Синтезы, свойства и превращения производных имидазола и его конденсированных систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АЛЕКСАНДРОВА ЕКАТЕРИНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

СИНТЕЗЫ, СВОЙСТВА И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И ЕГО КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Запорожского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Украины.

Научный консультант: академик РАЕН, доктор химических наук,

профессор Кочергин Павел Михайлович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор доктор химических наук, профессор доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна Гунар Владимир Иванович Кузнецов Анатолий Иванович

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН Российской Федерации

Защита диссертации состоится 2006 г. в ¿Г' часов на засе-

дании Диссертационного совета Д 212.120.01 в Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 117571, г. Москва, просп. Вернадского, 86.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке МИТХТ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан <

« /^Т> 2006 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 212.120.01 кандидат химических наук,

старший научный сотрудник У / Лютик Алла Игоревна

Тг/^о^г^,

Лооб/j

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Производные имидазола и его конденсированных систем - бензимидазола, пурина, имидазо[4,5-с]тиофена, имидазо[1,2-а]пуринаи пирро-ло[1,2-с]пурина содержатся в продуктах природного происхождения и выполняют важную роль в биохимических процессах, протекающих в живых и растительных организмах.

Ряд природных и синтетических производных имидазола, бензимидазола и пурина вошел в медицинскую практику в качестве эффективных лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний.

Анализ литературных данных за последние 25 лет показывает, что в ряду производных имидазола и его аннелированных (бензимидазол, пурин) и конденсированных систем с мостиковым атомом азота проводятся широкие исследования по поиску биологически активных веществ (БАВ). Найдены вещества, обладающие высоким антибактериальными антипротозойным действием (производные нитроимидазола), противовирусным (ациклические аналоги гуанозина), антилейкозным и иммуноде-прессявным действием (S-замещенные 6-тиопурина и тиогуанина) и др.

Изучению путей синтеза, химических свойств и превращений производных имидазола и его конденсированных систем посвящено большое количество работ, однако некоторые аспекты реакционой способности этих гетероциклов, в частности реакции нуклеофильного замещения 4(5)-галоген-5(4)-шггроимидазолов и 7-бензил-замещенных 2-хлор-, 2,6-дихлор и 2,6,8-трихлорпуринов, синтезы на основе 3-метил-ксантина и S-замещенных 6-тиопурина оставались малоизучеными.

Этим вопросам химии производных имидазола и имидазолсодержащих гетероциклов посвящено наше синтетическое исследование, направленное на поиск БАВ, разработку новых простых методов получения ряда лекарственных препаратов, совершенствование химической технологии некоторых существующих производств медпрепаратов, гормонов роста растений и тонких органических реактивов.

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Запорожского государственного медицинского университета по проблеме «Синтез новых функциональных замещенных пяти-, шестичленных и аннелированных азагетероцикличе-ских систем и их биологическая активность». Шифр НИР: ВН: 10.06.0021.87, 10.06.0000.89, ИН 15.00.05.96, ИН 15.00.02.01, ИН 15.00.02.02, ИН 15.00.02.03, ИН 15.00.02.04 (№№ гос. per. 6011575, 01870029783, 01890012524, 0191012524, 0101U003305).

Цель и задачи исследования. Основной целью является создание теоретической и экспериментальной базы направленного синтеза БАВ на основе фундамен-

тальных исследований химических реакций в р паи его

конденсированных систем, изучение свойств и превращений полученных соединений.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- Разработать препаративные методы синтеза новых производных имидазола и его конденсированных систем, содержащих фрагменты биологически активных молекул и групп, на основе реакций 4{5)-нитро-5(4)-хлор(бром)имидазолов, 2-хлор-, 6-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8 -трихлор-7-бензилпуринов с нуклеофилами;

- осуществить синтез эфиров и амидов 1 -апкил(1 Д-диалкил)-4-аминоимидазол-5-кар-боновых кислот, сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазсгаа, гидразидов и гид-разонов гидразидов бензимидазолил(пуринил)гиоуксусных кислот, содержащих кан-церолитические группировки;

- осуществить синтез 4-нитроимидазолил-5-СН-кислот и изучить их свойства и превращения;

- разработать препаративные методы получения биологически важных 6-(нитро-имидазолил)тиопуринов;

- на основе 3-метилксангина разработать комплексную схему совмещенного получения ряда производных пурина, относящихся к группе тонких химических реактивов, медицинских препаратов и гормонов роста растений;

- разработать новые препаративные методы синтеза труднодоступных ^-замещенных гуанина, Ы^-замещенных аденина, 9-алкилгуанинов и их Ы2-замещенных без примеси 7-алкилизомеров;

- разработать препаративный метод получения 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина и исследовать некоторые свойства этого соединения;

- Осуществить синтез новых три(тетра)циклических систем с мостиковьгм атомом азота - тиазоло[2,3-1]- и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пуринов;

- разработать новый метод получения 7-замещенных 7,8-дигидротиазоло[2,34]пу-рина;

- изучить химические и биологические свойства полученных соединений.

Научная новизна. Впервые систематически исследован широкий круг реакций 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитро-5-хлор(бром)имидазолов и их 4-галоген-5-нитро-изомеров с О Б-, И- и С- нуклеофилами, 7-алкил(аралкил)замещенных 2-хлор-, 6-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов с >1-, О- и Б-нуклеофилами, 4-нитро-5-тио- и 5-нитро-4-тиоимидазолов с электрофилами , 6-тиопурина с а- галогенкарбо-нильными соединениями и последующая циклизация промежуточных 6-(2-ацил-алкил, 2-оксоциклоалкил)тиопуринов, в результате которых разработаны оригинальные методы синтеза ряда новых производных имидазола, пурина и не описанных в

литературе конденсированных систем с мостиковым атомом азота - тиазоло[2,3-1]- и

7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пуринов;

- впервые изучены реакции 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с аминокислотами, ацилзамещенными аминофенолов и аминоспиртов, нафтолами, эфирами ацетоук-сусной и циануксусной кислот;

- исследованы и сравнены три препаративных метода синтеза 6-(нитроимида-золил)тиопуринов: реакцией 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6-тиопурином и его 2-, 7- и 9-замещенными; реакцией 4(5)-нитро-5(4)-тиоимидазолов с 2- и 2,7-замещенными 6-хлорпурина и алкилированием 6-(нитроимидазолил)тио-пуринов по положению 9 пуринового ядра галоидными соединениями, диалкил-сульфатами и эфирами арилсульфокислот;

- изучены химические свойства иммунодепрессивного препарата азатиоприна -

6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурина - гидрирование до 4-амино соединения, алкилирование по положениям 7 и 9 пуринового ядра, гидролитическое расщепление по связям С6-8 и 8-С5-имидазольного кольца;

- изучены методы введения и снятия бензильной защиты в положении 7 пуринового ядра, в том числе с одновременным каталитическим дехлорированием хлор-производных 7-бензилпурина без затрагивания других физиологически активных группировок, открывшие новые простые пути синтеза ряда труднодоступных или неизвестных ранее производных пурина;

- впервые исследованы реакции нуклеофильного замещения 6-гидрокси-2-хлор- и 2,6-дихлор-7-бензилпуринов с аминами и аминокислотами и последующее гидрирование промежуточных Ы2-замещенных 7-бензил-6-гидрокси- и N'-замещенных

7-бензил-2-хлорпуринов, позволившие разработать новые препаративные методы синтеза Мг-замещенных гуанина и Т^6-замещенных аденина, в том числе гормонов роста растений - кинетина и бензил аденина;

- впервые исследована реакция кватернизации 7-бензилгуанина и его N ^замещенных галоидными алкилами, диалкилсульфатами и эфирами арилсульфокислот, при этом получены неизвестные ранее четвертичные соли 9-алкил-2-амино-7-бензил-6-гидроксипуринов, а из них - пуринийбетаины; каталитическим дебен-зилированием этих соединений разработан новый способ получения 9-ал-килгуанинов и их К2 -замещенных, исключающий образование 7-алкилизомеров;

- разработаны препаративные синтезы 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина хлорированием 7-бензил-2,6-дихлорпурина и реакцией 7-бензил-З-метилксантина с пятихло-ристым фосфором и хлором; установлено, что в молекуле этого соединения, в отличие от 2,6,8-трихлорпурина, наиболее реакционноспособным является атом

хлора в положении 8, на втором месте - в положении 6 пуринового кольца; выявление этой закономерности позволило использовать 7-бензилтрихлорпурин в препаративных целях для нового синтеза медпрепарата этадена - гидробромида 6-амино-8-(2-гидроксиэтиламино)пурина;

- гидрированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов разработан новый метод синтеза пурина - ценного химического реактива;

- изучена не описанная ранее реакция 6-тиопурина с р-хлор- и ю-хлоралкиларил-кетонами, при этом получены 6-(2-бензоилэтил)- и 6-(4-бензоилбутил)тиопурины; изучены некоторые свойства синтезированных соединений - алкилирование по положению 9 пуринового ядра, гидролиз по С^-в и Б-СНг связям;

- осуществлен синтез не описанных в литературе 6-формилметил- и 6-(2-ок-социклогексил)тиопуринов, обнаружена и изучена кольчато-цепная таутометрия этих соединений;

- изучена циклодегидратация 7-гидрокси-7,8-дигидротиазоло [2,3ч]пурина и 6-[(2-ок-соалкил(аралкил, гетаралкил, карборанил)]тиопуринов под действием хлорокиси фосфора, при этом разработан препаративный метод синтеза не описанной в литературе гетероароматической системы с общим атомом азота - тиазоло[2,3м]пурина и ее 7- и 7,8-замещенных; по аналогичной схеме получена новая тетрациклическая система 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пурин;

- изучена циклизация 6-(2-гидроксиаралкил)тиопуринов под действием хлористого тионила, при этом разработан новый метод синтеза 7-замещенных 7,8-дигидро-тиазоло [2,3ч]пурина;

- в ряду пурина обнаружена новая реакция - при взаимодействии 7-метил-6-тио-2-хлорпурина с пиперидином, наряду с 7-метил-2-пиперидил-6-тиопурином, образуются 7-метил-2,6-дипиперидил- и 7-метил-2,б-дитиопурины; обсужден вероятный химизм этой реакции;

- осуществлен целенаправленный синтез БАВ в ряду производных имидазола и конденсированных имидазол-, бензимидазол- и пуринсодержащих систем с мос-тиковым атомом азота; в результате широких биологических исследований найдены соединения, которые по активности превосходят аналогии препараты-эталоны. Научная новизна нового высокоактивного иммунодепрессивного вещества 2-амино-6-(1-этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурина защищена патентом РФ.

Практическая значимость работы:

- впервые разработаны препаративные методы синтеза большого ряда новых производных имидазола, пурина и их конденсированных систем с мостиковым это-

мом азота - 3,4-дигидро-2Н-имидазо(бензимидазо)[2,1-Ь]-1,3-тиазинов, 2,3-ди-гидроимидазо[1,2-^ксантина, 7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина и неизвестных ранее тиазоло[2,3-1]- и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-Цпуринов, среди них найдены Б АВ;

- разработаны направления практического использования синтезированных соединений для получения на их основе БАВ, медицинских и агрохимических препаратов, тонких химических реактивов;

- на основе промышленно доступного 3-метилксантина разработана и экспериментально апробирована комплексная схема совмещенного получения ряда химических реактивов и полупродуктов тонкого органического синтеза - аденина, ги-поксантина, гуанина, пурина, 7-бензилзамещенных 3-металксантина, 2-хлор-гипоксантина, гуанина, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов, медицинских препаратов - аденина для инъекций, этадена, меркаптопурина, тиогуанина, азатиоприна и тиамиприна, гормонов роста растений - кинетина и N 6-бензиладенина; комплексная схема позволяет значительно сократить общее количество химических стадий и упростить аппаратурную схему технологических процессов по сравнению с синтезом каждого из них по описанным в литературе методам;

- на основании компьютерного прогноза по программе PASS, в сочетании с экспериментальным изучением около 200 оригинальных соединений, найдены вещества, обладающие высоким противоопухолевым, иммунодепрессивным, иммуностимулирующим, противоязвенным, аятисекреторным, гепагозащитным, антибактериальным и противогрибковым действием; в ряде групп выявлена связь «структура-активность», что позволяет проводить целенаправленный синтез новых высокоэффективных БАВ.

На защиту выносятся следующие положения:

- экспериментально разработанные препаративные методы получения производных имидазола и имидазолсодержащих конденсированных систем;

- экспериментальные данные о реакционной способности полученных соединений;

- данные о биологической активности новых соединений;

- пути практического использования результатов исследования.

Личный вклад автора в диссертацию. Диссертация представляет собой обобщение результатов исследований, полученных автором лично. На всех этапах выполнения работы автор определял цель и задачи исследования, пути их реализации, осуществлял планирование, исполнение и обсуждение результатов химических и биологических экспериментов, интерпретацию и обобщение полученных результатов, формулирование основных положений и выводов, которые выносятся на защиту.

Соавторами опубликованных работ по теме диссертации являются научный консультант и научные сотрудники, с которыми проводились совместные исследования.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях, съездах и конгрессах: Всесоюзной научной конференции «Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке» (Томск, 1991 г.), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (г. Черноголовка, 1991 г.), Всеукраинского симпозиума с международным участием «Биохимия стресса и пути повышения эффективности лечения заболеваний стрес-сорной природы» (Запорожье, 1992 г.), Украинской конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 1997 г.), XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998 г.), V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998 г.), V Национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 1999 г.), Всеукраинской научно-практической конференции «Вчеш Украши - впчизнянш фармацй» (Харьков, 2000 г.), Республиканской научной конференции «Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины» (Харьков, 2000 г.), Научно-практической конференции «Сучаст проблеми фармацевтично! науки 1 практики» (Харьков, 2001 г.), XIX Украинской конференции по органическому синтезу (Львов, 2001 г.), Всеукраинской научно-практической конференции« Сучаст технологи оргашчного синтезу та медично! х1мц» (Харьков, 2003 г.), Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 2003 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Створення, виробництво, стандартизащя, фармадоекономша лшарських засобш та бюлолчно активних добавок» (Тернополь, 2004), VI Национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 2005 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 37 научных статьях, 1 патенте РФ и 24 тезисах докладов на конференциях, конгрессах и съездах.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста, включает введение, 4 главы: I. Обзор литературы (посвящен реакциям нуклеофильного замещения атома галогена в ряду галогенпроизводных имидазолаи его аннелированных систем); II. Обсуждение экспериментальных результатов; Ш. Экспериментальная часть; IV. Биологическая активность синтезированных соединений и пути практического использования результатов исследования, выводы, список литературы (407 наименований), приложения 1 и 2, содержит 88 таблиц и 5 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В качестве исходных веществ нами применялись нитрогалоген-, нитромеркап-то- и нитрокарбоксипроизводные имидазола 1-38, 2-тиопроизводные бензимидазола 39, 40, б-хлор- и 6-таопронзводные пурина 41-53, З-метилксантин 54 и его калиевая соль 54а, а-галогенкетоны 57-75 и ю-хлорвалерофеноны 77-82.

На1-г-ы—Я ОгИ-п-К-Я ХЯ-Г—Ы—К 02М-г-—II (ЛюС-т—И-К ^ТГ^Г"11

ТЬ1' О-*' Х^1 Гь*1 Дь*'

ОгИ-^Ы На1—N ОгМ-1—N Хв-^ О^-11-^ К N

1-1« 17-1» 20-25 26 27-34 35-38

К = Н,А1к;К'-Н,АИс,А1а!к,СН2СНгОН,СН2СООН;Х-Ка,>Ш4; Я,Я',Я2-Н,А]к Я-ЦАЯ^Я1 = Н, А1к, БН;

На1 = Вг, а Я2 = Н, А1к, Ш2, СН2ОН,

ОВД Иц Я3 - Н, С1Ч, РЬ

I | С1 с,

„XXX

з»,« 41-47 48,49 А' 5М2 53

Я = Н, Ме; Я - Н, С1, >Ш2, ЫНРЬ, Я = Н, С1; Я1 = Ме; Я-.С^К'-Ме; Я1 = СН;СООМе ММеь М-шшериднл,

К-морфопил; Я' = Н, Ме

и

________^ I. .

I

Ме

54,54а (К соль)

Ш

О Я' II I Я— С—СН—На1

57-75

Я = А1к,Аг,На, Н3СС—(:СН2;

ЬюНю Я® = Н, Ме; На1 * Вт, С1

СННгОд-

Л

К'

77-82

Я1 = Н, ОМе, СМе,;

Я2 = Н, Ме, ОМе, ОН, а; Я' = Н, СМе,

Большинство этих соединений было получено по описанным в литературе методам. Производные имидазола 3,15,16,22,24, 25,35, пурина 45-47 и валерофенона 81, 82 синтезированы нами впервые.

При синтезе не описанных в литературе 2-арил(цгаслоалкил)амино-замещенных 7-метнл-б-тиопурина 45-47 взаимодействием 7-метил-6-тио-2-хлорпу-рина 44 с анилином, пиперидином и морфолином при нагревании в ДМФА бьшо показано, что эта реакция протекает неоднозначно. Наряду с основными продуктами реакции 45-47 (выход 24-31%) установлено образование побочного вещества -7-ме-тил-2,6-дитиопурина 55 (выход 27%), а в случае пиперидина обнаружен третий продукт - 7-метил-2,6-дипиперидинопурин 56. Превращения соединения 44 в реакции с пиперидином, а также встречные синтезы соединений 55 и 56 из дихлорида 51 по описанным в литературе методам представлены на схеме 1.

Схема 1

9

С Гц-, -К—V

n 4„ n

|С5н,0ын

+ \_/ N N

•Ы—Ме С,Н]0КН

СГ N Ы' 51

2.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимндазолов

2.2.1. Реакция с аминокислотами

Реакция галоген- и нитрогалогенимидазолов с аминокислотами в литературе не описана Нами исследована реакция 1-метил-4-нитро-5-хлор-, 5-бром-1,2-ди-метил-4-нитро-и 1-метил-5-нитро-4-хлоримидазолов 2, 5, 17 с рядом алифатиче-

ских и ароматических аминокислот, таких как глицин, валин, /?-аланин, у-аминомасляная, 4-аминофенилуксусная, 2- и 3-аминобензойные кислоты.

Эта реакция легко протекает при нагревании в воде или в и-бутиловом спирте в присутствии КОН и приводит к образованию соответствующих И-имид-азолилзамещеяных аминокислот 83-88 (выход 65-80%). Лишь в случае антраниловой кислоты ее пришлось проводить в условиях реакции Ульмана. Выход кислот 89, 90 составляет 63-72%. 1-Метил-5-нитро-4-хлоримидазол 17 реагируете антраниловой кислотой без катализатора и приводит к кислоте 91 с выходом 61% (схема 2).

