Синтез, превращения и свойства α-замещенных n-изопропилбензойной и 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ОВСЯННИКОВ ОЛЕГ НИКОЛАЕВИЧ

СИНТЕЗ, ПРЕВРАЩЕНИЯ И СВОЙСТВА а-ЗАМЕЩЕННЫХ и-ИЗОПРОПИЛБЕНЗОЙНОЙ И 4-ИЗОПРОПИЛЦИКЛОГЕКСАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТ

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических

--—

Ярославль - 2008

003163885

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный руководитель доктор химических наук,

профессор ЯГТУ Обухова Татьяна Александровна

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор ЯрГУ

им ПГ Демидова Орлов Владимир Юрьевич

кандидат химических наук, директор Института проблем хемогеномики ЯГПУ

им К Д Ушинского Смирнов Алексей Владимирович

Ведущая организация ОАО НИИ "Ярсинтез"

Защита состоится « 14 » февраля 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212 308 01 при ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу 150023, г. Ярославль, Московский проспект, 88, аудитория Г-219

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет», а с авторефератом - дополнительно на официальном сайте университета http //www ystu ru/

Автореферат разослан « Ц» января 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета д х н

А А Ильин

Актуальность работы

В современной органической химии одной из актуальных задач является разработка неординарных методов получения соединений, синтез которых затруднен с использованием обычных реакций В процессе синтеза часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда необходимо провести реакцию лишь по одному из близких по структуре фрагментов молекулы, не затрагивая остальные, которые будут участвовать в последующих превращениях В связи с этим важнейшее значение приобретает региоселективность используемых реакций Это может обеспечить появление новых синтетических подходов к соединениям разных классов К таким реакциям относится жидкофазное окисление алкилтолуолов кислородом в присутствии металлов переменной валентности, с помощью которого возможно селективное окисление метальной группы до карбоксильной в присутствии других алкильных групп Сохранение подвижного водородного атома у полученных алкилзамещенных ароматических карбоновых кислот позволяет использовать их для разработки новых методов синтеза соединений с практически значимыми свойствами, такими как биологическая активность и возможность использования в полимерных композициях

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР, проводимых по заданию федерального агентства по образованию "Исследование основных закономерностей и механизма направленного синтеза и функционализации сложных азот-, кислород- и серосодержащих органических соединений" на 2001-2005 гг (№ госрегистрации НИР. 01 2.00 102406), в соответствии с тематическим планом НИР, проводимых по заданию федерального агентства по образованию "Теоретические и экспериментальные исследования закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения" на 2006-2007 гг (№ госрегистрации НИР 0120 0 604209)

Цели работы

- Разработка методов синтеза а-замещенных и-изопропилбензойной и 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислот

- Исследование реакции радикального бромирования п-изопропилбензойной кислоты молекулярным бромом Разработка новых методов синтеза соединений с использованием реакций нуклеофильного,

электрофильного замещения и реакции элиминирования на основе продуктов бромирования

- Синтез а-замещенных изомерных 4-изопропилциклогексан-карбоновых кислот Конформационный анализ указанных соединений с использованием метода молекулярной механики

- Изучение возможных путей использования синтезированных соединений

Научная новизна

Впервые исследована реакция бромирования и-изопропилбензойной кислоты молекулярным бромом Показано, что продуктами бромирования являются 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота, л-изопропенил-бензойная кислота и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота Их строение и количественное содержание установлено с помощью методов ИК- и 5Н ЯМР-спектроскопии Для доказательства состава использовался встречный синтез Предложен путь образования продуктов бромирования с использованием квантово-химических расчетов

На основе продуктов бромирования были разработаны новые методы синтеза 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты, л-изопропенилбен-зойной кислоты и замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот с использованием реакций нуклеофильного, электрофильного замещения и реакции элиминирования

Впервые осуществлено гидрирование замещенных 4-( 1 -метил-1-фенилэтил)бензойных кислот водородом на рутениево-никелевом катализаторе РНУ-5 до замещенных 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)цик-логексанкарбоновых кислот Проведен конформационный анализ 4,4'-изопропилиденциклогександикарбоновой кислоты с использованием метода молекулярной механики

Практическая ценность

Разработаны методы синтеза а-замещенных я-изопропилбензойной и 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты

