинов/ Ватанабэ Кэйхире и др. РЖХим., 1973 IЗН40П.

21. А.с. 394368, СССР Кл, 1207/03, С 07с 17/16 №104777. Способ получения эпоксисоединений/ М.П.Хмель, М.С.Малиновский. Заявл. 23.01.73. Опубл. 20.03.79. РЖХим. 1975, 1Н58П.

22. Пат. 1549184, (Франция) Кл. С 07d №1549184, Новый способ эпоксидирования олефинов/ Mimyn Hubert и др. Заявл. 7.02.67, Опубл. 4.11.68. РЖХим. 1970. ЗН50П.

23. Kruse Walter. Epoxidation of olafms by Sodium and Osmium tetroxide// Chem. Communs. -1968, №24,- P.- 1610-1611.

24. Иоффе B.C., Бабаян E.JI., Злотник P.E. Производство глицерина. M.: НИИТЭХИМ-1985. 37 с.

25. Заявка 63-135377 (Япония) МКИ4 С07Д 301/28, В 01 J27/12/ Способ получения простых глицидных эфиров с низкими содержанием омыляемого хлора. Мацуока Хираки, Ито Ясуо; Иокка-лети гост К.К. № 61-281903. РЖХим. 1989, 23Н162П.

26. Высокоселективный метод синтеза 1-алкокси-3-хлор-2-про-панола/ Харитонова И.А., Швец В.Ф., Комаров Р.Г, и др.// Тез.докл. семин.-совещ. 4 "Потребители и производители орг. реактивов" Ярмарка-Идей, Ереван, 1990 С.28.

27. Газофазная реакция бутен-З-диола-1,2 с эпихлоргидрином/ Степанян Н.М., Варданиян В.Д., Литвинцев И.Ю. и др. //Тез. докл. семин.-совещ.4 "Потребители и производители орг.реактивов" Ярмарка-Идей, Ереван, 1990. -С.25,

28. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Органический синтез на основе глицерина, Душанбе: Маориф, 1998 - 204 с.

29. Получение глицидола и моноглицеридов./Ni Yongguan, Du Zhiyun// Shiyou huangong Petrochem Technol -1996. 25, №8. - C. 535-539.

30. Chemical Investment Holding Corp,- №206778: Заявл. 4 3.94. Опубл. 16.7.96: НПК 549/539. РЖХим. 1999, 6Н100П.

31. Продукция фирмы Shell Chemicals Europe// Surface Coat/ dut 199679 №5 -C. 210.

32. Реакционная способность и роль специфической сольватации основно-каталитических реакциях окиси этилена/Лебедов Н.Н., Савельянов В.П., Баранов Ю.И., Швец В.П.//-Теор. и экспер.хим., 1968, т.4, вып.2. — С.203-210.

33. Дымент О.Н., Казанский К.С., Мирошников A.M., Гликоли и др. производные окисей этилена и пропилена. -М.: Химия, 1976.- 376 с.

34. Ошин Л.А. Производство синтетического глицерина. М.: Химия, 1974-183 с.

35. Леонов М.Р., Маленова И.Г., Коршунова И.А. Синтез ьметил-, пропил- и изопропиловый эфиров из окиси этилена и соответствующих спиртов. Журн.прикл.химии., 1965, т.38, вып.6 - С.2324-2325.

36. Кимсанов Б.Х. Химия гидроксилосодержащих соединений. — Душанбе: ТГУ-4.2, 1983, 118 с.

37. Brey Bu Mary L. Tarrant P. The preparation and properties of same vinyl and clycidyl Fiuorocthhers // J.Am. Chtm. Soc. 1957. - v. 79, №24 p. 6533-6536.

38. Реакция изомерных фтор и метоксизамещенных оксетинов и оксаранов с гидроксил содержащими соединениями / Богуславская Л.С.

39. Буловятова А.Б., Синеоков А.П., Яровыз К.В., Этлис B.C. // журн. орг. хим. 1973, - т.1Х, вып. 2. - 296-300 с.