Схема 2

^N-11-Ь1-Ме Я'МН, -Ы-Ме НООСС6Н,М<г2 _ г-НООСС^НН-ц-N Ме

и Н2О.КОН 0,М-\ Л—И АшОН, №11С03, Си2С1, О,N-4, ^—К

N N 2 ^Ы

83-98 2,5 89,90

-у-Ме ноосс^н.кнгг ^ 02Ы-1|-К—Ме

Апюн^жсо, г-ноосс^нк-'к^

17 91

X = а (2), Вт (5); Я = Н (2, 83, 85-89 , 91), Ме (5,84, 90); Я1 = СН2СООН (83,84), (СНЩзСООН (85), (СВДзСООН (86), ^МСЩСООН (87), З-СУЬСООН (88), г-ОДСООН (89-91)

Были изучены некоторые свойства полученных имидазояиламинокислот, в частности этерификация имидазолилантраниловых кислот 89-91 (схема 3).

Схема 3

2.МеООС-С6Н4«Ч-г-М—Ме

XX

92,93

(1;Ы—с-Л—Ме

г-й'оос-СйН.^—<1 л , I, N

ОгМ—5-Н—Ме

2-Я|00С-С6Н,Ш-

<гХ

к,со,

Ч—в-N

•V

94,95

Я = Н (92), Ме (93); Я1 = Ме (94), Й (95)

Проведенные опыты свидетельствуют о том, что алкилирование 1Ч-нитро-имидазолилантраниловых кислот 89-91 как диметилсульфатом, так и галоидными алкилами протекает по карбоксильной группе с образованием сложных эфиров 9295, не затрагивая свободную МН-группу в боковой цепи.

Состав и строение имидазояиламинокислот и их эфиров 83-95 подтвержден данными элементного анализа, ИК-, *Н ЯМР- и масс- спектров, а их индивидуальность - методом ТСХ.

2.2.2. Реакция с СН-кислотами

Нами подробно изучена реакция 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитро-5-хлор-(бром)имидазолов 2, 5-7, 9 с этиловыми эфирами малоновой, ацетоуксусной и циа-нуксусной кислот, в результате которой разработан препаративный метод получения эфиров 4-нитроимидазолил-5-мапоновой ( ацетоуксусной, циануксусной) кислот 96-106.

Реакция протекает до конца при применении 2 моль натриевых производных исходных СН-кислот на 1 моль нитрогалогенимидазолов. В результате переметалли-рования образуется легко разделимая смесь натриевых солей более сильных 4-нитроимидазолил-5-СН-кислот и наполовину регенерированных исходных эфиров карбоновых кислот. Подкислением водных растворов до рН 5-6 выделяют свободные соединения 96-106 (выход, в основном, 70-85%) (схема 4).

Схема 4

п-я—г

N

А

23-7,9

■NO,

R

I

2NaCHCOOEt ш

-NaX

-R2CH,COOEt

-NO,

А~Х/

^N CNa

COOEt

HCI

N—p. R1—1 J—I

N

A

96-106

CH-R COOFt

X = О (i, 6,7,9), Br (5); R = Meрб,97,101-103,105 ),Et(98),Pr{99),i-Bu(100,106); R'=H(96, 101,103,104), Me (97,98,102,105),Et(99), i-Pr 000,10ft RJ - COOEt (96-100 ), COMe (101, 102), Oí (103-106)

Нами были изучены некоторые свойства и превращения полученных соединений - гидролиз имидазолилмалоновых эфиров 96, 97 до имидазолилуксусных кислот 107,108, зтерификация кислоты 107 до эфира 109 и синтез из него к-бутиламида 110 и гидразида 111 (схема 5).

Схема 5

96,97.

Н,0

HCI, 100 °С

Х~Г°2

Ае

.JCX

N file

N02

CHjCONHBU

BuNH;

N--¡r-N02

A1

ЕЮ№НС1

N Me

CHjCOOH

N-1—

109

107,108

H;NN'H;-H;Q

XX1

N I

Me

n lie

109

•NO,

THiCONHNH,

•NOj

ch,c:ooei

R1 = H (96,107,109-111), Me (97,108)

Кислотное и кетонное расщепление имидазолилацетоуксусных эфиров 101, 102 протекает с образованием кислоты 107 и неизвестных ранее кетонов 112, ИЗ.

Кетон 112 охарактеризован фенилгидразоном 114. Кислота 107 была идентична с образцом этого соединения, полученным кислотным гидролизом эфира 96 (схема 6).

Схема 6

Ч ¡rN°2 ОН-

N CHCOONa I I

Me COMe

гр°! Тм^mr hp'0'

¡T^CHCOONa T^CHC

¿-A"0"

40 Me

HjO

1T!

R'-^N-^CH,,

HjO

¿e

-Я--

ДА

N03

CHCOMe I

COOH

-CO,

—п—

R'-^N-^CI

Ae

'N02 PhNHNH,

H2COMe

ГТ

"N" CH2C—Me Mc NNHPh

112,113 1,4

R' -H (101,107,112,114), Me(102,113) При каталитическом гидрировании эфиров, амидов и кетонов - производных 4-нитроимидазола 96,97,109,110,112 в присутствии палладиевого катализатора при комнатной температуре получены недоступные ранее эфиры, амиды и кетоны - производные 4-аминоимидазола 115-119 (схема 7).

Схема 7

,ХХ

•no2

г>2

pd/c, 20 "с

Me

96,97,109,110,112

XX

I

Me

115-119

■nh,

R1 = Н (96,109,110,112,115,117-119 ), Ме (97, 116); R2 - CH(COOEt)2 (96,97,115,116), CHjCOOEt (109,117), CH2CONHBu (110,118), CHjCOMe (112,119)

Состав и строение соединений 96-119 подтверждены элементным анализом и спектральными характеристиками, а их индивидуальность - методом ТСХ.

2.2.3. Реакции с О- и ОД-нуклеофилами

Нами изучена реакция 1-метил-4-нитро-5-хлоримидазола 2 с 4-нитрофенолом, а-и Днафтолами и 8-гидроксихинолином. Этот процесс легко протекает в воде в присутствии эквимолярного количества КОН при температуре 70-80°С. Выходы 5-арил(гетарил)окси-1-метил-4-нитроимидазолов 120-123 составляют 70-75% (схема 8).

Схема 8

CI—п— N-Me RO—rr-N-Me

N-i-N К0Н-Н20 o5N-L^

o2n-

o2n-

120-123

R- 4-CbNCsH,(120), I-нафтил (121)Д-нафтил (122), 8-хинолил (123)

Реакция нитрохлоримидазола 2 с 2-, 3- и 4-амииофенолами в воде в присутствии КОН и 1-алкил(бензил)-2-алкил-4-нитро-5-хлор(бром)имидазолов 6, 9, 14 с ами-носпиртами (2-аминоэтанол, 3-аминопропанол) в избытке самого аминоспирта при 70-80°С приводит к образованию N 5-замещенных 5-амино-4-нитроимидазолов 124132 (выходы 65-90%), то есть реакция протекает по более нуклеофильной аминогруппе (схема 9).

Б

127-132

X = С1 (6,9), Вг (14); Я = Е1 (6,127,130), ¡-Ви (9,128,131), РЬСН2 (14,129,132); Я' = Ме (6,127,129,130,132), ¡-рг (9,128,131); п = 2 (127-129 ), п = 3 (130-132 )

Нами впервые было установлено, что такое направление реакции нитрогалоге-нимидазолов с аминофенолами и аминоспиртами можно изменить, снизив нукле-фильность аминогруппы, например, введением ацильного заместителя. Так, реакция нитрохлоримидазола 2 с 4-ацетиламинофенолом в воде в присутствии КОН при 80°С приводит к образованию 5-(4-ацетиламинофенил)окси-1-метил-4-нитроимидазолу 133 (выход 80%). В близких условиях взаимодействием нитрохлоримидазола 2 с 2-бензоиламиноэтанолом в ДМФА в присутствии получен 5-(2-бензоил-

амино)этокси-1-метил-4-нитроимидазол 134 (выход 79%) (схема 10).

Схема 9

2-он (124), з он (125): 4-он (126)

Б

124-12«

Схема 10

4-МсСОМ|С,,Н,ОН

н,о КОН

2

РЬСОМЩСН;)^»

ДМФА, N84

-ОСН2СН,ЧНСОРЬ

133

134

Состав и строение полученных соединений 120-134 подтверждены химическими и спектральными методами исследования.

На схеме 11 приведена фрагментация молекулярного иона 5-(4-ацетил-аминофенил)окси-1-метил-4-нитроимидазола 133.

н,с-£-нм—СНз I

Схема 11

021Ч N

«Л?

т/г127

^ м* 276 „зс-г^-^Х!

\

сн2"00

|- NN02

] 5-к-сн,

N т/180

'о n шле 108

т/197

2.2.4. Синтез эфиров и амидов 4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот на основе нитрогалогенимидазолов

Целью нашего исследования явился синтез эфиров и амидов 4-амино-имидазол-5-карбоновых кислот, содержащих канцеролитические группировки.

Промежуточные эфиры 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 141-146 были получены из 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитро-5-хлор(бром)имидазолов 2,5-11. Выходы 2-гидроксиэтиловых эфиров 141,142 60-93%, диимидазолилгаишлевых эфиров 143, 144 20-24%. 2-Хлорэтиловые эфиры 145,146 синтезированы двумя методами - реакцией хлорангидридов 135, 139 с 2-хлорэтанолом и встречным синтезом из эфиров 141,142 и тионилхлорида (выход 57-86%) (схема 12).

Схема 12

-М-Л N0—г-^-Н» НООС—г-м-л

-М О,!*—1—N 0,И—^N

02Ы-2,5-11

с10с—нооъсьоос—

ЮС!, \ „. В<ХСНД)ЯН " 1

I, ч—К к—N —Г-ШЩ1 НЛииС-г—-Г4—Я

П-нг^а» Т/Н'

О^——N N N—'—N02 о^—N

,ю-,4в 1*1,142 ,43, 144

эось

с1(н2с)2оос—г-м-и

НО|СН^_. |

I—N

' 145,14«

К - Ме (2, 5, 27Д8, 135, 136, 141, 143, 145), й (6), Рг (7, 29, 137), Ви (8, 30, 138), 1-Ви (9, 31,139,142,144, 146), Ат (10,32,140), ьАт (И); Л' = Н (2, 27,135,141,143,145), Ме (5,6,28,13«), Е1 (7,29,137), Рг (8,30, 138), 1-Рг (9,31,139,142,144,146), Ви (10,32,140), 1-Ви (11), X - С1 (2, 6-11), Вг (5)

Индивидуальность соединений 141-146 подтверждена методом ТСХ, а их состав и строение - данными элементного анализа, ИК-, 'Н ЯМР- и масс-спектров, а также встречными синтезами соединений 145,146.

При взаимодействии хлорангидридов 135-140 с аминоэтанолом и 2-диэтил-аминоэтиламином в бензоле при комнатной температуре или без растворителя при 50-55°С были получены амиды 147-152,157 (выход 58-85%) (схема 13).

Кроме спектральных методов доказательства структуры соединений 147-152 нами проведены встречные синтезы соединений 147,151 (выходы 85-89%) из метиловых эфиров 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 33,34 и 2-аминоэтанола.

Наличие свободной группы ОН у соединений 147-152 подтверждено реакцией с БОСЬ, в результате которой получены 2-хлорэтиламиды 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 153-156 (выходы 73-92%) (схема 13).

Схема 13

?

Л-|-СООСН2СН2М)2

I

N—я—СОС1

К

I

М-Ч-СОМНСНгСНгОН

вось

? т

N—п—СООМе Н—п—СОЫНСНгСН^!

И-Л-ЫОз м-1-»

чГ

N02 N-"-N0]

33, Я 1530156 К

I

N—Ч^Ог 157

И - Ме (33,135,136,147,148.153,154), Рт (137,149), Ви (138,150,155), ¡-Ви (34,139,151, 15«, 157), Аш (140,152); Я1 = Н (33,135,147,153), Ме (148,154), Е| (137,149), Рг (138,150, 155), ¡-Рг (34,139,151,15«, 157), Ви (140,152)

Заключительным этапом этого раздела явилось исследование каталитического гидрирования полученных эфиров и амидов 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот до соответствующих аминов. Эта реакция легко протекает в среде низших спиртов при атмосферном давлении водорода и комнатной температуре в присутствии катализатора 5% палладия на угле. Так, из эфиров 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 142, 145, 146 были синтезированы 2-гидроксиэтиловые и 2-хлорэтиловые эфиры 1-ап-кил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот 158-160 (выход 50-90%).

Аминосоединение 160 было получено также встречным синтезом - реакцией соединения 158 с SOCl2 в бензоле (выход 80%) (схема 14).

Схема 14

R—N-¡]-СООСН3СН2ОН R—N-¡рСООСН,СН2С1

142-&Г R'-k i-NH3 R'-k JLNH2 I45-14é

N N

158 159,160

R = Me (159), ¡-Bu (158,160), R1 = H (159), i-Pr (158,160)

В аналогичных условиях протекает реакция гидрирования 2-гидрокси(2-ди-этиламино)этиламидов 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 147-149,151, 152,157, приводя к образованию 2-гидрокси(2-диэталамино)этиламидов 1 -алкил( 1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот 161-166 (выходы 60-92%) (схема 15).

Схема 15

R

147Ш1Д11Л "2 '"""У-П—CONHCH2CH,OH н N-^CONHCH.CH.NCl,

Pd/C ,Л Л |57~

N—т—CON N—I—NH,

Я N ^2 М/С

161-16?

16«

R = Ме (161,162), Рг (163), ¡-Ви (164,166), Аш (165); Я' = Н (161), Ме (162) Е1 (163), 1-Рг (164,166), Ви (165)

Строение полученных аминосоединений 158-166 подтверждено данными элементного анализа, ИК-, УФ-, 'Н ЯМР - и масс-спектров.

2.2.5. Синтез сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола

С целью поиска эффективных противоопухолевых средств нами осуществлен синтез ряда сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола 167-172. Эти соединения были получены взаимодействием гидрохлорида 4(5)-гидроксиметилимидазола 36 с хлорангидридами карбоновых кислот.

Теоретически реакция гидрохлорида 36 с хлорангидридами карбоновых кислот могла протекать с образованием пяти соединений: №ацил-, 0,Н-диацил- иО-ацил-производных гидроксиметилимидазола структуры А-Д (схема 16).

Схема 16

R0C-N-a R0C-N-т-CHflH ROC—N-a ROC—N-j—CHjOCOR

^K^CHjOH N Nl^SîHjOCOR ТГ

T3L

j • HCI

N CHjOH N CH2OH H CK2OCOR

H

Si Д, 167-172

R = CH2CI (167), Bu (168), 1-Bu (169), PhCH=CH (170), 3,5-(02М)2СбН3 (171), 4-(С1СН2СН2)2ЖУ&,СН2 (172-2HC1)

В разработанных нами условиях реакция гидрохлорида 36 с хлорангидридами карбоновых кислот при 70-100°С протекает с образованием соединений структуры Д - гидрохлоридов сложных эфиров 4(5)-гидрокснметилимидазолов 167-172 (выход 64-95%).

Индивидуальность соединений 167-172 подтверждена методом ТСХ, а их состав и строение - данными элементного анализа, ИК-, 'Н ЯМР- и масс-спектров, а также встречным синтезом эфира 168, основанном на реакции гидрохлорида 4(5)-хлорметилимидазола 37 с серебряной солью валериановой кислоты. Образцы соединения 168, полученные двумя методами, были идентичными (схема 17).

Схема 17

1« 37

2.2.6. Реакция 4(5)- галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6- тиопуринами -синтез нитроимидазолилпуринил сульфидов

Известен 6-(1-метил-4-шггроимидазолил-5)тиопурин ( азатиоприн) - иммуно-

депрессант, применяемый при пересадке органов и для лечения ряда аутоиммунных заболеваний.

С целью изыскания высокоактивных иммунодепрессивных средств и сопоставления их активности со структурой нами предпринят синтез ряда новых нитроимидазолилпуринил сульфидов , содержащих различные заместители как в имида-зольной, так и пуриновой частях молекулы.

Взаимодействие ншрогалогенимидазолов 2,3,16 с 6-тиопурином 41 в щелочной среде приводит к смещению тион-тиольного равновесия этого тиона в сторону тиола. В результате реакция протекает по типу 8-нуклеофильного замещения подвижного атома галогена в молекуле нитрогалогенимидазолов с образованием 4-нит-роимидазолилпуринил-6-сульфидов 174-176 (выход 81-88%) (схема 18).

Схема 18

На1 - С1 (2,3), Вг (16), К = Ме (2,3,174,175), СН.СООН (16,176); Я' = Н (174), Вг (175), Ме (176)

Более подробно была изучена реакция нитрогалогенимидазолов 1, 2,4-7, 9-12, 16-18 с тиогуанином 42. Применяя ТСХ для контроля за ходом процесса, мы установили, что реакция 4-нитро-5-хлор(бром)имидазолов с тиогуанином протекает в течение 1-6 ч при кипячении эквимолярных количеств названных реагентов и гидроксида

натрия в воде, водно-спиртовом или спиртовом растворах. Выходы соединений 177187 составляют 68-90% (в основном 75-89%). При применении 5-нитро-4-хлор-имидазолов 17,18 требуется увеличение продолжительности кипячения в этаноле до 5-6 ч, а выходы соединений 188,189 снижаются до 58-78% (схема 19).

Схема 19

HN'^I-N

а H

. -N NaOH

х JLJ

HJN N^N^ H

SNa

N^j--N

HjN-^N^N"8 H

TP'-jta

OjN-1.2,4.7,9.12,16

177-1»7H

OzN-JpN-R NaOH «V^

42 * SoiT L I J

—N-R

N02

17,18

188,189

На1 = Вт (1,5,12,16), С1 (2,4,6-11); Я - Н (1,179), Ме (2,5,17,177,180,188), Е1 (6,18,181,189), Рг (7,182), Ви (4, 178), ¡-Ви (9,183), Ат (10,184), ¡-Ат (И, 185), СНгСН2ОН (12,186), СН2СООН (16,187); Я1 - Н (2,4,17,177,178, 188), Ме (1,5,«, 12,16,18,179018118«, 187,189), Е| (7,182), ¡-Рг (9,183), Ви (10,184), ¡-Ви (11,185)

Известна высокая биологическая активность 7-метилпроизводных пурина и ксантина (медпрепарагы фопурин, пенгоксифиллин, кофеин и др.)

В связи с этим, нами на основе 7-метил-6-тиопурина 43 и 7-метил-6-хлор-пурина 50 осуществлен синтез ряда 7-метил-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопуринов 190-196 двумя методами (А и Б) (выход 62-92%, в основном 80-92%) (схема 20).