На основе 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты получены новые аминокислотные производные Фармакологический скрининг для 5 соединений класса ~№-транс- 4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот, проведенный на кафедре фармакологии Ярославской государственной медицинской академии, показал наличие достоверно

значимой противовоспалительной и противоболевой активности при низкой токсичности

На основе 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты и ¥1-транс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот синтезировано более 50 новых соединений класса амидов

Апробация работы и публикации

По теме диссертации опубликовано 2 статьи в научных журналах, 1 патент, 3 тезисов докладов на российских и международных конференциях

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях IV Международная конференция по фундаментальным наукам "Ломоносов-2005" (Москва, 2005), IX Научная школа-конференция по органической химии (Москва - Звенигород, 2006), XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 2007)

Структура работы

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической части, экспериментальной части, выводов, списка литературы и 2 приложений Работа изложена на 134 страницах, включает 9 таблиц, 55 рисунков Список литературы включает 125 источников

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез замещенных ароматических карбоновых кислот на основе реакции свободно-радикального бромирования п-изопропилбензойной кислоты

1.1 Синтез п-изопропилбензойной кислоты жидкофазным окислением и-цимола. Изучение реакции бромирования п-изопропилбензойной кислоты

На кафедре органической химии ЯГТУ разработан метод синтеза п-изопропилбензойной кислоты 2 (и-ИПБК) жидкофазным окислением п-цимола 1 кислородом в присутствии металлов переменной валентности Предложенный метод синтеза «-изопропилбензойной кислоты отвечает требованиям, предъявляемым к современным технологиям по экономическим и экологическим показателям

Х-/1 1

02, СО(ОАС)2, АСН АсОН, 90 °С

О 'Р 2

ОН

Данный способ позволяет проводить селективное окисление метальной группы до карбоксильной в присутствии изопропильной Сохранение сс-СН-связи у третичного атома углерода позволяет ввести в структуру атом галогена с помощью свободно-радикального замещения "подвижного" атома водорода изопропильной группы

Попытка использовать хлор в качестве галогенирующего агента привела к сложной смеси продуктов, идентифицировать которую не представляло возможности. Поэтому галогенирование осуществлялось молекулярным бромом.

Реакция бромирования и-ИПБК проводилась в четыреххлористом углероде при кипячении (75-76 °С) и УФ облучении Анализ реакционной смеси показал, что основным продуктом является 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота 3 При этом образуются также п-изопропенилбензойная кислота 4 и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота 5.

М V 2

,о

ОН

Вг2, СС14 кг, 75-76 «С

(2)

Вг-

<

он

кн

4

Вг-

? ОН

Состав, структура и количественное содержание продуктов реакции были определены с помощью ИК-, 'Н ЯМР-спектроскопии и встречного синтеза

Исследование методом 'Н ЯМР-спектроскопии проводилось сопоставлением характеристических сигналов для каждого продукта с табличными данными На спектре 'Н ЯМР в области слабого поля (область протонов ароматических фрагментов) находятся три пары дублетов 7,93 (д,

1,74Н), 7,91 (д, 0.52Н), 7,85 (д, 0,11Н), 7,72 (д, 1,76Н), 7,65 (д., 0,21Н), 7,56 (д, 0,50Н) Они показывают присутствие в смеси трех соединений с 1,4-расположением заместителей в бензольном кольце Следующими сигналами являются два дублета 5,52 (д, 0,25Н) и 5,20 (д, 0,25Н), которые предположительно соответствуют протонам метиленовой группы изопропенильного фрагмента Присутствие сигналов 4,65 (м, 0,10Н) и 4,30 (м , 0, ЮН), относящихся к двум протонам группы СН2Вг, говорит о наличии продукта дибромирования 5 В области сильного поля (область протонов алифатических фрагментов) располагаются сигналы метальных групп всех трех продуктов реакции для соединения 3 - 2,03 (с, 4,26Н), для 4 - 2,02 (с, 1,06Н), для 5 - 2,11 (с, 0,3 ОН)

Встречный синтез я-изопропенилбензойной кислоты был осуществлен с помощью реакции элиминирования 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты (см раздел 1 2) Структура полученного продукта была доказана ИК- и !Н ЯМР-спектроскопии Именно эти сигналы мы обнаружили и в продуктах бромирования, то есть в реакционной смеси

По интенсивностям сигналов на спектре 1Н ЯМР было определено процентное соотношение кислот 3, 4 и 5 в смеси при полной конверсии исходной кислоты, которое составляло 70,20 и 10 % соответственно

