Синтез сульфониламидных производных дибензконденсированных азот-, кислород- и серосодержащих семичленных гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Быченков, Андрей Сергеевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Ярославль
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
БЫЧЕНКОВ Андрей Сергеевич
СИНТЕЗ СУЛЬФОНИЛАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗКОН-ДЕНСИРОВАННЫХ АЗОТ-, КИСЛОРОД- И СЕРОСОДЕРЖАЩИХ СЕМИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Ярославль-2009
003481836
Работа выполнена на кафедре «Химическая технология органических вещест! Государственного образовательного учреждения высшего профессионально] образования «Ярославский государственный технический университет»
Научный руководитель: доктор химических наук
Тарасов Алексей Валерьевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Плахтинский Владимир Владимирови
ГОУВПО «Ярославский государственнь технический университет»
кандидат химических наук, доцент Кузнецов Михаил Михайлович ГОУВПО «Ярославская государственн; медицинская академия»
Ведущая организация: ГОУВПО «Ярославский государственнь
университет им. П.Г. Демидова»
Защита состоится «26» ноября 2009 г. в _14_ часов на заседании Диссерт ционного совета Д 212.308.01 при ГОУВПО «Ярославский государственнь технический университет» по адресу: 150023, г. Ярославль, пр-т Московски д. 88, аудитория Г-219.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ГОУ ПО «Ярославский государственный технический университет» по адрес 150023, г. Ярославль, пр-т Московский, д. 88.
Автореферат разослан «19» октября 2009 г. „.
Ж
Ученый секретарь Диссертационного совета ЛтЛЛС^ А. А. Ильин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Возникновение новых вирусов, а также мутирование известных штаммов микроорганизмов вынуждает химиков-органиков создавать новые потенциально полезные соединения или изменять строение веществ, которые составляют основу медицинских препаратов. Одним из направлений в технологии лекарственных средств является разработка методов синтеза соединений, сочетающих в одной молекуле несколько фармакофорных групп.
В качестве объекта настоящего исследования нами были выбраны дибенз-конденсированные семичленные гетероциклические соединения, большинство из которых находит применение в психиатрической практике как антидепрессанты - имипрамин, синтамил, тианептин и др. Однако анализ патентных данных за последние годы показывает, что ряд производных указанного класса веществ может применяться для лечения сердечно-сосудистых заболеваний; кроме того, они способны проявлять активность против ВИЧ-1 инфекции. Диапазон использования другого класса органических веществ - сульфопроизводных ароматических соединений - чрезвычайно широк: от полимерных и конструкционных материалов, красителей и моющих средств до современных высокоэффективных лекарственных препаратов, в качестве примера последних можно привести широкое использование в медицинской практике производных 3-сульфобензойной кислот.
Исходя из этого, исследования, направленные на разработку методов синтеза потенциально полезных соединений, сочетающих в одной молекуле ди-бензконденсированный семичленный гетероцикл и фрагмент 3-сульфобензойной кислоты, являются актуальными. Необходимо отметить, что незначительное изменение в строении молекулы может радикально поменять лекарственную природу конечных соединений, например, фуросемид и тиаприд, которые являются производными 3-сульфобензойной кислоты и по молекулярной структуре схожи между собой, находят применение в различных областях медицины; так,первый используется как диуретик, а второй - в качестве вещества действующего на центральную нервную систему.
Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ, проводимых ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» по заданию Федерального агентства по образованию: «Теоретическое и экспериментальное исследование зако-
номерностей, кинетики и механизмов синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» (2006-2007 гг, № 0120.0604209) и «Разработка теоретических основ химии и технологии наукоемких ресурсосберегающих методов синтеза сложных органических соединений многоцелевого назначения» (2008-2012 гг, № 0120.0 852838).
Данная работа поддержана фантом Губернатора Ярославской области (постановление № 863 от 02.12.2008), внутренннми грантами ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» в 2008-2009 гг. и стипендией Президента Российской Федерации в 2008-2009 гг.
Цель раГютм. Разработать методы синтеза соединений, которые сочетают в одной молекуле дпе фармакофорные группы - фрагменты 3-сульфобензойной кислоты и дибензконденсиропанного семичленного гетероциклического соединения ряда дибензокса(тна)азс1шнона, 11-аминозамещенных дибензок-са(тиа)азепнна и дибспзоксатиазепнн-М-метил-8,8-диоксида.
Научная новизна. На основе различной реакционной способности хлор-формилыгой и сульфоннлхлоридной групп дихлорангидридов галогензамещен-ных 3-сульфобензойных кислот в реакции с ароматическими аминами и метанолом предложен метод синтеза сульфониламидных производных дибензок-са(тиа)азепинона и 11-ариламинозамсщснных дибензокса(тиа)азепина, а также дибензоксатиазепин-М-метил-З.Б-днокснда с арилкарбамидной и метоксикар-бонильной группами.
Разработан one pot метод получения хлорсульфонилбензамидов; последние, в свою очередь, открывают путн к синтезу дибензоксатиазепин-№метил-8,8-диоксидов с карбамидной группой и сульфониламидов 11-аминозамещенных дибензокса(тиа)азепина.
Изучена реакция дегалогенциклизации в 2-гидроксианилидах ор-ото-галогегаамещенных бензойных кислот в синтезе дибензоксазепинонов; проведенные квантово-химтеские расчеты полуэмпирическим методом (РМЗ) позволили определить лимитирующую процесс стадию образования о-комплекса и орбитальный контроль реакции.
Практическая ценность. Синтезированы сульфониламидные производные дибензконденсированных семичленных гетероциклических соединений ряда дибензокса(тиа)азепинона, 11-аминозамещенных дибензокса(тиа)азепина и дибензоксатиазепин-Жметил-Б.З-диоксида, сочетающие в одной молекуле
две фармакофорные группы и по структуре схожие с известными лекарственными препаратами.
На основе корреляционного уравнения можно а priori провести количественную оценку реакционной способности 2-гидроксианилидов ор-/ио-галогензамещенных бензойных кислот в реакции дегалогенциклгаации при получении производных дибензоксазепинона.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
- закономерности сульфохлорирования производных дибензоксазепинона и пиридобегооксазепинона;
- синтез сульфониламидных производных дибензокса(таа)азепинона, 11-аминозамещенных дибензокса(тиа)азепина, а также трициклической системы дибензоксатиазепин-Ы-метил-З^-диоксида на основе различной реакционной способности хлорформильной и сульфонилхлоридной групп дихлорангид-ридов галогензамещенных 3-сульфобензойных кислот в реакции с ароматическими аминами и метанолом;
реакция дегалогенциклизации в 2-гидроксианилидах ор-тио-галогензамещенных бензойных кислот в синтезе производных дибензоксазепинона;
региоселективность взаимодействия дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с гидроксилсодержащими нуклеофилами.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на следующих конференциях и форумах: Шестидесятая научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов (Ярославль, 2007 г.); XII Международная научно-техническая конференция "Наукоемкие химические технологии - 2008" (Волгоград, 2008 г.); First forum of young researchers. In the framework of International Forum „Education Quality - 2008" (Izhevsk, 2008 г.); Новые направления в химии гетероциклических соединений (Кисловодск, 2009 г.); Шестьдесят вторая региональная научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. Молодежь. Наука. Инновации (Ярославль, 2009 г.).
Публикации. Основные результаты работы изложены в 12 печатных работах, в том числе 6 статей в реферируемых отечественных периодических изданиях, 5 тезисов докладов и 1 патент на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, проиллюстрирована 14 рисунками, состоит из введения, трех глав, выводов и библиографического списка, включающего 119 источника. Во введении сформулированы актуальность, цель, научная новизна и практическая значимость исследования, приведены основные положения, выносимые автором на защиту. Первая глава диссертации содержит обзор и анализ научной литературы по методам получения и области практического применения дибснзконденсированных азот-, кислород-, серосодержащих семичленных гетероциклов и сульфопроизводных ароматических соединений. Вторая глава посвящена обсуждению собственных результатов, полученных автором, по разработке методов синтеза и функционализации сульфониламвд-ных производных дибсшокса(тна)азепинонов и 11-аминозамещенных дибен-зокса(тиа)азепинов, а также дмбегаоксатаазепин->1-метил-8,8-диоксидов. В третьей главе приведены характеристики исходных соединений, методики экспериментов, методы анализа и идентификация синтезированных соединений.
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в постановке всех синтетических и исследовательских экспериментов, формулировке выводов из каждого раздела работы, написании и редактировании статей и тезисов докладов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1 Синтез и закономерности сульфохлорирования производных дибензо[ЬЛ[1,4]оксазспин-11(10Н)-она и пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-5(6Н)-она
Одним из наиболее интересных производных ароматических карбоновых
0Н п (СН.) NMe кислот является дибензоксазепи-
не только в качестве антидепрессантов (например, R3 синтамил 2), как большинство дибензконденсиро-ванных семичленных гетероциклических соедине-
нон1а, фрагмент которого является основой целого ряда лекарственных препаратов, находящих применение
ний, но и способных проявлять активность против ВИЧ-1 инфекции, например, соединения З1. В то же время в медицинской практике широкое применение находят соединения, содержащие сульфониламидную группу, например, сульфаниламидные препараты (и-К.1НМ-С6Н4-802КН112), которые используются в качестве противомикробных и гипогликемических средств, а также веществ с противоопухолевой активностью.
Предварительно нами, в качестве модельных соединений, были синтезированы производные дибензоксазепинона 1 и пиридобензоксазепинона 4 дегало-генциклизацией 2-гидроксианилидов ор/ио-галогензамещенных бензойных 5 и никотиновой 6 кислот:
^хоон /^хосл..
Кх1 'МКГ
X На1 — X На!