Схема 20

hn

к X J

n n 43

С(

N-Mc

к X J

n n 50

•N—R

OjN-^-N 1,2,4,5,7,8,16

NaS-T¡-N—В

OjN-^—N 21,23

J

-N—R

y*

no2

—N NOj

190,195

Hal = Br(1,5,16), а (2,4, 7,8); R = H(1,192), Me(2,5,190,193), Рг(7,194), Bu (4,8,191,195), CHjCOOH (16,196У, R' = H (2,4,190,191), Me (1,5,16,192,193,196), Et (7,194), Pr(8,195)

По аналогичным схемам получен сульфид 197, содержащий NCh-rpyimy в положении 5 имидазольного кольца (схема 21).

Схема 21

s

N^Ti-N—Mt Cl—г—N

vv * T>

N N CbN-li-N-IV

NaOH N EtOH

—N-Me

NO,

H,NS-r-N

l> 1-1—N-K.

0,N-»—N~Me 26

N^S--N-Me

w

Для синтеза 2,7-дизамещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов 198-213 тоже применялись два метода - реакция нитрогалогенимидазолов 2, 4, 5, 7, 8, 12, 17 с 6-тиопуринами 44-47 (метод А) и реакция 6-хлорпуринов 51, 52 с аммонийными и натриевыми солями нитромеркаптоимидазолов 20-26 (метод Б).

По методу А реакцию проводили в воде, 50-96% этаноле или в 80-100% изо-пропиловом спирте в присутствии NaOH при кипячении в течение 1-7 ч. Выход соединений 198-207 составляет 71 -92%, а соединения 213 - 40% (схема 22).

По методу Б процесс протекает при кипячении в воде, этаноле или изопропи-ловом спирте в течение 1-5 ч. Выходы соединений 198, 200, 202, 203, 208-213 составляют 50-98% (в основном 83-95%) (схема 22).

Схема 22

51,52 20-25 198,200,202,203,208-211

Hai = С1 (2, 4, 7,8), Вг (5,12); R = Н (20,211), Ме (2,5,21,22,24,25,198,200,204,205,207,209,210), Рг (7,201), Bu (4,23,199,202,206), CHJCHjOH (12,24,203), CHJCHÍOHJCHJOH (25,208); R1 = Н (2,4,21,198,199,203-207 , 209), Me (5,12, 20,22, 24,25, 200, 208, 210,211), Et (7,201), Рг (8,202); R2 = CI (198-203 , 208), PhHN (204), шшеридил (205,206), марфолнл (207), NMej (209-211 ); X = NH» (20,22,24,25), Na (21,23)

17 212,213 26

R2 - NMe¡ (212), O (213)

Сравнение двух методов синтеза 7-метил-6-(нитроимидазолил)тиопуринов 190-197 и 2,7-дизамещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов 198-213 показывает, что они как по продолжительности реакций, так и выходам соединений примерно одинаковы и выбор между ними может быть сделан на основе доступности тех или иных производных пурина и имидазола.

Индивидуальность полученных нитроимидазолилпуринилсульфидов 175-213 установлена с помощью ТСХ, а их состав и строение - на основании данных элементного анализа, ИК-, 'Н ЯМР- и масс-спектров, а также встречных синтезов ряда соединений. Так, соединения 190,195,197,198, 200, 202,203, 213, полученные двумя методами, были идентичными.

превращения

6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)-

2.2.7. Химические тиопурина (азатиоприна)

Нами изучены гидрирование, алкилирование и гидролитическое расщепление этого соединения.

Гидрирование азатиоприна до 6-(4-амино-1-метилимидазолил-5)тиопурина 214 гладко протекает в среде ДМФА в присутствии катализатора никеля Ренея при комнатной температуре. Выход амина 214 81% (схема 23).

Схема 23

N к

J

-К-Ме

1>

—N

N0,

H2/Ni

ДМФА, 20 "С

N^l-N

k JO

•N-Me

I >

NH,

174

214

Строение амина 214 подтверждено спектральными методами.

С целью получения 7-алкил- и 9-алкилпроизводных азатиоприна нами были изучены два метода алкилирования этого соединения низшими галоидными алкила-ми - в протонном растворителе (метанол, этанол) в присутствии гидроксида натрия или алкоголята натрия и в апротонном растворителе (ДМФА) в присутствии безводного поташа.

В первом случае реакция приводит к образованию смеси двух изомеров -7-алкил-6-(1-метил-4-шпроимидазолвд-5)тиопуринов 190, 216, 218 и 9-алкил-6-(1-метил-4-нитроимвдазолил-5)тиопуринов 215, 217, 219. Смеси были разделены дробной кристаллизацией (соединения 190,215-218), а соединение 219 выделено методом препаративной хроматографии. Выход чистых соединений составил 2-11% для 7-алкилпроизводных азатиоприна 190, 216, 218 и 6-46% для 9-алкюшзомеров 215,217,219.

Более однозначно протекает алкилирование азатиоприна галоидными алкила-ми в ДМФА в присутствии поташа, приводя к образованию 9-алкилзамещенных азатиоприна 215,217,219, выход которых составляет 70-75% (схема 24).

Схема 24

R - Me (190,215), Et (216,217), Pr (218,219), Hal = Br, I

Индивидуальность 7- и 9-алкилзамещенных азатиоприна 190, 215-219 установлена с помощью ТСХ, а их состав и строение - на основании данных элементного анализа, ИК-, УФ- и 'Н ЯМР-спектров, а также встречными синтезами 7-метил- и 9-метилзамещенных азатиоприна 190, 215 из тиопуринов 43,48 с заведомо известной структурой (схема 25).

Схема 25

S-H-N-Me S-|т—N—

-^ugri/ У

NaOH

19«

Me 215

НХИ

ИМ'Т,-Nw

L

« 48

НХИ -1- метил-4-ннтро-5-хлоримидазол

Нами было выяснено поведение азатиоприна под действием кислот и щелочей. Азатиоприн при кипячении в воде в течение 3 ч в присутствии эквимолярного количества NaOH сравнительно устойчив и после подкисления раствора до pH 6 возвращается неизменным с выходом 83%. Кипячение азатиоприна в 10-20 % растворе NaOH приводит к полной деструкции молекулы вследствие неустойчивости производных пурина при нагревании в концентрированных растворах едких щелочей.

Более однозначно протекает гидролитическое расщепление азатиоприна 174 и его 7(9)-алкилзамещенных 190, 215,217 при нагревании в соляной и уксусной кислотах. При кипячении этих соединений в 18% HCl и в ледяной СН3СООН происходит их гидролиз по связи С6 —S с образованием гипоксантина и его 7(9)-алкил-производных 220-222, 224 (выход 36-80%). Второй продуют гидролиза соединений 174, 190, 215, 217 по связи C6-S - 1-метил-4-нитро-5-тиоимидазол из-за его неустойчивости при нагревании в кислотах выделить не удалось, но его наличие в продуктах реакции было доказано нами превращением в более стабильное соединение - ди (1 - метил-4-нитроимидазолил-5)дисульфид 223. Последний был выделен при гидролизе 7-метилзамещенного азатиоприна 190 в 98% СНзСООНв присутствии пероксида водорода.

Азатиоприн 174 и его 7(9)-замещенные 190, 215, 217 при нагревании в 3,5% HCl гидролизуются также по связи S-C5 имидазольного кольца с образованием 6-тиопурина 41 и его 7-метил- и 9-этилзамещенных 43, 48, 224а(выход 16-35%) (схема 26).

Схема 26

-n

ЧЛА

[14,190,115,217

N02

О

n

220-222,224

А

hs-г—n—г

х>

0,N—1—N

НгО S

АсОн! Hp

к

n n r 41,43,4«,224«

НО—r-N-Me

х>

0,N—I—'N

■NOj 0,N 223

R-H (41,174,220), 7-Me (43,190,221), 9-Me (48,215,222), 9-Et (217,224,224»)

Строение продуктов гидролиза азатиопринаи его 7-алкил- и 9-алкилзаме-щенных 174,190, 215,217 до 6-оксопуринов 220-222, 224 и 6-тиопуринов 41, 43, 48, 224а подтверждено сравнением с заведомо известными образцами этих соединений.

2.2.8. Синтез 9-замещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов

Описанный в литературе 9-бутилазагиоприн (бутазотиоприн) обладает высоким иммунодепрессивным действием. С целью поиска новых иммунодепрессантов нами было изучено алкилирование азатиопрнна 174 и других нитроимидазолилгио-пуринов 225-227 галоидными алкилами, галоидными аралкилами, этиленхлоргидри-ном, бромуксусной кислотой и ее этиловым эфиром, р-галогенкетонами, бромацета-лем и эфирами арилсульфокислот. Реакцию проводили в безводном ДМФА в присутствии безводного КгСОз, в результате был получен большой ряд 9-замещенных 6-(4-нитроимидазолил-5)тиопуринов 228-246 и 6-(5-нитроимидазолил-4)тиопуринов 247,248. (выход 41-90%, в основном 68-88%) (схема 27).

Схема 27

_PhSCbR2_

к,

n'

Н

174,225

•N

N02

к;с03

R2 Hal

дмфа. к2с03

226,227

TV'

f—n-r .

no2

R2 Hal

ДМФА, к2го3

247,248

R = Me (174,226,228-242 , 247), Pr (227,248), Bu (225, 243-246 ); R1 = H (174, 226,228-242 , 247), Et (227,248), Pr (225, 243-246 ), R! = Me (243), Et (244, 247, 248), i-Pr (228), i-Bu (229), PhCH2 (230), 4-С1СЛ,СН2 (231), PhCH2CH2 (232), CH2CH2OH (233), CH2CH(OEt)2 (234), CH2CHO (235, гидролизом 234), MeCOCH2 (236), PbCOCH2 (237, 245), 4-MeOQH,COCHj (238), ^ВтС^СОСНг (239), CH2COOEt (240, 246), CH,COOH (241), CH2COONa (242); Hal = CI, Br, I; PhS03R! - PhSO,Me(Et)

Индивидуальность соединений 228-248 подтверждена методом ТСХ, а их состав и строение - данными элементного анализа, ИК-, УФ- и 'Н ЯМР-спектров, а также превращением в известные 9-замещенные гипоксантина. Так, при нагревании эфира 240 в 18% соляной кислоте происходил гидролиз не только сложноэфирной группы, но и расщепление связи С6 -S с образованием описанного в литературе 9-карбоксиметилгипоксантина 249.

23. Реакции нуклеофильного замещения в ряду производных 2-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпурииов

2.3.1. Комплексная схема синтеза производных пурина из 3-метил-ксаитииа

Е.С. Головчинской и сотр. была показана возможность синтеза аденина и гипоксантина из 3-метилксантина. Нами более подробно изучено применение 3-ме-тилксантина для синтеза на его основе большого ряда химических продуктов, медицинских препаратов и гормонов роста растений.

С этой целью было широко апробировано применение бензильной защиты для синтеза 6-, 2,6- 6,8- и 2,6,9-замещенных пурина, ранее труднодоступных или неизвестных. Метод основан на введении бензильной группы в положении 7 пуринового ядра, проведении необходимых реакций по положениям 2, 6, 8 или 9 бицикла и последующем удалении бензильной защиты путем каталитического гидрирования полученных соединений в присутствии палладиевого катализатора.

Метод позволяет осуществить дебензилирование с одновременным дехлорированием хлорпроизводных 7-бензилпурина без затрагивания других ранее введенных функциональных и физиологически активных группировок; пуриновое ядро в избранных условиях (5-10 % Pd/C, 70-80 °С) не гидрируется.

Учитывая большую научную и практическую значимость аденина 255 в качестве компонента для создания новых консервантов донорской крови, а также гипоксантина 257 и гуанина 259 в качестве исходных продуктов для синтеза антилей-козных и иммунодепрессивных препаратов ( меркаптопурин, тиогуанин, азатио-прин) мы подробно исследовали все стадии синтеза этих соединений из 3-метилксантина 54. Особое внимание было обращено на оптимизацию методов получения промежуточных и конечных соединений, упрощение методов их выделения и улучшение качественных показателей. Контроль за ходом реакций осуществляли с помощью ТСХ, а качество конечных соединений 255, 257, 259 определяли методами ТСХ и спектрофотометрии.

В результате проведенной работы удалось усовершенствовать метод введения бензильной группы в положение 7 пуринового ядра (соединение 251), повысить выходы и качество как промежуточных, так и конечных соединений.

По совмещенной схеме из 3-метилксантина 54 были разработаны оптимальные методы синтеза аденина 255, гипоксантина 257, гуанина 259, а также пурина 260 -ценного химического реактива (схема 28).

Схема 28

HN^Si-NK

N—CH2Ph

HN^j)-N—CH2Ph vu,

A XJ

HK

XX J

H2N N N 25S

N—CH2Ph

Hj

N -N

k JD

N N H

255

k,

Pd\C

N N H

257

и

■-J ^T-N

H2fT » N H

25»

Технические аденин, гипоксантин, гуанин 255, 257, 259 были использованы нами в синтезе лекарственных и агрохимических препаратов без дополнительной очистки по известным методам. Так были получены медпрепараты меркаптопурин 41, тиогуанин 42, азатиоприн 174, тиамиприн 177, этаден 261 и гормоны роста растений - бензил аденин 262 и кинетин 263.

Кристаллизацией технических соединений 255, 257, 259, 260 были получены чистые аденин, гипоксантин, гуанин и пурин в качестве коммерческих химических реактивов, а методами тонкой химочистки от посторонних примесей, микроорганизмов и пирогенов - аденин для инъекций (д/и) в качестве важнейшего компонента новых консервантов донорской крови и эритроцитной массы с удлиненными сроками их хранения (схема 29).

Схема 29

Технические аденин.

гипоксангин гуанин пурин

255,257, 259,260 NH-.

кристаллизация

N

H

Техн 255

t ) Кристаллизация

2) Освобождение от микроорганизмов и пирогеноа

Чистые химические реактивы 255, 257, 259,260

Аленин для инъекций -компонент для новых консервантов крови и эритронитной массы

ын2

Вг2

-N I ) H2NÇHzCHzOti

Jj^ 2) 42 % НВг

NHj

tjTJ

(-nhj)

MOL HjR

N*^4^—N

<x>

H

362,261

261 Эгадсн

| • НВг. H2O

n'^nhch!ch!oh

H

262: R - Ph. Бекэиладенин 263" R = а-фурфурнл Кинетин

1 1-I "Л • "il-1

H H

n H

Техн 257

О

n<"4-n

k .xj

Мерюлталурин 41

S

HN

XXJ-

pjs,

C,H,N

n H

Аэетиоприн 174 S-

NO2

AAJ

NaOH L HjN^-

—N NO2

Ы' Н2К 'К'

н н

Техи 259 Тиогуанин 42 Ткаынприн 177

НХИ -1 -Мепш-4-шггро-5-хло1*шидазст 2

Таким образом, по разработанной нами комплексной схеме из 3-метил-ксантина можно получать более 12 медицинских и агрохимических препаратов и тонких химических реактивов. Это позволяет в несколько раз сократить общее количество химических стадий и реакционных аппаратов, применяемых в синтезе вышеназванных химических продуктов по индивидуальным для каждого из них методам, описанным в литературе.

23.2. Новый синтез 1Ч2-алкил(арил, диалкил, циклоаокил)гуанинов

^-Замещенные гуанина применяются в синтезе БАВ. Недостатками известных методов синтеза этих соединений являются много стадийно сть и низкие выходы.

Нами изучены реакции нуклеофильного замещения 7-бензил-2-хлоргипо-ксантина 256 (полупродукт синтеза гипоксантина) с первичными и вторичными аминами, а также с фенилгидразином, в результате которых получен ряд неописанных ^-замещенных 7-бензилгуанина 264-275 (выход 71-88%).

Реакция соединения 256 с 4-аминобензолсульфамидом может протекать в двух направлениях. При нагревании реагентов (1:3) в ДМФА получен N 2-(4-сульфон-

амидофенил)-7-бензилгуанин 269 (выход 85%). В тех же условиях в присутствии К2СО3, вследствие образования промежуточной калиевой соли сульфонамида 4-Н2МСбНи802ЫНК, реакция протекает с образованием его изомера - Т^-сульфанил-амидо-7-бензилгуанина 270 (выход 72%) (схема 30).

Схема 30

о

"" = 256 кгсо, ямфа у-д 11;

H,NO.S

H'N-W -н

—CHjPh

Каталитическое дебензилирование 7-бензилгуанинов 264 , 265, 267, 269, 271274 легко протекает при 85-90 °С в присутствии палладия на угле. Выход N ^замещенных гуанина 276-283 60-95 % (в основном 71-92 %) (схема 31).

Схема 31

Л-N-CH2Pb R—NH—R1 > -N-CH2Ph Н2

с,ЛЛ/

140-185 С

—.... HN'^t-NH

276-283

R - Me (264,271,276,280), CH2CH2OH (265,277), Ме^СНгСН, (266), Ph (267,278), C^SOjH^t (268), C6H4S02NH2-4 (269,279), 4-NH2CeH4S02 (270); PhNH (275); R1 - H (264-268,275-279), Me (271,280); R, R1 = (CH2)i (272,281), (СНЖ (273,282), (XCHjCH^ (274,283)

Чистота соединений 264-283 установлена методом ТСХ, а их состав и строение - данными элементного анализа, ИК-, !Н ЯМР- и масс-спектров.

Для N 2-замещенных гуанина 277, 279, 282 приведена фрагментация молекулярных ионов под действием электронного удара. Показано, что первой стадией этого процесса является расщепление молекулы по связи N-C2 пуринового ядра с образованием одного и того же катиона А для всех исследованных соединений, равного 135, и катиона В RHN с различным молекулярно-массовым числом в зависимости от характера заместителей. Одновременно происходит разрыв молекулы по связи 1-4 пуринового кольца с образованием постоянного катиона С с NT 109 и различного по молекулярно-массовому числу катиона/). Третьим направлением является распад молекулы по связям С3-С4 и С5- С6 с образованием катиона Е с различной массой и

постоянного имидазольного фрагмента F с М* 66. (рис. 1).

j

/

195 М*, 135 А; 60 В, 109 С; 86 D; 129 Е, 66 F Рис 1 Характер фрагментации К2-гидроксиэтилгуанина 277

23.3. Новый синтез Р?г-гуанилкарбоновых кислот

Располагая доступным 7-бензил-2-хлоргипоксантином 256, мы исследовали реакцию этого соединения с а-, (3-, у- и ы-аминокислотами, в том числе с двухосновными - аспарагиновой и гпутаминовой кислотами.

Обсуждаемая реакция протекает при нагревании хлорида 256 с калиевыми солями аминокислот в водном растворе при 120-140°С. В результате получен ряд не описанных в литературе 7-бензил-Ы -гуанилкарбоновых кислот 284-293 ( выход 70-98%).

Бензильная группа легко удаляется при каталитическом гидрировании соединений 284-293 в присутствии палладиевого катализатора на угле, при этом образуются гуанилкарбоновые кислоты 294-303 (выход 60-90%) (схема 32).

