Синтез замещенных N-бензилазолов и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ОСЯНИН ВИТАЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 1Ч-БЕНЗИЛАЗОЛОВ И НЕКОТОРЫХ

АЦИКЛИЧЕСКИХ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Самара-2003

Работа выполнена в Самарском государственном университете

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Пурыгин Петр Петрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор кандидат химических наук, старший преподаватель

Моисеев Игорь Константинович

Арсеничев Игорь Константинович

Ведущая организация: Саратовский государственный университет имени

Н.Г. Чернышевского

диссертационного совета Д 212.218.04 при Самарском государственном университете по адресу: 443011, г. Самара, ул. Академика Павлова, 1, Л-13.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Самарского государственного университета.

Автореферат разослан октября 2003 г.

Ученый секретарь

Защита состоится "3" декабря 2003 г. в часов на заседании

диссертационного совета

Бахметьева Л.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Исследования в области химии азолов являются одним из важных и быстро развивающихся направлений химии гетероциклических соединений. Они привлекает к себе внимание исследователей в связи с их практической ценностью, разнообразием химических превращений, широкими возможностями их применения в промышленности и медицине.

Общеизвестно, что биологическая активность ряда органических соединений связана с наличием в их структуре фрагментов ЬГ-бенз ил азолов. Последними исследованиями показано, что замещенные М-бензилазолы обладают ги-пертензивной, антигистаминной, противораковой и др. видами активности. Однако многие препараты на их основе часто имеют достаточно высокую токсичность и (или) недостаточную специфичность действия, поэтому весьма важной задачей является поиск среди Ы-бензилазолов новых соединений, обладающих заданными видами активности.

1Я-Азол-1-илметилфенолы и гидр азиды 1Я-азол-1-илметилбензойных кислот, обладая несколькими реакционными центрами, являются ценными исходными реагентами для синтеза соединений различных классов с полезными свойствами. Однако методы их синтеза и химические свойства до настоящего времени практически не изучены. В связи с этим, разработка удобных препаративных способов получения данных соединений исходя из доступных исходных веществ и синтез производных на их основе является одной из актуальных задач органической химии.

Работа выполнялась при финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Интеграция» (проект К1124).

Цель работы. Целью настоящей работы является разработка эффективного метода получения 1 Я-азол-1 -илметилфенолов и гидразидов 1Я-азол-1-ил-метилбензойных кислот и исследование их реакционной способности в реакциях гликозилирования, сульфонилирования и гетероциклизации, а также изучение биологической активности новых функциональных производных Ы-бен-зилазолов.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые проведено систематическое изучение реакции образования 1 Я-азол-1-илметилфенолов из азолов и гидроксибензиловых спиртов. Впервые изучено гликозилирование фенолов, содержащих в своей структуре фрагмент азола, в присутствии эфирата трех-фтористого бора. Показано, что несмотря на образование достаточно прочных координационных соединений с пиридиниевым атомом азота 1//-азол-1-илметилфенолов, данный катализатор является эффективным в синтезе {3-гликози-дов. Впервые получен ряд гидразидов 1Я-азол-1-илметилбензойных кислот, изучена их реакция с карбонильными соединениями - ароматическими альдегидами, кетонами, изатинами. Осуществлен синтез ранее неизвестных замещенных азотсодержащих пятичленных гетероциклов, а также проведено суль-фонилирование гидразида 4-(1Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты. Показана возможность получения солей 1Я-имидазолия в реакции Ы-алкилирова-

ния имидазолида и беюимвдазолида натрия метиловым эфиром 4-бромметил-бензойной кислоты.

Практическая ценность работы. Разработан удобный общий подход к синтезу 1Я-азол-1-илметилфенолов из доступных исходных веществ, позволяющий значительно сократить время проведения процесса и увеличить выход целевых продуктов по сравнению с известными методами Ы-бензилирования. Проведен синтез ряда функциональных производных Ы-бснзилазолов, основанный на реакциях №алкилирования, гетероциклизации, конденсации с карбонильными соединениями и сульфонилирования. Полученные соединения представляют интерес в качестве синтонов для синтеза веществ различных классов с фрагментом Ы-бензилазолов. Предложен метод стереоспецифического гликози-лирования 1//-азол-1-илметилфенолов.

В экспериментах на крысах выявлено значительное физиологическое влияние гидразида 4-(1#-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты на состояние лейкоцитарной системы, что позволяет его рекомендовать для дальнейшего изучения биологической активности.