На1
X О'
1,4 50-98 %
5,6 55-91 % где X = СН, 14; Я = Н, О, N0,; Я, = Н, Ме, С1
¡= БОСЦ, Ы. БМБ, кипение, 20 мин; И = 2-МН2-4-ЯгС6Н3-ОН, МеСИ, 25 °С, 20 мин; Ш = К2С03, БМБ, 80- 150 °С, 10-60 мин
Схема 1
В ходе исследований по сульфохлорированию соединений 1, 4 обнаружено, что л/оно-сульфонилхлориды образуются в результате воздействия хлор-сульфоновой кислоты на незамещенные дибенз- и пиридобензоксазегашон, а также на их производные, которые содержат заместитель во фрагменте ор-/яо-аминофенола:
Он он
Ч-802С1 X = СН: 64 % Х = № 79%
ш:
46-96 %
в02С1
где X = N. СН; К, = Н, Ш2,01; Я2 = Н, Ме, С1
I = НСВОз, 4 ч, для = Н, Ме: 40 °С; для Я2 = С1: 80 °С
Схема 2
1 Европейский патент 0419861А2
В случае отсутствия заместителя в вышеуказанном ядре и наличия элек-троноакцепторных групп во фрагменте бензойной кислоты, из реакционной массы выделяется смесь изомеров. Так, при сульфохлорировании нитропроиз-водного дибензоксазешшона 1Ь нами было обнаружено, что образуются предположительно 7- и 8-изомеры в соотношении примерно 1:1:
\CI.N
суммарный выход 31 %
1 = НОБСЬ, 4 ч, 40 °С
Схема 3
Взаимодействие хлор-1с и нитропроизводных дибензоксазепинона М с хлорсульфоновой кислотой также приводит к двум изомерам, однако предположить их соотношение и положение сульфогруппы не удалось.
Строение и чистота анилидов 5, 6 и оксазепинонов 1, 4 подтверждены спектроскопией ЯМР 1Н.
Анализ продуктов сульфохлорирова-ния дибенз-1 и пиридобензоксазепино-нов 4 проводился спектроскопией ЯМР 'Н в виде сульфониламидов. Изученный процесс позволил синтезировать ряд индивидуальных сульфониламидных производных трицикличсских систем 1 и 4.
2 Синтез сульфониламидных производных дибен-зо[ЬЛ[1,4]оксазепш1-11(10Н)-она на основе дихлорангидридов галогензаме-щенных 3-сульфобензойных кислот
В предыдущей главе было показано, что сульфохлорирование дибензокса-зепинонов 1 позволяет получить соединения, в которых сульфониламидный и карбонильный заместители находятся в различных ядрах конечного продукта. В то же время наибольшее практическое применение в медицинской практике находят именно те производные ароматических сульфокарбоновых кислот, в молекуле которых оба указанных заместителя находятся в одном ароматическом ядре, причем сульфогруппа находится, преимущественно, в мета-положении к карбонильной. Исходя из этого, нами был предложен метод
получения сульфониламидных производных дибензоксазепинонов 10, основанный на различной реакционной способности хлорформильной и сульфонилхло-ридной групп дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты в реакции с ароматическими аминами:
^СООН СЮ^^ХООН. СЮ28^СОС1 ...
кЛ^На! КГ^На! " К^На! ~
87-96% ^ 93.98 %
где
ОН Rj^^Slal ОН Ri ю
9 85-98 % 70-90 %
Hal=F, Cl, Вг; R,=H, Cl; R2=H, Me, Cl; R= frQ.N^), N(Me)Ph
i = HC1S03, 140 °C, 2,5 ч; ii = SOCI2, kat. DMF, кипение, 20 мин; iii = 2-NH2-4-R2-C6H3-OH, MeCN, 20 °C, 20 мин; /V = MeCN, HR, 40 °C, 20-40 мин; iv = DMF, K2C03) 90 °C, 30 мин
Схема 4
Провести дехлорциклизацию бензанилида 9а (Ri=R2=H, Hal=Cl, R=NHPh) в указанных условиях не удалось вследствие того, что в щелочных условиях данной реакции сульфониламиды, имеющие незамещенные атомы водорода, образуют соль, тем самым существенно снижая электроноакцепторные свойства сульфониламидного фрагмента в силу изменения электронного эффекта заместителем (-S02N " R'R" вместо -S02NHR,R"), а вместе с этим значительно уменьшая активность реакционного центра в данной реакции.
Предложенный метод получения трициклической системы 10 открывает возможность синтезировать продукты, содержащие помимо дибензконденсиро-ванной оксазепиноновой системы такую известную фармакофорную группу, как фрагмент 3-сульфобензойной кислоты.
Строение и чистота ароматических сульфонилхлоридов 7 были доказаны данными элементного анализа и потенциометрического титрования, а бензани-лидов 9 и сульфониламидных производных дибензоксазепинона 10 - спектроскопией ЯМР 'Н.
3 Исследование реакции дегалогенциклизации в 2-гидроксианилидах ор-то-галогензамещенных бензойных кислот
Как показывает обзор литературы, реакция внутримолекулярного активированного ароматического нуклеофильного замещения атомов галогена в 2-гидроксианилидах орто-галогензамещенных бензойных кислот является одним из эффективных методов синтеза производных дибензоксазепинона.
Исследуемая химическая реакция протекает в соответствии со схемой:
где Я, = 802№С1Г (Ж'1Г= N^0, Ш2, Н; Ь^Н, С1;
1*3=11, Ме, С1
Схема 5
На первом этапе нашего исследования, в качестве объекта, был выбран бензанилид 5а (На1=С1, К1=К3=Н, атом хлора в котором активирован
нитрогруппой, находящейся в л<ста-положении к реакционному центру. Предварительно нами методом потенциометрического титрования было обнаружено, что при комнатной температуре в ДМФА в присутствии двукратного мольного избытка карбоната калия с размером частиц не более 0,25 мм при перемешивании со скоростью 600 об/мин в течение 5 минут в реакционной среде содержится 100 %-ное количество калиевой соли 5а\ Данный факт говорит о том, что депротонирование фенолыюй группы исходного бензанилида 5а не может быть лимитирующей стадией образования дибензконденсированной оксазепи-ноновой системы 1е (Ы1=11з=Н, И2=М02). В результате проведенных исследований была получена линейная зависимость изменения натурального логарифма концентраций бензанилидов 5ач1 и от времени. Результат расчета наблюдаемых констант скоростей изучаемой реакции для указанных субстратов представлен в таблице. Анализ полученных данных показывает, что исследуемая химическая реакция подчиняется уравнению первого порядка, протекает в кинетической области, а по отрицательному значению энтропии активации можно предположить, что лимитирующей стадией исследуемой реакции является образование о-комплекса.
Таблица - Результат расчета наблюдаемых констант скоростей дегалоген-циклизации бензанилидов 5а-(1, 9b-g
С0,- = 0,1260 моль/дм3; К2С03: субстрат = 2 моль; растворитель = ДМФА
N° исходного бензанилида Структурная формула исходного бензанилида Наблюдаемая константа скорости, с"1
1 2 3
5а ж>Г^а он ¿343 к = (0,0019±0,0002)*; ¿353 к = (0,0044±0,0004); ¿збз к = (0,0122±0,001); ¿373 к = (0,0217±0,0019); ¿383 к = (0,0506±0,0041). Еа=(88,9±7,2) кДж хмоль"1 ДБ* = -40 Джхмоль'хК-1
5Ь Ме ¿373 к = (0,0206±0,0016).
5с С1 N0/^01 ОН ¿373 к = (0,0174±0,0014).
5(1 9 ЫС1 он ¿343 к = (0,1934±0,0198).
9Ь Ыа ОН ¿ззз к = (0,0107±0,0011); ¿343 к = (0,0259±0,0021); ¿353 к = (0,0488±0,0039); ¿збз к = (0,1057±0,0085). Еа=(75,4±6,0) кДж хмоль"1 ДБ* = -57 Джхмоль'хК"'
9с •ч^с! ОН ¿343 к'=(0,0235±0,0023).
9d ^а он ¿343 к = (0,0241±0,0025).
Окончание таблицы
1 2 3
9е оЗю^^^АнХр) сЛЛз он Аз4зк = (0,2134±0,0171).
9Г •иЛр он А:з4зк = (0,1415±0,0131).
98 о^о^^ЛН-р) ЫВг ОН ^343 к = (0,0271±0,0022).
* - константа скорости, рассчитанная по уравнению Аррениуса
Кроме того, в ходе исследований было установлено, что начальная концентрация бензанилида5а не способна в значительной степени повлиять на наблюдаемую константу скорости, которая, в свою очередь, не увеличивается при отношении К2С03/субстрат 5а более чем 3 моля.
На основе рассчитанных констант скоростей реакции дегалогенциклгаа-ции бензанилидов 5а,(1 и при 70 °С (343 К) нами были проведены кванто-во-химические расчеты, целью которых являлось более глубокое изучение механизма данной реакции. На основе общих представлений органической химии было выдвинуто предположение о том, что исследуемая реакция протекает через лимитирующую весь процесс стадию образования а-комплекса:
5а\«Г,9Ь"-{»' о-комплекс
Схема 6
Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к ст-комплексу, полуэмпирическим методом РМЗ рассчитаны энергии локализации (ДА//) для указанной реакционной серии при 70 °С (343 К). Линейная зависимость, представленная в диссертации, ДАЯ от наблюдаемых констант скоростей внутримолекулярной реакции в бен-
занилидах 5а,(1 и 9Ь-Г не противоречит выдвинутому предположению о лимитирующей стадии исследуемого процесса.