Схема 32

о о

-М-СН2-РЬ н—NN2 Н1Г ^-М-СН2-Рй Щ

120-140°с те^к^Г ™с КНГ

256 284-293 294-303

Я - НООССН2 (284,294), НООССН-Ме ( 285,295), НООССН-Ш ( 286,196), НООССН-СНМе 2 (287,297), НООССН-СН^РЬ (288 , 298), НООС(СН2)2 (289,299), НООС(СН2)э (290,300), НООЦСНг), (291,301), НООССНСН2СООН (292,302), НООС(СН2^СНСООН (293,303)

Состав и строение обеих групп аминокислот 284-293 и 294-303 подтверждены данными элементного анализа, 'Н ЯМР- и масс-спектров.

2.3.4. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их Г^2-замещенных

Известны методы синтеза 9-алкил(гидроксиалкил)гуанинов, обладающих противовирусным действием (ацикловир и др.), взаимодействием 1Ч2-ацетил(триметил-силил)производных гуанина с галоидными соединениями. В результате этих реакций образуются смеси 7- и 9-алкил(гидроксиалкил)изомеров, разделение которых проводится методом препаративной хроматографии с применением больших объемов огнеопасных растворителей.

Нами разработан новый метод получения 9-алкшпуашшов и их N 2-арил-(диалкил, циклоалкил)замещенных, исключающий образование примесей 7-алкил-изомеров. Метод основан на реакции кватернизации 7-бензилгуанина 258 и его Ы2-замещенных 267, 271-274 галоидными алкилами, эфирами бромуксусной кислоты, диалкилсупьфатами и эфирами арилсульфокислот. В результате был получен ряд не описанных в литературе четвертичных солей 9-алкил-7-бензилгуанинов 304-315, некоторые из которых были выделены в виде трудно растворимых в воде перхлоратов.

При обработке четвертичных солей 305, 306, 308, 310-312 аммиаком в водном растворе образуются соответствующие цвиттер-ионные соединения 316-321 (выход 87-93%).

Последней стадией синтеза 9-алкилгуанинов по предлагаемой схеме является снятие бензильной защиты, что достигается гидрированием четвертичных солей или бетаинов в присутствии 10% палладиевого катализатора на угле. Реакция протекает при 75-80°С и атмосферном давлении водорода. Выход 9-алкилгуанинов и их Ы2-замещенных 322-326 составляет 50-76% (в основном 70-76%) (схема 33).

Схема 33

0 0 о

—Ы-СН2РЪ в'х _ ны^у—к-сн,Р1. мн, N<"4:-И-СНгРЬ

АА/1 а^А — А А1

А'

258,267,271-274 304-315 316-321

"г

304,305,307,308,312,316,318 -

HN^j-N

АЛ*-*

R = NH, (258,304, 305,316,322,323), PhNH (267, 306,307, 317,324), NMe, (271,308-310,318,31», 325), N(Cfly, (272,311,320), N(CHJ, (273,312,313,321,326), N(01,0^,0 (274,314,315); R' - Me (304,306,308,311,312,314, 317, 318, 320- 322, 325, 326), Et (305, 307, 316, 323, 324), СЦСООМе (309, 310, 313, 315), CHjCONH, (319); X= 4-MeC.H.SO, (304,306,311,312,314), PhSO, (305,307), CIO, {308,310,313,315), Br (309).

Состав и строение соединений 304-326 подтвержден данными элементного анализа, 'Н ЯМР-спектров, а также идентичностью полученных нами 9-метил- и Ы2-диметил-9-метилгуанинов 322,325 с известными образцами этих соединений.

23.5. Синтез производных 6-амино- и 2,6-диаминопуринов

Производные амино- и диаминопуринов представляют интерес в плане поиска новых БАВ. С целью унификации методов синтеза различных производных пурина из 3-метилксантина нами была изучена реакция 7-бензил-2,6-дихлор11урина 253 с первичными и вторичными аминами, а-, /?- и «-аминокислотами, которая протекает в присутствии NaOH.

При применении 2 моль амина на 1 моль соединения 253 и проведении реакции в кипящем к-бутиловом спирте происходит замещение двух атомов хлора с образованием 7-бензил-2,6-дибензиламинопурнна327. При более низкой температуре, в кипящем ацетонитриле и применении эквимолярных количеств соединений 253 и аминов или аминокислот, происходит замещение только атома хлора в положении 6 пуринового бицикла с образованием соответствующих N^-аминозамещенных 7-бен-зил-2-хлорпурина 328-337 (выход 70-91%).

Не описанные ранее 6-амино-7-бензил-2-хлорпурины 328-337 открывают новые возможности для синтеза различных 2,6-ди- и 2,6,7-тризамещенных пуринов. Кроме того, их каталитическое дехлорирование с одновременным дебензилировани-ем позволяет синтезировать Ы6-замещенные аденина, в том числе цитокинины и пу-ринил-6-аминокислоты. Так, при гидрировании 7-бензил-6-бензил(фурфурил-, карб-оксиметил)амино-2-хлорпуринов 328,329, 333 в этаноле в присутствии 5% палладия на угле были получены И^-бензиладснин 262, Ы6-а-фурфуриладенин(кинетин) 263 и Ы-(пуринил-6)глицин 338 (выход 66-69%) (схема 34).

Схема 34

РЫ12СНК

МНСНпРЬ 327

NHCH2R

СН2РИ РЬСН^Н2 -СН2РИ

N3011 при Я = РН ^

V.!

- -N-1

СН2№

N N 328,329

ксн:ын2

Н^-У-СООН

N8011 N8011

/—ч

М^_X

-М-СНзРЬ

N

N N 330-332

с\-

328,329,333

Н2

N

333-337 1<Н-СН2К -И

■м—СН2Р11

н

262,263,338

ТЧ1

¡? = РЬ (262,328), а-фурил (263,329),СООН (338); X = СН2 (330), (СН2)2 (331), О (332); У-СН2 (333), СН-Ме ( 334), СН-СНМе 2 (335), (СН^ (336), (СН2)5 (337)

Состав и строение соединений 327-337 подтверждены методами элементного анализа и масс-спектрометрии. Синтезированные N 6-бензиладенин 262 и кинетин 263 были идентичны с образцами этих веществ, полученных встречным синтезом из аденина 255 путем переаминирования с бензиламином и 2-фурфуриламином по известному методу (схема 29), а кислота 338 описана в литературе.

2.3.6. Синтез 2,6,8-трихлор-7-бензилпурина и продуктов его превращений

Нами разработано три препаративных метода получения 7-бензил-2,6,8-три-хлорпурина 340 из доступных 7-бензил-З-метилксантина 251, 7-бензил-2,6-ди-хлорпурина 253 и 7-бегоил-3-метил-8-хлорксантина 339 (выход 87-93%) (схема 35).

Были исследованы некоторые свойства и превращения трихлорсоединения 340. Так, каталитическим гидрированием в присутствии 5% палладия на угле был получен пурин 260 (выход 70%).

Была показана различная реакционная способность атомов хлора в молекуле этого соединения. Наиболее подвижным в реакциях нуклеофильного замещения, в отличие от 2,6,8-трихлорпурина, у соединения 340 является не атом хлора в положении 6, а атом хлора в положении 8 пуринового ядра, на втором месте - атом хлора в положении 6. Этот факт был использован нами в препаративных целях для синтеза 8-амино-, 6,8-диамино- и 2,6,8-триаминопроизводных 7-бензилпурина 341-343, в том числе медпрепарата этадена 261 (схема 35).

Схема 35

N >-N—

110-120 "С

Cl^ "N' "N' ~NHCH;CH2OH с\- Y' ~ NHCHjCHJOH

MI 342

NH;

nh2

N

150-160'С

NH2

—К—CHiPh

1)H2(Pd/C)

2)HBr

H;N N N NIICH2CH2OH 343

ЧАА

NHCH;CHj0H-HBfH20

Таким образом, в результате проведенного исследования был разработан новый препаративный метод получения препарата этадена, не требующий применения более дорогостоящих видов сырья - аденина и брома.

Из проведенных опытов следует, что 7-бензил-2,6,8-трихлорпурин 340 является новым перспективным химическим реактивом пуринового ряда. Благодаря легкости удаления бензильной защиты на его основе открываются широкие возможности для синтеза различных moho-, ди- и тризамещенных пурина, содержащих физиологически активные функциональные группы.

Индивидуальность полученных соединений 260, 261, 339-344 подтверждена методом ТСХ, а их состав и строение - данными элементного анализа, ИК- и !НЯМР -спектров, а также превращением трихлорида 340 в известные соединения -пурин и этаден.

2.3.7. Производные гидразидов бензимидазолил(пуринил)уксусных и тио-уксусных кислот

Известна высокая противотуберкулезная активность гидразида изоникотино-вой кислоты и его гидразонов - препаратов фтивазид, салюзид и др.

Нами осуществлен синтез гидразида 5,6-диметилбензимидазолнл-2-тио-уксусной кислоты 345 , гидразидов 1,3-диметилксантинил-8-тиоуксусной и 8-бу-тил(фенил)амино-1,3-диметилксантинил-7-уксусных кислот 346-348 взаимодействием метиловых или этиловых эфиров исходных кислоте гидразингидратом (выходы 77-93%).

Реакцией гидразидов 346-348 с альдегидами и изатином в среде низших спиртов при нагревании был синтезирован ряд гидразонов указанных гидразидов 350-364 (выход 77-93%), в том числе соединений, содержащих бактерицидные и канцероли-тические группировки (схема 36).

Схема 36

К = 2-НОСбН, (350), 4-О.СбН, (351), 4-ОгКС6К, (352), 4-Мс2МС6Н, (353), 2-НО-5-ВгС<Л3 (354), СеН,СН=СН (355), СбН,СН=СВг (356), 4-Ог>1С6Н4СН=СНС1 (357), 3,7-диметю1-2,6-октадиеваль (358), 5-нитрофурфурилиден-2 (359, 365), 5-нитрофурфурюшшилвден-2 (360), 23-ДИгидроиндолон-2-илиден-3 (361), 4^С1СН2СН2)2КСбН4 ( 362), 5-шггрофуриявиншшден-2 (363); Я1 = Ви (347,363), РЬ (348,364).

2.4. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с мос-тиковым (общим) атомом азота

С целью изыскания новых БАВ в нашей работе описаны синтезы производных шеста конденсированных имидазолсодержащих систем с общим атомом азота: 3,4-ди-гидро-2Н-имидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина(А), 3,4-дигидро-2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-ти-азина(Б), 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1Д-Г]ксангина(В), 7,8-дигидротиазоло[2,3-1]тту-

рина(Г), тиазоло[2,Зм]пурина (Д) и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пурина(Е). Гетероциклы Д, Е и их производные в литературе не описаны (схема37).

Схема 37

о

:cQ" :ÓriQ ÍVai:

N S ^T N S O N N N

H » H

A

Б < В

-S»

•|-S, «|-s» y^N-s"

SnA-N, 'SNA,-N. 'ЧАк'Ч-N.

,kJO' -kJTj' ХАЛ

N N N N N N

2.4.1. Синтез дигидропроизводных имидазо(бензимидазо) [2,1-Ь]-1,3-тиазинов, имидазо[1,2-1]ксантина и тиазоло[2,3-Г) пурина

З-Галогенпроизводные бензимидазо[2,1 -Ъ]-1,3-дигндротиазина мало изучены, а 3-галогенпроизводные имидазо[2,1-Ь]-1,3-дигидротиазина неизвестны. Между тем, эти соединения представляют научный и практический интерес в качестве синтонов в реакциях нуклеофильного замещения атома галогена на биологически активные группировки.

Для синтеза 3-галогенпроизводных имидазо(бензимидазо)[2,1-Ь]-1,3-ди-гидротиазинов 367, 369 нами, по известному методу, были приготовлены 3-гидр-оксипроизводные имидазо(бешимидазо)[2,1 -Ь]-1,3-дигидротиазинов 366, 368. Обработкой соединения 366 свежеприготовленным РВг3 в ДМФА и соединения 368 в среде БОСЬ (безрастворителя) были синтезированы бром(хлор)производные 367, 369 (выход 42-57%) (схема 38).

Схема 38

г

?Н он

ССН2СНСНгС| -Y'T SOCb^Q—

—-NH 39

Учитывая высокую антибактериальную активность производных 5-нитро-

фурфурола (препараты фурацилин, фурадонин и др.), мы осуществили синтез 2,3-ди-

гидропроизводных 3-(5-нитрофурфурилиден)з лвесчкйкй^^ЖРЩ1' и ^6,8-три-

БИБЛИОТЕКА ! С.Вотер«уг,г ! й М цг

метилимидазо[ 1 Д-Г|ксантин-2-онов 370,371, которые были получены двумя методами (выход 36-52%) (схема 39).

Схема 39

5-НФ

, , , - , „ АсОН Ас ,0. АсОКа ^^ ^^

N N N О „^

1 " |

Ме

Ме

Н

-СНг 5-НФ

1е—-N-р=СН

N0,

СООМе АсОН, Ас30. АсОИа А. ¿Х

X' (Г N N N

II II

Ме Ме Ме Ме

371

5НФ = 5-нитрофурфурол

Чистота, состав и строение соединений 367, 369-371 установлены на основании данных ТСХ, элементного анализа, ИК- и масс-спектров.

Интересные в химию-биологическом плане 7,8-дигвдротиазоло[2,3-1]пурин 376 и его 7-гидроксиметилыгое производное 377 были синтезированы из 6-тио-пурина по известным методам.

Для получения не описанных в литературе 7-арил(карборанил)замещенных 7,8-дищдротиазолопурияа 384-387 нами разработан оригинальный метод, основанный на реакции циклизации доступных 6-(2-щдроксиалкил)тиопуринов 380-383 под действием тионилхлорида.

Строение соединений 384-387 подтверждено данными элементного анализа и спектральных методов, а также восстановительной десульфуризацией первого представителя этой группы - 7,8-дищцрогаазоло[2,3-Цпурина 376 в известный 1-этил-пурин 378 по описанному в литературе способу (схема 40).

Схема 40

5-СН:-СНИ -N

н

ям»

а

5—СНгСН—к

кл!

X X «Кие. ^^

I "^вд* а"| 1—«

Г.ЮН 78°С }

NN NN

Я = РЬ (380,384), 4-ВЛ^Н, (381,385), 4-02НС«Н, (382,386), НзС С С 0,2 (383,387)

ВюНю

2.4.2. Синтез и свойства б-оксоалкил(аралкил~, гетаралкил-, карборанил-, циклоалкил)тиопуринов

Соединения этого ряда представляют интерес в качестве потенциальных БАВ и полупродуктов синтеза производных не описанного в литературе тиазоло[2,3-1]пурина.

Нами впервые исследована реакция 6-тиопурина 41 с а- хлор(бром)кетонами борорганического и алициклического ряда, Р-хлоркетонами и со-хлорвалеро-фенонами, в результате которой был получен ряд Б-замещенных тиопурина, содержащих остатки различных кетонов (выход 68-87%). В качестве исходных веществ для синтеза производных тиазолопурина был воспроизведен синтез некоторых известных 6-ацилметилтиопуринов 388,391,392,394,395 и 402 (схема 41).

Схема 41

н н

410 Ш>

R - Н (4*5), Me (388, 389,406), Et (390), С(СН3), (391), Ph (392,393), 4-MeQH« (394), 4-MeOQH, (395), 4-C6H1,Cial

(396), 4-Ph-QH, (397), З-МеООСОТг^МеООС-СЛ (398), 4-C1QH, (399), 4-BiCA (400), S-QjNQH, (401), 4-02NQH4

(401), пиридия-2 (403),Н3С~С"ССН> (404), R'= H (J8S, 390-392,39Ф404), Me (389,393); X = CI, Br, Z = Ci^ (405), BioHio

CO (406); Ar = Ph (411), 4-МеСД (412), 4-MeOC^ (413), 4-CICJl, (414), (415), ЗХСМе^Ч-НОС^

(416)

Индивидуальность и строение не описанных в литературе соединений 389, 390, 393, 396-401, 403-406, 410-416 подтверждены данными ТСХ, элементного анализа, ИК-, УФ-, 'НЯМР- и масс-спектров, а также получением производных по СО-группе - оксимов и 2,4-динитрофенилгидразонов. Окончательным доказательством структуры 6-оксоалкилтиопуринов явилась восстановительная десульфуризация соединений этой группы 390,410 и 411 под действием никеля Ренея, в результате которой получен пурин 260.

6-Формилметилтиопурин 422 получен нами двумя методами - гидролизом ди-этил(дибутил)ацеталей 6-формилметилтиопурина 419, 420 (выход 36%) и окислением 6-(2,3-дигидроксипропил)тиопурина 421 йодной кислотой ( выход 87%) (схема 42).

Схема 42

БН ?н

К^'^в-N О

ВгСИ;СК«Ж), | ^^ ^ С

он

5-СН2-СН-СН2-ОН

№№1

5-СН,СН(ОК)2 Ь-СНЛНО 5-СН2СН=Ы-К'

к Л )

N N N N

Н Н

419, 420

Я = Е1 (419), Во (420); Я1 = ШС»Ш2 (423), ШЗД^ОгЬ-г^ (424) На примерах 6-формилмегил- и 6-(2-оксоциклогексил)тиопуринов 422 и 405 нами было обнаружено наличие у них кольчато -цепной таутомерии (схема 43).

Схема 43

но

n"^»1-n

422Б

8-сн2сн0

«А—N

к,XI

О

в >—он

Со

-n

н

405а

он

N N 405в

Изучение ИК- и 'Н ЯМР-спектров соединений 422, 405 показало, что в твердом состоянии и в апротонном растворителе (ДМСО) они существуют в виде циклических таутомеров структуры 422Б и 405Б. Это подтверждается отсутствием полосы поглощения СО-группы и наличием уширенной полосы в области 3070-3200 см'1, которую можно отнести к колебаниям группы ОН. В 'Н ЯМР-спекгре соединения 422 отсутствует триплет протона альдегидной группы, что исключает таутомерную форму 422А. Малая вероятность образования таутомерных форм 422В и 405В была показана при изучении реакции циклодегидратации соединений 422 и 405.

В растворах соединения 405Б и 422Б способны переходить в открытые формы А, о чем свидетельствуют их реакции по карбонильной труппе - образование 2,4-ди-нитрофенилгидразонов и тиосемикарбазонов.

Нами была изучена реакция алкилирования некоторых 6-оксоалкил-(аралкил)тиопуринов 388, 392, 412 галоидными ал килами в ДМФА в присутствии

безводного поташа, при этом получены 9-алкил-6-океоалкил(аралкил)тиопурины 425-427 (выход 67-73%). Строение соединений 425-427 подтверждено спектральными методами исследования и гидролитическим расщеплением до известных 9-метил-и 9-этилгипоксантинов 222,224 (схема 44).