При изменении различных факторов (температуры, растворителя и бромирующего агента) в процессе бромирования и-ИПБК состав и соотношение продуктов реакции не менялись В связи с этим были предприняты попытки очистки смеси продуктов реакции бромирования В процессе двукратной перекристаллизации из четыреххлористого углерода содержание 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты увеличивалось до 90 % Остальную часть составляла и-изопропенилбензойная кислота

Проведенные исследования взаимодействия молекулярного брома и и-ИПБК позволяют выдвинуть предположение о пути образования продуктов в данной реакции Основным продуктом является 4-(1-бром-1-метилэтил)бегоойная кислота 3, образующаяся путем свободно-радикального бромирования изопропияьной группы Однако экспериментальные данные свидетельствуют о двух фактах, которые не удается объяснить с позиции данного механизма Во-первых, это образование соединения с двойной связью,' и-изопропенилбензойной кислоты 4 Во-вторых, необычно большое для классического бромирования

содержание продукта с двумя атомами брома, 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной кислоты 5, что говорит о малой вероятности его образования по свободно-радикальному механизму ввиду низкой реакционной способности С-Н-связи у первичного атома углерода.

Как известно, чаще всего соединения с двойной связью образуются в результате элиминирования галогенпроизводных Для протекания элиминирования по механизму Е2 необходимо присутствие в системе сильного основания, что несовместимо с кислой средой, поэтому в нашем случае возможен лишь механизм Е1, выражающийся двумя последовательными стадиями (3) и (4)

На первой стадии образуется карбокатион, стабилизированный присутствием бензольного кольца, но дестабилизированный за счет наличия электроноакцепторной карбоксильной группы в пара-положении Процесс его образования в результате диссоциации сильно затруднен по причине протекания реакции в малополярном апротонном растворителе (ССЦ)

Исходя из перечисленных факторов, механизм Е1 для образования п-изопропенилбензойной кислоты нельзя признать полностью обоснованным В связи с этим, нами был предпринят поиск другого возможного пути появления указанного соединения в исследуемой реакции Одним из таких путей являются реакции диспропорционирования между радикалами, присутствующими в реакционной смеси

Нами были рассмотрены различные варианты диспропорционирования между радикалами, образующимися в данной реакции Для каждого реакционного пути проводилась оценка теплового эффекта, на основании которого делался вывод о возможности протекания реакции по данному механизму При этом использовался квантово-химический метод AMI (газофазное приближение), находящий широкое применение для расчета термодинамических параметров молекул и реакций

В результате расчетов было показано, что единственным путем реакции, в котором отсутствуют сильноэндотермичные стадии, является последовательное образование я-карбоксикумильных радикалов по реакции (5) и далее их диспропорционирование (6) Стадия рекомбинации радикалов (7) может выступать в качестве конкурирующей по отношению к диспропорционированию, однако, судя по значению теплового эффекта, она является менее выгодной, чем стадия (б)

Вг" + у-—СООН -- ^-^—СООН + НВг ^

ДЙ/= -87,8 кДж/моль

2 •>-V \—СООН -"У-К У—соон + )-\ У—СООН

Щ= -19,2 кДж/моль

/ \—соон -- ноос

АН/= -6,7 кДж/моль

(6)

$ Ь—соон

(7)

Таким образом, наиболее вероятным путем образования «-изопропенилбегоойной кислоты является диспропорционирование между двумя «-карбоксикумильными радикалами Такое предположение согласуется с экспериментальными данными по бромированию метилового эфира /г-изопропилбензойной кислоты, где в результате реакции также образуется продукт с двойной связью, что было доказано с помощью ИК-спектроскопии Эти данные доказывают, что на образование продукта с двойной связью не влияет наличие карбоксильной группы в субстрате

Образование в процессе бромирования и-ИПБК продукта 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной кислоты 5, вероятнее всего, протекает по реакции электрофильного присоединения брома к и-изопропенилбензойной кислоте В то же время, тот факт, что присоединение идет не до конца и в реакционной смеси присутствует и-изопропенилбензойная кислота, можно объяснить тем, что в структуре субстрата присутствует карбоксильная

группа, проявляющая электроноакцепторные свойства, что затрудняет процесс образования промежуточного бромоний-иона

1.2 Разработка метода синтеза и-изопропенилбензойной кислоты и изучение возможных путей ее использования

