Синтез, реакции восстановительного расщепления и биологическая активность азотсодержащих фурилзамещенных 1,3-дигетероциклопентанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

?Г0

11а правах рукописи

Покало Елена Ивановна

Синтез, реакции восстановительного расщепления и биологическая активность азотсодержащих фурилзамещенных 1,3-дигетероциклопентанов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-1998

Работа выполнена на кафедре физики и ХНИЛ «УНИФЭТ» Уфимского государственного нефтяного технического университета

Научный руководитель: Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Кантор ЕА.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Хлебникова Т.Д.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор С.С.Злотский

кандидат химических наук старший научный сотрудник Шахова Ф.А.

Ведущее предприятие: Научно-исследовательский институт

гербицидов АН РБ

Защита состоится « 15 » декабря 1998 г. в 15 часов на заседании Диссертационного совета Д 063.09.01 при Уфимском государственном нефтяном техническом университете по адресу: 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УГНТУ.

Автореферат разослан « » ноября 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного срв«та профессор гл , У

А.М.Сыркин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Широкое распространение в природе соединений, содержащих аминоацеталышй фрагмент, разнообразие их реакций л простота получения привлекают внимание исследователей к азотсодержащим гетероаналогам ацеталей. Среди соединения этого ряда выявлены химиотера-певтические средства, а также эффективные фунгициды, бактерициды, регуляторы роста растений. В то же время известна высокая биологическая активность соединений, содержащих фурильный заместитель. Это дает основание считать актуальными исследования по изучению способов синтеза, строения, химических свойств и биологической активности 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклоал капов.

Известно, что реакции восстановительного расщепления ацеталей и их гетерозналогов позволяют получить их разнообразные ациклические производные, зачастую превосходящие предшественников по полезным свойствам. В связи с этим изучение взаимодействия 2- (фурил-2) - 1,3- океа - и 2- (фурил-2) -1,3-диазациклоалканов с реактивами Гриньяра и триэтнлсилаиом является весьма перспективным. Значительный интерес представляет использование в реакциях новых металлокомплексных катализаторов, позволяющих добиться повышения выхода образующихся продуктов.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР УГНТУ по единому заказу-наряду Госкомвуза (1996-98 гг.), по инновационной научно-технической программе «Реактив» (Приказ Министерства общего и профессионального образования РФ № 270 от 26.02.97) и в рамках Федеральной целевой программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки на 1997-2000 гг».

ЦЕЛЬ РАБОТЫ заключается в разработке методов синтеза азотсодержащих 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканов, исследовании их реакций с реактивами Гриньяра и триэтилсиланом, изучении взаимосвязи «структура-активность» методами компьютерной химии и сопоставлении полученных ре-

зультатов с экспериментальными данными по биологической активности синтезированных соединений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В результате взаимодействия Ы-алки-лированных аминосшфтов и диаминов с фурфуролом синтезирован ряд ранее не описанных азотсодержащих фурилзамещенных 1,3- дигетероциклоалканов. Из эпихлоргидрина и фурилсодержащнх оснований Шнффа синтезированы новые 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-оксазациклопентаны. Впервые в качестве катализатора этой реакции применен дициклопентадиенилцирконийдихлорид. •Установлено, что взаимодействие 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-{фурил-2)-1,3-ди-азациклоалканов с реактивами Гриньяра, в том числе в присутствии каталитических добавок приводит к фурилсодержащим ациклическим аминоспиртам и диаминам, образующимся с высокими выходами и селективностью. Взаимодействием 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилсиланом получен ряд новых фурилсодержащнх амиловых эфиров аминоспиртов. Проведены расчеты геометрического и орбитального строения исследуемых гетероциклических соединений. Для синтезированных циклических и ациклических соединений проведено исследование связи «структура-активность» методами компьютерной химии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Разработаны удобные и селективные методы, позволяющие получать 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазашклопентаны с выходами 90-97 % и ациклические производные соединений этого ряда с выходами 19-96 %. В результате проведенных испытаний установлено, что из числа 22 испытанных соединений, практически все обладают тем или иным видом биологической активности - гербицидной, ростре-гулирующей, фунгицидной, бактерицидной и противовирусной.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы докладывались на международной научно-технической конференции «Перспективные химические технологии и материалы», Пермь, 1997 г.; П международном симпозиуме молодых ученых, аспирантов и студентов, Москва, 1998 г.; XVI Менделеевском съезде

по общей и прикладной химии, Санкт-Петербург, 1998 г.; IX Всероссийской конференции по химическим реактивам «Реактив-96», Уфа-Краснодар, 1996 г.; X Всероссийской конференции по химическим реактивам «Реактив-97», Москва-Уфа,! 997 г.; Научно-практической конференции «Наукоемкие технологии товаров народного потребления, Ульяновск, 1997 г.; VII Всероссийской студен------- " ------- .л ..якДтппитищ 1.1 1лл^т1а1ги шапщунтпагхт!! и '\l-f4tПППИРИ'ОТ! XI("Ч!*!

чи^пип паушии пип^^^пцкп »» .«¿.—¡Г*;!!

химии», Екатеринбург, 1997 г.; а также республиканских и межвузовских конференциях.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 2 статьи, 15 тезисов докладов, получено решение о выдаче патента РФ на изобретение.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, приложений, изложена на ^.^страницах текста и содержит 35 таблиц, 14 рисунков и 154 ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖА И!IЕ РАБОТЫ

1. Синтез 2-(фурнл-2)-1,З-днгетероцнклопентанов взаимодействием замещенных аминосгшртов н диаминов с фурфуролом

2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентаны синтезированы из предварительно полученных Ы-алкиламиноэтаиолов и 1,2-ди(алкиламино)этанов и фурфурола:

Х=0 (1-7); N-11(8-11)

К=С3Н7 (1,8); 1-С3Н7 (2,9); СЛ (3,10); ¡-С„Н9 (4,11); С2Н5 (5); СЙ, (6); цикло-СбНц (7)

Г~Л

X N—Я + Н20

1-11

Установлено, что 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентаны могут быть получены при комнатной температуре за 5-10 мин. в отсутствии растворителя и катализатора. Реакция протекает одинаково легко как при использовании в качестве реагентов N-алкилированных аминоспиртов, так и N,N -диалкил-этилендиаминов. Природа и разветвленность заместителей при атоме азота также практически не оказывает влияния на выход продуктов конденсации (¡11), составляющий 90-97 %. Можно предположить, что реакция протекает следующим образом:

RNHCHÎCHÎXH

О-сно

R—N—CHiCHjXH СВ-ОН

-ОН"

. I СН2

сн х+

6 и

На примерах получения 2-(фурил-2)-3-бутил-1,3-оксазациклопентана (3) и 2-(фурил-2)-1,3-диизобутил-1,3-диазациклопентана (II) исследована зависимость их выхода от соотношения реагентов и температуры реакции (рис. 1 и 2).

Полученные результаты позволяют рекомендовать для синтеза 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентшюв следующие условия реакции: эквимолярное соотношение реагентов, температура 18-25 °С для 1,3-оксазациклопентанов и 1230 °С для 1,3-диазациклопентанов. В этих условиях соединения (1-11) образуются с выходом 90-97 %.

+ R—N—СН2.

^ Q-Jh-X/'

Отношение аминоспирт (диамин): фурфурол, моль

Рис. 1. Вл¡mim соотношения peareirroB на выход продуктов конденсация аминоспиртов и диаминов с фурфуролом (при 20 °С за 10 лшн). I - 2-(фу-р!ш-2)-3-бутт1-1,3-оксазац!!1Спопентан (3); И - 2-(ф}рил-2Н,3-дииз0бу™-1,3-диазгшю10пентан (11)

О 10 20 30 40 50 60 70 80

Температура,°С

Рис. 2. Влияние температуры на выход продуктов конденсации аминоспиртов и диаминов с фурфуролом (за 10 мин.)

I - 2-(фурил-2)-3-бутил-1,3-оксазациклопентан (3);

II - 2-(фурил-2)-1,3-диизобутал-1,3-Диазациклопентан (11)

2. Реакция фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлорпщрнном

Один из возможных методов синтеза фурилзамещенных 1,3-оксазацик-лоалканов может основываться на реакции фурилсодержащих оснований

ТТГ-. 1 1............ТТ.........................._______ . ____________________.

шифцщ с иксиранами. памн исследивани взаимидетлвис ^ лшллир! идрипим-фурфурилиден(алкил)аминов, синтезированных взаимодействием первичных аминов с фурфуролом:

12-18

19-25

Я = С3н7 (12, 19); ¡-С3Н, (13, 20); С4Н, (14,21); ¡-С4Н, (15,22);

I- С4Н, (16,23); С5Н„ (17,24); С6Н5 (18, 25)

Реакция протекает региоспецифичнп, с образованием только 5-хлор-метил- 2-(фурш1-2)-1,3-оксазациклопентанов (19-25).

Осуществить реакцию без катализатора или в присутствии эфирата трех-фтористого бора не удается. Предпринята попытка повышения выхода продуктов реакции за счет использования как традиционного катализатора - четырех-хлористого олова, так и металлокомплексного катализатора - дициклопента-диенилцирконийдихлорида (ДЦПД). Применение в качестве катализатора ДЦПД позволяет повысить выход соединений (19-25) до 25-30 % (табл.3).

Единственным растворителем из испытанных нами, позволяющим добиться удовлетворительного выхода продуктов, является четыреххлористый углерод (табл.3).