5-(СН2)„ССЖ Б-ГСН^СОЯ О

Т I—у ? I—I . 1—у

ДМФА, К2СО3 Ч.А.А 1»*НС1 Ц А )

NN NN NN

I I, I

н Я Я'

Схема 44

388,392,412 425-427

222,224

Я = Ме 088,425, п = 1), РЬ р92,426, п -1), 4-МеОН, (412,427, п=4); К ~ Ме Р22,425,427), В (224,42«) 2.4.3. Синтез тиазоло[2,3-1] пурина и его производных Нами разработан общий препаративный метод получения новой гетероарома-тической системы - тиазоло[2,3-1]пурина и его производных. Метод основан на реакции циклодегидраггации 7-гидрокси-7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина 422Б и 6-ацилалкилтиопуринов 388-404 под действием РОС1з. Выход трициклических соединений 428-444 составляет 47-86% (в основном 72-80%) (схема 45).

Схема 45

я'

^-¿н-соя

НоХг^Ч-N РОСЬ. -N , ГОС'з V 1-N

\ -н,о к А )

х» ' N N

Н -нр

"к" ^ ^ н

422Б 428-444 388-397,399-404 В

Я- Н (428), Ме (388, 389, 429), Е1 (390, 431), СМе3(391, 432), РЬ (392, 393, 433, 434), 4-МеСбИ, (394, 435), 4-МеОСбНЦ (395, 436), 4-СвН„С6Н,(396, 437), 4-РЬ-С4Н,(397, 438), 4-00^1,(399, 439), 4-В1С6Н4(400, 440), З-ОгЫед, (401,441), 4-ОД4С4Н4 (402,442), 2-пирндил (403,443), НзСЧр-С-СНз (404,444); Я' = Н (428,429, 431-433,435-444), Ме (389,393,430,434) ВиЛо

По аналогичной схеме циклодегидратацией 6-гидрокси-6а,7,8,9,10,1 Оа-гекса-гидробензтиазоло[2,3-1]пурина405Б под действием РОС13 получен 7,8,9,10-тетра-гидробензтиазоло [2,3-¡]пурин 445 (выход 73%) - первый представитель новой тетра-цнклической системы (схема 46).

Схема 46

а V ^-N РОС1,

405Б

445

Индивидуальность три(тетра)циклических соединений 428-445 доказана с помощью ТСХ, а их строение - спектральными и химическими методами исследования. Так, при восстановительной десульфуризации тиазоло[2,3-1]пурнна 428 под действием никеля Ренея при кипячении в спирте был получен 1-этилпурин 378, идентичный с образцом этого соединения, синтезированного десульфуризацией 7,8-дигидро-тиазоло [2,3-1]пурина 376 по известному способу (схема 47).

О

-N N) Ренея

N 423

ЕЮН. 78 "С

-N

ЧАА

378

I-S

-N

Схема 47

N 376

На основании проведенных исследований нами предложены наиболее вероятные стадии замыкания тиазольного кольца при синтезе производных тиазо-ло[2,3-1]пурина (схема 48).

Схема 48

tVj ^г Nua

N N N N

Н Н

R1

I

Hal—CH-COR -НаГ

R'

I

..с-нс—S

<3

N

н

струиура А

)

с£?

-s R'-J-S

„Ль_N -N

L.XJ кД J

структура Б

R и R = Н, Alk н др

3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПУТИ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью изыскания новых БАВ и установления зависимости между их структ турой и биологическим действием нами синтезировано около 400 не описанных в литературе соединений, из которых около 200 (с учетом компьютерного прогноза по программе PASS) были изучены на различные виды биологической активности.

В Новокузнецком НИХФИ под руководством к.мед.н. Л.Ф. Мальцевой выявлена высокая противоопухолевая активность дигидрохлорида 4-ди(2-хлорэтил)-аминофенилацетата 4(5)-гидроксиметилимидазола С-172. Исследования, проведенные на 8 штаммах экспериментальных опухолей показали, что это соединение по своей активности сопоставимо с известными противоопухолевыми препаратами сар-колизином и допаном, но выгодно отличается от них тем, что не влияет на содержа-

ние гемоглобина и эритроцитов в крови подопытных животных. Соединение С-172 рекомендовано для более углубленного доклинического изучения в качестве нового малотоксичного противоопухолевого средства. Разработан проект Временной фармакопейной статьи (ВФС) на этот препарат.

Противоопухолевым действием, по данным исследований, проведенных в отделе онюофармакологии Киевского института фармакологии и токсикологии АМН Украины под руководством д.мед.н., проф. Л.Д. Проценко и д.мед.н., проф. Н.И. Шарыкиной, обладают гидразиды и гидразоны гидр азидов ряда бензимидазо-лил(пуринил)уксусных и тиоуксусных кислот - соединения 345,346 и 362.

В структуре наиболее активных соединений выделены достоверные и предполагаемые канцеролитические группировки.

Шесть производных 1-алкил-5-амино-4-нитроимидазола (85,147,148,151,157, 166), изученных в Новокузнецком НИХФИ ведущим н.с. к.биол.н. Т.В. Романовой, проявили иммуномодулирующую активность, причем два из них (85 и 166) по своему эффекту равны активности известного препарата метронидазола.

Более 30 соединений, относящихся к группе нитроимидазолилпуринилсульфи-дов, на основании данных компьютерного прогноза по программе PASS, были изучены на иммунодепрессивную активность (ИДА) в ЦХЛС-ВНИХФИ под руководством чл.-корр. РАМН, д.мед.н.,проф. Г-Н. Першина. В качестве эталона для сравнения ИДА соединений применяли известный иммунодепрессант азатиоприн.

Одно из активных соединений - 2-амино-6-(1 -этил-2-метил-4-нитроими-дазолил-5)тиопурин (181, шифр С-87) было более подробно изучено в качестве нового потенциального иммунодепрессивного средства в научных лабораториях г. Москвы группой научных сотрудников Российского государственного медицинского университета (к.мед.н. JI.C. Толвинская, к.мед.н. В.Г. Пухальская, к.мед.н. И.Б. Жукова), Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН ( к.мед.н. Л.Ю. Телегин ) и Медико-генетического научного центра РАМН ( д.мед.н., проф. JI.A. Певницкий).

Препарат С-87 защищен патентом РФ и рекомендован для углубленного доклинического изучения. Разработан лабораторный регламент его получения и проект ВФС, которые были направлены в отдел экспериментальной фармацевтики ОАО «Концерн Стирол» (г. Горловка, Украина); по заключению концерна регламент проверен и полностью воспроизводим.

Изучение гепатозащитного действия ряда соединений из группы 6-(2-оксоалкил, аралкил, гетаралкил)тиопуринов 393, 396-398, 403, 6-(4'-ароилбутил)тиопуринов 411-415 и 7-алкил(арил)замещенных тиазоло[2,3-1]пурина 429, 430 проведено в ВНЦ БАВ под руководством к.мед.н. Л.А. Радкевич. В качестве стандартов применялись гепагозащитные препараты эссенциале и силибор. На моделях острого токсического гепатита и хронического токсического активного гепатита у мышей показано, что со-

единения 398 , 411 и 429 обладают гепатозащитной активностью. Гепатозащитное действие соединения 411 выше, чем у препарата сравнения - эссенциале.

Противоязвенное и антисекреторное действие 4 соединений из группы S-заме-щенных 6-тиопурина 412 и производных тиазоло[2,3-1]пурина 429, 430, 432 было изучено в ВНЦ БАВ под руководством д.биол.н. В.А. Трапкова. Было найдено, что тиазоло[2,3-1]пурин 430 обладает антисекреторными противоязвенным действием. Соединение 430 не токсично.

Более 100 новых производных имидазола и его конденсированных систем было исследовано на антибактериальную и антигрибковую активность на кафедре микробиологии ЗГМУ под руководством д.мед.н., проф. В.И. Седова и в лаборатории экспериментальной химиотерапии бактериальных и вирусных инфекций ЦХЛС-ВНИХФИ под руководством чл.-корр. РАМН, д.мед.н, проф. Г.Н. Першина. Высокую активность в отношении золотистого стафилококка, сенной палочки и дрожжевого гриба проявили 5-нитрофурилпроизводные гидразидов теофшшинилуксусных кислот 359,360,364,365 и имидазолиноксантин-2-она 370,371.

В некоторых рядах изученных соединений выявлена взаимосвязь «структура -действие», что открывает широкие возможности для целенаправленного синтеза новых высокоэффективных БАВ.

Важным практическим результатом нашего исследования является разработка комплексной схемы использования 3-метилксантина для синтеза на его основе 17 препаратов, относящихся к группе химических реактивов и полупродуктов тонкого органического синтеза (аденин, гипоксантин, гуанин, пурин, 7-бензилзамещенные 3-метилксантина, 2-хлоргипоксантина, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов), медицинских препаратов (аденин д/и в качестве компонента новых консервантов донорской крови и эритроцитной массы, этаден, меркаптопурин, азатиоприн, тиогуанин, тиамиприн) и гормонов роста растений (кинетин, бензил аденин).

Результаты опубликованных работ по теме диссертации используются в учебном процессе и в научных исследованиях ряда вузов и НИИ Украины и России.

ВЫВОДЫ

1. Создано новое научное направление в химии имидазола и его конденсированных систем, нацеленное на изыскание биологически активных веществ (БАВ), основой которого являются впервые разработанные препаративные методы синтеза новых производных имидазола и имидазолсодержащих систем, изученные химические свойства, превращения и циклизация ряда полученных функциональных соединений, протекающая с образованием производных неизвестных или малоизученных ранее аза(тио)гетероциклов с общим атомом азота; установлены закономерности, определяющие направления реакций и строение конечных продуктов; синтезированный массив структур позволяет ставить и решать задачу целенаправленного поиска высо-

неэффективных БАВ, выявлять зависимость между строением веществ и их биологическим действием.

2. В результате систематического исследования реакций 4(5)-нтро-5(4)-хлор(бром)имидазолов с М-, О-, в- и С-нуклеофилами и 4(5)-ншро-5(4)-тио-имидазолов с электрофилами разработаны препаративные методы синтеза неизвестных или труднодоступных ранее 4(5)-нитро-5(4)-замещенных имвдазолов, содержащих фрагменты аминокислот, карбоновых кислот, СН-кислот, 6-тиопуринов, кето -нов, нафтолов, аминофенолов, аминоспиртов и их Ы-ацилпроизводных; реализованы два направления реакции 5 -галоген-4-нитроимидазолов с амбидентными О-, И-нуклеофилами: с аминофенолами и аминоспиртами реакция протекает по МНг-группе с образованием N'-замещенных 5-амино-4-нитроимидазолов, с Ы-ацил-производными аминофенолов и аминоспиртов реакция протекает по ОН-группе с образованием О-замещенных 5-гидрокси-4-нитроимидазолов.

3. Широко апробировано применение бензильной защиты для синтеза из 3-ме-тилксантина 6-, 2,6-, 6,8- и 2,6,9-замещенных пурина, ранее труднодоступных или неизвестных; метод основан на введении бензильной группы в положение 7 пурино-вого ядра, проведении необходимых реакций по положениям 2,6, 8 или 9 бицикла и последующим удалении бензильной защиты путем каталитического гидрирования полученных соединений в присутствии палладиевого катализатора; метод позволяет осуществлять дебензилирование с одновременным дехлорированием хлорпроизвод-ных 7-бензилпурина без затрагивания других ранее введенных функциональных и физиологически активных группировок; пуриновое ядро в избранных условиях (510% Р<УС, 85-90 °С) не гидрируется.

4. Реализована программа комплексного использования промышленно доступного 3-метилксантина для синтеза на его основе по совмещенной схеме большого ряда производных пурина из группы химических реактивов и полупродуктов тонкого органического синтеза ( аденин, гипоксантин, гуанин, пурин, 7-бензилзамещенные 3-ме-тилксантина, 2-хлоргипоксантина, гуанина, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов), медицинских препаратов (аденин для инъекций в качестве компонента новых консервантов донорской крови и эритроцитной массы с удлиненными сроками их хранения, этаден, меркаптопурин, азатиоприн, тиогуанин, тиамиприн) и гормонов роста растений (кинетин, бензиладенин); усовершенствованы методы синтеза аденина, ги-поксантина и гуанина из 3-метилксантина через 7-бензил-З-метилксантин, 2,6-дихлор-, 6-амино-2-хлор-, 6-гидрокси-2-хлор- и 2-амино-6-гидрокси-7-бензнлпурины с последующим дебензилированием и дехлорированием промежуточных соединений при их гидрировании в присутствии палладия на угле; гидрированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов разработан новый метод получения пурина; показана возможность применения полученных соединений для синтеза медицинских и агрохимических препаратов; совмещенная схема позволяет в несколько раз сократить

общее количество химических стадий по сравнению с описанными для них в литературе методами и упростить аппаратурное оформление технологических процессов.

5. Разработаны новые препаративные методы синтеза N 2-замещенных гуанина, N6-замещенных аденина (в том числе кинетина и бензиладенина) и 9-алкилгуанинов без примеси 7-алкилизомеров; синтезы ^замещенных гуанина и аденина основаны на реакции 6-гидрокеи-2-хлор- и 2,6-дихлор-7-бензилпуринов с аминами и аминокислотами с последующим гидрированием промежуточных 2-амино-6-гидрокси- и 6-амино-2-хлор-7-бензилпуринов в присутствии палладиевого катализатора; синтез 9-алкилгуанинов и их Незамещенных основан на реакции кватернизации 7-бензил-гуанина и его М2-замещенных галоидными алкилами, диалкилсульфатами или эфи-рами арилсульфокислот с последующим удалением бензильной защиты каталитическим гидрированием промежуточных четвертичных солей или полученных из них 9-алкил-2-амино-7-бензилпуринийбетаинов.

6. Найдены три препаративных метода получения 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина - реакцией 7-бензил-З-метилксантина с хлором и пятихлористым фосфором, 7-бен-зил-З-метил-8-хлорпурина с пятихлористым фосфором и 7-бензил-2,6-дихлорпурина с хлором юга сульфурилхлоридом; изучены некоторые свойства и превращения этого вещества; установлено, что у этого соединения, в отличие от 2,6,8-трихлорпурина, наиболее реакционноспособным является атом хлора не в положении б, а в положении 8 пуринового ядра; это свойство 7-бензилтрихлорпурина использовано в препаративных целях для синтеза на его основе 8-, 6,8-, 2,6,8-аминопуринов, в том числе новом синтезе медицинского препарата этадена - 6-амино-8-(2-гидроксиэтиламино)-пурина гидробромида, исключающего применение более дорогостоящих видов сырья - аденина и брома; метод основан на реакции трихлорсоединения с 2-амино-этанолом, а затем с аммиаком и последующим гидрированием промежуточного 6-ами-но-7-бензил-8-(2-гидроксиэтиламино)-2-хлорпурина в присутствии палладиевого катализатора.

7. Разработан препаративный метод синтеза производных новой гетероаромати-ческой системы с мостиковым атомом азота - тиазоло[2,3-1]пурина -реакцией 6-тиопурина с а- галогенкарбонильными соединениями с последующей циклизацией промежуточных 6- ацилалкилтиопуринов под действием хлорокиси фосфора; по аналогичной схеме с применением 2- бромциклогекеанона получен другой новый гете-роцикл - 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пурин; обсуждена стадийность реакции замыкания тиазольного кольца при синтезе производных названных гетероцик-лов; разработан оригинальный метод получения не описанных в литературе 7-арил-(карборанил)замещенных 7,8-дигидротаазоло[2,3-1]пурина циклизацией 6-(2-гидр-оксиаралкил)тиопуринов под действием тионнлхлорида.

8. Изучены свойства и превращения ряда новых производных имидазола и его конденсированных систем:

- алкилирование 4(5)-нитроимидазол-5(4)-аминокислот галоидными ал килами н диметилсульфатом, протекающее с образованием сложных эфиров исходных кислот, не затрагивая NH-группы в боковой цепи;

- кетонное и кислотное расщепление 4-нитроимидазол-5-СН-кислот, протекающее с образованием неизвестных ранее 5-ацетонил-4-нитроимидазолов и малодоступных 4-нитроимидазол-5-уксусных кислот;

- реакции хлорангидридов 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот с гликоля-ми, аминоспиртами, хлоралкиламинами и 2-диалкиламиноалкиламинами, приводящие к образованию малоизученных ранее эфиров и амидов исходных кислот;

- реакция 4(5)-гидроксиметилимидазола с хлорангидридами карбоновых кислот, в результате которой получен ряд новых сложных эфиров 4(5)-гидроксиметил-имидазола;

- реакция гидразидов бензимидазолил (пуринил)тиоуксусных кислот с изатином и альдегидами, содержащими канцеролитические группировки;

- каталитическое гидрирование 4-нитроимидазолил-5 -замещенных эфиров и амидов карбоновых кислот, СН-кислот, кетонов и 6-тиопурина до соответствующих производных 4-аминоимидазола, ранее неизвестных или труднодоступных; найдены условия гидрирования 6-нитроимидазолилтиопуринов до соответствующих аминов с сохранением связи С6-&-С5-имидазольного кольца;

- алкилирование 6-(нитроимидазолил)тиопуринов галоидными соединениями, диалкилсульфатами и эфирами арилсульфокислот; показано, что проведение этой реакции в среде низших спиртов в присутствии щелочного агента приводит к смеси 7-алкил- и 9-алкилзамещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов, а в среде ап-ротонного растворителя (ДМФА) в присутствии безводного поташа - к преимущественному образованию 9-алкилизомеров;

- кислотное гидролитическое расщепление 6-(нитроимидазолил)тиопуринов и их 7(9)-алкилзамещенных, протекающее с разрывом связи C®-S и S-C боковой цепи с образованием 6-оксо- и 6-тиопуринов; показано, что в концентрированных кислотах (HCl, СН3СООН) преобладающим является расщепление связи C6-S;

- замещение ОН-группы на галоген и введение 5 -нитрофурильного радикала в ряду малоизученных дигидропроизводных 2Н-имидазо(бензимидазо)[2,1-Ь]-1,3-ти-азинов и имидазо[1,2-^]ксантина;

- обнаружена и изучена юольчато -цепная таутомерия у 6-формилметил- и 6-(2-оксоциклогексил)тиопуринов;

- восстановительная десульфуризация тиазоло[2,3-1]пурина, протекающая с образованием 1-этилпурина;

- в ряду пурина найдена новая реакция - при взаимодействии 7-метил-6-тио-2-хлорпурина с пиперидином, наряду с 7-метил-2-пиперидил-6-тиопурином образу-

ются 7-метил-2,6-дипиперидил- и 7-метил-2,6-дитиопурины; обсужден вероятный химизм этой реакции;

9. С целью изыскания новых Б AB и изучения зависимости между их структурой и биологическим действием синтезировано около 400 не описанных в литературе соединений, из которых около 200 веществ (с учетом компьютерного прогноза по программе PASS) изучены на различные виды биологической активности; найдены вещества, обладающие высоким противоопухолевым, иммуномодулирующим, имму-нодепрессивным, гепатозащитным, противоязвенным, антисекреторным, антибактериальным и фунгицидньш действием; некоторые соединения по противоопухолевой, иммунодепрессивной и гепатозащитной активности сравнимы или превосходят препараты-эталоны; 2-амино-6-( 1 -этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурин (С- 87) и дигидрохлорид 4-ди-(Р-хлорэтил)аминофенилацетата 4(5)-гидроксиметилимидазола (С-172), проявившие в эксперименте высокую иммунодепрессивную и противоопухолевую активность, рекомендованы для доклинического изучения; разработаны проекта ВФС на эти препараты; для соединения С-87 разработан лабораторный регламент его получения, который прошел апробацию в отделе экспериментальной фармацевтики ОАО «Концерн Стирол» (г. Горловка, Донецкая обл., Украина).