40. Кинетики взаимодействия хлорированных спиртов с 1-хлор-2,3-эпоксипропанол / Вьюнов К.А., Жилинская т.д., Болотов А.А., Сочилин Е.Г. // журн. орг. Хим. 1976, т.хп. вып. 7. - с. 1388-1391

41. А.С. 878767 СССР, М. кл.З с 07 301/28, Способ получения глицидных эфиров / Батыч А.Е. Степко О.П., Варивода А.А. (СССР) -№2777 991/23-04, Заявл. 08.06.79. опубл. 07.11.81. бюл. №41

42. Novak J., Antosova J. Some observation on the reaction of ethylene glycol with l-chioro-2,3 epoxypropan // collect, creche . chem. communs. — 1970.-v. 35, №4,-p. 1096-1104.

43. A.C. 745889 СССР, млк3. с 07 с 41/00, с 07 с 43-29. Способ получения 1-фенокси-3-хлорпропанолов-2/ Вьюнов К.А., Голубок Ю.О., Сочилин Е.Г. (СССР) №2422099/23-04: заявл. 19.11.76 опубл. 07.07.80 бюл. №35.

44. Беккер Р.А., Асратян Г.В., Дяткин Б.Л. Полифторированные L-окиси, содержащие трифторметилфенильную группу // журн. орг. хим. -1973. Т, ХУ. Вып. 8. - с. 1640-1644.

45. Беккер Р.А., Асратян Г.В., Дяткин Б.Л. О роли пространственных факторов в реакциях полифторированных окисей с аминами//Журн.орг.хим. 1973. - Т. ХУ. Вып. 8. - с. 1640-1649.

46. Простые галогенированные эфиры. Кинетика взаимодействия замешенных фенолов с 1-хлор-2,3-эпоксипропаном // Голубок Ю.О., Вьюнов К.А., Подзолкова О.А., Гинак А.И., Сочалин Е.Г. // Журн. орг. хим. 1979. - Т, ХУ. Вып. 10. - с. 2106-2112.

47. Сорокин М.Ф., Шоде Л.Г., Стокозенко В.Н. Катализ реакции L-окисей с фенолом третичными аминами, влияние растворителей // Журн. орг. хим. 1977. - Т, ХШ. Вып. 3. - с. 576-580.

48. Гауптман 3., Гефс Ю., Ремане X. Органическая химия. М.: Химия, 1979.-С. 832.

49. Танабе Татихей. 2,3-эпоксипропанол-1 как сырье для органического синтеза // Кабуиси Како., Polym. Process. -1981. v. 30, №7.-p. 322-325.-ржхим., - 1982, 3 н4.

50. Kleevan A., Nygner R.B., Wagner R.M. Clycid — ein vieiseitig varwend barer synthese baustein. I. Heretellung von pharmazeitischen wirkstoffen and Bioziden // chemiker zeitung. 1980. - 10 October. - s. 283-286.

51. Заявка 29474669 ФРГ. кл. с 07 D 303/20. Способ получения простых глецедиловых эфиров одно или многоатомных фенолов /Wojtech В., Kiepling Н.- j., Becker W. и др. №2947469. Заявл. 24.11.79 опубл. 4.06.81. РЖХим., 1982.

52. Розенгтулер С.М., Позамантир А.Г., Николаев А.Ф. Влияние природы растворителя на скорость реакции 1-фенокси-3-хлорпанола-2 со щелочью // Журн. орг. хим. 1969. - Т. У, вып. 2. - с. 1923-1926.

53. Швед В.Ф., Алексанян JI.B. Кинетика гидролиза 2-хлорэтанола и 3-хлор-2-окси-1-пропанола в растворах солей угольной кислоты // Журн.орг.хим. 1974. - Т.Х., Вып. 10. - 2022-2027.

54. Швед В.Ф., Флексанян JI.B. Кинетика гидролиза 1-хлор-2,3-эпоксипропана в водных растворах угольной кислоты // Журн.орг.хим. -1974. Т.Х., Вып. 10. - С. 2027-2030.

55. Piantaolosi С., Ishag K.S., Snyder F. Синтез О-алкилоксиацетонов и их производных // J. pharm. sci. 1970. - V. 59, №8. - p. 1201-1202.