На защиту выносятся:

- новый подход к синтезу 1//-азол-1 -илметилфенолов;

- закономерности и особенности реакции гликозилирования 1#-азол-1-илме-тилфенолов в присутствии эфирата трехфтористого бора;

—результаты исследования препаративных возможностей гидразидов 1#-азол-1-илметилбензойных кислот;

- результаты изучения биологической активности некоторых синтезированных соединений.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и 3 тезисов докладов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийских конференциях "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001 г., 2003 г.), "Актуальные вопросы фармацевтической, аналитической и физколлоидной химии" (Уфа, 2002 г), а также на ежегодных научных конференциях Самарского государственного университета.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных источников. Текст диссертации изложен на 160 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 6 рисунков, 170 литературных ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза О-арилгликозидов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные материалы автора.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 4-(Ш-азол-1-илметил)фенолов

Для получения 4-( 1 Н-азол-1 -илметил)фенолов (IIa-з) было использовано два различных способа: сплавление 4-гидроксибензилового спирта с азолами (метод А) и взаимодействие азолов с 4-ацетоксибензилбромидом в присутствии NaH в среде ДМФА (метод Б). В качестве азолов были взяты имидазол (1а), 2-метилимидазол (16), 4(5)-фенилимидазол (1в), 4,5-дифенилимидазол (1г), 1,2,4-триазол (1д), бензотриазол (le), бензимидазол (1ж) и 2-метилбензимидазол (1з).

По способу А реакцию проводили без растворителя при 150-160°С в течение 20-30 мин. Окончание реакции определяли по прекращению выделения воды. Выходы целевых продуктов составили 55-78%.

H°-Q^\OH + м -ПуГ- "^СНд,

1а-з IIa-з

Az: Im (IIa), 2-Me-Im (116), 4(5)-Ph-Im (IIb), 4,5-diPh-Im (Иг), Tr (11д), BzTr (Ile), Bzlm (Пж), 2-Me-BzIm (Из)

Предполагается, что в подобных процессах основным интермедиатом выступают метиленхиноны.

Под действием молекулы азола (в приведенном примере — имидазола), выступающей в роли основания, происходит дегидратация 4-гидроксибензилового спирта и образуется реакционноспособный л-метиленхинон. Далее и-метилен-хинон атакуется молекулой азола с образованием биполярного иона. Поскольку для всех вышеперечисленных азолов значение рКа равновесия

АгН + Н+

ниже, чем рКа самого фенола (10.00), то равновесие практически полностью сдвинуто в сторону незаряженной структуры.

По методу Б в среде безводного ДМФА из азола и гидрида натрия генерировали натриевую соль азола, а затем добавляли 4-ацетоксибензилбромид. Последующая обработка реакционной смеси приводит к 4-(1Я-азол-1-илме-тил)фенолам с выходами 42-52%.

АгН + ЫаН А£Ш+

1а,б,д,е,ж 2

/ \ - - / \ ЬНдО.ОН

АсП—/ \_, + AzNa——-— АсО—/)—ч -ГГ7Г*" но \ч //

-NaBr Az 2.Н,0 Az

На,б,д,е,ж

Более низкие выходы, большая трудоемкость проведения процесса и нестабильность исходного 4-ацетоксибензилбромида делают метод Б менее предпочтительным, однако, в случае высокоплавких или термически нестабильных соединений он может иметь преимущество.

Полученные соединения представляют собой бесцветные термически стабильные кристаллические вещества практически нерастворимые в воде, плохо растворимые в спирте и ТГФ, однако они хорошо растворяются в разбавленных растворах щелочей и кислот, что обусловлено протеканием процессов солеобразования. В ИК спектрах 1Я-азол-1-илметилфенолов в области 31402460 см"1 имеется очень широкая полоса валентных колебаний гидроксильной группы, ассоциированной межмолекулярными водородными связями.

В ПМР спектрах протон ОН-группы проявляется в виде синглета в области 9.41-9.53 м. д., а протоны метиленового фрагмента в области 5.03-5.82 м. Д.

В случае 1,2,4-триазола и 1,2,3-бензотриазола возможно образование продуктов N(1)- и М(4)-алкилирования. Данные спектров ПМР выделенных продуктов свидетельствуют об алкилировании как 1,2,4-триазола, так и 1,2,3-бензотриазола по первому атому азота.

Для 4(5)-фенилимидазола также возможно образование двух изомеров -4-(4-фенил-1 Я-имидазол-1 -илметил)фенола и 4-(5-фенил-1 Я-имидазол-1 -илме-тил)фенола, однако из-за стерических препятствий, создаваемых фенильной группой, образуется исключительно 4-(4-фенил-1Я-имидазол-1-илметил)фенол.