С1СК2 —\

О N—Я

У

Условия и результаты взаимодействия оснований Шиффа с эпихлоргидрином

Я Катализатор Выход 1,3-оксазацнклопентанов. %

Без раств. ССц 1,4-диок-саа Этанол Этанол-бензол (1:1)

С3н5 Без катал. 40; 5; 0* | 60; б; 2 60; 8; 0 60; 8;0 60; 6; 0

ЬпСЦ 5-20; ¿\ 5 5-/0; 3; 15 5-20,3; 1 5-20; 3; 0 5-20;3; 4

ДЦПД 5-20; 2; 7 5-20; 2; 26 5-20; 2; 4 5-20; 2; 0 5-20; 2;0

ВР, ЕьО 5-20; 2; 2 5-20; 4; 0 5-20; 4; 0 5-20; 4; 0 5-20; 4; 0

с,н7 Без катал. 40; 5; 0 60; 5; 1 60; 5; 0 60; 5; 0 60; 5; 1

БпСЬ 5-20; 3; 4 5-20; 3; 12 5-20; 3; 1 5-20; 3; 0 5-20; 3; 5

ДЦПД 5-20; 2; 8 5-20; 2; 23 5-20; 2; 3 5-20; 2; 1 5-20; 2; ]

и:3н7 8пС1, - 5-20: 3; 10 - - -

ДЦПД - 5-20; 3; 24 - - -

С4Н9 ЗпСЦ - 5-20; 3; 12 - - -

ДЦПД - 5-20; 3; 30 - - -

¡-ель БпСЬ - 5-20; 3; 11 - - -

ДЦПД ! 5-20; 3; 22 - - -

<-с,н9 ЯпСЦ - 5-20; 3; 6 - - -

ДЦПД - 5-20: 3; 15 - - -

С5Нп ЯпСЬ - 5-20; 3; 13 - - -

ДЦПД - 5-20;3; 26 - - _

с6н3 БпСЬ } 5-20; 3; 63 - - -

ДЦПД | 5-20; 3; 6 - - -

* - приведены: температура, "С; время,ч; выход, %.

Заметное влияние на выход продуктов реакции оказывает порядок смешения реагентов. Так, при использовании в качестве катализатора БпСЦ больший выход продукта достигается при добавлении раствора катализатора к заранее приготовленной охлажденной смеси эпихлоргидрина и основания Шиффа. В то же время при проведении реакции в присутствии ДЦПД больший выход достигается при добавлении основания Шиффа к раствору эпихлоргидрина в ССЦ, содержащему ДЦПД- Полученные экспериментальные факты можно объяснить, предполагая, что в случае БпСЬ в образовании активного комплекса с катализатором участвует основание Шиффа (схема А), тогда как для ДЦПД возможно образование переходного состояния с участием кислорода оксиранового цикла (схема Б):

Схема А:

С1СН2-

V

сн=ж

Ы1С14

С1СНг

47

о

сн- 5пС1,

-СН=Ж

С1СН2—7—\

Схема Б

О к—я

У

С1СН,-7-д к

о ТГ " ^ 5пс1<

+ о

Л'К

впСЦ

С1СНг-

V

Ср22гС12

—сн=ш

С1СНг 1-\

О N—И

■+ сййсь

асиг-

С^гСЬ сн

л*,

о

3. Восстановительное расщепление 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 1,3-диазациклолентанов реактивами Гриньяра

Из опубликованных данных следует, что взаимодействие 1,3-оксазаыик-лоалканов с реактивами Гриньяра изучено достаточно подробно. Сведения о расщеплении реактивами Гриньяра азотсодержащих 1,3-дигетероциклоалканов, содержащих фурильный фрагмент, в литературе на обнаружены. Нами установлено, что при взаимодействии соединений (1-11) с реактивами Гриньяра

происходит раскрытие цикла по связи углерод-гетероатом аминоацетального фрагмента с образованием соответствующих фурилсодержаших аминоспиртов (26-32) или диаминов (33-36):

Я

1-11 26-36

X = О (26-32), N (33-36); К = С3Н7 (26,33); ¡-СзН7 (27,34);

С4Н, (28,35); I- С,Н, (29,36);С2Я5 (30); С5Н„ (31); С6Н„ (32)

Установлено, что в результате реакции происходит хемиоспецифичное расщепление аминоацетального фрагмента О-С-Ы по связи С-О. Связь С-М при этом не затрагивается. В то же время результаты взаимодействия 1,3-диаза-циклоалканов с реактивом Гриньяра свидетельствуют о принципиальной возможности растепления связи С-Ы в условиях реакции. Продукты растепления фурильнсго фрагмента в реакционной смеси ни в одном случае не обнаружены.

Из приведенных данных (табл.5) видно, что в отсутствии катализатора проведение реакции в кипящем диэтиловом эфире не позволяет добиться удовлетворительного выхода продуктов даже при использовании трехкратного избытка реактива Гриньяра. Прием замены растворителя (эфир-бензол) позволяет повысить температуру реакции с 35 до 80 "С и оказывается весьма эффективным при расщеплении 1,3-оксазациклоалканов (1-7) - время реакции составляет 3 ч, выход продуктов близок к количественному. В то же время для 1,3-диаза-циклоалканов (8-11) и эти условия являются недостаточно жесткими. Даже при 6-часовом кипячении в бензоле конверсия исходных соединений не превышает 15-20%.

Условия и результаты взаимодействия 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклоалканов с этилмагнийиодидом

Соединение Соотношение РГ*:ДГЩ1 Катализатор, (% моль) Растворитель Время, ч Продукт реакции Выход, %

г~\ О Ы—С2Н5 3:1 - эфир 24 С:Н; 1 19

3:1 - бензол 3 96

о5 1:1 2пВь.(2) эфир 2,5 0 "] 97

1:1 Ср22гС12.(1) 1 97

ГЛ О К—¡СчН, ч/ 1 3:1 - эфир 24 с,н, 1 16

3:1 - бензол 3 94

1:1 2ПВГ2, (2) эфир 3 о 96

1:1 СрггСЬ.О) эфир 1 97

ГЛ 0 N—¡0,111 V 3:1 - эфир 24 -'С,н7 1 15

3:1 - бензол 3 нет 92

0 ] 1:1 гпВт,(2) эфир 3.5 0 94

1:1 Ср22гС]г.(1) эфир 1 98

г~\ 0 N —ОН, 3:1 - эфир 24 СдНо 1 18

3:1 - бензол 3 . N нет ^ у^4 96

1:1 2ПВГ2, (2) эфир 3 о 94

1:1 Ср22гС12, (1) эфир 1 99

г~л 0 N —¡С4Н9 3:1 - эфир 24 ¡С4н, 1 16

3:1 - бензол 3 95

о5 1:1 2пВг2, (2) эфир 3 о 96

1:1 СрзВД, (1) эфир 1 98

Г~\

О Ы— С,Нп

3:1

1:1

1:1

2пВг2,(2)

Ср2ггС12, (1)

эфир

эфир

эфир

24

С.Н„

НСГ^^

О N

О

3:1

эфир

24

3:1

бензол

9

но""4^

1:1

гпВг2.(2)

эфир

1:1

Ср^гСЬ, (1)

эфир

гл

С5Н7- N N -С5Н7

3:1

эфир

3:1

бензол

1:1

2пВт2.(2)

эфир

СЗН7 I

¿н7

3:1

Ср32гСЬ, (1)

ГЛ

КлНг- N N-¡0^7

•5

3:1

эфир

24

3:1

бензол

3:1

2пВг;,(2)

бензол

NN

I

1С.Н,

1С1Н)

I

N

3:1

Ср32гС12,(1)

эфир

И 1

19

ГЛ

С4И9 N N-0^9

3:1

эфир

24

3:1

эфир

3:1

гпВг2. (2)

бензол

3:1

Ср:гтС12, (1)

эфир

гл

3:1

эфир

24

3:1

бензол

3:1

гпВг2,(2)

бензол

3:1

сргггсьд!)

бензол

*РГ- реактив Гриньяра, ДГЦП - дигетероциклопентан

1-г

Использование бромида цинка в качестве каталитической добавки при расщеплении 1,3-оксазациклоалканов (1-7) позволяет проводить реакцию в кипящем эфире при эквимолярном соотношении реагентов, при этом выход ами-носпиртов за 3-4 ч превышает 90 %. Аналогичные результаты достигаются и при использовании ДЦПД, при этом удается сократить время реакции в 2,5-4 раза.. 2 то же время, при расщеплении 1,3-дйазацилоалканов (о-11) использование Ъп&ъ оказывается совершенно неэффективным (не выше 3 %). В присутствии ДЦПД удается при 6-часовом кипячении в бензоле повысить выход диаминов (33-36) до 25 % (табл.5).

4. Взаимодействие 2-(фурил-2)-1-окса-3-азаци1слоалканов с триэтнлеиланом

Исследовано взаимодействие 2-(фурил-2)-1-окса-3-азациклоалканов с триэтилсиланом в присутствии хлорида и иодида цинка и восстановленного ни келя. Установлено, что основными продуктами реакции являются 1-три-этилсилокси-2-(Ы-алкил-Ы-фурфуриламиио)этаны, образующиеся в результате расщепления аминоацетального фрагмента гетероцикла по связи С-О:

П

| о

с/

1-7 37-43

Я= С2Н5(37); СзН7 (38); ¡-СзН7 (39); С4Н, (40); ¡- С4Н, (41); С5Н„ (42); С«Нц (43).

В присутствии гапогенидов цинка при температуре 130 °С выход продуктов не превышает 25 % при практически полной конверсии исходных соединений. Попытка осуществить реакцию в более мягких условиях (при температуре 100 °С) не привела к повышению выхода целевых продуктов (37-43) (табл.6).