Для более глубокого понимания взаимодействия между реакционными центрами в исходном депротонированном субстрате были рассчитаны орбитальный и зарядовый члены в уравнении Клопмана. Параметры электронной структуры рассчитывались методом РМЗ в газофазном приближении и перенесены на реакцию в растворе ДМФА при допущении, что изменение энергии сольватации одинаково на всем пути реакции. На основе рассчитанных индексов реакционной способности были построены зависимости десятичных логарифмов констант скоростей дегалогенциклизации бензанилидов 5а,и и при 70 °С (343 К) от зарядового и орбитального членов уравнения Клопмана. Анализ полученных зависимостей, представленных в диссертации, показывает, что константы скорости удовлетворительно коррелируют с рассчитанным орбитальным членом в уравнении Клопмана, тогда как с зарядовым линейной зависимости не наблюдается. Таким образом, исследуемая химическая реакция, вероятно, является орбитально-контролируемой. Итоговое уравнение прямой в координатах \^к=/{10[,6) выглядит следующим образом:
1^*5 * = (32873 ± 5245) х /ор5. - (15,98 ± 2,31) г 0,95; ^ 0,256 (5% 12,5); N 6 Вычислив орбитальный член в уравнении Клопмана для депротонирован-ной формы любого другого исходного субстрата, можно приблизительно определить его константу скорости дехлорциклизации при 70 °С, что делает проведенные исследования еще более ценными с практической точки зрения. Необходимо отметить, что в случае замещения атома фтора или брома значение рассчитанной константы скорости может быть менее точным, чем для хлора, вследствие того, что имеет место незначительное выпадение из корреляции точек, соответствующих бензанилидам 9^, что можно объяснить нарушением пропорциональности между энергиями на разных участках пути реакции, а также пересечением в этом случае энергетических профилей.
В ходе исследований было определено влияние различных факторов на выход дибензоксазепинона 1е (Я^Яз^Н, К2=1>ТО2) и обнаружено, что максимальное значение измеряемого параметра наблюдается при температуре 120 °С и времени 60 мин, а наличие воды в растворителе (15 % мае.) способно уменьшить выход целевого соединения примерно в 3 раза. Кроме того, нами установ-
13
лено, что замена карбоната калия на триэтиламин при дехлорциклизации соединения 9Ь в кипящем ДМФА в течение 60 мин в присутствии двукратного мольного избытка указанного основания не привела к образованию целевого дибензоксазепинона. Аналогичный результат можно наблюдать и при проведении данной реакции в растворе гидроксида калия в воде при перемешивании в течение 6 ч при 80 °С.
4 Синтез сульфонилморфолидов дибензо[Ь1(][1,4]тиазепШ1-11(10Н)-онов
Как показывает обзор литературы, практически полезными соединениями могут быть вещества, содержащие в основе трициклическую систему 11. Однако получить сульфониламидное производное дибензтиазепинона 12 методом, „ Он предложенным в настоящей рабо-
_ /> „ те (схемы 1 и 4) для синтеза родст-
/^К Т ^ О ко^-^г Л и /
4—' венных по структуре дибензоксазе-
С1 11
И 1 пинонов 1 и 10, не удалось. Все по-
пытки синтеза приводят к неидентифицируемым с помощью спектроскопии ЯМР продуктам. Исходя из этого, нами был предложен альтернативный метод синтеза указанного класса соединений на примере получения сульфонилморфолидов дибензтиазепинонов 13:
/—ч '—4
О^О^^^СООМе . О^ЧО^у^СООМе
кЛ^с» — кЛ^
14 15
/ \ 76-82 %
_^ и Ш <0^
16
96%
где Ы^Н (а), С1 (Ь); г = 2-МНгС6Н4-8Н, ЮМБ, 80 °С, 30 мин; и = 1) КОН, кипение, 2) АсОН; Ш = РОа3 (БОСЬ), кипение, 40 мин
Схема 7
Исходные метиловые эфиры 3-сульфобензойных кислот 14 нами были получены на основе сульфонилхлоридов 17, синтезированных реакцией соответ-
ствующих дихлорангидров 8 с эквимолекулярньши количествами метанола и триэтиламина (см. раздел 7):
где Я!=Н(а), С1(Ь);
{= \leCN, МеОН, N£13,20 °С, 20 мин; И = морфолин, МеСИ, 40 °С, 20 мин
Необходимость наличия сложноэфирной группы в соединении 14 объясняется тем, что попытка провести арилирование меркаптогруппы ор-то-аминотиофенола З-сульфонилморфолид-6-хлорбензойной кислотой приводит к смолообразному продукту, выделить из которого индивидуальные соединения не удалось.
Предложенный метод синтеза трициклической системы 13 позволяет на основе дихлорангидридов 8 получать соединения, объединяющие в одной молекуле фрагменты дибензтиазепинона и 3-сульфобензойной кислоты.
Строение и чистота сульфонилхоридов 17 были подтверждены элементным анализом и потенциометрическим титрованием, а диарилсульфидов 15,16 и дибензтиазепинонов 13 - элементным анализом и спектроскопией ЯМР *Н.
5 Пути модификации сульфониламидных производных дибен-зоР>Л[1,4]окса(тиа)азетн-11(10Н)-она
Атом хлора, активированный для участия в реакции активированного ароматического нуклеофильного замещения, во фрагменте бензойной кислоты в синтезированных ранее трициклических системах 10 и 13, позволяет ввести их в реакцию с разнообразными нуклеофильными агентами, в качестве примера нами были использованы пиперидин и фенол (схема 9).
Строение и чистота дибензоксазепинонов 18 и -тиазепинона 19 были подтверждены спектроскопией ЯМР 'Н.
Для расширения числа потенциально полезных трициклических систем, состоящих из двух бензольных ядер, сочлененных между собой семичленным гетероциклическим кольцом, нами была предпринята попытка модифицировать
17
87-92 %
Ж
СООМе
97-98 %
Схема 8
где ^ = Ы^, ОРЬ; Я = N^>5 X = О, Б
i = БМР, кипение, 2 ч, фенол: субстрат : НОРЬ: К2С03=1 : 1 :2;
пиперидин: субстрат: 1:2
Схема 9
карбамндные фрагменты дибензокса(тна)азепинонов 10, 13. Известно, что ди-бензкондснсиропанныс соединения, такие как 20, способны образовывать ими-доилхлориды 21 под воздействием РОС13, РС15 и т.п. Полученные указанным методом соединения 21 способны взаимодействовать с различными нуклеофи-лами, например, с аминами:
С1
20
где X = О, Б; №11112 - - фрагмент алифатического амина
i = РОС13, Ы.'Ы-диметилашшин, кипение, 6 ч; и = толуол, ГШЛДг, кипение, 5 ч
Схема 10
В ходе исследований было установлено, что кипение дибензоксазепино-на 10а в среде РОС13 в присутствии двукратного мольного избытка РС15 в течение 10 ч с последующей обработкой анилином приводит к смолообразному осадку:
РЬШ
/—\ I, и /—ч
10а
/=1) РС15, РОС13, 10 ч, кипение; и = МеШ, ЫН2РЬ
Схема 11
В более мягких условиях, например, кипячение соединения 10а в среде ЗОС12 или РОС13 в течение 1-4 ч, в некоторых опытах в качестве катализатора
1б
нами был использован ДМФА, из реакционной массы выделяется исходное соединение 10а.
Исходя из этого, нами было предложено получать 11-аминозамещенные дибензокса(тиа)азепина 22 внутримолекулярной реакцией аминной и карба-мидной групп в диарилоксидах и-сульфидах 23:
c[J101S^Чr'C0NHR1 О N О 2 й ^^^ С О N11 ГЦ
н.АДа „,ЛДХ «Ч
68-78 % 2 92.95 %
где X = О, Б; Я, = Н, С1; 112 = РЬ, Ме;
г = 2-Ш2-С6Н4-ОН: 120 °С, 60 мин; 2-Ш2-СбНг8Н: 80 °С, 30 мин; и = толуол, РОС13, кипение, 90 мин
Схема 12
Строение и чистота диарилоксидов и -сульфидов 23, а также дибензок-са(тиа)азешшов 22 были подтверждены элементным анализом и спектроскопией ЯМР 'Н.
Для синтеза разнообразных по строению сульфониламидов 11-арилдибензокса(тиа)азепинов 22 нами было предложено получать исходные анилиды 24 на основе сульфонилхлоридов 25, полученных взаимодействием дихлорангидридов галогензамещенных 3-сульфобензойных кислот 8 с ароматическими аминами, например, с анилином:
сю^у^хоа г СЮзЗу-^ССЖНРЬ . сОчО^у^СОГЧНРЬ
8 1 25 1 1 24 1
75-80 % 97-98 %
где Я, = Ы2 = а (а); И, = С1, Я2 = Н (Ь); Я, = Н, Я2 = С1 (с)
г = Ш2РЬ, МеСИ, 20 °С; 20 мин; к = МеСКГ, морфолин, 40 °С, 20 мин
Схема 13
Ранее проведенные исследования на кафедре Химической технологии органических веществ Ярославского государственного технического университета показали отсутствие региоселективности протекания реакции дихлорангид-рида 3-сульфобензойной кислоты с алифатическими аминами. Вследствие этого. нами был разработан опе ро1 метод получеши хлорсульфонилбензамидов,
основанный на предварительном сульфохлорировании бензойной кислоты и ее производных с последующим амидированием карбоксильной группы Ы-замещенной сульфаминовой кислотой или производной мочевины без выделения промежуточной хлорсульфонилбензойной кислоты. На схеме 14 представлен пример получения 3-хлорсульфонил-4-хлор-(4,6-дихлор)-М-метилбензамидов 26.
^уСООП I СЮ^^^СОМШе « О^ГЧО^.^^СОМШе
сА-%, " с.^Ч " сг^к,
95 %
где Я,=Н(а),С1(Ь);
I = 1) НаБОз, 140 °С, 2,5 ч; 2) 100 °С, 1,5 ч, Х(ЫНМе)п: Х=Б03Н - п=1,
Х=СО - п=2; и = МеСК, морфолин, 40 °С, 20 мин
Схема 14
Модификация сульфонилхлоридной группы соединения 26Ь в сульфони-ламидную позволяет, так же как и соединения 24, использовать их в синтезе трициклической системы 22 согласно схеме 12.