2. Синтез 2-(1Я-азол-1-илметил)фенолов

Для получения 2-(1Я-азол-1-илметил)фенолов было использовано сплавление 2-гидроксибензилового спирта (салицилового спирта) с азолами. В качестве азолов взяты соединения (Ia-з) и 4,6-динитробензимидазол (1и).

Реакцию проводили без растворителя при 150-160'С в течение 15-20 мин. Окончание процесса определяли по прекращению выделения воды. Выходы целевых продуктов составили 66-85%.

Az: Im (Ша), 2-Me-lm (III6), 4(5)-Ph-Im (П1в), 4,5-diPh-Im (Illr),

Тг (Щд), BzTr (Ille), Bzlm (1Пж), 2-Me-BzIm (1Пз), 4,6-diN02-BzIm (1Пи)

Вероятно, данная реакция протекает через промежуточное образование метиленхинона, в данном случае орто-изомера.

H

Q

н

Образование метиленхинонов при взаимодействии азолов с 4- или 2-гид-роксибензиловыми спиртами косвенно подтверждается тем фактом, что при попытке сплавления 3-гидроксибензилового спирта с азолами были получены лишь продукты осмоления вследствие невозможности существования ^-метиленхинонов.

В ИК спектрах соединений (Ша-и) в области 3215-2430 см"1 имеется широкая полоса валентных колебаний гидроксильной группы, ассоциированной водородными связями. В ПМР спектрах протон ОН-группы проявляется в виде синглета в области 9.11-10.00 м. д., а протоны метиленового фрагмента в области 5.01-5.91 м. д. Данные спектров ПМР 2-(1Я-1,2,4-триазол-1-илметил)- и 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)фенолов свидетельствуют в пользу образования продуктов 1 валютирования. В случае 4(5)-фенилимидазола из-за сте-рических препятствий, создаваемых фенильной группой, образуется исключительно 2-(4-фенил-1Яг-имидазол-1-илметил)фенол.

3. Синтез 1Я-азол-1-илметилфенил-р-0-гликопиранозидов

Исследование фенилгликозидов, содержащих остаток азола, в отличие от самих фенолов, которые обычно более токсичны и менее растворимы в воде,

представляет интерес при поиске новых средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве разработанных к настоящему времени методов синтеза арилгликозидов помимо p-аномера в той или иной степени образуется и а-аномер. Из литературных данных известно, что при конденсации полных ацетатов Сахаров с простейшими фенолами в присутствии эфирата трех-фтористого бора образуется исключительно р-аномер.

Мы попытались распространить данный подход на гликозилирование 1Н-азол-1-илметилфенолов. Реакцию гликозилирования проводили в среде ди-хлорметана при комнатной температуре с использованием эквимолярных количеств пентаацетата глюкозы (Glc) или галактозы (Gal) и замещенного фенола в присутствии кислоты Льюиса BF3 Et20 в качестве катализатора. Среднее время реакции в 24 часа обычно достаточно для завершения превращения. После перекристаллизации получали аномерно чистые продукты с выходами 45-62%.

IVa-л

napa-, Glc: IVa (Im); IV6 (2-MeIm); IYb (Tr); IVr (BzTr);

1Уд (Bzbn); IVe (2-MeBzIm); opmo-, Glc: 1Уж (Im); IV3 (Bzlm); IVh (Tr); napa-, Gal: IVk (Im); IV;r (BzTr).

Для получения гликозидов с хорошими выходами следует применять избыток эфирата трехфтористого бора по сравнению с эквимолярным количеством, что объясняется, по-видимому, большим сродством BF3-Et20 к пиридиние-вому атому азота гетероциклических остатков и образованием достаточно прочных координационных соединений, в которых катализатор теряет свою каталитическую активность.

Методами ТСХ и колоночной хроматографии установлено, что неочищенные гликозиды загрязнены главным образом непрореагировавшим пента-ацетатом глюкозы или галактозы, что объясняется связыванием части фенола с катализатором. При гликозилировании исчезает сигнал протона гидроксильной

группы фенола, находящийся в области 9.11-10.00 м. д. Все полученные глико-зиды имеют ß-конфигурацию, что было установлено по данным спектров ПМР, в которых константа спин-спинового взаимодействия для протона гликозид-ного гидроксила составляет величину порядка 7.9-8.1 Гц, тогда как для а-ано-мера она равна 3-4 Гц. В ИК спектрах тетраацетатов обнаруживается полоса валентных колебаний карбонильной группы при 1756-1740 см"1, а также полосы в области 1610-1510 см"', характерные для N-замещенных азолов и отсутствует полоса поглощения ОН-группы. В ИК спектрах свободных гликозидов наблюдается широкая полоса в области 3345-3315 см'1, характерная для гидро-ксильных групп, ассоциированных водородными связями. Кроме того, в ИК спектрах полученных гликозидов как ацилированных так и дезацетилирован-ных присутствует полоса в области 901-889 см"1, которая отвечает деформационным колебаниям аксиальной С(1)-Н-группы, соответствующим ß-аномеру.