Условия и результаты взаимодействия соединений (1 -7) с триэтилсиланом

Катали- Темиера- Конверсия, % Выход про-

И затор тура, С Время, ч ОАЦП* Нй(СаН5)з дуктов, %

2г.СЬ 300 6 40 29 9

п и. Ч' >> 1 I -ДУ л ч 1 лл по 1-7 Л. /

гпа2 100 6 47 33 11

гпь 130 6 98 74 24

№ 100 6 16 12 9

№ 130 4 100 33 29

N1 150 15 100 13 9

2пСЬ 100 6 45 31 12

с,н7 2пСЬ 130 3 99 75 23

гпь 130 5 100 79 21

№ 100 6 18 13 11

N1 130 А 100 31 28

N1 150 1 100 11 8

2пС'ь ¡00 8 48 34 10

1-СЗН7 7пСЬ 130 4 100 88 24

1гА2 130 6 98 74 27

№ 100 6 20 14 12

№ 130 4 100 33 29

С4Н9 гпсь 100 6 42 29 И

7пСЬ 130 3 100 72 21

ълг 130 6 100 81 23

№ 130 3 100 33 26

гпсь 130 4 100 80 21

1-с4н9 130 6 99 71 24

N1 130 4 100 30 24

С5Н11 гпсь 130 3 100 84 22

гпь 130 6 99 79 25

№ 130 3 100 36 31

гпсь 130 3 100 86 23

СбНц гпь 130 5 98 81 26

№ 130 3 100 29 23

Использование восстановленного никеля в качестве катализатора не дает значительного эффекта. Выход продуктов в большинстве случаев не превышает 30 %. Не удается и снизить температуру реакции за счет применения никелевого катализатора. Понижение температуры до 100 °С или повышение до 150 °С приводит к снижению выхода продукта. При пониженной температуре это происходит за счет снижения скорости реакции, уменьшения конверсии исходною соединения, при повышенной - за счет осмоления исходного 1 -окса-3-азацик-лопентана. Однако, проведение реакции в присутствии восстановленного никеля позволяет создать нейтральную среду, избежать образования побочных продуктов, связанного с гидролизом исходных соединений и облегчить процесс выделения 1 -тризтилсилокси-2-(М-алкил-К-фурфуриламино)этанов.

Следует отметить, что соединения (37-43) синтезированы впервые.

5. Геометрические, энергетические параметры и электронная структура 2-(фу рил-2)-1,3-дигетероцнклоалканов

Для вычислений использовали метод АМ-1 (UNF), основанный на приближении NDDO, который достаточно адекватно передаст геометрические и энергетические параметры подобных молекул. Оптимизация геометрии проводилась методом Polak-Ribiere.

Для 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентана (1), 2-(фурил-2)-3-метил-1,3-ок-сазацйююпентана (II), 2-(фурил-2)-3-пропил-1,3-оксазациклопентана (III) были рассчитаны энантиомерные структуры с аксиальным (а) и экваториальным (е) положением фурильного заместителя, а также конформеров, образующихся при вращении плоскости фуранового кольца вокруг связи С(2)-С(2').

Рассчитаны величины теплот образования соединений (I-III) (ДН Д их полные энергии (Е) и дипольные моменты ц (D) (табл.7).

Расчетные величины энергетических параметров 2-(фурил-2)-1,3-оксазацнклопентанов

Соединение АН j ккал/моль Е, ккал/моль H,D

1а(1) -27,9 -1925,1 1,89

I а(2) -26,8 -1924,1 ¡,56

1е(1) -24,3 -1921,6 1,12

1е<2) -26,7 -1924,0 2,04

Пг(1) -20,3 -2192,7 1,49

!1а(2) -20,9 -2193,3 1,74

Не(1) -20,4 -2192 7 1,73

И е(2) -20,9 -2193,2 1,84

Шг(1) -30,9 -2753,4 1,46

111 а(2) -31,0 -2753,6 2,30

Ш е(1)* -33,1 -2755,6 1,40

111 е(2)** -33,7 -2756,2 1,80

* (1) — aiOM кислорода фурильного заместителя развернут в сторону атома

азота гетероцикпа

** (2) - атом кислорода фурильного заместителя развернут в сторону атома кислорода ггтероцнкла

Полученные данные свидетельствуют о том, что из числа рассчитанных конформаций модельных соединений ни одна не может быть рассмотрена как преобладающая, что подтверждается спектрами ЯМР.

6. Определение взаимосвязи «структура-активность» синтезируемых соединений методами компьютерной химии

Для синтезированных 2-(фурил-2)-1,3-ДИгетероциклопентанов и их ациклических производных исследована зависимость «структура-фунгицидная активность», по результатам которой сформированы математические модели рас-

Автор выражает благодарность проф. Тюриной Л.А. за предоставленную возможность использования необходимого программного обеспечения и помощь в обсуждении результатов этого раздела.

познания. На основании информации о строении химических соединений и их биологического действия создан так называемый «массив обучения», состоящий из 325 соединений, проверенных на фунгицидную активность (165 активных и 160 неактивных). Математическая модель распознания фунгицидной активности представляет собой уравнение логического типа, в котором параметрами служат непосредственно структурные фрагменты. В табл. к представлены некоторые признаки решающего набора математической модели распознания, с помощью которого по специальным алгоритмам классификации, используемым в компьютерной системе SARD осуществляется распознание фунгицидной активности по биотестам, заложенным при создании этой модели. Совокупность положительных признаков характеризует соединения, обладающие фунгицидной активностью, отрицательные признаки характеризуют неактивные соединения. Предназначение решающего набора - удовлетворительно классифицировать (распознавать по активности) структуры на этапе обучения и далее прогнозировать активность экзаменационных структур.

Таблица 8

Некоторые признаки решающего набора фунгицидной активности

№ Содержание признака Информативность

1 (-CN) 0.170

2 (CCI,) V (>СН-) 0,146

3 {(-СН2-) - (-CHjhet-) - (-O-)i 0,140

4 (ССЬ) 0,110

5 (Sn) 0,110

6 (-NH-) N 150* V (-СН.0 -0,207

V - знак дизъюнктививного сочетания фрагментов «ИЛИ»

* - номер цикла

Результаты классификации соединений обучения и экзамена показывают, что уровень распознания достаточно высокий (73-83 %) и полученное правило может быть использовано для последующего прогнозирования фунгицидной активности. Прогнозированная активность исследованных нами соединений подтверждаются экспериментальными данными (табл.9).

Таблица 9

Сопоставление данных компьютерного прогноза по определению фунги-цидной активности синтезированных соединений с экспериментальными

Соединение Эксперим. данные подавл. млиеллия ХапЮшопая таЬ\, % Данные прогноза

по геометрии по голосованию

3-аза-3-бутил-4-(фу-рил-2)-1 ексан- \ -од 100 активн. активн.

(2-фурил-2)-3-бутил-1,3 -оксазаця клопентан 100 активн. нераспозн.

З-аза-З-пролил -4-(фу-рил-2)-гексан-1 -ол 53 активн. нераспозн.

тирам (эталон) 100 активн. активн.

Кроме прогностической модели получены оценки влияния фрагментов

(их сочетаний) на фунгишяную активность. Так, оксазолидиновый цикл входит в число признаков оказывающих наибольшее положительное влияние на данный вид биологической активности. Эти оценки могут быть использованы для предварительной ориентации при последующих синтезах.

7. Возможности практического применения синтезированных соединений

В результате испытаний бактерицидной активности 2-(фурил-2)-!,3-ди-азациклопентаноэ и их ациклических производных, проведенных в НПО «Биоцид», установлена высокая степень подавления ими жизнедеятельности суль-фатвосстанавливающих бактерий, обитающих в заводняемых нефтяных

пластах (табл. 10).

Таблица 10

Бактерицидная активность реагентов по отношению к СВБ

Соединение Концентрация реагента, мг/м3

100 . 200 300 500 750 1000

2-(фурил-2)-1,3-диизобутил-1,3-оксазациклопентан + + + - - -

2-(фурил-2)-1,3-дипропил-1,3-оксазациклопентан + + + + - -

3-(фурил-2)-4,7-диаза-4-изобутилдекан + + + + + -

3-{фурил-2)-4,7-диаза-4-п ро-пилдекан + + + + + -

Гербицидная и рострегулирующая активность синтезированных соединении (данные НИИХСЗР, г.Москва)

Соединение Гербицидная j Рострегулирующая активность | активность Фунгицидная активность

торможение (-), стимуляция (+), % к контролю подавление роста мицеллия, %

редис пшеница редис пшеница Xanto-monas malv. Fusarium gram. Helminto-spornim sat Penicil-liimi sp.

корень гипоко тиль корень копеоп тиль корень П1ПОКС тиль корень колеоп тиль

Контроль 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Эталон -80 -67 -86 -67 г+ТТ" -6 + 17 +6 97 98 100 97

CJH7NCHJCH2N=CH-^^ -54 -47 -16 +6 -56 -25 -39 -10 45 6 19 54

c4h,nch2ch2n=ch-/^ -68 -60 -17 -3 +7 + 19 + 13 +6 27 6 19 62

<^>-NCH2CH2N=CH-{^ -68 -67 -16 +6 +3 + 13 +5 -6 18 1'Э 26 69

/—\ iC4HrN N-iQH, О -39 -40 -7 -6 -.33 -12 + 17 + 12 36 49 42 31

(рн3сн2сн, Et3SiOCH2CH2NCH О -23 -27 -10 ч 18 -1-7 + 19 +2 +9 36 15 16 0

С„Н9 Et3SiOCH2CH2NCH -17 -13 0 + 12 + 17 + 100 + 13 + 12 18 8 35 31

В НИИХЗСР (г. Москва) проведены эксперименты по определению гер-бицидной, и рострегулирующей активности синтезированных соединений. В качестве тест-объектов выбраны редис и пшеница. Учет результатов действия проводили по двум показателям: длина корня и колеоптиля (пшеница) гаи ги-покстиля (псдис). Фупгицпдиая активность оцскиЕалась по подавлению колоний наиболее распространенных патогенных грибов. В качестве эталонов выбраны харнес (для гербицидов), 5-этил-5-гидроксиметил-2-(фурнл-2)-1,3-диок-сан (для регуляторов роста), тирам и ТМГД (для фунгицидов).