Проведенные исследования открывают возможности существенно разнообразить молекулярный дизайн сульфониламидных производных дибензок-са(тиа)азепинона и 11-аминозамещенных дибензокса(тиа)азепина, содержащих фрагмент 3-сульфобензойной кислоты.
Строение и чистота синтезированных сульфонилхлоридов 25 и 26 были подтверждены элементным анализом и потенциометричесюш титрованием.
6 Синтез трициклической системы дибензо[с^][1,4,5]оксатиазепин-1V-метш1-Б,Б-диоксида
В продолжение работ по синтезу сульфониламидов дибензконденсирован-ных семичленных гетероциклических соединений нами было проведено иссле-р о ГУ!с о Р Ме дование, направленное на
НООСу^^У-Л. а разработку метода получения
карбоксипроизводного ди-27 28 МЦСН^СООН бензоксатиазепин-М-метил-
8,8-диоксида 27, в молекуле которого сульфониламидная группа находится в семичленном гетероциклическом кольце. Указанное вещество может оказаться
интересным для создания лекарственных препаратов, так как похожим по структуре соединением является широко используемый в медицинской практике трициклический антидепрессант тианептин 28.
На первом этапе исследования нами было предложено синтезировать ди-бензоксатиазепин-1^-метил-8,8-диоксид 27 дехлорциклизацией сульфонилами-да 29, однако выделить продукт взаимодействия сульфонилхлорида бензойной кислоты 30 с М-метил-о-аминофенолом не представляется возможным по причине выпадения смолообразного осадка:
ноос „,,
НООС^^.вОХ! I ^ ОМе
^^ 2 -У/ \-s-r ' 4
4
30 С1,„ НО
/ = 2-МеШ-С6Н4-ОН, МеСИ, 40 °С, 40 мин
Схема 15
При использовании вместо сульфонилхлорида бензойной кислоты 30 его производного по карбоксильной группе получение соответствующего сульфо-ниламида существенно облегчается. Так, на основе ранее полученных бензол-сульфонилхлоридов 17Ь, 25а,Ь и 26а,Ь с метоксикарбонильным, фенил- и ме-тилкарбамидным заместителями удается синтезировать соответствующие сульфониламиды 31, которые в определенных условиях подвергаются дехлор-циклизации в соответствующие дибензоксатиазепин-М-метил-Б,Б-диоксиды 32:
ОО Ме
17Ь; 25а,Ь; 26а,Ь; С1 НО 1 32 74.99 %
33а,Ь,с 31 74-95 %
где К = СООМе, СОШРЬ, СОЙНМе, Ж>2, С1; И, = Н, С1; Я2 = Н, Ме
I = МеСЫ, 40 °С, 40 мин; и = БМР, К2С03,70 °С, 10 мин
Схема 16
Кроме этого, нами был осуществлен синтез производных дибензоксатиазе-пин-Х-метил-Б^-диоксида 32 на основе сульфонилхлоридов 2-хлор-5-нитробензолаЗЗа(К=Ж)2, К,=Н), 2,5-дихлорбензола ЗЗЬ (11=01, К,=Н) и 2,4,5-трихлорбензола 33с (11=С1, К,=С1).
Щелочной гидролиз сложноэфирной группы одного из полученных соединений позволяет получить целевой продукт 27 (схема 17).
19
О Л? №е о^ Ме
мсоо:;сСЬ—но^сСо
27 95%
г = 1) КОН, Н20, кипение, 60 мин; 2) Н+
Схема 17
Строение и чистота сульфониламндов 31 и соответствующих дибензокса-тиазепинов 32 подтверждены спектроскопией ЯМР 'Н и элементным анализом.
Необходимо отметить, что получить синтетические интермедиаты 7,17, 25 и 26, использованные для синтеза сульфониламидных производных трицикли-ческих систем 10,13, 22 и 32, прямым сульфохлорированием соответствующих производных бензойной кислоты не представляется возможным по причине поливариантности вступления сульфогруппы в бензанилиды или химической неустойчивости метоксикарбонильной и карбамидной групп в условиях указанной реакции.
Проведенные исследования показывают, что наиболее удобным билдияг-блоком для синтеза дибензконденсированных семичленных гетероциклических соединений, содержащих фрагмент 3-сульфобензойной кислоты, ряда дибен-зокса(тиа)азепинона, 11-ариламнодибензокса(тиа)азепина и дибензоксатиазе-пин-М-метил-Б.З-диоксида, является дихлорангидрид З-сульфо-4,6-дихлорбензойной кислоты (схема 18).
Простота методов синтеза и выдслешм указанного класса соединений позволила предложить принципиальную технологическую схему для «малотоннажной химии», которая представлена в диссертации.
7 Региоселективиость взаимодействия дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с гидроксилсодержащими нуклеофилами
В предыдущих разделах данной работы было показано, что ароматические сульфонилхлориды 17 являются удобными синтетическими интермедиатами для получения функциональнозамещенных дибензоксатиазепин-1Ч-метил-8,8-диоксидов 32 и сульфониламидных производных дибензтиазепинона 13. Поэтому нами была изучена региоселективиость взаимодействия дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с гидроксилсодержащими нуклеофилами, такими как метиловый спирт и фенол. В ходе исследований было установлено, что в ацетонитриле при 25 °С в течение 40 мин хлорформильная группа дихлоран-
я у о 9 № _
, иХ аос--8"'
* Схо)0] г-м^н.«' а
-СООН
^Гноос.
роа,
СООМе ^
2^1ЦС,114ОН М^ООСууКу^О
X) "- а-^а
а во
морфолин
Ме0ОСд^1Ога
ГЬНКОС и
мщацслон ^аоно>
сн,он
ЫЧЩОДСЛОН
РЫИОСуч^ХО,!^)
а-^а
морфолнц ,
,т
^о.а^здон/^ГГ^^гьян, гаюосууо.а 1 сЛ^а \ а-^а
Схема 18
гидрида 3-сульфобензойной кислоты в реакции с эквимолекулярными количествами метанола и триэтиламина реагирует более чем на 30 %, тогда как степень превращения сульфонилхлоридной в метиловом эфире 3-хлорсульфобензойной кислоты практически равна нулю, что позволяет проводить данную реакцию региоселективно по одному из двух реакционных центров молекулы.
В ходе исследований было показано, что реакция дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с эквимолекулярными количествами метанола и триэтиламина подчиняется уравнению третьего порядка, а также рассчитана наблюдаемая константа скорости (к298к = (19,73± 1,03)х 10"3 л2хмоль"2хс"').
Исследование реакции дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с фенолом в присутствии триэтиламина в условиях реакции метанолиза показало, что наряду с целевым сульфонилхлоридом из реакционной массы выделяется продукт присоединения фенола по обеим функциональным группам в количестве до 15 % мае. Более детальное изучение данной реакции показало, что степень превращения хлорформильной группы в дихлорангидриде 3-сульфобензойной"кислоты за 5 мин приближается к 70 %, однако при этом сульфонилхлоридная в метиловом эфире 3-хлорсульфобензойной кислоты реагирует более чем на 10 %. Замена триэтиламина на более слабое основание — пиридин, значительно снижает реакционную способность обеих функционал ь-
пых групп. При этом степень превращения хлорформильной группы при времени реакции 60 мин составляет 30 %, а сульфонилхлоридной не превышает 1 %. Однако проведение данной реакции при более высоких начальных концентрациях реагирующих веществ приводит к тому, что в продуктах реакции остается непрореагировавший дихлорангидрид, который в процессе выделения целевого сульфоншшюрида обработкой реакционной массы водой гидролизу-ется до З-хлорсульфонилбензойной кислоты. Выделению и очистке индивидуальных сульфонилхлоридов также препятствует низкая температура плавления образующихся соединений.
Проведенные исследования показали, что синтезировать ароматические сульфонилхлориды, содержащие сложноэфирную группу, возможно только взаимодействием дихлоранидрида 3-сульфобензойной кислоты с эквимолекулярными количествами метанола и триэтиламина.
ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ
1 Синтезирован ряд индивидуальных ароматических сульфонилхлоридов взаимодействием хлорсульфоновой кислоты с незамещенными пиридо- и дибензоксазепиноном, а также их производными, содержащими заместитель во фрагменте ормо-аминофенола.
2 Предложен метод синтеза сульфониламидных производных дибензок-са(тиа)азепинона и 11-ариламинодибеизокса(тиа)азепина, а также дибензокса-тиазепин-К-метил-З.Б-диоксида с арилкарбамидным и метоксикарбонильным заместителями, основанный на различной реакционной способности сульфонилхлоридной и хлорформильной групп дихлорангидридов галогензамещенных 3-сульфобензойных кислот в реакции с ароматическими аминами и метанолом.
3 Разработан one pot метод получения хлорсульфонилбензамидов, позволивший синтезировать 3-хлорсульфонил-4-хлор-(4,6-дихлор)-К-метилбенза-миды, на основе которых были получены 2-сульфонилморфолид-З-хлор-11-метиламинодибензтиазепинон и дибензоксатиазепин-1Ч-метил-8,8-диоксиды с метилкарбамидным заместителем.
4 Установлено, что реакция дегалогенциклизации 2-гидроксианилидов ор/ио-галогензамещенных бензойных кислот подчиняется уравнению первого порядка. Проведенные квантово-химические расчеты полуэмпирическим методом (РМЗ) позволили определить орбитальный контроль исследуемой химической реакции, лимитирующей стадией которой следует признать образование
а-комплекса, а на основе полученного корреляционного уравнения можно a priori провести количественную оценку реакционной способности субстрата.
5 Показано, что реакция дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с эквимолекулярными количествами метанола и триэтиламина в ацетонитриле при 25 °С протекает региоселективно по хлорформильной группе и подчиняется уравнению третьего порядка, тогда как получить индивидуальные ароматические сульфонилхлориды взаимодействием указанного дихлорангидрида с фенолом в присутствии третичного амина (триэтиламина или пиридина) в условиях реакции метанолиза не удалось.
Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:
1 Быченков, А. С. Некоторые особенности сульфохлорирования производных пиридо[2,3-6][1,5]бензоксазепин-5(6Я)-она. / А. С. Быченков,
A. В. Тарасов, П. К. Писарев, В. Н. Спиридонова, Ю. А. Москвичев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - Т. 51. - Вып. 4. - С. 3-5
2 Быченков, А. С. Метод получения сульфамидных производных ди-бензо[6,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-она на основе дихлорангидрида З-сульфо-5-хлорбензойной кислоты /. А. С. Быченков, А. В. Тарасов, П. К. Писарев,
B. Н. Спиридонова, Ю. А. Москвичев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008.-Т. 51.-Вып. 4. -С. 5-6.
3 Быченков, А. С. Синтез и закономерности сульфохлорирования производных дибензо[6,/][1,4]оксазепин-11(10//)-она. / А. С. Быченков, А. В. Тарасов, П. К. Писарев, В. Н. Спиридонова, Ю. А. Москвичев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - Т. 51. - Вып. 4. - С. 6-9.
4 Тарасов, А. В. Региоселективность взаимодействия дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с метанолом / А. В. Тарасов, А. С. Быченков, П. К. Писарев, Ю. А. Москвичев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. -Т. 51.-Вып. 8.-С. 11-12.
5 Быченков, А. С. Синтез и функционализация 2-сульфонилморфолид-3-хлордибешо[6/][1,4]тиазещш-11(10#)-она / А. С. Быченков, А. В. Тарасов, П. К. Писарев, Ю. А. Москвичев // Вестник Башкирск. ун-та. Химия. - 2009. -Т. 14.-№ 1.С. 33-35.
6 Быченков, А. С. Синтез дибеюо[с^[1,4,5]оксотиазетш-№метил-8,8-диоксидов на основе ароматических сульфонилхлоридов ряда хлорбензола /
А. С. Быченков, А. В. Тарасов, П. К. Писарев, Ю. А. Москвичев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - Т. 52. - № 9. - С. 131-132.
7 Пат. 2343144 РФ, МПК7 С 07 С 309/88. Способ получения хлор-сульфонилбешамидов из бензойных кислот / А. В.Тарасов, Ю. А.Москвичев, П. К.Писареп, А. А.Никифорова, А. С. Быченков; патентообладатель Ярославский государственный технический университет - № 2007108959/04; заявл. 12.03.07; опубл. 10.01.09, Бюл. № 1. .
8 Быченков, А. С. Сульфохлорирование дибензо[6,/][1,4]оксазепин-11(10Н)-онов / А. С. Быченков, А. В. Тарасов, П. К. Писарев, Ю. А. Москвичев // Тезисы докладов. XII Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии». - 2008. - Волгоград, 9-11 сентября 2008. - С. 147-148.
9 Биткина, В. Н. Кинетические закономерности в синтезе производных 2- и 3-нитродибензо-1,4-оксазепинов / В. Н. Биткина, А. С. Быченков, П. К. Писарев, А.В. Тарасов // Тезисы докладов. Шестидесятая научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов. - Ярославль, 25 апреля 2007.-С. 251.
10 Быченков, А. С. Синтез 2-сульфонилморфолид-3-хлор-11-фениламинодибензо[61/][1,4]тиазепина на основе дихлорангидрида 2,4-дихлор-5-сульфобензойной кислоты / А. С. Быченков, Ю. А. Москвичев, А. В. Тарасов // Тезисы докладов. Шестьдесят вторая региональная научно-техническая конференция студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием. Молодежь. Наука. Инновации -Ярославль, 15 апреля 2009. - С. 42.
11 Быченков, А. С. Синтез 2-сульфонилморфолид-11-метиламин-дибензо[Ь/][1,4]тиазепина / А. С. Быченков, А. В. Тарасов, П. К. Писарев, Ю. А. Москвичев // Тезисы докладов. Материалы международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» - Кисловодск, 3-9 мая2009.-С. 282.
12 Bychenkov, A. S. An interacting of acid dichloride of 3-sulfobenzoic acid with hydroxylcontaining nucleophiles / A. S. Bychenkov, A. V. Tarasov, P. K. Pysarev, Yu. A. Moskvichev // First forum of young researchers. In the framework of International Forum „Education Quality - 2008". - Izhevsk, 23 April 2008. -P. 69-74.
Подписано в печать 14.10.09. Бумага белая. Печ. л. 1. Печать ризограф Заказ 1102 Тираж 100. Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета г. Ярославль, ул. Советская, 14 а, тел. 30-56-63.
Введение
1 Методы получения и область практического применения дибензконден-сированных азот-, кислород-, серосодержащих семичленных гетероциклов и сульфопроизводных ароматических соединений (литературный обзор)
1.1 Область практического применения семичленных гетероциклических соединений, аннелированных с двумя ароматическими ядрами
1.2 Методы получения семичленных гетероциклических соединений, аннелированных с двумя ароматическими ядрами
1.3 Область практического применения сульфопроизводных ароматических соединений
1.3.1 Производные ароматических сульфокислот
1.3.2 Производные ароматических сульфокарбоновых кислот
1.4 Методы получения сульфопроизводных ароматических соединений
1.4.1 Общие представления о сульфировании ароматических соединений '
1.4.2 Методы синтеза ароматических сульфонилхлоридов и их химические свойства
1.4.3 Получение сульфопроизводных дибензконденсированных соединений
1.4.4 Методы непрямого введения сульфогруппы в ароматические соединения
2 Синтез сульфониламидных производных дибензконденсированных азот-, кислород- и серосодержащих семичленных гетероциклических соединений (обсуждение результатов)
2.1 Синтез и закономерности сульфохлорирования производных дибен-зо[6,/][1,4]оксазепин-11(1(Ш)-она и пиридо[2,3-Ь][1,5]бензоксазепин-5(6//)-она
2.2 Синтез сульфониламидных производных дибен-зо[6,/][1,4]оксазепин-11(10#)-она на основе дихлорангидридов галоген-замещенных 3-сульфобензойных кислот
2.3 Исследование реакции дегалогенциклизации в 2-гидроксианилидах орто-галогензамещенных бензойных кислот
2.4 Синтез сульфонилморфолидов дибензо[й)/][1,4]тиазепин-11(10//)-онов
2.5 Пути модификации сульфониламидных производных дибен-зо[6/][1,4]окса(тиа)азепин-11(10#)-она
2.6 Синтез трициклической системы дибензо[с,/][1,4,5]оксатиазепин-1Чметил-Б^-Диоксида
2.7 Региоселективность взаимодействия дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с гидроксилсодержащими нуклеофилами
3 Экспериментальная часть
3.1 Характеристика исходных соединений
3.2 Методики эксперимента
3.3 Методы анализа 118 Выводы 148 Список использованных источников
Одной из задач современной органической химии является разработка эффективных методов синтеза новых потенциально полезных соединений. Ежегодно химики получают, очищают и охарактеризовывают от 100 до 200000 новых веществ. Многие из них проходят первичные испытания на выявление той или иной биологической активности.,
На сегодняшний день стратегия и тактика создания новых лекарственных препаратов базируется на нескольких принципах, одними из которых являются химическая модифицирования структуры и введения фармакофорной группы известного лекарственного вещества в молекулу нового вещества. Фармакофорным называют элемент или фрагмент молекулы, который обеспечивает фармакологическую активность. Так, на основе азотистого иприта было получено семейство противораковых препаратов путем введения в различные вещества ЫДЧ-дихлордиэтиламинного или азирдинового фрагментов. Принцип химического модифицирования структуры является интуитивным, умозрительным. С его помощью, исходя из аналогии двух структур, биоактивность известного вещества как бы переносят на новое соединение. Ожидают при этом, что биоактивность последнего окажется большей. Типичным примером может служить модификация структуры пенициллинов и цефалос-поринов, что позволило получить многочисленные новые препараты с улучшенным антибиотическими свойствами. Другим ярким примером стала возможность химической модификации сульфаниламидов, которые кроме основного антибактериального действия имели побочный мочегонный эффект. В результате был создан новый класс сульфаниламидных диуретиков. Данный прием широко и с успехом используется и в настоящее время в синтезе многочисленных производных практически всех классов лекарственных веществ. В тоже время выявление принципиально новых видов активности или фармакофорных группировок будет еще долгое время основываться на эксперименте и интуиции исследователя [1].
С точки зрения поиска соединений, обладающих биологической активностью, весьма эффективной является методология комбинаторной химии, которая позволяет получать в растворе или на твердых подложках от сотен до нескольких тысяч новых (родственных) соединений в день (в количестве от пяти до тысячи миллиграмм) и быстро их тестировать в виде смесей или после выделения индивидуальных веществ. Для реализации данной методоI логии необходима разработка эффективных методов получения новых или структурно измененных билдинг-блоков, на основе которых можно получать значительное количество новых потенциально полезных соединений.
Необходимость поиска соединений с новыми видами биологической активности вызвана не только появлением новых вирусов, но и мутированием известных штаммов микроорганизмов. Поэтому все усилия химиков-органиков в XXI веке брошены на создание новых веществ или модификацию молекул известных лекарственных соединений с целью усиления или изменения их биоактивных свойств.
В настоящее время в области органической химии проводятся исследования, связанные с изучением методов синтеза и функционализации широкого круга гетероциклических веществ, являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. В этой связи интересными являются соединения, в молекуле которых два ароматических ядра конденсированы с семичленным гетероциклическим кольцом. Интерес к данному классу органических веществ возник в связи с открытием в середине прошлого столетия биологической активности некоторых бензо-диазепинов и дибензазепинов. С тех пор было синтезировано, запатентовано и введено в медицинскую практику огромное количество их производных. Диапазон использования другого класса органических веществ - сульфопро-изводных ароматических соединений - чрезвычайно широк: от полимерных и конструкционных материалов, красителей и моющих средств до современных высокоэффективных лекарственных препаратов, в качестве примера последних можно привести широкое использование в медицинской практике производных 3-сульфобензойной кислоты.