56. Булацкий М.П., Карпович Г.А. Получение октадецелового эфира глицерина// Фармацевтич. журн. 1970. - №4. - С. 8-10.

57. Макоми Д. Защитные группы в органической химии. М.: Мир, -1976.-391 с.

58. Wyrick S.D, piantadosi С- Влияние модификации молекул 1,3-бис (замешенных фенокси) — пропанолов-2 и родственных производных на гиперхолестеринеческую активность // j. med, chem. — 1978. V. 21 №4. -p. 386-390.

59. Серебренникова Г.А. Исследован в области нейтральных и фосфорсодержащих альдегидогенных липидов: дис. д-ра хим.наук. М.: 1974-413.

60. Трофимов Б.А., Малышева С.Ф. Вялых Е.П. и др. Дивинилоксипропан из глицерина и ацетилена. — нов. Метод. Принципы в орг. синтеза. 4 Всесоюз. Симп. По орг. синтезу: Москва, 17-19 сент. 1984. тез. докл., М., 1984. - С.40-41.

61. Кононов Н.Ф., Островский С.А., Устынюк JI.A. Новая технология некоторых синтезов на основе ацетилена. М.: Наука, 1917. - 176 с.

62. Reppe W. Vinylierung // Ann. chem. 1956. В. 601, №1-3. - с. 81138.

63. Махантьев В.Б., Михантьев О.Н. Эфиры гликалей. Воронеж: ВГУ. - 1984. - 180 с.

64. Гареев Г.А. Изучение механизма перевинилирования спиртов винилацетатом // журн.орг.хим. 1982. - Т. жун. Вып. I. - с. 42-45.

65. Гареев Г.А. Белоусов Б.М. Синтез выниловых эфиров галоидспиртов реакцией перевинилирования // Журн.орг.хим. 1977. - Т. хш., Вып. 3. - 660.

66. Синтезы виниловых эфиров на основе глицерина / Шостаковский М.Ф., Васильев Н.П., АтавинА.С. и др. // Химия ацетилена. М.: Наука, 1968.-с. 185-187.

67. Дубова Р.И., Васильев Н.Н., Атавин А.С. Синтез 2,3-дивинилокси-1-алкоксипропанов // Химия ацетилена. -М.: Наука, 1968. 187-190.

68. Миханьтев Б.И., Миханьтева О.Н. Алиловые эфиры // Мономеры и высокомолекулярные соединения. Воронеж: ВГУ. 1969 - с. 21-24.

69. А.С. 359017 СССР кл. А 01 №5/10. Стимулятор роста растений / Миханьтев Б.И., Эрдели Г.С., Миханьтев В.Б. и др. (СССР). Заявл. 2.02.71. опубл. 23.01.73 ржхим., 1974. 2 Н535 П.

70. Мамедов Виамхал. Простые эфиры гликолей. — Баку: Азернешр. — 1966.-304 с.

71. Пат. 1178840 ФРГ, кл. 120., 19/03 (с07с). Получение эфиров многоатомны спиртов / Zimmerman R., Dathe W. Заявл. 24.08.62. опубл. 3.06.65. ржхим., 1966. 13 н. 37 п.

72. Англ. Пат. 998553 кл. 120., 19/03 (с07с). Улучшение способа получение монооксиди эфиров трехатомных спиртов / Delius N. Заявл. 18.06.64 опубл. 14.07.65 ржхим., 1966. 18 н. 36 п.

73. Черная В.И., Ковтун С.Н., Харченко Н.Г. К вопросу о синтезе простых аллиловых эфиров // Вест. Харьковск политехи. Ин-та. 1974, №8.-33-34

74. А.С. 829612 СССР кл. (с07с) 43/14, (с07с) 41/24. Способ получения а-моно- или триаллилового эфиров глицерина / Ворина Т.А., Фомина Н.В. №82612. Заявл. 22.09.78 опубл. 15.05.81 ржхим, 1981. 24 н 72 п.

75. Пат. 523787 Канада. Способ получения простых эфиров из алкоголей типа аллилового спирта и замешенных галоидных соединений карбинолов / Баллард С.А. и др. опубл. 10.04.56 РЖХим. 1957. 52344 п.

76. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. М., 1976

77. Шабаров Ю.С. Курс органической химии. М., Химия, 1998

78. Органические реакции, перевод с английского, сб. 1, М., 1948, с.399.

79. Химия липидов/Евстигнеева Р.П., Звонкова Е.Н., Серебренникова Г.А., Швец В.И.//Химия. 1983.-296 с.

80. Серебренникова Г.А. Исследование в области нейтральных и фосфорсодержащих альдегидогенных липидов: Дисс. . д-ра хим.наук. — М.: 1974.-413 с.

81. Яшунский В.Г., Ковтун В.Ю. Новые химические средства защиты от ионизирующей радиации//Усп.хим.-1985.-Т.54, №1,- С. 1226-1261.

82. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. -4.II, 1977.-С.130.

83. Заявка 3234040 ФРГ, МКИ С 07 С 43/164, С 07 С 41/18. Verfahren zur Hersttellung von Glyzerinetrern und ihre Verwendung/Kolar C.,

84. Behringwerke. N 3234040. Заявл. 14.09.82. Опубл. 15.03.84. РЖХим., 1985, 8 010П.

85. Дундене Г.В., Даукшас В.К. Синтез 1,3-бис(диалкиламино) 2 -бензилоксипропан//Укр.хим.ж. -1984.-Т.50, №11.-С. 1205-1208.

86. Заявка 3304899 ФРГ, МКИ С 07 С 43/178, С 07 С 43/23. Substituierte l-(3-iod-2-propinyloxy)-2 bzw. 3-propanole, ihre Hersttellung und ihre Verbindungen als antimikrobielle Substanzen/Gerhard W., Lehmann R., Henkel K. GaA.

87. Заявка 59-8847 Япония, МЕСИ С 07 С 93/02, А 61 К 31/21. Производные глицерина, получение и препарат на его основе/Араи Йосинобу, Ито Хироюки, Миямото Сэки; Оно Якухин когё к.к. №57196849. Заявл. 11.11.82. Опубл. 22.05.84. РЖХим., 1985, 809П.

88. Alam М., Khan M.N. Muscle re Lacing compounds synthesis of some esters and carbamates of aromatic glycerol ethere//Indian Cmem.J. -1979.-V/13, N11 .-P.25-28.

89. Etherderivate des 3-Amino-l,2-propandiols-2. Mitt.Synthese und Pharmakologische Untersuchung von N-Substituerten Derivaten des 1-Cycloalkyloxy-3-amino-2-propanole//Arch.Pharm.-1979. -V.312, N10.-P.857-863.

90. Гневашева JI.M. Синтез, превращения а-алкилтиобутанолов и изучение свойств их производных: Автореф. дисс.канд.хим.наук.-Душанбе.-1987.-20 с.

91. Пат.222004 ГДР. МКИ С 07 С 43/13, С07 С 43/173. Verfahren zur Hersttellung von l-o-Alkyl-2-o-(2,2,2-trifluorethyl)-Glycerolen/Brach with H., Langen P., Schildt J. N WP С 07 С/2591704. Заявл. 3.01.84. Опубл. 8.05.85. РЖХим, 1986, 308П.

92. Заявка 60-105650 Япония, МКИ С 07 С 93/14, А 61 К 31/135. Производные глицерина, способ получения и лекарственные препараты на их основе/Араи Йосинобу, Хаманака Нобуюки, Миямото Сэки. №58212514. Заявл. 14.11.83. Опубл. 11.05.85. РЖХим., 1986, 11012П.

93. Заявка 60-146852 Япония, МКИ С 07 С 93/06, А 61 К 103/76. Производные пропаноламина/Сайто Куниаки, Масуко Хисаку, Ямада Кадзухиса, Кодзё Кэнтаро. №59-1339. Заявл. 10.01.84. Опубл. 2.08.85. РЖХим., 1986, 12060П.

94. Заявка 60-215650 Япония, МКИ С 07 С 69/54, С 07 С 67/00. Получение эфира глицерина с акриловой или метакриловой кислотой/Хасино Сидзуо, Танабэ Татихэй. №59-70089. Заявл. 10.04.84. Опубл. 29.10.85. РЖХим., 1986, 22Н48П.