Из приведенных данных (табл.11) видно, что наиболее эффективными из потенциальных гербицидов являются основания Шиффа, синтезированные взаимодействием N-изобутил- и N-циклогекснлэтилендиаминов с фурфуролом. Из регуляторов роста лучшие результаты дало применение фурилсодержащего силилового эфира N-бутил-М-фурфуриламиноэтанола.

Установлено, что все соединения обладают определенной фунгицидной активностью, особенно (2-ф}рил-2)-1,3-диизобутил-1,3-диазациклопентан, который сдерживал развитие колоний грнбч Fusarium gram в течение 6 дней.

Выводы

1. Осуществлен синтез ряда 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-ди-азациклопентанов взаимодействием N-алкиламиноэтанолов и 1,2-ди-(алкиламино)этанов с фурфуролом при комнатной температуре и эквимоляр-ном соотношении реагентов в отсутствии катализаторов и растворителей. Выход синтезированных гетероциклических соединений составляет 90-97 %.

2. Взаимодействие фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлоргид-рином приводит к образованию 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-ок-сазациклопентанов в присутствии циклопентадиенилцирконийдихлорид как катализатора, с выходом на 10-15 % выше по сравнению с использованием традиционного катализатора SnCL,.

3. В результате взаимодействия 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с трехкратным избытком реактива Грияьяра при температуре 35-80 °С в условиях

замены растворителя (эфир-бензол) за 3 часа образуются фурилсодержащие амнноспирты - продукты хемиоспецифичного расщепления соединений по связи С(2)-0 с выходами 94-97 %. 2-(Фурил-2)-1,3-диазациклопентаны расщепляются реактивами Грииьяра по связи С(2)-И с образованием фурилсодержащих диаминов с выходом 11 -15 % за 6 часов.

1 Г Г ^ I ^ ___ _ _ ____

4. лспсльзованкч, в реакции ¿-^урйл-^^-ж^^-дигсхсроциююисНхаиов ^ реактивами Грииьяра каталитических добавок - бромида цинка и дициклопента-диенилцирконийдихлорида, - позволяет получать фурилсодержащие амнноспирты при эквимольном соотношении реагентов при температуре 35 °С за 1 -4 ч с выходом 94-97 %. Выход фурилсодержащих диаминов составляет 19-24 % за 6 ч при мольном отношении реагентов 1:3.

5. Реакцией 2-(фурил-2)-1.3-оксазациклопентанов с триэтилсиланом в присутствии галогенидов цинка и восстановленного никеля синтезированы при 130 "С за 3-4 ч с выходом 20-30 % 1-трнэтилсилокси-2-(К-алкил-Ы-фурфу-рил)аминоэтаны - продукты хемиоспецифичного расщепления оксазацикло-пентанового фрагмента молекулы по связи С(2)-0.

6. Методами компьютерной химии выявлена зависимость биологической активности соединений от их строения. При помощи созданной прогностической модели прогнозированы фунгицидная и другие виды активности (герби-цидная, антигельмингная) для синтезированных фурилсодержащих соединений.

7. Установлено, что 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентаны, фурилсодержащие основания Шиффа, ациклические аминоспирты и диамины проявляют гербицидную, рострегулирующую, фунгицидную, бактерицидную и противовирусную активность.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1. Хлебникова Т.Д., Мельницкая Г.А., Покало Е.И. Определение рострегулируюшей активности 2-(фурил-2)-1,3-диоксациклоалканов, их гетероаналогов и ациклических производных. //Тр. IX Всероссийск. конф. по хим. реактивам,- Уфа-Крзснсдзр.-1996.-с.59.

2. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А. Разработка технологии синтеза новых фунгицидных и бактерицидных препаратов на основе азотсодержащих 2-(фурил-2)-1,3-дигегероциклоалканов и их ациклических производных. //Тез. докл. Научно-практич. конф. «Наукоемкие технологии товаров народного потребления.-Ульяновск.-февраль, I997.-c.28.

3. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д. Реакции восстановительного расщепления насыщенных азотсодержащих гетероциклов на основе фурфурола. //VII Все-росс. студенч. научи, конф. «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» .-Екатеринбург-март, 1997 .-с. 121.

4. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А Новые перспективные протравители семян на основе насыщенных азотсодержащих гетероциклов. //Всеросс. конф. «Перспективные химические технологии и материалы».-Пермь.-май, 1998.-е. 15-16.

5. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д. Оптимизация реакции алкшшрсвания этилендиамина. //Научно-технич. конф. студентов, аспирантов, молодых ученых..- Уфа.-апрель,1997.-с.61.

6. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д. Синтез фурилсодержащих оксазолидинов из окхиранов и оснований Шиффа. //VII Всеросс. научно-сгуденч. кокф. "Проблемы теоретической и экспериментальной химии".-Екатеринбург,-мапт, 1997.-c.126.

7. Покало Е.И., Пешкина И.В., Хлебникова Т.Д. Синтез и биологическая актиг.ность 2-(фурил-2)1,3-дмгетеоаикло?шканов и их ациклических ироизеолных. //X Всеросс. конф. по хим. реактивам «Реактив - 97».-Уфа-Москва.-сентябрь, 1997.-c.74

8. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А. Взаимодействие фурилсодержащих 1,3-оксазациклоалканов с триэтилсиланом. //Межд. конф. «Проблемы нефтегазового комплекса России».-Уфа.-май,1998.-е.

9. Покало Е.И., Пешкина И.В., Хлебникова Т.Д., Тюрина JI.A., Кантор Е.А. Синтез и компьютерное исследование связи между строением и биологической активностью 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-оксазолидинов. // Менделеевский съезд по общей и прикладной химиии.-с.-Петербург,-май,1998.-с.114.

Ю.Покало Е.И., Пешкина И.В., Хлебникова Т.Д. Усовершенствование технологии получения и прогноз биологической активности фурилсодержащих циклических ацеталей и их гетероаналогов. //Л Межд. симпозиум молодых ученых, аспирантов и студентов «Техника и технология экологически чистых производств- Москва.-май,1998.-е.78.

11.Пешкина И.В., Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Тюрина Л.А., Кантор Е.А., Шаймухаметова Р.Х., Николаева C.B. Молекулярный дизайн, прогноз

биологической активности и синтез фурилсодержащих производных этилендиамина. //Менделеевский съезд по общей и прикладной химии.-с.Петербург.-май,1998.-с.112.

12.Покало Е.И., Пешкина И.В.,Хлебникова Т.Д., Тюрина Л.А., Кантор Е.А. Исследование взаимодействия фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлоргидрином и прогноз биологической активности продуктов реакции. //Межвузовская научно-практич. конференц. "Наука-сервис-семья"-Уфа-апрель,1998.-с.ЗО.

13.Пешкина И.В., Покало Е.И., Хлебникова Т.Д. Синтез и прогнозирование биологической активности продуктов гидросиланолиза 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклоалканов. // Научно-технич. конф. студентов, аспирантов, молодых ученых,- Уфа.-апрель,1998.-е.64.

14.Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А. Синтез фурилзамещенных 1,3-оксаза- л 1,3-диазациклопентанов. /Баш.хим.ж.-199о.-т.5,3.-С.37-41.

15. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Мельницкий И.А., Кантор Е.А. Расщепление фурилзамещенных 1,3-оксаза- и 1,3-диазациклопентанов элементорганиче-скими соединениями. /Баш.хим.ж.-1998.-т.5, № 4.-с.8-13.

Получено решение о выдаче патента РФ на изобретение по заявке

№ 97121948/04, «Способ получения 2-(фурил-2)-1,3-оксазолидинов».

Авторы Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А.

Соискатель Е.И. Покало

Введение

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Синтез, превращения и области применения азотсодержащих и фу-рилзамещенных 1,3-дигетероциклоканов (Обзор литературы).

1.1. Синтез, превращения и области применения 1,3-оксазациклоалканов

1.2. Синтез, превращения и области применения 1,3-диазациклоалканов.

1.3. Синтез, превращения и области применения 2-(фурил-2)1,3-дигетеро-циклоалканов.

2. Синтез, реакции восстановительного расщепления, геометрические и энергетические параметры и связь "структура - биологическая активность" азотсодержащих 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканов (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез азотсодержащих 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентанов.

2.1.1. Взаимодействие замещенных аминоспиртов и диаминоэтанов с фурфуролом.

2.1.2. Взаимодействие фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлор-гидрином.

2.2. Алкилирующее расщепление 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентанов рективами Гриньяра.

2.3. Взаимодействие 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилсила-ном.

2.4.Геометрические, энергетические параметры и электронная структура 2-(фурил-2)-1,3-дитетероциклопентанов.

2.5. Исследование зависимости между строением и биологической активности синтезированных соединений. Прогноз типов активности.

2.6. Результаты испытаний биологической активности синтезированных соединений.

3. Методы экспериментов, анализа синтезированных соединений и расчетов.

3.1. Методы анализа.

3.2. Очистка исходных реагентов.

3.3. Алкилирование аминоспиртов и этилендиамина.

3.4. Синтез 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентанов.

3.5. Синтез фурштсодержащих оснований Шиффа.

3.6. Синтез 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-Дигетероциклопентанов.

3.7. Алкилирующее расщепление 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)--1,3-диазациклопентанов рективами Гриньяра.

3.8. Взаимодействие 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилсила-ном.