В соответствие с подходами, применяемыми в технологии лекарственных препаратов, в настоящем исследовании была поставлена задача разработать методы синтеза соединений, которые сочетают в одной молекуле две фармакофорные группы - фрагменты 3-сульфобензойной кислоты и дибенз-конденсированного семичленного гетероциклического соединения ряда ди-бензокса(тиа)азепинона, 11-аминозамещенных дибензокса(тиа)азепина и ди-бензоксатиазепин->Т-метил-8,8-диоксида.
Научная новизна выполненной работы заключается в том, что на основе различной реакционной способности хлорформильной и хлорсульфонильной групп дихлорангидридов галогензамещенных 3-сульфобензойных кислот в реакции с ароматическими аминами и метанолом предложен метод синтеза сульфониламидных производных дибензокса(тиа)азепинона и 11-ариламино-замещенных дибензокса(тиа)азепина, а также дибензоксатиазепин-К-метил-8,8-диоксидов с метоксикарбонильной и арилкарбоксамидными группами. Разработан «опе-роЬ>-метод получения 3-хлорсульфонилбензамидов; последние, в свою очередь, открывают пути к синтезу дибензоксатиазепин-N-метил-8,8-диоксидов с алкилкарбоксамидными группами и сульфонилами-дов 11-алкиламинозамещенных дибензокса(тиа)азепина. Изучена реакция де-галогенциклизации в 2-гидроксианилидах оргао-галогензамещенных бензойных кислот в синтезе дибензоксазепинонов; проведенные квантово-химические расчеты полуэмпирическим методом (РМЗ) позволили определить лимитирующую процесс стадию образования окомплекса и орбитальный контроль реакции.
Практическая значимость полученных результатов состоит в том, что синтезированы сульфониламидные производные дибензконденсированных семичленных гетероциклических соединений ряда дибензокса(тиа)азепинона, 11-аминозамещенных дибензокса(тиа)азепина и дибензоксатиазепин-N-метил-8,8-диоксида, сочетающие в одной молекуле две фармакофорные группы и по структуре схожие с известными лекарственными препаратами. На основе корреляционного уравнения можно a priori провести количественную оценку реакционной способности 2-гидроксианилидов орто-г&погек-замещенных бензойных кислот в реакции дегалогенциклизации при получении производных дибензоксазепинона.
Положения диссертации, выносимые автором на защиту:
- закономерности сульфохлорирования производных дибензоксазепино-на и пиридобензоксазепинона;
- синтез сульфониламидных производных дибензокса(тиа)азепинона и 11-аминозамещенных дибензокса(тиа)азепина, а также дибензоксатиазепин-Н-метил-8,8-диоксидов на основе различной реакционной способности хлорформильной и хлорсульфонильной групп дихлорангидридов галогенза-мещенных 3-сульфобензойных кислот в реакции с ароматическими аминами и метанолом;
- реакция дегалогенциклизации в 2-гидроксианилидах оршо-галоген-замещенных бензойных кислот в синтезе производных дибензоксазепинона;
- региоселективность взаимодействия дихлорангидрида 3-сульфо-бензойной кислоты с гидроксилсодержащими нуклеофилами.
Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическими планами научно-исследовательских работ, проводимых ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» по заданию Федерального агентства по образованию: «Теоретическое и экспериментальное исследование закономерностей, кинетики и механизмов синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» (2006-2007 гг, № 0120.0604209) и «Разработка теоретических основ химии и технологии наукоемких ресурсосберегающих методов синтеза сложных органических соединений многоцелевого назначения» (2008-2012 гг, № 0120.0 852838).
Данная работа выполнена при поддержке гранта Губернатора Ярославской области (постановление № 863 от 02.12.2008), внутренних грантов ГОУВПО «Ярославский государственный технический университет» в 2008 и 2009 гг. и стипендии Президента Российской Федерации.
Выводы
1 Синтезирован ряд индивидуальных ароматических сульфонилхло-ридов взаимодействием хлорсульфоновой кислоты с незамещенными пири-до- и дибензоксазепиноном, а также с их производными, содержащих заместитель во фрагменте орто-аминофенола.
2 Впервые предложен метод синтеза сульфониламидных производных дибензокса(тиа)азепинона и 11-ариламинодибензокса(тиа)азепина, а также дибензоксатиазепин-№-метил-8,8-диоксидов с метоксикарбонильным и арил-карбоксамидными заместителями, основанный на различной реакционной способности хлорсульфонильной и хлорформильной групп дихлорангидри-дов галогензамещенных 3-сульфобензойных кислот в реакции с ароматическими аминами и метанолом.
3 Разработан «опе-роЪ>-метод получения 3-хлорсульфонилбензамидов, позволивший синтезировать 3-хлорсульфонил-4-хлор-(4,6-дихлор)-Ы-метил-бензамиды, на основе которых была показа возможность получения сульфо-нилморфолидов 11 -метиламинодибензокса(тиа)азепинов и дибензоксатиазе-пин-1Ч-метил-8,8-диоксидов с метилкарбоксамидным заместителем.
4 Впервые установлено, что реакция дегалогенциклизации 2-гидроксианилидов орто-галогензамещенных бензойных кислот подчиняется уравнению первого порядка. Проведенные квантово-химические расчеты полуэмпирическим методом (РМЗ) позволили определить орбитальный контроль исследуемой химической реакции, лимитирующей стадией которой следует признать образование о-комплекса, а на основе полученного корреляционного уравнения можно a priori провести количественную оценку реакционной способности субстрата.
5 Показано, что реакция дихлорангидрида 3-сульфобензойной кислоты с эквимолекулярными количествами метанола и триэтиламина в ацето-нитриле при 25 °С протекает региоселективно по хлорформильной группе и подчиняется уравнению третьего порядка, тогда как получить индивидуальный ароматический сульфонилхлорид взаимодействием указанного дихлорангидрида с фенолом в присутствии третичного амина (триэтиламина или пиридина) в условиях реакции метанолиза не удалось.
1. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик.-М. : Мир, 3-е изд, 2007.- 191 с.
2. Вартанян, Р. С. Синтез основных лекарственных средств. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 845 с.
3. Pharmaceutical manufacturing encyclopedia / Second edition by Marshal Sittig. Vol. 1 A-K. Westwood, New Jersey, USA, 1988. - 1729 c.
4. Рубцов, M. В. Синтез химико-фармацевтических препаратов / M. В. Рубцов, А. Г. Байчиков. М. : Медицина, 1971. - 328 с.
5. Pharmazeutische Wirkstoffe: Synthesen, Patente, Anwendungen / von A. Kleemann, J. Engel. 2, neubearb. und erw. Aufl. - Stuttgart, New York: Thieme, 1982.-1040 c.
6. Машковский, M. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М. : Новая волна, 2005. - 1200 с.
7. Энциклопедия лекарств / под ред. Р. Л. Вышковский, Ю. Ф. Крылов, Е. Г. Лобанова «РЛС - 2002», 2002. - 1504 с.
8. Иванский, В. И. Химия гетероциклических соединений: учебное пособие для университетов. — М. : Высш. школа, 1978. — С. 493-494.
9. Пат. 0059488437А США, кл. А61К9/21. Pharmaceotical compositions using thiazepina / Parikh et al. заявл. 28.05.97; опубл. 7.09.99.
10. Пат. 2224754C2 РФ, кл. С 07 D 281/16; А 61 К 31/55; А 61 Р 25/00. Кристаллическое производное дибензотиазепина, способ получения и фармацевтическая композиция на его основе / Снейп Эван Уильям. заявл. 28.07.98; опубл. 27.02.04.
11. Морозова, M. А. Опыт применения атипичного нейролептика оланзапина в остром периоде шизофрении / М.А. Морозова, Н.Б. Жаркова, А.Т. Бениашвили // Журн. неврол. и психиатр. 2000. - №4. - С. 37-43.
12. Андрусенко, М. П. Использование тианептина (коаксила) при эндогенных депрессиях / М. П. Андрусенко, В. С.Шешенин, О. Б. Яковлева / Журн. неврол. и психиатр. 1999. - № 2. - С. 25-30
13. Дробижев, М. Ю. Лечение тианептином тревожной депрессии у больных ишемической болезнью сердца / М. Ю. Дробижев, A. JI. Сыркин / Журн. неврол. и психиатр. 2000. - № 11. - С. 44-47.
14. Пат. 1471060А1 Европа, кл. C07D267/18; C07D413/04; C07D413/14; А61К31/553; А61Р1/00. 5,1 l-Dihydrodibenzob,e.[l,4]-oxazepinederivatives as calcium channel antogonists / Sakata K., Tsuji Т., Sasaki N., Takahasi К. заявл. 11.01.00; опубл. 27.10.04.
15. Самет, А. В. Получение дибенз£,/.[1,4]оксазепин-11(10Н)-онов на основе о-нитробензойных кислот / А. В Самет, К. А. Кислый, В. Н. Мар-шалкин, В. В. Семенов // Изв. Ак. наук. Сер. хим. 2006. - № 3. - С. 529-533.
16. Пат. DD297413A5 Германия, кл. C07D498/04, C07D513/04, А61К31/55. Pyrido2,3-Ä.[l,5]benzoxazepin- und (-thiazepin)-5(6H)-one und ihre Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von HIV-infektion / Schmidt G., Hargrave K.D. опубл. 27.10.83.
17. Большой энциклопедический словарь. / под ред. И. JI. Кнунянц. -М. : Химия, 1998.-793 с.
18. Charlotte, К. Leech. 10,11-Dihydrocarbamazepine / Charlotte K. Leech, Alastair J. Florence, Kenneth Shankland, Norman Shankland and Andrea Johnston. Acta Cryst. 2007. - E63. - C. 675-677.