Как известно, соединения, относящиеся к классу алкенов, находят широкое применение в процессах полимеризации К ним относятся и ароматические алкены, наиболее известными представителями которых являются стирол и а-метилстирол Значительный интерес представляют алкенилбензойные кислоты, так как полимеры, полученные на их основе, могут обладать специфическими свойствами

Одним из представителей ряда алкенилбензойных кислот является п~ изопропенилбензойная кислота Существующие методы синтеза этого соединения не соответствуют требованиям современных технологий по экономическим и технологическим показателям В настоящем разделе приводятся данные по разработке нового метода получения п-изопропенилбензойной кислоты дегидрогалогенированием продукта бромирования, содержащего 70% 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты, 20% и-изопропенилбензойной кислоты и 10% 4-(1,2-дибром-1-метияэтил)бензойной кислоты

При проведении реакции элиминирования в кипящем безводном этаноле с добавлением КаОН выделенные продукты не соответствовали ожидаемым структурам В связи с этим необходимо было решить задачу выбора условий реакции Литературные данные свидетельствуют, что элиминирование соединений, содержащих фрагмент вторичного или третичного галогеналкана, наиболее гладко протекает в неполярных растворителях и в присутствии мягких оснований

При проведении указанной реакции (8) в четыреххлористом углероде в присутствии триэтиламина выход и-изопропенилбензойной кислоты 4 составил 36,0%, а при использовании в качестве основания пиридина 82,0% Таким образом, наиболее подходящим основанием в нашем случае является пиридин

р. | ( С5Н^илИСгН5^

(8)

Полученная п-изопропенилбензойная кислота может быть использована в реакциях свободнорадикального присоединения аренсульфохлоридов с получением замещенных 4-(1-фенилсульфонилметилвинил)бензойных кислот Как известно, а,р-непредельные сульфоны могут использоваться в качестве мономеров для термостойких полимерных материалов, полупродуктов в синтезе биологически активных веществ и т д

В результате совместных работ с кафедрой химической технологии органических веществ ЯГТУ было проведено исследование взаимодействия и-изопропенилбензойной кислоты с аренсульфохлоридами Синтез соединения 6 проводился при эквимолекулярном соотношении реагентов в среде ацетонитрила в присутствии хлорида меди (II) и гидрохлорида триэтиламина

-вОХ! +

Х/^Л / СиС1„(С,Н<),1Ч-НС|

он

но

(9)

Присоединение аренсульфохлоридов к и-изопропенилбензойной кислоте сопровождалось одновременным дегидрохлорированием образующегося Р-хлорсульфона и единственным конечным продуктом являлся непредельный сульфон Дегидрогалогенирование аддуктов аренсульфохлоридов с и-изопропенилбензойной кислотой протекало не в соответствии с правилом Зайцева Вместо ожидаемых более замещенных винильных сульфонов образуются менее замещенные аллильные сульфоны

1.3 Синтез и функционализация 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-бензойной кислоты

Известно, что гидроксикарбоновые кислоты распространены среди природных соединений, а их модификации широко встречаются в клетках и клеточных мембранах Некоторые из них являются исходными компонентами в большинстве метаболических циклов Так, 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойная кислота была обнаружена на одной из стадий метаболического пути и-цимола в организме

В настоящем разделе приводятся данные по разработке метода синтеза 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты 7 гидролизом продуктов бромирования с содержанием 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты 90% и и-изопропенилбензойной кислоты 10% Реакция протекала при комнатной температуре в водно-щелочной среде Выход продукта составил 80%

/9 NaOH, Н,0

но-

он

,о он

(10)

С целью расширения круга производных 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты были рассмотрены пути функционализации карбоксильной группы

Реакцией ацилирования in situ с использованием N,N-карбонилдиимидазола в качестве промежуточного реагента получен ряд амидов Ь{1-9} Реакция проводилась в безводном 1,4-диоксане через образование имидазолидов, являющихся активными ацилирующими агентами

(И)

а{1-щ

При пропускании газообразного диазометана через раствор 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты 7 в ацетоне получается соответствующий метиловый эфир 9

но-

М \

7

о сн^з, (са3)со он

но-

/ ^ 9

Р

Ъме

(12)

Полученный сложный эфир может реагировать с гидразингидратом, выступающим в качестве нуклеофильного агента, превращаясь в функциональное производное этой кислоты - 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-бензгидразид 10