95. Кимсанов Б.Х. Химия гидроксилосодержащих соединений. -Душанбе: ТГУ, 1982, 4.1. 143 с.

96. Кимсанов Б.Х., Нимаджанова К.Н., Бурибоева З.Б. Физиологическая активность производных пропанола-2.// Докл. АН Тадж. ССР- 1981. Т 24. №8 -С. 513 -515.

97. Физиологическая активность некоторых эфиров глицерина. / Ниматова Н., Абдиразоков А., Нимаджанов К.Н., Собиров С.С., Кимсанов Б.Х.// Изв. АН Тадж. ССР. Отд. биол. наук. 1983 №1(90)-С. 69-72.

98. Глицерин в синтезе регуляторов роста растений. // Д.Л. Рах-манкулов, Б.Х .Кимсанов, С.А. Расулов, А.М.Зокиров. // Башк. хим, журн. 1999. Том 6, №4. - С. 43 - 45.

99. Производные глицерина: Синтез, свойства, области применения. / Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С., Рольник Л.З., Кимсанов Б.Х. // Обз. Информ. НИИТЭХИМ. М.: 1992 - 27 с.

100. Синтез и превращения алкоксихлорпропанолов, / Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Зокиров A.M., Куканиев М.// Мат. XII Межд. конф. по произв. и прим. хим. реакт, и реагентов "Реактив 99" Уфа - 1999. - С. 87 -91.

101. Глицерин. Методы получения, промышленное производство и области применения// Абдрашитов Я.М., Дмитрие Ю.К., Кимсанов Б.Х., Рахманкулов Д.Л. и др.-М.: Химия, 2000.-168с.

102. Синтез 1-хлорЗ-алкоксипропанонов-2/ КимсановБ.Х, Расулов С.А., Бирюкова Л.А., Исмаилова Л.А.// Журн. всесоюзн. хим. общ. им. Д.И. Менделеева. -1987.-T.XXXII, №4. С.467-468.

103. Расулов С.А., Каримов М.Б. Синтез 1-алкокси-3-диэтиламино-2-пропанонов//Республиканская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов. Тез. докл. Душанбе-1989.-С.56-58.

104. А.с. 1119303 СССР М.Кл3 С 07 0295/12, А61 КЗ 1/13. Несиметрич-ные диамины пропанола-2, проявляющие гипотензивную и курареподоб-ную активность/ Кимсанов Б.Х., Хайдаров К.Х., Ишанова Х.Х., Исмаилова М.Б. (СССР)-№3526905/23/04.-Заявлено 09.11.82.

105. Rothstin R., Binovick К. Action des amines secondories sur I'epichlorhydrine// Compt. rend. -1953. -v.236. -P. 1050-1052.

106. Расулов С.А., Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б Удобный способ синтеза несимметричных 1,3-диамино-2-пропанолов// Всесоюзное совещание "Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения". Тез. докл. -Донецк, 1990.-С.42.

107. Ohta М. The Preparation and Desulfiirization of some Unsummetrically Substited Thiiranes// J. Japan Chem. 1954. - V. 47, N3. -P. 1212-1216.

108. Schonberg A., Konig., Singer E. The Preparation and convertion the Arilepisulphides//Chem. Ber. 1967. -V. 100. - P. 767-772.

109. Панетт Л. Основы современной химии гетероциклических соединений. М.: Мир, 1971 .-3 52 с.

110. Jacobs R.L., Schuetz R.D/ Reaction of 2-Alkyioxymethyl tiiranes with Lithium Aluminium Hydride and with Secondary Amines// J.Org. Chem. 1961. - V.26, №9. - P. 3472-3476.

111. Расулов С.А., Синтез и исследования аминохлоргидринов глицерина: Дис. канд. хим. наук Уфа, 1990. 145с.

112. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Синтез эфироаминов пропандиола-1,2 и их биологическая активность// Хим. природ, соед. -1997, №5. С. 649-654.

113. Рокицкий П.Ф. Введение в статистическую генетику. Минск: Высшая школа, 1978. 448 с.