19. Johnston, Andrea. 10,11-Dihydrocarbamazepine-acetic acid / Andrea Johnston, Alastair J. Florence, Philippe Fernandes, Norman Shankland and Alan R. Kennedy. Acta Cryst. 2006. - E62. - C. 5361-5362.
20. Basavegowda, Nagaraj. 10-Methoxydibenzb,f.azepine-5-carboxamide / Basavegowda Nagaraj, Hemmige S. Yathirajan, Rajenahally S. Na-rasegowda, Padmarajaiah Nagaraja and Daniel E. Lynch. Acta Cryst. 2005. -E61.-C. 1760-1761.
21. Charlotte, K. Leech. A low-temperature redetermination of cyhepta-mide // Charlotte K. Leech, Alastair J. Florence, Kenneth Shankland, Norman Shankland and Andrea Johnston. Acta Cryst. 2007. - E63. - C. 205-206.
22. Basavegowda, Nagaraj. 1-(10,1 l-Dihydrodibenzb,f.azepin-5-yl)ethanone // Basavegowda Nagaraj, Hemmige S. Yathirajan and Daniel E. Lynch. Acta Cryst. 2005. - E61. - C. 1609-1610.
23. Basavegowda, Nagaraj. 10-Methoxy-5H-dibenzb,f.azepine // Basavegowda Nagaraj, Hemmige S. Yathirajan and Daniel E. Lynch. Acta Cryst. 2005. - E61. - C. 1757-1759.
24. Кислый, К. А. Синтез конденсированных 6- и 7-членных азотсодержащих гетероциклов из ароматических полинитросоединений : дис. . канд. хим наук. М., 2007. - 140 с. ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН.
25. Каландадзе, JI. С. Синтез новых производных дибензтиазепино-на на основе реакции динитроциклизации : дис. . канд. хим наук. М., 2007. РГУ нефти и газа им. И. М. Губкина РАН.
26. Бартон, Д. Общая органическая химия : Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы : Т.9 / Д. Бартон, У. Д. Оллис; пер. с англ. под ред. Л.И. Беленького, Н. К. Кочеткова. М. : Химия, 1985. - С 699708.
27. Пат. US2003/0135042A1 США, кл. А61К31/553, А61К31/554, C07D417/04, C07D413/04. Atypical antipsychotic agents having low affinity for the D2 receptor / Shitij Kapur, Robert McClelland. заявл. 25.06.02; опубл. 17.07.03.
28. Пат. 1480553 Англия, МКИ3 С 07 D 333/76, 279/18, 279/20, 335/10. Tricyclic sulfonamides / P.E. Cross and R.P. Dickinson заявл. 03.06.76; опубл. 20.07.77.
29. McClelland, Peters. The reactions of N-benzenesulphonylbenzisothiazolone with aromatic amines / Peters McClelland.// J. Chem. Soc. 1947. P. 1229-1233.
30. Grandolini, G. Nuclear Magnetic Resonance of Benzobisheterocyclic Compounds /G. Grandolini, A. Ricci, A. Martani, et all.// J. Heterocycl. Chem. -1966.-3.-P. 302-310.
31. Allen, R. C. 8-Carboxy-6-sulfamyldibenzb,f.[l,4]oxazepines and -thiazepines as potential high-ceiling diuretics / R. C. Allen, P. A. Reitano, H. Urbach.// J. Med. Chem. 1978. - 21. - P. 838 - 840.
32. Пат. US2005/0080072A1 США, кл. A61K31/554, C07D267/02, C07D417/04. Process for the preparation of A thiazepine derivative / Desh-pande P.B., Holkar A.G, Gudapharthi O, Kumar J.D. заявл. 26.08.04; опубл. 14.04.05.
33. Пат. 2037733 Германия, МКИ3 С 07 D 51/70, С 07 D 87/54. Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung / Wander A. -заяв. 30.07.70 опубл. 18.02.71.
34. Богатский, А. В. Транквилизаторы (1,4—Бенздазепины и родственные структуры) / А. В. Богатский, С. А. Андронати, Н. Я. Головенко. К. : Наук, думка, 1980. - 280 с.
35. Константинова, А. В. 11-замещенные полифторди-бенз6,/.[1,4]оксазепины / A.B. Константинова, Т.Н. Герасимова, М.М. Козлова, Н.И. Петренко. Химия гетероцикл. соедин. 1989. - С. 539-541.
36. Пат. US6919328B1 США, кл. C07D267/02, C07D243/10, C07D281/02, А61К31/55. Tricyclic compounds with NOS activity / Suman Rak-hit et al.- заявл. 08.10.02; опубл. 19.07.05.
37. N.B. Chernysheva, A.V. Samet, V.N. Marshalkin, V.A. Polukeev and V.V. Semenov. Mendeleev Commun. 2001. - P.l 09-111.
38. Abramov, I. G. Synthesis of Substituted Dibenzoxazepines and Dibenzthiazepine Using 4-Bromo-5-nitrophthalonitrile / I.G. Abramov, A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze et al J I Heterocycles. 2003. - 60. - № 7. -p. 1611-1614.
39. Бюллер, К. У. Тепло- и термостойкие полимеры ; пер. с нем. под. ред. Я. С. Выгодского. М. : Химия, 1984. - 1056 с.
40. Пат. 4263203 США, кл. С07С143/38, С07С143/44, С07С143/44.
41. Flame retardants for polyamides / Yuzo Hata et al. № 30767; заявл. 17.04.79; опубл. 21.04.81; НКИ 260/45.
42. Пат. 2020286 Англия, кл. С07С143/24, С07С129/14, C07D251/54. Aromatic sulfonic acid adducts as flame retardants for polyamides / Yuzo Hata et al. 7916113; заявл. 09.05.79; опубл. 14.11.99; НКИ C2C1652.
43. Вейгант — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Пер. с нем. под ред. Н. Н. Суворова М. : Химия, 1969. - 944 с.
44. Мельников, Н. Н. Химия и технология пестицидов. М. : Химия, 1974 -765 с.
45. Пат. 4643761 США, МКИ С 07 D 239/47; А 01 N 41/36. Herbicid-al sulfonamides / W.T. Zimmerman (USA); E. I. Du Pont De Nemours and Co. -№ 695605; заявл. 28.01.85; опубл. 17.02.87; НКИ 71/92.
46. Пат. 4592978 США, МКИ С 07 D 239/28; С 07 D 239/30. Agri-caltural sulfonamides / G. Levitt (USA); E. I. Du Pont De Nemours and Co. -№ 452106; заявл 22.18.82; опубл. 03.06.86; НЕСИ 544/321.
47. Пат. 4555261 США, МКИ С 07 D 401/12; А 01 N 43/70. Herbicid-al sulfonamides / W.C. Petersen; E. I. Du Pont De Nemours and Co. № 667470; Заявл. 01.11.84; опубл. 26.11.85; НКИ 71/90.
48. Пат. 4871847 США, МКИ4 С 07 D 251/46. Herbicidal sulfonamides / G.L. Hillemann; E. I. Du Pont De Nemours and Co. -№ 240355; заявл. 01.08.88; опубл. 03.10.89; НКИ 544/211.
49. Заявка 3505766 ФРГ, МКИ С 07С 143/78; С 08 L 61/28.
50. Sulfonamidderivate, deren Herstellung und Verwendung / Piesch S., Dorries H. P. опубл. 21.08.86.
51. Заявка 2379579 Франция, МКИ С 09 В 35/36; D 06 Р 1/06. Nouveaux colorants polyazoi'ques hydrosolubles / Aurozo A., Sailer A.; Produits Chi-migues Ugine Kuhlmann. -№ 7703177; заявлено 04.02.77; опубл. 01.09.78.
52. Иоффе, Б. Ф. Химия органических производных гидразина / Б.Ф. Иоффе, М.А. Кузнецов, А.А. Потехин. JI. : Химия, 1979.
53. Пат. 2119799 А Великобритания, МКИ С 07 С 143/72, А 61 К 31/235. Aminosulfonylbenzoates / Hideo Maeda, Shoichi Kohno, Haruo Ohnishi; Hodogaya Chemical Co. Ltd. -№ 8312120; заявлено 06.05.82; опубл. 23.11.83.
54. Mohamed, Y. A. Synthesis of different types of chlorinated sulpho-namides with expected insecticidal and antimicrobial activities / Y. A. Mohamed, Y. A. Ammar, A. A. Sh. El-Sharief and others // Acta pharm. jugosl. -1986. -Vol. 36, №3.
55. Лебедев, А. А. Синтез и фармакологическая активность производных 2,4-дихлор-5-сульфамоилбензойной кислоты / А. А. Лебедев, Л. И. Миронова, М. Г. Плешаков и др. // Хим. фармац. ж. - 1985. - Т. 19. -№ ю.-С. 1205-1208.
56. El-Maghraby, A. A. Synthesis of some new sulphnamides, arylsulphonates, saccharin derivatives from toluic acids / A. A. El-Maghraby, M. T. Shehata // Egypt. J. Pharm. Sci. 1983(1985). -Vol. 24. - № 1-4. -C. 105-115.
57. Пат. 3806542 США, МКИ2 С 07 С 143/80. 5-Arylsulfamyl-antranilic acids / Lincoln Harvey Werner; Ciba Geigy Cor. -№ 832029; заявл. 19.11.70; опубл. 23.04.74; НКИ 260/518 A.
58. Пат. 2100720 А Великобритании, МКИ3 С 07 С 143/72, С 07 Д 237/20, 295/18. Aminosulfonylbenzoic acid derivativis /Shoichi Kohno, Hideo Maeda, Haruo Ohnishi; Mochida Seiyaki KK. № 8133391; заявл. 05.11.81; опубл. 06.01.83.