но-

м\

9

но-

ОМе

^^ гч-гш, н 2

10

(13)

Гидразид 10 содержит основный атом азота - нуклеофильный центр, который в дальнейшем также может быть подвергнут функционализации

1.4 Получение замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот

Продукт реакции бромирования, содержащий 70% 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойной кислоты, 20% и-изопропенилбензойной кислоты и 10% 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойной кислоты, может быть использован в реакциях, идущих с образованием новой углерод-углеродной связи К таким реакциям относится алкилирование замещенных бензолов в присутствии кислот Льюиса, протекающее как электрофильное замещение в ароматическом кольце В результате возможно получение новых веществ класса замещенных 4-( 1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот, содержащих в своем составе фрагмент 2,2'-дифенилпропана Поликарбоновые кислоты и двухатомные фенолы этого ряда могут применяться для получения полиамидных и полиэфирных смол В таких полимерах большая механическая прочность сочетается с повышенной теплостойкостью, жесткостью, стабильностью размеров, устойчивостью к ультрафиолетовым

лучам и ионизирующему облучению и др Указанные свойства полимеров связаны с наличием в их структуре ароматических колец, а также объемных фрагментов, содержащих четвертичные атомы углерода

Реакция алкилирования замещенных бензолов (14) проводилась в растворе ароматического субстрата, в качестве которого выступали толуол, о-ксилол и анизол и в присутствии каталитических количеств РеС13 В случае толуола и о-ксилола реакция протекала в течение 3 ч при температуре кипения углеводорода Алкилирование анизола проходило в более мягких условиях, при температуре 60 °С

3 * 11-13

11. Я3= СН3, И4= Н;

12: Е3= СН3, СН3;

13: К3= ОСН3> К4= Н

Следует отметить, что исходная смесь для проведения алкилирования содержала в своем составе алкилирующие агенты разных типов галоген- и алкенилбензойные кислоты Очевидно, что данные соединения на промежуточной стадии образуют одну и ту же электрофильную частицу, что в конечном итоге приводит к одному и тому же продукту

В результате реакции конденсации с толуолом, о-ксилолом и анизолом выход замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот составил соответственно 85, 80 и 70 %

1.5 Окисление метильных групп замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот

С целью расширения спектра соединений класса замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот было проведено окисление метильных групп продуктов алкилирования с образованием ди- и трикарбоновых кислот, протекающее по реакции (15)

02, Со(ОАс)г, Мп(ОАС)2, NaBr

'г>

нжн,

АсОН, 90 °С

11,14 Н;

12: Я4= СН3; 15- Я4= СООН

Окисление замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот молекулярным кислородом проводилось при атмосферном давлении в растворе уксусной кислоты, в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора Выход продуктов 14 и 15 составил соответственно 72 и 60 %

Синтезированные ди- и трикарбоновые кислоты 14 и 15 представляют интерес как мономеры для получения полимерных материалов, например, полиамидов и полиамидоимидов

2 Жидкофазное каталитическое гидрирование ароматических карбоновых кислот с одним и двумя бензольными кольцами

2.1 Синтез /я/шнс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты

В последние годы в фармацевтической промышленности все больше внимания уделяется стереохимической чистоте препаратов. Этот факт объясняется тем, что в биологических процессах пространственное строение часто играет весьма значительную роль Именно поэтому разработка новых препаратов должна включать в себя такие синтетические методы, с помощью которых можно обеспечить получение соединений, представляющих собой индивидуальные конфигурационные транс- или цис-изомеры

В целом ряде работ говорится о применении транс-алкилциклогексанкарбоновых кислот и ряда их производных, представляющих собой потенциально биологически активные препараты широкого спектра действия

В связи с этим в настоящей работе поставлена задача - разработать эффективный метод синтеза играяс-4-изопропшщиклогексанкарбоновой

кислоты {транс-А-ШШуКК), которая в дальнейшем может использоваться для получения различных производных с целью расширения спектра соединений данного класса

Очевидно, что наиболее удобным методом получения 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты (4-ИПЦГКК) является гидрирование 4-изопропилбензойной кислоты В связи с этим на кафедре органической химии ЯГТУ был разработан рутениево-никелевый нанесенный на уголь катализатор (РНУ-5), позволяющий осуществлять эффективный синтез 4-н-алкилзамещенных карбоновых кислот циклоалифатического ряда Так, при осуществлении метода синтеза 4-ИПЦГКК были взяты условия, выбранные ранее для гидрирования 4-н-алкилзамещенных карбоновых кислот ароматического ряда