3.9. Методы квантовохимических расчетов.

3.10. Методы компьютерной химии и молекулярного дизайна.

Выводы.

Широкое распространение в живой природе соединений, содержащих аминоацетальный фрагмент, разнообразие их реакций и высокая биологическая активность неизменно привлекают внимание исследователей к азотсодержащим гетероаналогам ацеталей - 1,3-оксаза- и 1,3-диазациклоалканам.

Эти соединения находят применение в медицине в качестве противоопухолевых, местноанестезирующих, антиаритмических, противокашлевых средств. Среди них обнаружен целый ряд высокоэффективных пестицидов, в том числе фунгицидов, бактерицидов, гербицидов. Известно также применение этих соединений в технике - в качестве компонентов охлаждающе-смазочных смесей, биоцидных присадок к топливам и маслам, экстрагентов и светостабилизаторов.

В то же время известна исключительно высокая биологическая активность циклических ацеталей фурфурола. Среди 2-(фурил-2)-1,3-диоксацикло-алканов обнаружен целый ряд высокоэффективных стимуляторов роста растений, на основе которых созданы препараты "Фуролан", "Краснодар-1" и разработанный в УГНТУ препарат "Фэтил". Ацетали фурфурола применяются в качестве лекарственных средств - антисептиков, активаторов коронарной деятельности, противовирусных средств. Эти соединения используются также как промежуточные в синтезе душистых веществ, красителей, аттрактан-тов.

Исходя из этих фактов, можно предположить, что соединения, сочетающие в своей структуре фурильный и аминоацетальный фрагменты также должны обладать высокой биологической активностью. В связи с этим в качестве объектов исследования были выбраны фурилзамещенные азотсодержащие гетероциклы, а именно 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 1,3-диазациклопен-таны.

В последнее время возрос интерес исследователей к ациклическим производным циклических ацеталей и их гетероаналогов. Эти соединения зачастую превосходят по полезным свойствам своих циклических предшественников. Так, среди ациклических фурилсодержащих спиртоэфиров и их азот- и серусодержащих гетероаналогов выявлены гербициды, противовирусные и противоязвенные препараты, простагландины, феромоны и т.д. Переход от гетероциклов к ациклическим производным может быть осуществлен с помощью реакций восстановительного расщепления.

Значительный интерес представляет также экспериментальное определение различных видов биологической активности синтезируемых соединений и выявлении взаимосвязи "структура-активность", в том числе методами компьютерной химии. Это позволит понять механизм воздействия фурилсодержащих соединений на биологические объекты и выявить структуры, потенциально обладающие максимальной биологической активностью. С учетом вышесказанного, нами сформулированы следующие основные цели исследования:

-разработка эффективных способов синтеза 2-(фурил-2)-1,3-диокса- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентанов и исследование их строения расчетными методами;

-разработка методов синтеза ациклических производных 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентанов путем их восстановительного расщепления реактивом Гриньяра и триэтилсиланом;

-расчет квантово-химическими методами основных геометрических и энергетических параметров 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклопентанов и определение возможных конформаций;

- исследование зависимости "структура-активность" синтезированных циклических и ациклических соединений методами компьютерной химии;

- испытания синтезированных соединений на различные виды биологической активности с целью выявления среди них потенциальных пестицидов и лекарственных средств.

Решение поставленных задач привело к следующим основным результатам:

-взаимодействием 1Ч-алкиламиноэтанолов и 1,2-ди(алкиламино)этанов с фурфуролом получены 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентаны с выходами 90-97 %;

-взаимодействием фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлоргид-рином получены 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-оксазациклопентаны с выходами 15-56 %. Впервые в качестве катализатора этой реакции применен дицик-лопентадиенилцирконийдихлорид;

-в результате взаимодействия 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопенатов с реактивом Гриньяра получены фурилсодержащие аминоспирты - продукты хе-миоспецифичного расщепления гетероцикла по связи С(2)-0 с выходами 9497 %. В аналогичных условиях 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентаны расщепляются реактивами Гриньяра по связи С-Ы с образованием фурилсодержащих диаминов с выходом 11-15 %. Установлена эффективность использования в данной реакции в качестве каталитических добавок бромида цинка и дикло-пентадиенилцирконийдихлорида;

-взаимодействием 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилсила-ном в присутсвтии галогенидов цинка и восстановленного никеля синтезированы с выходом 20-30 % 1 -триэтилсилаокси-2-(Ы-алкил-М-фурфурил)аминоэтаны - продукты хемиоспецифичного расщепления гетероцикла по связи С(2)-0;

-проведено изучение геометрии, электронной структуры и энергетических состояний 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклоалканов. Исследована зависимость энергетических показателей от угла поворота фурильного заместителя;

-методами компьютерной химии установлена взаимосвязь "структура-фунгицидная активность" для синтезированных фурилсодержащих соединений. При помощи созданной прогностической модели проведена классифи7 кация исследуемых соединений, выявлены соединения, потенциально обладающие высокой фунгицидной активностью;

-установлено, что 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканы, ациклические аминоспирты и диамины проявляют гербицидную, рострегулирующую, фун-гицидную, бактерицидную и противовирусную активность.

Диссертационная работа выполнена по плану ИНТП "Реактив" ПИ № 502 (1996-1997 гг.) в соответствии с приказом № 486 и указанием № 59-14 ГК РФ по высшему образованию от 20.03.96. , в соответствии с тематическим планом НИР по единому заказу-наряду Госкомвуза на 1996-98 гг. и в рамках Федеральной целевой программы "Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки на 1997-2000 гг." (ФЦП "Интеграция").

Автор выражает благодарность д.х.н. проф. Тюриной JI.A. и к.ф.-м.н. Смородову Е.А. за оказанное содействие при выполнении работы.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез ряда 2-(фурил-2)-1,3-оксаза- и 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентанов взаимодействием ]Я-алкиламиноэтанолов и 1,2-ди(ал-киламино)этанов с фурфуролом при комнатной температуре и эквимольном соотношении реагентов в отсутствии катализаторов и растворителей.Выход синтезированных гетероциклов составляет 90-97 %.

2. Исследовано взаимодействие фурилсодержащих оснований Шиффа с эпихлоргидрином. В качестве катализатора этой реакции впервые применен циклопентадиенилцирконийдихлорид, применение которого позволяет повысить выход продуктов - 2-(фурил-2)-5-хлорметил-1,3-оксазациклоалканов на 10-15 % по сравнению с использованием традиционного катализатора

БпСи.

3. В результате взаимодействия 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопенатов с трехкратным избытком реактива Гриньяра при температуре 35-80 °С в условиях замены растворителя (эфир-бензол) за 3 часа получены фурилсодержа-щие аминоспирты - продукты хемиоспецифичного расщепления гетероцикла по связи С(2)-0 с выходами 94-97 %. В аналогичных условиях 2-(фурил-2)-1,3-диазациклопентаны расщепляются реактивами Гриньяра по связи С-И с образованием фурилсодержащих диаминов с выходом 11-15%.

4. Использование в реакции 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканов с реактивами Гриньяра каталитических добавок - бромида цинка и впервые примененного в этой реакции дициклопентадиенилцирконийдихлорида позволяет получать фурилсодержащие аминоспирты при эквимольном соотношении реагентов при температуре 35 °С за 1-4 часа с выходом 94-99 %. Выход фурилсодержащих диаминов в аналогичных условиях составляет 19-24 %.

5. Взаимодействием 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентанов с триэтилси-ланом в присутсвтии галогенидов цинка и восстановленного никеля синтезированы при 130 °С за 3-4 часа с выходом 20-30 % 1-триэтилсилаокси-2-(]Ч

148 алкил-М-фурфурил)аминоэтаны - продукты хемиоспецифичного расщепления гатероцикла по связи С(2)-0.

7. Впервые проведено изучение геометрии, электронной структуры и энергетических состояний 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклоалканов. Показано (на примере 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентана, что наиболее предпочтительной оказывается аксиальная ориентация фурильного заместителя. Исследована зависимость энергетических показателей от угла поворота фурильного заместителя .

8. Методами компьютерной химии установлена взаимосвязь "структура-фунгицидная активность" для 28 синтезированных фурилсодер-жащих соединений. При помощи созданной прогностической модели проведена классификация исследуемых соединений, выявлены соединения, потенциально обладающие высокой фунгицидной активностью, с помощью методов молекулярного дизайна определены основные направления дальнейшего направленного синтеза.

9. Установлено, что 2-(фурил-2)-1,3-дигетероциклоалканы, ациклические аминоспирты и диамины проявляют гербицидную, рострегулирующую, фунгицидную, бактерицидную и противовирусную активность.

1. Knorr L., Mathes H. Synthese von Oxazolidinen durch Einwirkung von Aldehyden auf Hydramine// Berichte. - 1901. - B.34, No 10. - S. 3484-3489.

2. Sencus M. Some new derivatives of amino hydroxy compounds// J. Amer. Chem. Soc. 1945. - V.67, No 9. - P.1515-1519.

3. Hambermehl G. Uber die IR-Spektren von Oxazolidinen// Chem. Ber. 1963. - B. 96, No 8. - S. 2029-2032

4. Туляганов с.P., Хасанов c.A. Синтез некоторых ароматических аминоспиртов и их производных// Узб. хим. журнал. 1966. - № 4. -С.32-35.

5. Бойко И.П., Малина Ю.Ф., Жук О.И., Самитов Ю.Ю., Унковский Б.В. Исследование стереохимии гидридного восстановления Ca- и Cß-замещенных метил- и фенил-р-аминоэтилкетонов. Синтез стереоизомеров2 3

6. С и С -метилзамещенных 3-амино-1-метил-3-амино-1-фенил-1-пропано-лов// Журнал орг. химии. 1976. -Т. 12, № 1. - с.80-89.