10. Найдены направления практического использования синтезированных соединений: для получения на их основе БАВ, тонких органических реактивов, медицинских и агрохимических препаратов; для научных целей при поиске БАВ разработаны проекта ТУ на 5 новых реактивов: 7-бензил-З-метилксантин, 7-бензил-2-хлор-гипоксантин, 7-бензил-2,б-дихлорпурин, 7-бензил-2,6,8-трихлорпурин и 7-бензил-гуанин; эти реактивы включены в каталог реактивов научно-производственной фирмы «Синбиас» - крупного производителя химреактивов в Украине; результаты опубликованных работ по теме диссертации используются в учебном процессе и научных исследованиях ряда вузов и НИИ Украины и России.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ

1. СтрокинЮ.В., КрасовскийИ.А., ОвруцкийВ.М., Проценко Л.Д., Кремзер A.A., Александрова Е.В., Красовский А.Н., Вотяков В.И., Шарыкина Н.И., Шашихи-на М.Н., Бухтиарова Т.А., Жаврид С.В., Ребянская Л.В. Синтез и биологическая активность производных гидразидов гетерилуксусных и тиоуксусных кислот // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т.24(7). - С. 45-48.

2. Прийменко Б.А., Мартыновский A.A., Романенко Н.И., Кремзер A.A., Александрова Е.В., Зинченко И.Г., Сериков В.И., Пономаренко Н.И., Переверзева Т.А ., Коробко Д.Б. Перспективы создания новых лекарственных средств сердечнососудистого действия в ряду ксантина // Тезисы докладов Всесоюзн. научно-

практ. конф. «Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке»,-Томск, 1991-С. 178-179.

3. Кочергин П.М., Александрова Е.В., Громов М.Ю., Попова Е.В., Палей Р.М., Ска-чилова С .Я., Русинова Е.В. Новые превращения в ряду производных пурина // Тезисы докладов V Всесоюзн. конф. по химии азотсодержащих гетероцикл. соединений. Часть 1-Черноголовка.-1991.-С. 79.

4. Прийменко Б.А., Переверзева Т.А ., Романенко Н.И., Александрова Е.В., Сериков В.И., Лобанова И.Г., Синтез и биологическая активность 7,8-дизамещенных 3-метилксантина - потенциальных гипотензивных, кардиостимулирующих и антистрессовых препаратов И Биохимия стресса и пути повышения эффективности лечения заболеваний стрессорной природы. Тезисы докладов Всеукраинской с международным участием конф - Запорожье.- 1993 - С. 59.

5. Кочергин П.М., Александрова Е.В., Русинова Е.В. Новый синтез производных 7,8-дигидротиазоло[2,Зч]пурина // Химия гетероцикл. соедин-1993. - №10. -С. 1434-1435.

6. Кочергин П.М., Александрова Е.В., Громов М.ГО. Синтез производных новой ге-тероароматической системы тиазоло[2,3-Цпурина // Химия гетероцикл. соедин-1993.-№ 10.-С. 1435-1436.

7. Кочергин П.М., Громов М.Ю., Александрова Е.В., Скачилова СЛ. Синтез и некоторые свойства 6-Р-оксоалкю1(аралкил,гетаралкил,циклоалкил)тиопуринов // Химия гетероцикл. соедин.- 1993.-№ П.- С. 1548-1553.

8. Кочергин П.М ., Персанова Л.В ., Александрова Е.В ., Гуторов Л.А ., Корсун-скийB.C. Синтез гуанина из 3-метилксантина // Химия гетероцикл. соедин-1995.- №3.- С. 388-390.

9. Кочергин П.М., Громов М.Ю., Александрова Е.В., Скачилова С.Я. Синтез производных тиазоло[2,3-1]пурина // Химия гетероцикл. соедин - 1996 - № 2 - С. 265270.

10. Кочергин П.М., Персанова Л.В ., Александрова Е.В . Синтез N 2-алкил(арил,ди-алкил,циклоалкил)гуанинов // Химия гетероцикл. соедин - 1996.-№3.-С.391-394.

11. Кочергин П.М., Персанова Л.В., Александрова Е.В. Синтез Н2-гуанилкарбоновых кислот // Химия гетероцикл. соедин -1996 - № 3 - С. 395-398.

12. Захаркин Л.И., Ольшевская В.А., Гусева В.В., Александрова Е.В., Кочергин П.М. Синтез 7-(1-метил-о-карборанилметил)тиазоло[2,3-1]пуринаи 7-(1-метил-о-кар-боранилметил)-7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина // Журн. общей химии.- 1996-Т.66(10).-С. 1745-1747.

13. Кочергин П.М., Громов М.Ю., Александрова Е.В., Скачилова С.Я. Синтез новой гетероциклической системы 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пурина // Химия гетероцикл. соедин.- 1997- № 7 - С. 1003-1004.

14. Кочергин П.М., Багрий A.K, Галенко Г.Ф., Ковпак Д.В., Александрова Е.В. Синтез 3-галогенпроизводных имидазо[2,1-Ь]- и бензимидазо [2,1-Ь]-1,3-тиазинов // Химия гетероцикл. соедин- 1997,- № 7,- С. 1004-1005.

15. Кочергин П.М., Яковлева И.В., Персанова JI.B., Александрова Е.В. Новый синтез этадена // Матер1али Укр. конф. «XiMW азотвмюних гетероциюив». Тези доповщей-Харюв, 1997,-С. 156.

16. Кочергин П.М., Персанова J1.B., Александрова Е.В. Новый синтез 9-ал-килгуанинов и их К2-замещенных // Матер1али Укр. конф. «XiMk азотвмюних ге-тероцислив». Тези доповщей.- Харюв.- 1997.—С. 157.

17. Кочергин П.М ., Персанова JI.B ., Александрова Е.В ., КремзерА.А., Романен-ко Н.И. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их >Г2-замещенных // Актульш питания фармацевт, та медично! науки i практики. 36ipmiK наукових статей. Випуск 2-Запор1жжя,- 1998.-С. 65-71.

18. Кочергин П.М ., Персанова JI.B ., Александрова Е.В ., Романенко Н.И ., Крем-зер A.A., Синтез этадена и пурина из 3-метилксантина // Актупьш питания фармацевт. та медично! науки та практики. 36ipranc наукових статей. Випуск 2,- За-порЬкжя.- 1998.-С. 71-77.

19. Александрова К.В., Персанова JI.B. Кочергин П.М. Синтез Kiнетину та йога ана-лопв з 3-метилксантину // Marepiann XVTO Укр. конф. з оргашчно! xiMii. Тези доповщей. Часть 1-Дншропетровськ- 1998.-С. 157.

20. Резниченко JI.A ., Гирева Р.Н ., Кочергин П.М ., Александрова Е.В . О реакции 1-метил-4-нитро-5-хлоримвдазола с фенолами, нафтолами и 8-гидрокси-хинолином // Химия гетероцикл. соедин,- 1998 - № 3.- С. 327-329.

21. Кочергин П.М., Персанова JI.B., Александрова Е.В., Новый синтез 9-алкилгуанинов и их N2-замещенных // Химия гетероцикл. соедин- 1998 — № 4-С. 542-546.

22. Кочергин П.М., Резниченко Л.А., Гирева Р.Н., Александрова Е.В. Синтез и некоторые превращения 4-нитро-5-гидроксиалкиламино- и 4-гидроксиалкиламино-5-нитроимидазолов // Химия гетероцикл. соедин - 1998,- № 10 - С. 1346-1351.

23. Кочергин П.М., Толвинская Л.С., Жукова И.Б., Пухальская В.Г., Телегин Л.Ю., Певницкий Л.А., Александрова Е.В. Новый иммунодепрессант - аналог азатио-прина // Тезисы доклада V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва.-1998 - С. 578-579.

24. Кочергин П.М., Яковлева И.В., Персанова Л.В., Александрова Е.В. О синтезе этадена // Хим.-фарм. журн - 1998 - Т.33(6).- С. 41-43.

25. Александрова Е.В. Комплексная схема получения ряда лекарственных препаратов, цитокининов и новых биологически активных веществ из 3-метилксантина // Досягнення сучасно\' фармаци та перспективы п розвитку у новому тисячолггп. MaTepiara V нащон. зЧзду фармацевт1в Украши.- Харюв.- 1999.- С. 402.

26. Кочергин П.М., Резниченко Л.А., Гирева Р.Н., Александрова Е.В. Реакции нитро-галогенимидазолов с аминокислотами //Химия гетероцикл. соедин-1999.-№ 1-С.48-53.

27. Кочергин П.М., Резниченко Л.А., Гирева Р.Н., Александрова Е.В. Синтез и некоторые превращения эфиров 4-нитроимидазолил-5-малоновой, -ацетоуксусной и -циануксусной кислот // Химия гетероцшсл. соед.- 1999.- № 1- С. 54-60.

28. Громов М.Ю., Скачилова С.Я., Кочергин П.М., Александрова Е.В. Синтез и некоторые свойства 6-(со-ароилбутил)тиопуринов // Химия гетероцикл. соедин-1999-№ 10.-С.1407-1411.

29. Кочергин П.М ., Александрова Е.В ., Корсунский В.С . О продуктах реакции 2-хлор-6-тио-7-метилпурина с аминами // Химия гетероцикл. соедин- 2000.-№ 1.-С.82-84.

30. Кочергин П.М., Александрова Е.В ., Корсунский В.СШлихунова В.С. Синтез 7-метил-6-(нитроимидазолил)тиопуринов // Химия гетероцикл. соедин - 2000-№ 2.- С. 217-220.

31. Кочергин П.М., Александрова Е.В., Корсунский В.С., Шлихунова В.С. Синтез 2-амино-6-(нитроимидазолил)тиопуринов // Химия гетероцикл. соедин.- 2000.-№2.-С. 221-224.

32. Кочергин П.М., Александрова Е.В., Корсунский В.С. Химические превращения 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурина (азатиоприна) // Химия гетероцикл. соедин.- 2000 - № 3.- С. 372-379.

33. Резниченко Л.А., Кочергин П.М., Александрова Е.В. Синтез 2-гидроксиэтиловых и 2-хлорэтиловых эфиров 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимндазолил-5-карбо-новыхкислот//Хим.-фарм. журн-2000 -Т.34(7).-С. 31-33.

34. Резниченко Л.А Александрова Е.В ., Кочергин П.М ., Синтез 2-гидрокси- и 2-диэтиламиноэтил амидов 1 -алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазолил-5-карбоно-вых кислот // Хим.-фарм. журн - 2000 - Т.34(8).- С. 30-32.

35. Кочергин П.М., Персанова Л.В., Александрова Е.В. Синтез М6-замещенных аде-нина из 3-метилксантина // Химия гетероцикл. соедин - 2000 - № 4,- С. 529-532.

36. Носаченио В.И., Стеблюк П.Н., Александрова Е.В., Кочерпш П.М. Синтез и бак-териостатическая активность нитрофурилпроизводных гидразидов 8-бутил-(фенил)аминотеофиллинил-7-уксусных кислот и 6,8-диметилимидазолино[1,2-^-ксантин-2-она // Хим.-фарм. журн. - 2000-Т. 34(10). - С. 59-60.

37. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Персанова Л.В., Буряк В.П., Кремзер A.A. За-харченко А.С. Оптимизация методов получения аденина, гипоксантина и гуанина из З-металксантина // Актуалып питания фармацевтично! та медично! науки i практики. Зб1рник наукових статей. Випуск VI - Запор1ЖЖя,- 2000- С. 3-9.

38. Кочергин П.М ., Александрова Е.В ., Толвинская Л.С ., Жукова И.Б ., Пухаль-ская В.Г., Телегин Л.Ю., Певницкий Л.А., Корсунский В.Г. Синтез и иммуно-

тройная активность нового аналога азатиоприна - 2-амино-6-( 1 -этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)меркаптопурина//Хим.-фарм.журн.-2000.-Т.34(11).-С.9-11.

39 Резниченко Л.А Александрова Е.В ., Мальцева Л.Ф Муратова Г.П Шипов-ская Л.А., Векшина A.A., Кочергин П.М., Гнрева Р.Н. Синтез и противоопухолевое действие некоторых эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола // Хим.-фарм. журн.- 2001.- Т.35(3).- С.7-8.

40. Кочергин П.М., Александрова Е.В., Корсунский В.С., Шлихунова В.С. Синтез 2-замещенных 7-метил-6-(нитроимидазолил)тиопуринов // Химия гетероцикл. со-един. - 2001. -№ 4. - С. 538-543.

41. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Персанова Л.В., Корсунский B.C. Шлихунова B.C., Синтез 9-замещенных производных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов // Химия гетероцикл. соедин.-2001.-№ 5.-С.663-667.

42. Кочергин П.М., Александрова Е.В., Персанова Л.В. Рациональные химические схемы получения медицинских препаратов пуринового ряда (обзор) // Хим.-фарм. журн. - 2001.- Т.35(7).-С.41-45.

43.Носаченко В.И., СтеблюкП.Н., Александрова Е.В., Кочергин П.М., БурякВ.П. Синтез и противомикробная активность 3-(5-нитрофурфурилиден-2) - производных 6,8-диметилимидазо[1,2-^ксантин-2-она // Актуальш питания фармацевтич-ноТ та медично! науки i практики. Зб1рник наукових статей. Винуск VII.-Запор1жжя.- 2001.- С.82-84.

44. Патент № 2179170 РФ. МПК7С 07Д 473/02, 473/26, А 61 К 31/52, А 61 Р 37/06.Средство, ингибирующее пролиферацию лимфоцитов / И.Б. Жукова, Л.С. Толвинская, П.М. Кочергин, Е.В. Александрова, В.Г. Пухальская, Л.Ю. Телегин, А.И. Довпш. -№ 2000125071/04; Заявл. 05.10.2000; Опубл. 10.02.2002, Бюл. № 4.

45. Александрова Е.ВКочергин П.М., Прийменко Б.А., Толвинская А.СЖукова И.Б., Пухальская П.Г., Телегин Л.Ю., Певницкий Л.А. Поиск соединений с иммунодепрессивной активностью в ряду тиопурина // Сучасш технологи оргашчного синтезу та медичноТ xiMii. Тези доповщей всеукрагаськоТ науково-практично! конференцп. - Харьков.- 2003. - С. 13.

46. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Прийменко Б.А., Персанова Л.В., Романен-ко Н.И., Толвинская Л.С., Жукова И.Б., Пухальская В.Г. Синтез 7-метил-6-(нитроимидазолил)тиопуринов // Сучасш технологи оргашчного синтезу та медично! xiMii. Тези доповвдей ВсеукраТнськоТ науково-практичноТ юнференцй". - Харив.- 2003. - С. 14.

47. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Прийменко Б.А., Персанова Л.В., Романен-ко Н.И., Свентух Д.В. Синтез 9-замещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов // Сучасш технологи оргашчного синтезу та медичноТ xiMii". Тези доповщей ВсеукраТнськоТ науково-практично! конференцп. - Харюв, 2003. - С. 15.

48. Александрова Е.В Кочергин П.М ., Прийменко Б.А ., Персанова JI.B ., Свентух Д.В. Новый путь синтеза N2 - алкил(арил-, диалкил-, циклоалкил-)гуанинов // Сучасю технологи оргашчного синтезу та медично! хшп. Тези доповщей Всеукрашсько! науково-практично! конференций - Харгав, 2003. - С. 16.

49. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Прийменко Б.АПерсанова JI.B., Романен-ко Н.И., Мальцева Л.Ф. Синтез 2-амино-6-(нитроимидазолил)тиопуринов // Су-част технологи оргашчного синтезу та медично! xiMii. Тези доповщей Всеукрашсько! науково-практично! конференцп. - Харюв.- 2003. - С. 17.

50. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Прийменко Б.А., Радкевич Л.А., Трап-ков В.А., Романенко Н.Й ., Свентух Д.В . Синтез 2,7-дизамещенных-6-(нитро-имидазолил)тиопуринов // Сучаст технологи оргашчного синтезу та медично! xiMi'i. Тези доповщей Всеукрашсько! науково -практично! конференщ!. - Харюв, 2003.-С. 18.

51. Kochergin P.M., Alexandrova E.V., Prijmenko B.A., Romanenko N.I., Sventukh D.V., Buiyak V.P., Kremzer A.A. New synthes is of 9-Alkylguanines and their N2-Derivatives // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocy-cles, CNH. - 2003. Abstracts .- Khaikiv.- 2003.-P. 87.

52. Kocheigin P.M., Alexandrova E.V., Prijmenko B.A., Romanenko N.I., Sventukh D.V., Buiyak V.P., Kremzer A.A. New synthesis of 9-Alkylguanylcart>oxylic Acids // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles, CNH. - 2003. Abstracts.- Kharkiv, 2003- P.241.

53. Александрова Е.В. Методы синтеза 6-тиопуринов (обзор) // Хим.-фарм. журн.-2003.- Т.37(12).-С.21-27.

54. Александрова Е.В ., Кочергин П.М ., Прийменко Б.А ., Гирева Р.Н ., Резничен-ко Л.А., Трапков В.М., Падейская Е.Н. Взаимодействие нитрогалогенимидазолов с СН-кнслотами // Створення, виробниптво, стандартизация, фармакоекономжа лжарських 3aco6iB та б^олопчно активних добавок. Marepiann науково-практично! конференцп з мЬкнародною участю.-Тернопшь.-2004.-С.4-5.

55. Кочергин П.М Александрова Е.В ., Прийменко Б.А ., Резниченко Л.А ., Гирева Р.Н., Падейская Е.Н, Гуськова Т.А., Свентух Д.В., Седов В.И. Реакция 1-ме-тил-4-нитро-5-хлоримидазола с О ДЧ-нуклеофилами // Створення, виробниптво, cтaндapтизaцiя, фармакоекономпса шкарсысих засоб1в та бюлопчно активних добавок. MarepianH науково-практично! конференщ! з м!Жнародною участю - Тер-ношль,- 2004.- С.34-35.

56. Кочергин П.М., Александрова Е.В., Прийменко Б.А., Резниченко Л.А, Гирева Р.Н., Филитис Л.Н., СоркинаЮ.А., Фонталин Л.Н., Певницкий Л.А. Поиск соединений в ряду замещенных имидазола, обладающих иммуномодулирующей и иммуноде-прессивной активностью // Створення, виробшщтво, стандартизащя, фармакоеко-

номша лисарських 3aco6iB та бюлопчно активних добавок. Матер1али науково-практично! конференцп з »ожнародною участю.- Тернопигь,- 2004.- С.37-38.