2 трапе- Цис-

С транс цис ~2 3 трапе цис ~ 3 1

Реагенты и условия- (а) Н2, 10 % NaOH, Н20, РНУ-5, 140-150 °С, 3,0-4,0 МПа, (б) 10 % NaOH, Н20, 260-280 °С, 3,0-4,0 МПа, (в) кристаллизация, гексан

В результате процесса гидрирования (стадия а) образуется смесь транс-и z/ис-изомеров 4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты в соотношении 2 3, причем такое соотношение не является равновесным Для увеличения доли транс-изомера в смеси ранее был разработан процесс изомеризации при повышенных температурах и давлении Процесс (стадия б) проводили в течение двух часов при температуре 260-280 °С и давлении азота 3-4 МПа в отсутствии катализатора В результате устанавливалось конформационное равновесие с соотношением изомеров (транс- и цис-) 3 1 Последующая кристаллизация смеси изомеров при пониженных температурах (стадия в) из гексана позволила выделить индивидуальный транс-изомер Трехкратное повторение цикла кристаллизация-изомеризация (стадии б, в) позволило обеспечить суммарный выход /ярйнс-4-ИПЦГКК 80%

он

(16)

транс-16

Доказательство конфигурации полученной тран с-4-ИПЦГКК проводилось на основе анализа спектра *Н ЯМР Как известно, для протона из метановой группировки в а -положении к карбоксильной группе в трансизомере характерен сигнал триплета триплетов со сдвигом около ¿=2,00 Сигнал этого же протона для г/мс-изомера также имеет сдвиг около <5=2 35 В представленном спектре доя транс-4-ИПЦГКК присутствует только первый из указанных сигналов, характерный для транс-изомера

I '> | ) I I I ) 1 ' ' М ' ' 1 М 1 ''1 ' ' ''"'I ' ' 1 ' 1 I ' ' ' I < ' ''

40 30 20 10

2.2 Получение замещенных 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)-циклогексанкарбоновых кислот.

Особый интерес представляет впервые осуществить гидрирование ряда замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот до замещенных 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)циклогексанкарбоновых кислот Замена бензольного кольца на циклогексановое ослабляет межмолекулярное взаимодействие, приводя к снижению температуры плавления, вязкости и ряда других свойств, поэтому производные поликарбоновых кислот циклогексанового ряда с успехом могут применяться в качестве мономеров для полимерных материалов В качестве исходных веществ были выбраны 4,4'-изопропилидендибензойная кислота и 4-[1-метил-1-(4-толил)этил]бензойная кислота

Процесс осуществлялся в водно-щелочной среде в присутствии гетерогенного рутений-никелевого катализатора (РНУ-5) при температуре 180-200 °С и давлении 5 МПа с образованием замещенных 4-( 1-метил-1-

циклогексилэтип)циклогексанкарбоновь1х кислот Выход составил для 17 -75 %, а для 18 - 60 %

он

11

но х=/ он

н2,10% NaOH, РНУ-5

14

Р, Т

17-%=СН3> 18 R^COOH

■ю-кн

ОН (17)

17,18

2.3 Изучение конформационного равновесия 4,4'-изопропилиденциклогександикарбоновой кислоты

Соединение 18 содержит в своей структуре два дизамещенных циклогексановых кольца, что обуславливает возможность существования большого количества пространственных изомеров В настоящей работе было изучено конформационное равновесие этой дикарбоновой кислоты с использованием метода молекулярной механики (ММ+) Выбор данного метода расчета осуществлялся на модели 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот, конформационное равновесие которых было изучено нами ранее с помощью аддитивной схемы и метода спектроскопии 'Н ЯМР

Поиск наиболее устойчивых конформеров для рассматриваемой дикарбоновой кислоты 18 показал, что наиболее вероятным является существование трех структур

Проведенные расчеты стерических энергий конформеров Вь В2 и В3 с использованием метода ММ+ позволили определить их равновесное соотношение в смеси (табл 1) Вычисления проводились для температуры 270 °С Моделирование всех структур осуществлялось для анионной формы кислоты, так как рассматриваемый нами процесс происходит в водно-щелочной среде