7. Лапшова A.A. Исследования в области синтеза и превращений 1,3-оксазациклоалканов/ Дис. . канд.хим.наук. Уфа, 1980. - 158 с.

8. Кухарев Б.Ф., Станкевич В.К., Клименко Г.Р., Белькова О.Н. Гидрирование 3,4-пиридиледенаминоэтанолов и флотационные свойства продуктов их восстановления//Журнал прикл. химии. 1993. - Т. 66, № 7. -с.1655-1658.

9. Greenhill J.V. Enaminones// Chem.Soc.Revs. 1977. - V. 6, No 3. -P.277-294.

10. Maroni P., Cazaux L., Tisnes P., Zambetti M. Synthesis d'aminoalcohols 1,3 ou d'aminophenols-1,3 par reduction dfinaminonens ou d'Hminophenols par les hydrures mettaliques// Bull Soc. Chim. France. - 1980. -V. 2, No 3-4.-P.179-186.

11. Tramontini M. Stereoselecttive synhtesis of diastereomeric amino alcohols from chiral aminocarbonyl compounds by reduction ore by addition of organometallic reagents// Synthesis. 1982. - No 8. - P. 605-644

12. Samaddar A.K., Konar S.K., Nassipuri D. Assymetric reduction of aminoketones with (-)-bornan-2-exo-yloxyaluminium dichloride// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1983. -V. 1, No 7. - P. 1449-1451.

13. Jager Y., Buss V. Lieb. Synthesen mit Izoxazolinen. 6. Assymetrische Induction bei der Reduction von 2-Isoxazolinen zu y-aminoalcoholen mit zwei und drei benachbarten Stereozentrer// Ann. Chem. -1980. No 1. - P. 122-139.

14. Bergmann E.D. The Oxazolidines// Chem. Rev. 1953 - V. 53, No 1.-P.309-352.

15. Рахманкулов Д.Л., Зорин B.B., Латыпова Ф.Н., Злотский с.С., Караханов P.A. Синтез, строение и свойства 1,3-оксазациклоалканов// Химия гетероцикл. соед. 1982. - № 4. - с.435-444.

16. Рахманкулов Д.Л., Зорин В.В., Латыпова Ф.Н., Мусавиров P.C., Методы синтеза 1,3-дигетероаналогов циклоалканов. Уфа: Реактив. -1998,- 241 с.

17. Soliman S.A., Abdine H., El-Nenaey S. Determination of diphenilhydramine hydrochloride and naphasoline nitrate in eye drops by nonaqueous titration// Austral. J. Chem. 1975. - V. 28, No 2. - P. 49-55.

18. Soliman S.A. Estimation of the dissociation constants of some unstable diastereomeric oxazolidines of ephedrine and pseudoephedrine// Can. J. Pharm. Sci. 1973. - V. 8, No 4. - P. 132-135.

19. Neelakantan L. Assymetric synthesis. I. Synthesis and absolute configuration of a-aminoalkanesulfonates derived from (-)-ephedrine and aromatic aldehide bisulfites// J. Org. Chem. 1971. - V. 36, No 16. - P. 22532256.

20. Becket A.H., Jones G.R. Identification and stereochemistry of (2S, 4S,5R)- and (2R,4S,5R)-2,3,4-trimethyl-5-phenyloxazolidine, degradation products of ephedrine// Tetrahedron. 1977. - V 33, No 24. - P. 3313-3316.

21. Бойко И.П., Казанцев Ю.А., Малина Ю.Ф., Жук О.И., Самитов Ю.Ю., Унковский Б.В. Синтез замещенных тетрагидро-1,3-оксазинов// Химия гетероцикл. соед. 1973. - № 4. - с.467-471.

22. Казанцев Ю.Е., Бойко И.П., Малина Ю.Ф., Самитов Ю.Ю., Унковский Б.В. Синтез 3-метил-6-алкил-6-фенилтетрагидро-1,3-оксази-нов//Журнал орг. химии. 1973. - Т.9, № 12. - с. 2597-2602.

23. Fisera L., Zavacka A., Stibranyi L. Preparation and photochemistry of 3-cyanosubstituted condensed isoxazolines containing an oxygen atom//Chem. Papers. 1987. - V. 41, No 3. - P. 609-615.

24. Fernander J., Terol S.A., Robbe J., Chapat J., Granger R., Andrien L., Fatome M., Sentenac-Romanou H. Radioprotectant agents derived from 2-phenyl-3-methyl-l,3-oxazolidine// Trav. Soc. Pharm. Monpellier. 1978. - V. 38, No 1. - P. 147-152.

25. Алимирзоев Ф.А., Степанянц А.У., Латыпова Ф.Н., Унковский Б.В. Спектры ЯМР !Н, ЯМР 13С и строение замещенных тетрагидро-1,3-оксазинов// Деп. в ОНИИТЭХим, Черкассы, №3093/79, 1 окт. 1979 г.

26. Нахманович А.С., Елохина В.Н., Калихман И.Д., Воронков М.Д. Взаимодействие аминоспиртов с а-бромацетиленовыми кетонами// Изв. АН СССР (сер. хим.). 1979. - № 11. - с.2642-2643.

27. Панкратов В.А., Френкель с.М., Файнлейб A.M. 2-Оксазолидоны// Успехи химии. 1983. - Т.52, № 6. - с.1018-1052.

28. Синеоков А.П., Гладышева Ф.Н., Этлис B.C. Реакция расширения азиридинового кольца. III. Взаимодействие N-арилэтилениминов с трехчленными гетероциклами// Химия гетероцикл. соед. 1970. - № 4. - с.,475-476.

29. Oda R., Okano М., Tokiura S., Miyasu A. New addition reactions. II Addition of aliphatic epoxides to Schiff Bases// Bull. Chem. Soc. Japan. 1962. -V. 35, No 7. -P. 1216-1218.

30. A.c. СССР 1211258 / Курмаева E.C., Чалова О.Б., Хазипов Р.Ф., Киладзе Т.К., Кантор Е.А., Рахманкулов Д.Л.// Б.И. -1986,- № 6.

31. Bonerjce D., Mukerjie S., Dutta N.L., Mitra B.N. Anticancer agents. II. Synthesis of substituted propane and oxazolidines and 2-thiophenoxymethylimidazolidinol,2-a]piperidines// Indian J. Chem. 1971. -V. 9, No 8. - P. 799-800.

32. Булатова О.Ф., Романов H.A., Чалова О.Б., Рахманкулов Д.Л. Синтез замещенных 5-хлорметил-1,3-оксазолидинов// Журнал орг. химии -1994,-Т. 30, № 1. с. 55-58.

33. Casuscelli F., Chiacchigo U., Rescifina A., Romeo G., Tommasini S., UccelaN.// Tetrahedron, 1995. V.51, No 10,- P. 2979- 2990.

34. Pat. 2647117 (USA)/ Harthough H.D.//C.A.- 1954. -V. 48,- P. 8265.

35. Eckstein Z., Gluzinski P., Urbanski T. Some remarkes on the Senkus method for synthesis of 5-nitrotetrahydro-oxazine// Bull. Acad. Polon Sci. (Ser. Chim.). 1964. - V. 12, No 9. - P. 623-626.

36. Eckstein Z., Gluzinsky P., Grochowsky E., Mordarsky M.,Urbansky T. Homologous series of 3-alkyl- and 5-alkyl-5-nitrotetrahydro-l,3-oxazines and their antritumour activity// Bull. Acad. Polon Sci.(Ser. Chim.). 1962. - V. 10, No 7.-P. 331-336.

37. Meyers A.I., Nabeya A. The reduction of 5,6-dihydro-4H-l,3-oxazines to tetrahydro-l,3-oxazines and the formation of C-l deuteriated aldehydes// Chem. Communs. 1967. - No 22. - P. 1163-1164.

38. Baum A.A., Karnischky L.A. Photochemical formation of oxazolidines from aryl ketones and aliphatic imines// J. Amer. Chem. Soc. -1973. V. 95, No 9. - P. 3072-3074.

39. Пастушенко E.B., Сафиуллова Г.И. Получение 2,2-пентаметилен-4,4,5,5-тетраметилоксизолидина в в реакции радикального циклолкилирования N-изопропилиденциклогексиламина// Химия гетероцикл. соед. 1994. - № 6. - с.846-847.

40. Пат. 2474792 (США)/ Senkus М.//С.А,- 1950. -V.44. Р.1131.

41. Пат. 2550646 (США)/ Senkus M.// С.А.- 1950,- V.45. Р.8038.

42. Nace H.R., Goldberg F.P. Reactions of 2-propyl-3-nitroso-4-ethyl-oxazolidine and related compounds// J. Amer. Chem. Soc.- 1953,- V.75, No 9,-P.3646-3650.

43. Laurent P.A., Riehl M., Calado S. Quaterenary ammonium derivatives of 5-methyl-, 5-ethyl-, and 5-hydroxymethyl-3,7-dioxa-l-azabicyclo3.3.0]-octanes// Bull. Soc. Chim. France. 1967. - NolO. - P. 38683872.

44. Cope A.C., Hancok E.M. Synthesis of 2-alkylaminoethanes from ethanolamine // J. Amer. Chem. Soc.-1942.- V.64, No 8,- P.1503-1506.

45. Cope A.C., Hancok E.M. l-Alkylamino-2-propanols and their p-nitro- and p-aminobenzoates. // J. Amer. Chem. Soc. 1944. - V.66, No 8. -P.1453-1456.

46. Hancok E.M., Cope A.C. Monoalkylaminopropanols and butanols and theri esters. //J. Amer. Chem. Soc. 1944. - V.66, No 10. - P. 1747-1752.