59. Джильберт, Э. Е. Сульфирование органических соединений / Э. Е. Джильберт ; пер. с англ. под ред. А. И. Герменовича. М. : Химия, 1969. -416 с.
60. Беленький, JI. И. Получение и свойства органических соединений. -М. : Химия, 1998. 560 с.
61. Cerfontain, Н. Mechanistic aspects in aromatic sulfonation and de-sulfonation. New York, London, Sydney, Toronto. - 1968. - 314 p.
62. Пат. 5090993 США, МКИ С 07 D A 01 N 43170. Fluoralkoxy amino triazines for control of weeds in sugar beets / Marcus P. Moon (США). -опубл. 25.02.92.
63. Заявка 58183665 Япония, МКИ С 07 С 143/70. Получение суль-фохлоридов с высоким выходом / Катаока Оринобу, Мацуда Кимиаки, Камо-да Кацу. — опубл. 26.10.83.
64. Пат. 56042586 Япония, МКИ С 07 С 143/70. Способ получения сульфохлоридов / Коикэ Ватаро, Кимото Такасукэ, Мацуэ Садаеси. опубл. 06.10.81.
65. Тимошенко, Г. Н. Реакционная способность функциональных групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты / Г.Н. Тимошенко, А.К. Григоричев, Ю.А. Москвичев, Г.С. Миронов // Известия вузов. Химия и хим. технология.- 1986. Т. 29. - №5. - С. 23-28.
66. Бюлер, К. Органические синтезы. / К. Бюлер, Д. Пирсон ; пер. с англ. М. П. Тетериной // М. : Мир. 1973. - Ч. 1 и 2. - 591 и 620 с.
67. А. с. 219703 ЧССР, МКИ3 С 07 С 149/34. Способ получения ароматических сульфохлоридов / Gaura Jiri, Benes Eduard. опубл. 15.09.85.
68. Пат. 5157119 США, МКИ С 07 D 239/69. Process for preparing sulfonylureas / Onarato Campopiano, Marcus P. Moon. опубл. 20.10.92.
69. Du Xiao-Hua. A novel synthesis of 2-chloro-4-fluoro-5-nitrobenzenesulfonyl chloride / Du Xiao-Hua, Chen Sheng, Zheng Mei, Xu zhen-Yuan // Org. Prep, and Proced. Int. 2005. - Vol. 37, № 6. - P. 566-569. - РЖХ 2006 6.23-19Ж340.
70. Пат. 2946815 США, НКИ 71/92. 2-Sulfamoylbenzoic acid esters / Hamor Glenn H. Опубл. 26.06.60. РЖХ 13Л402. - 1961.
71. Заявка 257184 ПНР. МКИ С 07 С. Способ получения сульфона-мидов. опубл. 13.03.87; (Изобретения стран мира,1988, вып 60, -№ 8).
72. Сьютер, Ч. М. Химия органических соединений серы. М. : Изд. иностр. лит. - 1951. - 2,3 т.
73. Рябова, Р. С. Кинетика сольволиза бензолсульфамида в разбавленом олеуме / Р. С. Рябова, М. В. Винник, В. Т. Лазарева, Р. Д. Эрлих // Ж. Ор. химии. 1970. - Т VI. - Вып. 4. - С. 797-801
74. Винник, М. И. Кинетика сольволиза бензолсульфамида в концентрированных растворах серной кислоты / М. И. Винник, Р. С. Рябова, В. Т. Лазарева // Ж. Ор. химии. 1970. - Т VI. - Вып. 7. - С. 1434-1438.
75. Рябова, Р. С. Кинетика и механизм сольволиза я-хлорбензолсульфамида и ж-нитробензолсульфамида в олеуме / Р. С. Рябова, М. И. Винник, В. Т. Лазарева // Ж. Ор. химии. 1971. - Т VII. -Вып. 4. - С. 792-795.
76. Винник, М. И. О механизме сольволиза и-толуолсульфамида и бензолсульфамида в концентрированных растворах серной кислоты и в олеуме / М. И. Винник, Р. С.Рябова // Ж. Ор. химии. 1972. - TVIII. -Вып. 3. - С. 579-583.
77. Иванов, С. Н. Кинетика превращения ароматических сульфопроизводных в галогенангидриды в среде хлор- и фторсульфоновой кислот / С.Н.Иванов, Б.ГГнедин // Ж. Ор. химии.- 1981. TXVII. -Вып. 10-С. 2142-2147.
78. Гнедин, Р. С. Кинетика и механизм сольволиза и-толуолсульфамида в концентрированной серной кислоте / Б.ГГнедин,
79. М.В.Чумаков, С.Н.Иванов // Ж. Ор. химии.- 1983. Т XIX. - Вып. 3. -С. 575-581.
80. Эфрос, JI. С. Химия и технология ароматических соединений в задачах и упражнениях. Учебное пособие для вузов. / JI. С. Эфрос, И. Я. Квитко. Л. : Химия. - 1984. - 416 с.
81. Краткая химическая энциклопедия. Ред. кол. И. JT. Кнунянц и др. т. 1 А-Е. М. : «Советская Энциклопедия». - 1961. - С. 1101.
82. Klunder, J.M. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J.M. Klunder, K.D. Hargrave, M.-A. West et al. II J. Med. Chem. 1992 35, № 10. - p. 1887-1987. (англ.)
83. Barr, С. R. The Reaction of 3-Chlorsulfonylbenzoyl Chloride with Amines. / C. R. Barr, I. F. Salminen, A. Weissberger.- J. Am. Chem. Soc. 1951. -Vol. 73.-P. 4131-4133.
84. Пат. 2135464 РФ, МКИ С07С 309/22, 309/59. Способ получения арилхлорсульфонилбензамидов / А. В. Тарасов, Ю. А. Москвичев, Г. Н. Тимошенко и др. № 97106568/04; заявл. 21.04.97; опубл. 27.08.99, Бюл. №24.
85. Тарасов, А. В. Реакционная способность функциональных групп в дихлорангидриде 3-сульфобензойной кислоты в реакции аминолиза /
86. А. В. Тарасов, Ю. А. Москвичев, Г. Н. Тимошенко и др. // Журнал органической химии. -2000. -Т. 36. № 1. С. 76-78.
87. Тарасов, А. В. Синтез новых сульфонилхлоридов на основе ди-хлорангидридов замещенных 3-сульфобензойных кислот / А. В. Тарасов, О. Н. Стриканова, Ю. А. Москвичев, Г. Н Тимошенко // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2002. -Т.45. - № 7. - С. 17-18.
88. Курицын, JI. В. Кинетика реакций ацильного переноса. Иваново. : Ивановский государственный университет. - 2006. — 259 с.
89. Москвичев, Ю. А. Синтез органических соединений серы на основе производных ароматических сульфокислот / Ю. А. Москвичев, А. В. Тарасов, Е. М. Алов, Н. П. Герасимова // Российский химический журнал. 2005. - T.XLIX. - Вып. 6. - С. 21-34.
90. Пат. 3055905 США. New sulphamyl benzamides / Wilfried Graf, * Erich Shmudt, Willy G. Stoll. опубл. 25.09. 62.
91. Быченков, А. С. Некоторые особенности сульфохлорирования производных пиридо2,3-6.[1,5]бензоксазепин-5(6#)-она. / А. С. Быченков,
92. А. В. Тарасов, П. К. Писарев, В. Н. Спиридонова, Ю. А. Москвичев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. - Т. 51. - № 4. - С. 3-5.
93. Горелик, М. В. Основы химии и технологии ароматических соединений. / М.В. Горелик, J1.C. Эфрос. М.: Химия. 1992. 640 с.
94. Механизмы органических реакций и методы их исследования: Учеб. пособие для студентов, обучающихся по специальности 020101.65 -Химия / В. В. Плахтинский, И. Г. Абрамов. Ярославль : Изд-во ЯГТУ, 2007. - 70 с.
95. Реакционная способность и пути реакции. / Под ред. Г. Клопма-на / Пер. с англ.; под ред. Н. С. Зефирова. М.: Мир. 1977. 384 с.
96. Быченков, А. С. Синтез и функционализация 2-сульфонилморфолид-3-хлордибензо&/.[1,4]тиазепин-11(10#)-она / А. С. Быченков, А. В. Тарасов, П. К. Писарев, Ю. А. Москвичев // Вестник Башкирск. ун-та. Химия. 2009. - Т. 14. - № 1. С. 33-35.
97. Пат. 0240228А1 Европа, МПК4 С 07 D 281/16, А 61 К 31/51, С 07 С 149/437. Thiazepine compounds / Warawa Е. J., Migler В. M. -№ 87302539.9; заявл. 27.03.86; опубл. 07.10.87. Бюл. № 87/41.
98. Пат. 0282236А1 Европа, МПК4 С 07 D 281/16. Process for the preparation of a thiazepine compounds / Barker A. C., Copeland R. J. -№ 88301891.3; заявл. 10.03.87; опубл. 14.09.88. Бюл. № 88/37.
99. Писарев, П. К. Синтез и химические превращения хлорангидри-дов и амидов ароматических сульфокарбоновых кислот : дис. . канд. хим наук. И., 2008. Ивановский государственный химико-технологический университет. - 139 с.
100. Тарасов, Л. В. Региоселективность взаимодействия дихлоран-гидрида 3-сульфобензойной кислоты с метанолом / А. В. Тарасов, А. С. Бы-ченков, П.К. Писарев, Ю.А. Москвичев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. - Т. 51. - Вып. 8. - С. 11-12.
101. Визгер, Р. В. Конкурирующее взаимодействие фенола и метанола с бензолсульфохлоридом в присутствии триэтиламина и пиридина. / Р. В. Визгер, Ю. Г. Скрыпник, В. А. Петров, Н. Н. Максименко // Журн. орган. химии. 1977. - Т. 13. - № 6. - С. 1251-1255.
102. Catalog Handbook of Fine Chemikals Aldrich. USA. - 1998-1999. -1992 p.