57. Кочергин П.М ., Александрова Е.В ., Прийменко Б.А ., Резниченко Л.А ., Радке-вич Л.А., Трапков В.А., Свентух Д.В. Синтез и некоторые превращения на основе 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазолилкарбоновых кислот // Створення, виро-бницгво, стандартизация, фармакоекономша Л1карських 3aco6ie та бюлопчно активних добавок. Marepiarm науково -практично! конференцп з лижнародною учас-тю- Тернопшь.- 2004- С.39-40.

58. Кочергин П.МАлександрова Е.В., Прийменко Б.А., Стеблюк П.Н., Лесничая А.Н., Свентух Д.В. О реакции нитрогалогенимидазолов с меркаптосоединениями // Створення, виробництво, стандартизация, фармакоекономнса л1карських засоб1в та бюлопчно активних добавок. Maтepiaли науково-практичноТ конференцнз м1жнародною участю - Тернопшь,- 2004.- С.41-42.

59. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Прийменко Б.А. О взаимодействии 1-метил-4-нитро-5-хлоримидазола с аминофенолами // Актуальш питания фармацевтично! та медичноТ науки i практики. Зб1рник наукових статей. Випуск XIV.- Запор ¡жжя.- 2005.-С. 255-260.

60. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Прийменко Б.А. Изучение реакции кватерни-зации 7-бензилгуанина и его некоторых N 2-замещенных // Досягнення сучасно! фармацй та перспективы розвитку фармацевтично! галуз1 УкраТни. Marepiaim VI нащон. зТзду фармацевэтв УкраТни.- Харгав- 2005.- С. 56.

61. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Прийменко Б.А. Синтез 6-амино- и 2,6-диаминопуринов // Досягнення сучасно! фармацй та перспективы розвитку фармацевтично! галуз! УкраТни. Матер1алиУ I нащон. зТзду фармацевт1в Украши,- Харюв,- 2005,- С.57.

62. Александрова Е.В., Кочергин П.М., Прийменко Б.А. Синтез и превращения на основе 2,6,8-трихлор-7-бензилпурина // Досягнення сучасно! фармацй та перспективы розвитку фармацевтично! галуз! Украхни. Marepiaim VI нацюн. зТзду фармацевта Украши.- Харюв.- 2005.- С.58.

Вшсрина Вячеславовна Александрова

СИНТЕЗЫ, СВОЙСТВА И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И ЕГО КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ

Автореферат днсесргакнв

на соискание ученой степени доктора химических наук

Подписано к печати 20.02.06 г Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать ризограф Гарнитура Тайме. Уел печл 2Д Тираж 100 экз.

¿гз<&

5 3 8 9

ВВЕДЕНИЕ '

ГЛАВА I. РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ АТОМА ГАЛОГЕНА В РЯДУ ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА И ЕГО АННЕЛИРОВАННЫХ СИСТЕМ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов

1.1.1. Реакции перегалогенирования

1.1.2. Реакции с О-нуклеофилами

1.1.3. Реакции с S-нуклеофилами

1.1.4. Реакции с N-нуклеофилами

1.1.5. Реакции с С-нуклеофилами

1.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 2-галогенпроизводных имидазола и бензимидазола

1.3. Реакции нуклеофильного замещения в ряду 7(9)-алкилпроизводпых 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов

ГЛАВА II. ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез исходных веществ

2.2. Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов

2.2.1. Реакция с аминокислотами

2.2.2. Реакция с СН-кислотами

2.2.3. Реакции с О- и О,N-нуклеофилами

2.2.4. Синтез эфиров и амидов 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот

2.2.5. Синтез сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола

2.2.6. Реакция 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6-тиопуринами синтез нитроимидазолилпуринилсульфидов

2.2.7. Химические превращения 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тио-пурина (азатиоприна)

2.2.8. Синтез 9-замещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов

2.3. Реакции нуютеофильного замещения в ряду производных 2-хлор-, 2,6-дихлор-и 2,6,8-трихлорпуринов

2.3.1. Комплексная схема синтеза ряда производных пурина из 3-метил-ксантина

2.3.2. Новый синтез N -алкил(арил,диалкил,циклоалкил)гуанинов

2.3.3. Новый синтез Ы2-гуанилкарбоновых кислот

2.3.4. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их N2-замещенных

2.3.5. Синтез производных 6-амино-и 2,6-диаминопуринов

2.3.6. Синтез 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина и продуктов его превращений

2.3.7. Производные гидразидов бензимидазолил(пуринил)уксусных и тиоуксусных кислот

2.4. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с общим атомом азота

2.4.1. Синтез дигидропроизводных 2Н-имидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 1Н-имидазо[1,2-^ксантина и тиазоло[2,3-1]пурина

2.4.2. Синтез и свойства 6-оксоалкил(аралкил, гетаралкил, карборанил, циклоалкил)тиопуринов

2.4.3. 9-Алкил-6-оксоалкил(аралкил)тиопурины и продукты их гидролиза

2.4.4. Синтез производных тиазоло[2,Зч]пурина

ГЛАВА III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез исходных веществ

3.1.1. Производные имидазола

3.1.2. Производные пурина

3.1.3. й>Хлорвалерофеноны

3.2. Синтезы на основе 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов

3.2.1. 4(5)-Нитроимидазолил-5(4)-аминокислоты и их эфиры

3.2.2. Эфиры 4-нитроимидазол-5-малоновой, -ацетоуксусной и -циан-уксусной кислот и продукты их превращений

3.2.3. 5-Арил(гетарил)окси-4-нитроимидазолы и 5-ариламино-4-нит-роимидазолы

3.2.4. 1 -Алкил( 1,2-диалкил)-5-гидроксиалкиламино-4-нитроимидазолы

3.2.5. Эфиры и амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.5.1. Хлорангидриды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоно- 161 вых кислот

3.2.5.2. Эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.5.3. Амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.6. Эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.7. Амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот

3.2.8. Гидрохлориды сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола

3.3. Синтезы 6-(нитроимидазолил)тиопуринов и продуктов их химических превращений

3.3.1. 6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины

3.3.2. 2-Амино-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины

3.3.3. 2-Амино-6-(5-нитроимидазолил-4)тиопурины

3.3.4. 7-Метил-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины

3.3.5. 2,7-Дизамещенные 6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины

3.3.6. 2,7-Дизамещенные 6-(5-нитроимидазолил-4)тиопурины

3.3.7. Химические превращения азатиоприна

3.3.8. Гидролитическое расщепление азатиоприна и его производных

3.3.9. 9-Замещенные 6-(нитроимидазолил)тиопурины

3.4. Синтезы на основе 3-метилксантина

3.4.1. Совмещенная схема получения из 3-метилксантина аденина, гипоксантина, гуанина, пурина, медицинских и агрохимических препаратов на их основе

3.4.1.1. Оптимизация методов получения аденина, гипоксантина и гуанина из 3-метилксантина

3.4.1.2. Контроль качества аденина, гипоксантина и гуанина

3.4.2. Медицинские и агрохимические препараты на основе аденина, гипоксантина и гуанина

3.4.3. К2-Алкил(арил, диалкил, циклоалкил)-7-бензилгуанины

3.4.4. 1М2-замещенные гуанина

3.4.5. 7-Бензил-]М2-гуанилкарбоновые кислоты

3.4.6. К2-Гуанилкарбоновые кислоты

3.4.7. Четвертичные соли 7-бензилгуанина и его N-замещенных

3.4.8. 9-Алкил(карбамидометил)-2-амино(ариламино, диалкиламино, циклоалкиламино)-7-бензил-6-гидроксипуринийбетаины

3.4.9. 9-Алкилгуанины и их Ы2-замещенные

3.4.10. Производные 6-амино- и 2,6- диаминопуринов

3.4.11. 7-Бензил-2,6,8-трихлорпурин и продукты его превращений

3.5. Гидразиды бензимидазолил(пуринил)тиоуксусных (уксусных) кислот

3.5.1. Гидразоны гидразидов пуринилуксусных и тиоуксных кислот

3.6. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с общим атомом азота

3.6.1. Синтез дигидропроизводных 2Н-имидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 1Н-имидазо[1,2-^ксантина и тиазоло[2,3-1]пурина

3.6.2. 6-Оксоалкил (аралкил)тиопурины и их производные 232 3.6.2.1. 6-(2-Оксоалкил, аралкил, гетаралкил, карборанил, циклоалкил)тиопурины и их производные

3.6.2.2. 9-Алкил-6-оксоалкил(аралкил)тиопурины и продукты их гидролиза

3.6.3. Производные тиазоло [2,3-i] пурина

ГЛАВА IV. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПУТИ ПРАКТИЧЕСКОГО

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Биологическая активность синтезированных соединений

4.1.1. Противоопухолевая активность

4.1.2. Иммуномодулирующая активность

4.1.3. Иммунодепрессивная активность 256 4.1 А. Гепатозащитная активность

4.1.5. Противоязвенная и антисекреторная активность

4.1.6. Антибактериальная и антигрибковая активность

4.2. Перспективы использования результатов исследования в синтезе БАВ, медпрепаратов, гормонов роста растений и органических реактивов

ВЫВОДЫ

Актуальность темы. Производные имидазола [1-6] и его конденсированных систем - бензимидазола [1, 2, 7], имидазо[4,5-с]тиофена [1, 2], имида-зо[4,5-с1]пиримидина (пурина) [8-12], имидазо[1,2-а]пурина [12] и пирро-ло[1,2-с]пурина [12] содержатся в продуктах природного происхождения и выполняют важную роль в биохимических процессах, протекающих в живых и растительных организмах. К ним относятся нуклеиновые кислоты [13, 14], аде-нозинтрифосфат [10], аминокислота гистидин [15], биогенный амин гистамин [16], витамины (В12, биотин) [17], антибиотик азомицин [18], алкалоиды (пилокарпин, кофеин и др.) [19-21], гормон роста растений кинетин [22].

Большой ряд природных и синтетических производных имидазола (пилокарпин, гистидин, метронидазол, тинидазол, клотримазол, миконазол и др.); бензимидазола (витамин Bi2, дибазол и др.) и пурина (кофеин, теобромин, тео-филлин, пентоксифиллин, ацикловир и др.) вошел в медицинскую практику в качестве эффективных лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний [23-26], средств подавления иммунитета при трансплантации органов (азатиоприн) [23, 24, 27-31], важнейшего компонента (аденин) в составе современных консервантов донорской крови и эритроцитной массы с удлиненными сроками их хранения [32, 33], а также соединений, имеющих техническое значение [1-3, 7-9].

Анализ литературных данных за последние 25 лет показывает, что в ряду производных имидазола и его конденсированных систем (бензимидазол, пурин, имидазогетероциклы с мостиковым атомом азота) проводятся широкие исследования по поиску биологически активных веществ (БАВ). Найдены вещества, отличающиеся высоким антибактериальным и антипротозойным действием (производные нитроимидазола), противовирусным (ациклические аналоги гуа-нозина), антилейкозным и иммунодепрессивным действием (S-замещенные 6-тиопурина и тиогуанина) и др.

Среди конденсированных имидазо(бензимидазо)тиазольных систем найдены препараты, обладающие иммуностимулирующим действием, - левамизол гидрохлорид тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазола) [23, 24] и тиломизол (2-карбоксиметил-3-/?-хлорфенилтиазоло[3,2-а]бензимидазол) [25].

Изучению путей синтеза, химических свойств и превращений производных имидазола и его конденсированных систем посвящено большое количество работ, однако некоторые аспекты их реакционной способности, в частности реакции нуклеофильного замещения 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов и 7-бензилзамещенных 2-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов, синтезы на основе 3-метилксантина и S-замещенных 6-тиопурина, оставались малоизученными.

Этим вопросам посвящено наше синтетическое исследование, направленное на изыскание новых эффективных БАВ и совершенствование химической технологии ряда важных лекарственных препаратов, гормонов роста растений и тонких органических реактивов.

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Запорожского го сударственного медицинского университета по проблеме «Синтез новых функциональных замещенных пяти-, шестичленных и аннелированных азагетеро-циклических систем и их биологическая активность». Шифр НИР: ВН: 10.06.0021.87, 10.06.0000.89, ИН 15.00.05.96, ИН 15.00.02.01, ИН 15.00.02.02, ИН 15.00.02.03. (№№ гос. per. 6011575, 01870029783, 01890012524, 0191012524, 0101И003305).

Цель и задачи исследования. Основной целью является создание теоретической и экспериментальной базы направленного синтеза БАВ на основе фундаментальных исследований химических реакций в ряду производных имидазола и его конденсированных систем, изучения свойств и превращений полученных соединений.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи: разработать препаративные методы синтеза новых производных имидазола и его конденсированных систем, содержащих фрагменты биологически активных молекул и групп, на основе реакций нуклеофильного замещения атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов и 2-хлор-, 6-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов; усовершенствовать методы введения и снятия бензильной защиты в положении 7 пуринового ядра, в том числе снятие защиты с одновременным де-галоидированием хлорпроизводных 7-бензилпурина; на основе промышленно доступного 3-метилксантина разработать комплексную схему совмещенного получения ряда производных пурина, относящихся к группе тонких химических реактивов, медицинских препаратов и кинетинов (гормонов роста растений); разработать новые препаративные методы синтеза труднодоступных

1 6 N -замещенных гуанина, N -замещенных аденина, 9-алкилгуанинов и их

Ы2-замещенных без примесей 7-алкилизомеров; разработать препаративный метод получения 7-бензил-2,6,8-трихлорпурин^ и исследовать его реакционную способность; осуществить синтезы новых три(тетра)циклических систем с мостиковым атомом азота - тиазоло[2,3-1]- и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пу-ринов; разработать новый метод получения 7-замещенных 7,8-дигидротиа-золо[2,3^]пурина; изучить химические и биологические свойства полученных соединений.

Научная новизна. Впервые проведены систематические исследования реакций 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитро-5-хлор(бром)имидазолов и их 4-галоген

5-нитроизомеров с О-, S-, N- и С-нуклеофилами и 7-бензилзамещенных 2-хлор-,

6-хлор-, 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов с N-, О-, S-нуклеофилами. Установлены общие закономерности, определяющие направление реакций и строение конечных продуктов: впервые изучены реакции нуклеофильного замещения 4(5)-галоген-5(4)-нит-роимидазолов с аминокислотами, ацилзамещенными аминофенолов и ами-носпиртов, нафтолами, эфирами ацетоуксусной и циануксусной кислот, в результате которых разработаны препаративные методы синтеза 4(5)-нитроимидазолил-5(4)-аминокислот, 5-аминоалкил(арил)окси-4-нитроимидазолов и 4-нитроимидазолил-5-СН-кислот; исследованы и сравнены три метода синтеза 6-(нитроимидазолил)тио-пуринов - реакцией 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6-тиопуринами, реакцией 4(5)-нитро-5(4)-тиоимидазолов с 6-хлорпуринами и алкилировани-ем 6-(нитроимидазолил)тиопуринов по положению 9 пуринового ядра; изучено каталитическое гидрирование в присутствии палладия на угле и никеля Ренея 4-нитроимидазолил-5-замещенных эфиров и амидов карбоновых кислот, СН-кислот, кетонов и 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурина (препарат азатиоприн) до соответствующих замещенных 4-аминоимидазола, ранее неизвестных или труднодоступных; исследованы реакции нуклеофильного замещения 6-гидрокси-2-хлор- и

2,6-дихлор-7-бензилпуринов с аминами и аминокислотами, последующее гид

2 6 рирование промежуточных N -замещенных 7-бензил-6-гидрокси- и N -замещенных 7-бензил-2-хлорпуринов, позволившие разработать новые методы синтеза N -замещенных гуанина и N -замещенных аденина, в том числе гормонов роста растений - кинетина и бензиладенина; исследована реакция кватернизации 7-бензилгуанина и его N -замещенных галоидными алкилами, диалкилсульфатами и эфирами арилсульфокислот, при этом получены неизвестные ранее четвертичные соли 9-алкил-2-амино-7-бензил-6-оксопуриния, а из них - пуринийбетаины; каталитическим дебен-зилированием этих соединений разработан новый способ получения 9-алкилгуанинов и их ^-замещенных, исключающий наличие примесей 7-алкилизомеров; разработаны препаративные синтезы 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина хлорированием 7-бензил-2,6-дихлорпурина и реакцией 7-бензил-З-метилксантина с пятихлористым фосфором и хлором; установлено, что в молекуле этого соединения, в отличие от 2,6,8-трихлорпурина, нуклеофильное замещение протекает в последовательности 8, 6, 2; выявление этой закономерности позволило использовать 7-бензилтрихлорпурин в препаративных целях для нового синтеза медпрепарата этадена - гидробромида 6-амино-8-(2-гидро-ксиэтиламино)пурина, минуя применение более дорогостоящих исходных веществ - аденина и брома; восстановительным дехлорированием и дебензилированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлор-7-бензилпуринов разработан новый метод синтеза пурина -ценного химического реактива; изучена не описанная ранее реакция 6-тиопурина с (3-хлор- и со-хлоралкил-арилкетонами, при этом получены 6-(2-бензоилэтил)- и 6-(4-бензоилбу-тил)тиопурины, изучены некоторые свойства этих соединений - алкилиро-вание по положению 9 пуринового ядра, гидролиз по C6-S и S-CH2 связям; осуществлен синтез не описанных в литературе 6-формилметил- и 6-(2-оксо-циклогексил)тиопуринов, обнаружена и изучена кольчато-цепная тау-тометрия этих соединений; изучена циклодегидратация 7-гидрокси-7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина и

6-ацилалкилтиопуринов под действием хлорокиси фосфора, при этом разработан препаративный метод синтеза не описанной в литературе гетеро-ароматической системы с общим атомом азота - тиазоло[2,3-1]пурина и ее

7- и 7,8-замещенных; по аналогичной схеме получена новая тетрацикличе-ская система 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-i]nypnH; изучена циклизация 6-(2-гидроксиаралкил)тиопуринов под действием тионилхлорида, при этом разработан новый метод синтеза 7-замещенных 7,8-дигидротиазоло[2,Зч]пурина; в ряду пурина найдена новая реакция: при взаимодействии 7-метил-6-тио-2-хлорпурина с пиперидином, наряду с 7-метил-2-пиперидил-6-тио-пурином, образуются 7-метил-2,6-дипиперидил- и 7-метил-2,6-дитиопу-рины; осуществлен целенаправленный синтез БАВ в ряду производных имидазола и конденсированных имидазол-, бензимидазол- и пуринсодержащих систем с мостиковым атомом азота; выявлены некоторые закономерности зависимости «структура - биологическая активность» в ряду синтезированных соединений; в результате компьютерных прогнозов и проведенных биологических исследований найден ряд соединений, которые по активности превосходят аналоги и препараты-эталоны. Научная новизна нового высокоактивного иммунодепрессивного вещества — 2-амино-6-(1-этил-2-метил-4-нитро-имидазолил-5)тиопурина подтверждена патентом РФ.