47. Engelhardt E.L., Grossley F.S., Spague Y.M. The reductive alkylation of arylalkanolamines. //J. Amer. Chem. Soc.-1950.- V.72, No 6,-P.2718-2722.

48. Polyak F., Dorofeeva Т., Zelchan G. Catalytic hydrogenation of chiral 2-(furyl)-3,4-dimethyl-5-phenyloxazolidine// Synth.Comm. 1995. -V.25, No 19 - P.2895-2900.

49. Fiani Y., Normant H. Recherches sur les magnesiens vinyliques. Preparation d'amines et d'aminoalcools ethylenque// Bull. Soc. Chim. France. -1957. No 7,- p.1454-1458.

50. Пат. 1441749 (Великобр.)/ Soulal M.Y., Twamley E.A.// C.A.-1977,- V.86 P.4929.

51. Bergmann E.D., Pinchas S. Reaction products of primary ß-hydroxyamines with carbonyl compounds. I. The infrared absorbtion of acetals and ketals//Ree. Trav. Chim.-1952.- V. 71, No 1,-P.161-167.

52. Goodson Y.H., Christopher H. Diphenylethylamines. I. The preparation of tertiary amines by the Grignard reaction// J. Amer. Chem. Soc.-1950,-V.72, No 1,- p.358-362.

53. Huche M., Aubouet Y., Pourcelot G., Berlan Y. Addition diastereoselective sur une double liason C=C en d'une oxazolidine chirale //Tetrahedron Lett. 1983,- V.24, No 6,- P.585-586.

54. Takahashi H., Chiola Y., Higashiyama K., Onischi H. Absolute configaration and Grignard reaction of chiral 4-isopropyl-3-methyloxzolidines. //Chem. Pharm. Bull.-1985.- V. 33, No 106,- P.607-610.

55. Micovic V.M., Mihailovic M.Y. Lithium Aluminum Hydride in organic chemistry// Serb. Ac. Sei. Monogr., Sect. Nat. Sei and Math.- No 9-P.1955-1960.

56. Gailord N.G. Hydrogenolysis reactions with lithium aluminiumhydride. //Experientia.- 1954,- V.100, No 2.- P.166-178.

57. Bergmann E.D., Lavie D., Pinchas S. Oxazolidines derived from N-methylethanolamine. //J. Amer. Chem. Soc.-1951,- V.73, No 12.- P. 5662-5664.

58. Nace H.R., Goldberg E.P. Reactions of 2-propyl-3-nitroso-4-ethyl-oxazolidine and related compounds //J. Amer. Chem. Soc.-1953,- V.75, No 14,-P.3646-3650.

59. Schenker E. Anwendungen der komplexen Borohydriden und Diboranen in der organischen Chemie //Angew. Chem.-1961,- B.73, No 3,-S.81-124.

60. Saavedra Y.E. Reductive of N-alkanolamines with carbonyl compounds and sodium borohydride //J. Org. Chem.- 1985,- V.50, No 13,-P.2271-2273.

61. Meyers A.J., Lutamsky K.A. Substitutions of 1-Aryloxynaphtalenes via their oxazoline derivatives: a conventient route to 1-substituted naphtoic acids// Synthesis. 1983,- No 2. - P. 105-107.

62. Morales H.R., Perez-Yuarez M., Cuellar Y. Borannetetrahydrofuran as a useful reagents in the N-monoalkylationof amines and aminoalcohols by carbonyl compounds //Synth. Commun.-1984.- V.14, No 13,- P.1213-1219.

63. Заявка 3926898 (ФРГ)/ Ballhause H., Engelhardt G., Landgraf С.// РЖХ,- 1991.-23071.

64. Misiaszec С., Jarry С., Panconi E., Carpy A. New antiarytmic and anestesic agents// Eur. J. Med. Chem. 1990,- V. 25, No 4, P. 379-382.

65. Пат. 4882359 (Япония) Nakagawa A., Sakai М.//РЖХ 1991-2090П.

66. Пат. 21421 (Япония) /Murakami М., Marase К., Масе Т. //РЖХ -1973 8Н290П

67. Hegedus L.S. Synthese of aproteinogenen aminoacids// Accounts Chem.Res.- 1995,- V. 28, No 3,- P. 299-305.

68. Pragnahariulu P.V.P., Vargeese C., Mc.Gregor M., Abushanab E. Condensation of bicyclic imines with methyl esters of 2-formylpropionic and metacrylic acids// J.Org. Chem.- 1995,- V.60, No. 10 P. 3096-3099.

69. Пат. 566019 (США)/ Teache E.G.// РЖХ,- 1977,- 20385П

70. Пат. 534824 (США)/ Dorschner K.P., Albricht JV/РЖХ.- 1978.-170435П

71. Пат. 277978 (Словакия)/ Steiner В., Koos ml, Sasinkova V.// РЖХ,- 1996,- 120987П

72. Заявка 4227073 (ФРГ)/ Elbe H.L. Tieman R., Bohm S., Dutzmann S., Dehne H.-W.// РЖХ,- 1995,- 80289П.

73. Okonogi Т., Shibahara S., Murai Y., Inoye S., Kondo S. Derivatives of 1-oxazefem as perspectives antimicrobic agents// Heterocycles 1990,- V. 31,No 5-P. 791-795.

74. Пат. 3890264 (США)/ Sidi Н., Johnson H.R.//C.A. 1975,- V. 83,-Р165910

75. Пат. 3962271 (США)/ Sidi Н., Johnson H.R.//C.A.- 1976,- V. 85,-Р.177395

76. Pat. 149433 (Польша)/ Nazarski R. В., Skowronski R.// РЖХ,-1990- 23112П.

77. Семенов Jl.В., Гайле A.A., Ли Гван Хун, Ершова Э.А., Проскуряков В. А. Новые реагенты для экстракции ароматических углеводородов// Журнал прикл. химии -1978.- Т. 51,- с. 234.

78. A.c. 611899 (СССР)/ Гайле A.A., Грищенко Н.Ф., Захаров А.П., Клименко В.Л., Короткое П.И., Ластовкин Г.А., Проскуряков В.А., Семенов Л.В.// БИ.- 1978,- № 23.

79. Пат. 4104254 (США)/ Lai А., Та-Yuan J.// С.А.- 1979,- V. 90, P. 104942.

80. Moos R. Allgemeine Princypen der Cyclisation der diaminoethanes mit aliphatischen und aromatischen aldehydes //Ber.- 1887,- B.20, No 2 S.738

81. Kolda G.H. Gewinnung der cyclischen diaminenII Monnatsh. Chem.-1898,-B. 19, No 2 S. 610.

82. Ferm R.J. Riebsomer J.L., Martin E.L., Daub G.H. Ultraviolet Absorption Spectra Studies of 2-Imidazolines and Imidazolidines// J.Org.Chem.-1953,-V.18, No 6 P.643-648.

83. Billman J.H., Ho Ju-Yu, Caswell L.R. The formation of solid derivatives of aldehydes. 2-Substituted-l,3-bis-(p-methoxybenzyl)tetra-hydroimidazoles //J.Org.Chem.- 1952- V.17, No 10,- P. 1375-1378.

84. Carpenter A.J., Chodwick D.J. Chemioselective protection of heteroaromatic aldehydes as imidazolidine intermediates// Tetrahedron.-1985,-V. 41, No 18,-P. 3803-3812.

85. Veer W.L.C. Derivatives of l,3-bis(phenylamino)propane //Rec.trav.chim.- 1938,- V. 57,-P.989-1015.

86. Schonberg A., Singer E., Eckert P. 2-Substituirte 1,3-Dinaphtylimidazolidine aus N,N'-Dinaphtylethylendiaminen// Chem.Ber. -1980. B.113, No 8 - S. 2823-2826.

87. Billman J.H., Ho Ju-Yu, Caswell L.R. Solid Derivatives of Aldehydes. II. A Specific Reagent for Aldehydes: l,2-bis-(p-clorobenzylamino)ethane// J.Org.Chem.- 1957,- V.22, No 5 P. 538-539.

88. Dutasta J.-P., Gellon G, Leuchter C., Pierre J.-L. A new strategy for the synthesis of polyazamacrocyclic compaunds use of a remolable protection protection and rigid group// J.Org.Chem.-1988.- V. 53, No 8,- P. 1817-1819.

89. A.c. 1085978 (СССР) / Зорин B.B., Куковицкий Д.М., Лапшова А.А., Узикова В.М., Злотский с.С., Рахманкулов Д.Л., Тодрес З.В.//Б.И,-1984,-№ 14.

90. Трифонова В.Н., Галеева А.Г., Зорин В.В., Рахманкулов Д.Л. Синтез 5,5-динитро-1,3-метилтетрагидро-1,3-оксазина и 5,5-динитро-1,3-диметилгексагидропиримидина // Журнал орган, химии -1995.-Т.35, № 11. -с. 1728.

91. Glinka R., Mikiciuk-Olasik Е., Kotelko В., Strzelczyk М / Reactions of aliphatic 1,2-diamines with 2,2'-dichlorodiethyl ether// Pol.J.Chem.- 1980,-V.54, No 2-P. 203-212.

92. Amornraksa K., Grigg R. Preparation and thermal fragmentation of imidazolidines derived from aryl imines// Tetrahedron Lett -1980,- V.21, No 22- 2197-2200.

93. Huisgen R., Martin-Rames V., Scheer W. Cicloaddition of a aziridine via azomethine yilide to heteromultiple bonde// Tetrahedron Lett.-1971, n06. P. 477-480.