Таблица 3 3 - Равновесный состав 4,4'-изопропилиденциклогексан-дикарбоновой кислоты

Метод определения соотношения конформеров Соотношение конформеров

в, в2 В3

Экспериментальные данные (ГЖХ) до изомеризации 32,0 50,6 17,4

Экспериментальные данные (ГЖХ) после изомеризации 69,9 27,5 2,6

Метод ММ+ 71,8 22,5 5,7

Экспериментальное определение состава смеси изомеров 4,4'-изопропилиденциклогександикарбоновой кислоты проводилось с помощью метода газо-жидкостной хроматографии, по данным которой в продукте реакции гидрирования присутствовали 3 фракции, которые, вероятно, соответствуют трем конформерам В], В2 и В3. На следующей стадии с целью получения равновесной смеси конформеров проводилась изомеризация в

условиях, аналогичных для ряда 4-алкилциклогексанкарбоновых кислот (водно-щелочная среда, 260-280 °С, 3-4 МПа) В продукте изомеризации присутствовали те же 3 фракции, но в другом соотношении Полученные данные показывают, что в процессе изомеризации образуется равновесная смесь конформеров При этом увеличивается содержание наиболее устойчивого конформера Вь а содержание менее устойчивых конформеров В2 и В3 уменьшается

Результаты расчета равновесной смеси изомеров 4,4'-изопропилиденциклогександикарбоновой кислоты показали, что соотношение коформеров В1; В2 и В3, определенное по методу молекулярной механики ММ+ совпадает с результатами эксперимента Исходя из этого, в дальнейшем целесообразно предпринять попытки выделения индивидуального, наиболее устойчивого транс-анти-траис-копформера Вь содержание которого в смеси составляет порядка 70 %

2.4 Синтез соединений с т/7ДНС-4-изопропилциклогексановым фрагментом и их фармакологическая активность

Одним из направлений использования транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты может являться получение модифицированных биологически активных соединений К таким соединениям могут относиться ЛМ-алкилциклогексаноилзамещенные аминокислоты, которые являются "биологически мягкими" веществами, легко разлагающимися в природных условиях, что весьма актуально в наше время постоянно прогрессирующего загрязнения окружающей среды промышленными и бытовыми отходами

В связи с этим в настоящей работе была поставлена задача получения новых Л^ирлнс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот 19 на основе синтезированной транс-А-ШЩТКК 16

8 % ГСаОН

(19)

19(6}

19(1}

19(3}

X 9(2} 11«=

Л А/

19(5} Щ=

19(4} Ке=

Н

Синтезированная ранее транс-А-Ш\ЩЖК 16 на первой стадии переводилась в соответствующий хлорангидрид, который без предварительной очистки использовался для получения тУ-ациламинокислот 19{1-6} (выход 50-60 %) по реакции нуклеофильного замещения при карбонильном атоме углерода хлорангидрида взаимодействием с аминокислотами

Для некоторых синтезированных соединений на базе Ярославской государственной медицинской академии (ЯГМА) были проведены доклинические испытания с целью определения острой токсичности, а также наличия противоболевой, противовоспалительной и антигипоксической активностей В качестве объектов испытаний было выбрано 5 соединений класса //-ациламинокислот 19. Опыты проводились на лабораторных животных (мыши, крысы)

В результате испытаний было показано, что все исследуемые вещества относятся к малоопасным и малотоксичным соединениям При изучении противовоспалительной активности показано, что все вещества превышают, либо сопоставимы по активности с препаратами сравнения (Анальгин и Диклофенак) Исследуемые вещества также обладают значительной противоболевой активностью, но не обладают антигипоксической активностью

Также для оценки проявления биологической активности с помощью программы компьютерного прогноза PASS проведен виртуальный скрининг всех синтезированных аминокислотных производных транс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты На основании данного компьютерного скрининга выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности В особенности хочется отметить, что соединения, содержащие п-изопропилциклогексаноильный фрагмент, с высокой вероятностью (свыше 90 %) обладают потенциальным противодиабетическим действием

С целью дальнейшего расширения круга производных и модификации свойств ЛГ-»г/?анс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот в настоящей работе была рассмотрена возможность функционализации карбоксильной группы соединений общей формулы 19