Практическая значимость работы: разработаны препаративные методы синтеза большого ряда новых производных имидазола, пурина и их конденсированных систем с мостиковым атомом азота - 3,4-дигидро-2Н-имидазо(бензимидазо)[2,1-Ь]-1,3-тиазинов, 2,3-дигидроимидазо[1,2-1Е]ксантина, 7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина и неизвестных ранее тиазоло[2,3-1]- и 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пу-ринов; на основе промышленно доступного 3-метилксантина разработана и экспериментально апробирована комплексная схема совмещенного получения ряда химических реактивов и полупродуктов тонкого органического синтеза -аденина, гипоксантина, гуанина и пурина, медицинских препаратов - аденина для инъекций, этадена, меркаптопурина, тиогуанина, тиамиприна и аза

6 2 тиоприна, гормонов роста растений - кинетина и N -бензиладенина, N -алкил (арил, диалкил, циклоалкил, карбоксиалкил)гуанйнов, 9-алкилгуанинов и их Ы2-замещенных; комплексная схема позволяет значительно сократить общее количество химических стадий и упростить аппаратурную схему технологических процессов по сравнению с синтезом каждого из них по описанным в литературе методам; с учетом компьютерного прогноза исследовано биологическое действие около 200 оригинальных соединений; обнаружены вещества, обладающие противоопухолевым, иммунодепрессивным, иммуностимулирующим, противоязвенным, антисекреторным, гепатозащитным, антибактериальным и противогрибковым действием; в ряде групп выявлена зависимость между структурой и биологическим действием соединений, что позволяет прогнозировать целенаправленный синтез новых высокоэффективных БАВ. Разработан проект Временной фармакопейной статьи на новый высокоэффективный противоопухолевый препарат дигидрохлорид 4-ди((3-хлор-этил)аминофенилацетата 4(5)-гидроксиметилимидазола (С-172), рекомендованный для доклинического изучения. Разработан лабораторный регламент получения и проект Временной фармакопейной статьи на новый высокоактивный иммунодепрессант 2-амино-6-( 1 -этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)тиопурин (С-87), рекомендованный для более углубленного доклинического изучения; регламент проверен в отделе экспериментальной фармацевтики ОАО «Концерн Стирол» (г. Горловка, Донецкая обл., Украина) и по заключению концерна полностью воспроизводим; для научных целей при поиске новых БАВ разработаны проекты ТУ на 5 новых химических реактивов: 7-бензил-З-метилксантин, 7-бензил-2,6-дихлор-пурин, 7-бензил-2-хлоргипоксантин, 7-бензилгуанин и 7-бензил-2,6,8-три-хлорпурин; эти соединения включены в каталог реактивов Научно-производственной фирмы «Синбиас» (г. Донецк) - одного из крупнейших производителей и поставщиков химреактивов на рынке Украины; результаты наших исследований по методам синтеза и реакционной способности имидазола и его конденсированных производных, опубликованные в печати, используются в учебном процессе и научных исследованиях ряда вузов и НИИ Украины и России.

На защиту выносятся следующие положения: экспериментально разработанные препаративные методы получения производных имидазола и имидазолсодержащих конденсированных систем; экспериментальные данные о реакционной способности полученных соединений; данные о биологической активности изученных соединений; пути практического использования результатов исследования.

Личный вклад автора в диссертацию. Диссертация представляет собой обобщение результатов исследований, полученных автором лично. На всех этапах выполнения работы автор определял цель и задачи исследования, пути их реализации, осуществлял планирование, исполнение и обсуждение результатов химических и биологических экспериментов, интерпретацию и обобщение полученных результатов, формулирование основных положений и выводов, которые выносятся на защиту. Соавторами опубликованных работ по теме диссертации являются научный консультант и научные сотрудники, с которыми проводились совместные исследования.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях, съездах и симпозиумах: Всесоюзной научной конференции «Состояние и перспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке» (Томск, 1991 г.), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (г.Черноголовка, 1991 г.), Всеукраинского симпозиума с международным участием «Биохимия стресса и пути повышения эффективности лечения заболеваний стрессорной природы» (Запорожье, 1992 г.), Украинской конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 1997 г.), XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998 г.), V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998 г.), V Национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 1999 г.), Всеукраинской научно-практической конференции «Вчеш УкраГни -вггчизнянш фармацп» (Харьков, 2000 г.), Республиканской научной конференции «Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины» (Харьков, 2000 г.), Научно-практической конференции «Сучасш проблеми фармацевтично'1 науки i практики» (Харьков, 2001 г.), XIX Украинской конференции по органическому синтезу (Львов, 2001 г.), Всеукраинской научно-практической конференции «Сучасш технолопУ оргашчного синтезу та медично'1 xiMii» (Харьков, 2003 г.), Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Харьков, 2003 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Створення, виробництво, стандар-тизащя, фармакоекономжа лжарських 3aco6ie та бюлопчно активних добавок» (Тернополь, 2004 г.), VI национальном съезде фармацевтов Украины (Харьков, 2005 г.)

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 37 научных статьях, 1 патенте РФ и 22 тезисах докладов на конференциях, конгрессах и съездах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста, включает введение, 4 главы: I. Обзор литературы; II. Обсуждение экспериментальных результатов; III. Экспериментальная часть; IV. Биологическая активность синтезированных соединений и пути практического использования результатов исследования, выводы, список литературы (407 наименований), приложения 1 и 2, содержит 88 таблиц и 5 рисунков.

1. Создано новое научное направление в химии имидазола и его конденси рованных систем, нацеленное на изыскание биологически активных веществ

(БАВ), основой которого являются внервые разработанные нренаративные ме тоды синтеза новых производных имидазола и имидазолсодержащих систем,

изученные химические свойства, превращения и циклизация ряда полученных

функциональных соединений, протекающая с образованием производных неиз вестных или малоизученных ранее аза(тио)гетероциклов с общим атомом азота;

установлены закономерности, определяющие направления реакций и строение

конечных нродуктов; синтезированный массив структур позволяет ставить и

рещать задачу целенаправленного поиска высокоэффективных БАВ, выявлять

зависимость между строением веществ и их биологическим действием. 2. В результате систематического исследования реакций 4(5)-нитро 5(4)-хлор(бром)имидазолов с N-, 0-, S- и С-нуклеофилами и 4(5)-нитро-5(4)-

тиоимидазолов с электрофилами разработаны препаративные методы синтеза

неизвестных или труднодоступных ранее 4(5)-нитро-5(4)-замещенных имида золов, содержащих фрагменты аминокислот, карбоновых кислот, СН-кислот,

6-тиопуринов, кетонов, нафтолов, аминофенолов, аминоспиртов и их N-ацил производных; реализованы два направления реакции 5-галоген-4-нитроимид азолов с амбидентными О-, N-нуклеофилами: с аминофенолами и аминоспирта ми реакция протекает по NH2-rpynne с образованием N^-замещенных 5-амино 4-нитроимидазолов, с N-ацилпроизводными аминофенолов и аминоспиртов ре акция протекает по ОН-группе с образованием 0-замещенных 5-гидрокси 4-нитроимидазолов. 3. Широко апробировано применение бензильной защиты для синтеза из

3-метилксантина 6-, 2,6-, 6,8- и 2,6,9-замещенных пурина, ранее труднодостун ных или неизвестных; метод основан на введении бензильной группы в поло жение 7 пуринового ядра, проведении необходимых реакций по положениям 2,

6, 8 или 9 бицикла и последующим удалении беизильной защиты путем катали тического гидрировапия получеиных соедииеиий в присутствии палладиевого

4. Реализована программа комплексного использования промышленно дос тунного 3-метилксантина для синтеза на его основе по совмещенной схеме

большого ряда производных пурина из группы химических реактивов и полу продуктов тонкого органического синтеза (аденин, гипоксаптин, гуанин, пурин,

7-бензйлзамещенные 3-метилксантина, 2-хлоргипоксантина, гуанина, 2,6-ди хлор- и 2,6,8-трихлорнуринов), медицинских препаратов (аденин для инъекций

в качестве компонента новых консервантов донорской крови и эритроцитной

массы с удлиненными сроками их хранения, этаден, меркаптопурип, азатио прин, тиогуанин, тиамиприн) и гормонов роста растений (кинетин, бензиладе нин); усоверщенствованы методы синтеза аденина, гипоксантина и гуанина из

З-метилксантина через 7-бензил-З-метилксантин, 2,6-дихлор-, 6-амино-2-хлор-,

6-гидрокси-2-хлор- и 2-амино-6-гидрокси-7-бензилпурины с последующим де беизилированием и дехлорированием промежуточных соединений при их гид рировании в присутствии палладия на угле; гидрированием 2,6-дихлор- и 2,6,8-

трихлор-7-бензилпуринов разработан новый метод получения нурина; показана

возможность применения нолученных соединений для синтеза медицинских и

агрохимических препаратов; совмещенная схема позволяет в несколько раз со кратить обще© количество химических стадий по сравнению с описанными для

них в литературе методами и упростить аппаратурное оформление технологи ческих процессов. 5. Разработаны новые препаративные методы синтеза N^-замещенных гуа нина, N^-замещенных аденина (в том числе кинетина и бензиладенина) и 9-ал272

килгуанинов без примеси 7-алкилизомеров; синтезы N-замещенных гуанина и

аденина основаны на реакции 6-гидрокси-2-хлор- и 2,6-дихлор-7-бензил пуринов с аминами и аминокислотами с последующим гидрированием нроме жуточных 2-амино-6-гидрокси- и 6-амино-2-хлор-7-бензилнуринов в нрисутст вии палладиевого катализатора; синтез 9-алкилгуанинов и их N^-замещенных

основан на реакции кватернизации 7-бензилгуанина и его N^-замещенных гало идными алкилами, диалкилсульфатами или эфирами арилсульфокислот с по следующим удалением бензильной защиты каталитическим гидрированием

промежуточных четвертичных солей или полученных из них 9-алкил-2-амино 7-бензилнуринийбетаинов. 6. Найдены три препаративных метода получения 7-бензил-2,6,8-трихлор пурина - реакцией 7-бензил-З-метилксантина с хлором и пятихлористым фос фором, 7-бензил-3-метил-8-хлорпурина с нятихлористым фосфором и 7-бензил 2,6-дихлорпурнна с хлором или сульфурилхлоридом; изучены некоторые свой ства и превращения этого вещества; установлено, что у этого соединения, в от личие от 2,6,8-трихлорпурина, наиболее реакционноспособным является атом

хлора не в положении 6, а в положении 8 пуринового ядра; это свойство

7-бензилтрихлорпурина использовано в препаративных целях для синтеза на

его основе 8-, 6,8-, 2,6,8-аминопуринов, в том числе новом синтезе медиципско го препарата этадена - 6-амино-8-(2-гидроксиэтиламино)пурина гидробромида,

исключающего применение более дорогостоящих видов сырья - аденина и

брома; метод основан на реакции трихлорсоединения с 2-аминоэтанолом, а за тем с аммиаком и последующим гидрированием промежуточного 6-амино 7-бензил-8-(2-гидроксиэтиламиио)-2-хлорпурипа в присутствии палладиевого

катализатора. 7. Разработан препаративпый метод синтеза производных новой гетероаро матической системы с мостиковым атомом азота - тиазоло[2,3-1]нурина - реак цией 6-тиопурина с а-галогенкарбонильными соединениями с последующей

циклизацией промежуточпых 6-ацилалкилтиопуринов под действием хлороки273

СИ фосфора; но аналогичной схеме с применением 2-бромциклогексанопа по лучен другой новый гетероцикл - 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло[2,3-1]пурин;

обсуждена стадийность реакции замыкания тиазольного кольца при синтезе

производных названных гетероциклов; разработан оригинальный метод полу чения не описанных в литературе 7-арил(карборанил)замещенных 7,8-дигидро тиазоло[2,3-1]пурина циклизацией 6-(2-гидроксиаралкил)тиопуринов нод дей ствием тионилхлорида,

8, Изучены свойства и превращения ряда новых нроизводных имидазола и

его конденсированных систем:

— алкилирование 4(5)-нитроимидазол-5(4)-аминокислот галоидными ал килами и диметилсульфатом, протекающее с образованием сложных эфиров

исходных кислот, не затрагивая NH-группы в боковой цепи;

— кетонное и кислотное расщепление 4-нитроимидазол-5-СН-кислот,

протекающее с образованием неизвестных ранее 5-ацетонил-4-нитроимид азолов и малодоступных 4-нитроимидазол-5-уксусных кислот;

— реакции хлорангидридов 4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот с гли колями, аминоспиртами, хлоралкиламинами и 2-диалкиламиноалкиламинами,

приводящие к образованию малоизученных ранее эфиров и амидов исходных

кислот;

— реакция 4(5)-гидроксиметилимидазола с хлорангидридами карбоновых

кис-лот, в результате которой получен ряд новых сложных эфиров 4(5)-гидр оксиметилимидазола;

— реакция гидразидов бензимидазолил(пуринил)тиоуксусных кислот с

изатином и альдегидами, содержащими канцеролитические группировки;

— каталитическое гидрирование 4-нитроимидазолил-5-замещенных эфи ров и амидов карбоновых кислот, СН-кислот, кетонов и 6-тиопурина до соот ветствующих нроизводных 4-аминоимидазола, ранее неизвестных или трудно доступных; найдены условия гидрирования 6-нитроимидазолилтиопуринов до

соответствующих аминов с сохранением связи C^-S-C^-имидазольного кольца;

— алкилирование 6-(нитроимидазолил)тиопуринов галоидными соедине ниями, диалкилсульфатами и эфирами арилсульфокислот; показано, что нрове дение этой реакции в среде низших спиртов в присутствии щелочного агента

приводит к смеси 7-алкил- и 9-алкилзамещепных 6-(нитроимидазолил)тио пурипов, а в среде апротонного растворителя (ДМФА) в присутствии безводно го поташа - к преимущественному образованию 9-алкилизомеров;

— кислотное гидролитическое расщенление 6-(нитроимидазолил)тиопу ринов и их 7(9)-алкилзамещенных, протекающее с разрывом связи C^-S и S-C

боковой цепи с образованием 6-оксо- и 6-тиопуринов; показано, что в концен трированных кислотах (НС1, СНзСООН) преобладающим является расщепле ние связи C^-S;

— замещение ОН-группы на галоген и введение 5-нитрофурильного ра дикала в ряду малоизученных дигидропроизводных 2Н-имидазо(бензимид азо)[2,1-Ь]-1,3-тиазинов и имидазо[1,2-51ксантина;

— обнаружена и изучена кольчато-цепная таутомерия у 6-формил метил- и 6-(2-оксоциклогексил)тиопуринов;

— восстановительная десульфуризация тиазоло[2,3-1]пурипа, протекаю щая с образованием 1-этилпурина;

— в ряду пурина найдена новая реакция — при взаимодействии 7-метил 6-тио-2-хлорпурипа с пиперидином, наряду с 7-метил-2-пиперидил-6-тионури ном образуются 7-метил-2,6-дипиперидил- и 7-метил-2,6-дитиопурины; обсуж ден вероятный химизм этой реакции;

9, С целью изыскания новых БАВ и изучения зависимости между их струк турой и биологическим действием синтезировано около 400 не описанных в ли тературе соединений, из которых около 200 веществ (с учетом компьютерного

прогноза по программе PASS) изучены на различные виды биологической ак тивности; пайдены вещества, обладающие высоким противоопухолевым, им муномодулирующим, иммуноденрессивным, гепатозащитным, нротивоязвен ным, антисекреторным, антибактериальным и фунгицидным действием; неко275

торые соединения по противоопухолевой, иммунодепрессивной и генатозащит ной активности сравнимы или превосходят препараты-эталоны; 2-амино 6-(1-этил-2-метил-4-нитроимидазолил-5)тионурин (С-87) и дигидрохлорид

4-ди-(|3-хлорэтил)аминофенилацетата 4(5)-гидроксиметилимидазола (С-172),

проявившие в эксперименте высокую иммунодепрессивную и противоопухо левую активность, рекомендованы для доклинического изучения; разработаны

проекты ВФС на эти препараты; для соединения С-87 разработан лабораторный

регламент его получения, который прошел апробацию в отделе эксперимен тальной фармацевтики ОАО «Концерн Стирол» (г, Горловка, Донецкая обл.,

Украина). 10. Найдены направления практического использования синтезированных

соединений: для получения на их основе БАБ, тонких органических реактивов,

медицинских и агрохимических препаратов; для научных целей при поиске

БАВ разработаны проекты ТУ на 5 новых реактивов: 7-бензил-З-метилксантин,

7-бензил-2-хлоргипоксантин, 7-бензил-2,6-дихлорнурин, 7-бензил-2,6,8-три хлорпурин и 7-бензилгуанин; эти реактивы включены в каталог реактивов на учно-производственной фирмы «Синбиас» - крупного производителя химреак тивов в Украине; результаты опубликованных работ по теме диссертации ис пользуются в учебном нроцессе и научных исследованиях ряда вузов и НИИ

Украины и России.

1. Шиппер Э., Дэй А. Имидазолы и конденсированные имидазолы // Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфильда- М.: ИЛ.- 1961— Т.5.-С. 161-241.

2. Hofman К. Imidazole and its derivatives. Part /.-New York: Interscience publishers Inc.- 1953.

3. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with bridgeheard Nitrogen atoms / Cons. Editor A. Weissberger. New York: Interscience publishers Inc.-1961.-Part I, II.

4. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир.- 1996.

5. Bradley Р.А., Wilkins D.J. Progress in Heterocyclic Chemistry Oxford: Per-gamon Press.- 1999.- Vol. I, II.

6. Schofield K., Grimmett M.R., Keene B.B.T. Heterocyclic Nitrogen Compounds. The Azoles. -London and New York: Cambridge Univ. Press.- 1976.

7. Preston P.M., Tennent D.O. Benzimidazoles and its condenceric triciclic compounds- N.-Y., Chichester, Brisbane, Toronto 1981.

8. Робине P.K. Пурины и родственные циклические системы // Гетероциклические соединения / Под ред. Р. Эльдерфильда.- М.: Мир.- 1969 Т.8.-С.130-361.

9. Lister J.H. Fused pyrimidines. Part II. Purines / D.J. Brown(ed).-Wiley-Interscience-New-York-London-Sidney-Toronto- 1971.

10. Bendich A. Chemistry and Biology of Purines.- J. and A. Churchill London-1957.

11. Кост A.A., Иванов M.B. Этенопроизводные аденина и гуанина (обзор) // Химия гетероцикл. соедин.- 1980 —№ 3.— С. 291—305.

12. Халиуллин Ф.А., Кочергин П.М., Строкин Ю.В., Катаев В.А. Конденсированные пурины (обзор) //Хим.-фарм. журн. 1992 - Т.26(3). - С.75-84.

13. Шабарова З.Л., Богданов А.А. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. -М.: Химия.- 1978.14,15,16