94. Hiyama T. Reaction of alcoxycarbonylaziridines with nitriles// Tetrahedron.- 1975 V. 29. N0 11. - P. 3137-3139.

95. Katritzky R., Murugan H., Lace H., Zerner M. Acyl Derivatives of Cyclic Secondary Amines. Part 1. Dipole Stabilization of Anions; the Cumulative Effect of Two Stabilizing Groups// J.Chem.Soc. Perkin Trans II -1987. V. ,N0 -P. 1695-1700.

96. Zondler H., Pfleider W. Uber die Hydrierung von Aminalen // Helv.Chim.Acta 1975.-B.58, No 8,- S. 2247-2260

97. Körte F., Bocz A.K., Büchel K.H. Hydrogenolyse von diazaspiroalkanen// Chem. Ber.- 1966,- B. 99, No 3 S. 737-739.

98. Melchiore C., Giardina D., Angeli P. Reductive opening of the imidazolidine ring // J. Heterocycl.Chem.-1980.-V. 17, No 6,-P. 1215-1216.

99. Haring M., Wagen-Jauregg Th. Addition of dienophils to azines// Helv.Chim.Acta 1957.-V.40, No 4,- P. 852-854

100. Zinner H., Spanberg B. Mannich-Basen des Benzimidazolons, ein Beitrag zum Bildungsmechanismus von N-Mannich-Basen// Chem.Ber.-1958,-B.91, N0 7. S. 1432-1437.

101. Jamamoto H., Maruoka К. Regioselective carbonyl aminationesing diisobutilaluminium Hydride // J.Amer.Chem.Soc. 1981. - V. 110. No 14, - P. 4186-4194.

102. Meyers A. J., Michelich E.D. Sunthese of disubstituted ammonaftalenes// J.Amer.Chem.Soc. 1975. - V. 97, No 25. -P. 7383—7385.

103. Meyers A.J., Lutomsky K.A. Reduction of amidines to monoalkylsubstituted diamines // Synthesis.- 1983,- № 2. P. 105-107

104. Nortrop R.C. , Russ P.Z. Reductive cleavage of imidazolidines by boranetetrahydrofuran // J.Org.Chem.- 1975,- V.40, No 5,- P. 558-559

105. Pridgen L.N., Killmer J.B., Webb R.J. Trogers Bases -Eigenschaften und Gewinnung // Chem.Ber.-1978.-B.l 11, No 7.-S. 1462—1439

106. Goodson J.H., Christopher H. Diphenylethylamines I. The preparation of tertiäre amines by the Grignard Reaction // J.Amer.Chem.Soc. -1950. V. 72, No 1,-P. 358-362.

107. Лукьянов O.A., Похвиснева Г.В., Терникова Г.В. N,N'-Диацилированные имидазолидины и гексагидрогидропиримидины // Изв. АН Сер.хим. 1994 - No 8. - с. 1452-1456.

108. Заявка № 2694752 (Франция)/ Benoit М., Demoute J.-P., Pastre P., Ugolini А.// РЖХим,- 1996,- 60270П.

109. Пат. № 4536504 (США)/ Okutam Т.// РЖХим,- 1986,- 80 108П.

110. Заявка № 60-81183, (Япония) / Ueda J.H., Marujama М., Kitano Т., Kurija//РЖХим,- 1986,- 1Ю155П.

111. Пат № 4874772 (США) / Kobayashi S., Nakazawa Т., Yoshie Y., Abiko Y., Kameda К.// РЖХ 1986,- 20 217П.

112. Boyle P.H., Hughes E.M., Ktahab H.A. Synthesis of a 2,4-diaminodihydrohomopteridine using a furazano-3,4d]pyrimidine precursor// Tetrahedron.- 1991,- V.47, No 28,- P. 5259-5268

113. Заявка № 1-156978 (Япония)/ Sudzuki F., Simada D., Hayasi H., Omori T. Manabe H.// РЖХ 1991,- 120 68П.

114. Каримов М.Б., Расулов с.А., Кимсанов Б.Х., Рольник JI.3. Синтез и свойства некоторых производных 1,3-оксазолидина// Тез. докл. конф. "Современные проблемы синтеза биологически активных веществ и биотехнологии" Уфа. - 1990. - с. 35.

115. Сафарова Г.М., Сафаров И.М., Макаева P.M. //Тез. докл. конф. «Кислородсодержащие гетероциклические соединения». Саратов. - 1992. -с. 93.

116. Зеликман З.И., Фалина JI.A., Шкребец А.И., Кульневич В.Г. Синтез, УФ и ИК- спектры 2-арил(5-Х-фурил-2)-1,3-диоксоланов// Химия и хим. технология. 1973. - Т. 16. - № 9. - с. 1382-1386.

117. Зеликман З.И., Кульневич В.Г., Шкребец А.И. Исследование в области ацетальных соединений. Синтез 2-а-(а'-фурил)]-5,5-диметил-1,3-диоксанов и их карбинольных производных// Химия гетероцикл. соед. -1973. -№ 5. -с. 595 596

118. Калашникова В.Г. Исследования в области синтеза и превращений 2-(фурил-2)- 1,3-диоксациклоалканов/Дис. . канд.хим.наук. Краснодар, КПИ - 1980. - 158 с.

119. Ткаченко с.Е. Каталитическое гидрирование циклических ацеталей фурфурола// Тез.докл. 3-й Всесоюзн. научной конф. по химии и технологии фурановых соединений. Рига. - 1978. - с. 126

120. Raymond Q, d'Angelo F. Action des organomagnesiens sur les acetals ethyleniqes// Bull. Soc. Chim. France. 1967. - No 9. - P. 3390-3394.

121. Мельницкая Г.А., Курамшин А.Х., Хлебникова Т.Д., Мельницкий И.А., Кантор Е.А. Конформационное и конфигурационное строение 2-(фурил-2')-5-оксиметил-5-этил-1,3-диоксана// Башк. хим. журнал 1996. - Т, 3, № 3. - с. 31.

122. Мельницкая Г.А., Хлебникова Т.Д., Мельницкий И.А., Кантор Е.А. Расщепление фурилзамещенных циклических ацеталей и их гетероаналогов магнийорганическими соединениями// Башк.хим.журн,-1996.-Т.3, №.7. -С.ЗЗ.

123. Малиновскийй Н.С. Окиси олефинов и их производные.-М.: Госхимиздат.-1961.-553 с.

124. Фокин A.B., Коломиец А.Ф. Химия тииранов.-М.: Наука,-1978.-344 с.

125. Dallas G., Zown Y.W., Moser Y.P. The reactions of 2-(arenoyl)aziridines with aldehydes to from oxazolidine// J.Chem.Soc, Part C-1970,-№ 17.-P.2383-2394.

126. Сунагатов М.Ф., Мельницкий И.А., Кантор Е.А. Реакция циклических ацеталей с реактивами Гриньяра в присутствии каталитических добавок // Журнал общей химии. 1997. - Т. 67. - № 2. - с. 288-290.

127. Казицина Jl.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии в органической химии.-М.: Высшая школа. -1971.-С.264.

128. Грин М. Металлоорганические соединения переходных элементов. М.: 1972. -264 с.

129. Воронков М.Г., Дьяков В.М. Силатраны. //Новосибирск: Наука. 1978. - 207 с.

130. Киладзе Т.К., Гальцева Т.Д., Мельницкий H.A., Караханов P.A., Кантор Е.А. Региоселективое расщепление 1,3-оксазациклопентанов триэтилсиланом на восстановленном никеле. // Журнал орган, химии -1985,- № 10.-с. 1584.

131. Мельницкий H.A., Гальцева Т.Д. Гидросилилирование 1,3-оксазациклопентанов в присутствии галогенидов цинка и восстановленного никеля. //Новые реактивы на основе ацеталей, ортоэфиров, их аналогов и производных. М.: ИРЕА. - 1986 - с. 145- 151.

132. Лукевиц Э.Я., Либерт Л.И., Воронков М.Г. Азотсодержащие кремнийорганические соединения. VII Аминоалкоксисиланы // Журнал общей химии 1968. - Т. 38, № 2. - с. 400-402.

133. Мельницкий И. А. Гидросилилирование ацеталей и их гетероаналогов в присутствии восстановленного никеля / Дис. . канд. хим. наук. Уфа. - 1984. - 139 с.

134. Кирилюк Б.А. Взаимодействие циклических тиоацеталей и тиооргоэфиров с органическими соединениями кремния, олова и алюминия/ Дис. . канд. хим. наук. Уфа. - 1988. - 138 с.

135. Алимирзаев Ф.А., Степанянц А.У., Латыпова Ф.Н./ Московский институт тонкой химической технологии. М.: НИИТЭХИМ. - 1979.-21 с.165

136. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону.: Феникс. - 1997. - 560 с.

137. Хэнч К. Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств // Хим,-фарм. Журнал. 1980. - № 10. - с. 15-30.

138. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия. 1987.-712 с.

139. Кадыров Ч.Ш., Тюрина JI.A., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент: ФАН. 1989. - 164 с.

140. Пономарев A.A. Синтезы и реакции фурановых веществ. Саратов: Изд. Саратов, университета. 1960. - 234 с.

141. Голодников Г. В., Мандельштам Т. В. Практикум по органическому синтезу. Ленинград: Изд. ленингр. университета, 1976. -298 с.

142. Андрианов К.А. Методы элементорганической химии. Кремний. М.: Наука. - 1968. - 765 с.

143. Было выявлено, что в дозах 500 мкг/мл соединения 1-4 токсичны. Клетки погибали на 2-3 день после введения данных соединений. Вещества 5 и 6 нетоксичны. В течение опыта (10 суток) клетки оставались без изменений.

144. Директор Hiill Биоцид /у ^ доктор технических наук / Р.Х.Хазипов1. Л Л ^1998 г.

145. АКТ ИСПЫТАНИЙ на бактерицидную активность реагентов