Амиды А'-»гракс-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот 1Щ1-42) (выход 40-80%) получены через стадию генерирования промежуточных ацилирующих агентов - имидазолидов кислот, получаемых ш situ путем взаимодействия jV-замещенных кислот 19(1-6} с N,N-карбонилдиимидазолом в 1,4-диоксане, легко реагирующих далее с первичными и вторичными аминами

20(1-42}

Анализ 1Н ЯМР спектров Ж-ти/7йнс-4-алкилциклогексаноилзамещенных аминокислот и их амидов показал, что во всех случаях 4-изопропилциклогексаноильный фрагмент сохраняет тиракс-конфигурацию (наличие сигнала около <5=2,05, имеющего триплет-триплетное расщепление, характерного для транс-юомера)

выводы

1 При исследовании реакции бромирования я-изопропилбегоойной кислоты молекулярным бромом показано, что продуктами бромирования являются 4-(1-бром-1-метилэтил)бензойная кислота, и-изопропенил-бензойная кислота и 4-(1,2-дибром-1-метилэтил)бензойная кислота Их строение, состав и количественное содержание доказаны с помощью методов ИК-, 'Н ЯМР-спектроскопии, встречного синтеза и квантово-химических расчетов

2 На основе продуктов бромирования были разработаны новые методы синтеза 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты, и-изопропенилбен-зойной кислоты и замещенных 4-(1-метил-1-фенилэтил)бензойных кислот с использованием реакций нуклеофильного, электрофильного замещения и реакции элиминирования Показаны возможные пути использования полученных веществ

3 Синтезированы /и/>анс-4-изопропилциклогексанкарбоновая кислота и замещенные 4-(1-метил-1-циклогексилэтил)циклогексанкарбоновые кислоты. Проведен конформационный анализ 4,4'-изопропилиденциклогексан-дикарбоновой кислоты с использованием метода молекулярной механики Показано, что наиболее устойчивым конформером данного соединения является транс-анти-транс-копдрормер, равновесное содержание которого в смеси составляет 70 %

4 На основе от/>анс-4-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты получены новые аминокислотные производные Доклинические испытания Ы-отранс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот показали наличие достоверно значимой противоболевой и противовоспалительной активностей при низкой токсичности

5 На основе 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензойной кислоты и ~Я-транс-4-изопропилциклогексаноилзамещенных аминокислот синтезировано более 50 новых соединений класса амидов

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1 Овсянников, О.Н. Синтез даранс-4-изопропилциклогексан-карбоновой кислоты и ее производных /ОН Овсянников, С В Красников, А Ф Бетнев, А А Карпов, Е А Никитченко // Изв вузов Химияихим технология 2006 - Т 49, вып 3 - С 17-19

2 Овсянников, О.Н. Синтез замещенных фенилизопропили-денбензойных кислот / ОН Овсянников, С В Красников, ТА Обухова, А С Данилова, Е А Никитченко // Изв вузов Химия и хим технология 2007 - Т 50, вып 4 - С 68-71

3 Красников, С.В Синтез »гршс-4-алкилциклогексанкарбоновых, ацетилароматических карбоновых кислот и их производных I С В Красников, А А Базурин, О Н Овсянников // Тез докл Междунар конф студ и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2005" - Москва, 2005 - С 223

4 Овсянников, О.Н. Синтез производных транс-А-изопропилциклогексанкарбоновой кислоты и их биологическая активность /ОН Овсянников, С В Красников, Т А Обухова, А А Карпов // Тез Докл "IX научная школа-конференция по органической химии"-Москва, 2006 -С 269

5 Овсянников, О.Н. Синтез и конформационный анализ алкил- и циклоалкилциклогексанкарбоновых кислот /ОН Овсянников, С В Красников, ТА Обухова, О А Ясинский, АФ Бетнев // Тез докл XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии в 5 т - Москва, 2007 - Т 5 - С 194

6 Патент 2279423 Россия. Способ получения транс- 4-алкилзамещенных циклогексанкарбоновых кислот /ТА Обухова, А Ф Бетнев, А А Базурин, С В Красников, О Н Овсянников -опубл 10 07 2006 Бюл №19, С 538

Автор выражает благодарность за помощь, оказанную при выполнении работы, заведующему кафедрой фармакологии Ярославской государственной медицинской академии Федорову В Н

Лицензия ПД 00661 от 30 06 2002 г Подписано в печать 10 01 08 Печ л 1 Заказ 1 Тираж 100 Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г Ярославль, ул Советская, 14 а, тел 30-56-63