Дезацетилирование тетраацетил-р-Б-глюкопиранозидов проводили посредством обработки раствором метилата натрия в метаноле.

CH2OAc^j3^-CH2Az СН2ОН ^^jQ-.^.c^Az

АсО-<Т>Ас СН3ОН, CH3ONa ^ НСг^фц

- CHjCOOCHJ

ОАс - - ОН

1Уа-л Уа-л

Полученные гликозиды в отличие от исходных фенолов хорошо растворимы в воде.

4. Синтез гидразидов 1//-азол-1-илметилбензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе

Введение в бензольное кольцо N-бензилазолов гидразидной группы в зна-

ITTTTl^TTttJriTÍ Í^T'f Г1 Г> TI IT ГЖЪЪЖГ*Т1ае*Т T-TV fcvrr>Trrfri*XJt*/*V1*l* fDAÍÍrTDO O 'l'J L"X'Í> TT/"JTlI.TTTTOí>T naí1,

lili 4— 1 IU111_• 11 и 1 11 1111 II__1.111—11111—' 1 1111 •_' 11 •_' 111__' 1 11 1VW1U1W WUUX^WtUUj 11 1 1111111Ч 111-11_Г U11_I_111U 1 JJUV

творимость в водных средах. На основе гидразидов и их функциональных производных был синтезирован целый ряд лекарственных препаратов, обладающих антитуберкулезными и антибактериальными свойствами. Недавними исследованиями показано, что гидразиды карбоновых кислот, в состав которых входят фрагменты азолов, обладают противовоспалительной и анальгетической активностями.

Метиловые эфиры 4-( 1 Н-азол-1 -илметил)бензойных кислот (Vla-r) синтезированы исходя из метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты и азолов (AzH) в присутствии гидрида натрия в среде безводного ДМФА. Использование азолид-аниона вместо самого азола облегчает протекание реакции вследствие повышения нуклеофильности атакующей частицы. Последующее кипячение метиловых эфиров с гидразингидратом в течение 3-4 ч приводит к образованию соответствующих гидразидов (УПа-г). Реакцию можно проводить также и при использовании небольшого избытка гидразингидрата в спиртовой среде.

BrCHj—^ у—COOCHj AzCHj-

- Hj, - NaBr

/ \

COOCH3

N2H4 • H.0 ^ -CH3OH, - HjO

/—\ p AzCHj—/ \—tf

Vla-r

VIIa-r

NHNHj

Az: Im (Via, Vila), Bzlm (VI6, VII6), Tr (VIb, VIIb), BzTr (Vir, Vllr).

По аналогичной схеме исходя из метилового эфира 2-бромметилбензой-ной кислоты синтезирован гидразид 2-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)бензойной кислоты (У11д).

(IV СООСН3 ImH, NaH CHjBr -^-NaBr

COOCH3 N2H4 • H20

\—CONHNHj

A^N

CH3OH, - HjO

У1д

УПд

После очистки гидр азиды получены с выходами 79-86%. В ИК спектрах присутствуют полосы поглощения, отвечающие колебаниям связей СО и N11, которые находятся в областях 1661-1622 см"1 и 3340-3150 см"1 соответственно. При снятии спектров гидразидов в 020 сигналы МН-протонов исчезают вследствие быстрого обмена.

При синтезе метилового эфира 4-(1 Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты было отмечено образование продукта, нерастворимого, в отличие от самого эфира, в бензоле и других малополярных растворителях. Однако вещество хорошо растворяется в этаноле, горячей воде и ДМФА. На основании спектральных данных ему было приписано строение четвертичной аммонийной соли бромида 1,3-ди(4-метилоксикарбонилбензил)-1Я-имидазолия-3 (УШа). Сигнал протона, находящегося во втором положении имидазольного фрагмента, в соли сдвинут по сравнению с метиловом эфиром 4-(1 Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты в сторону слабого поля (9.47 м. д. вместо 7.77 м. д.), что связано с наличием положительного заряда, делокализованного по циклу. Тот же самый продукт может быть с высоким выходом получен при смешении эквимолярных количеств метиловых эфиров 4-(1 Я-имидазол-1-илме-тил)бензойной и 4-бромметилбензойной кислот в среде бензола или ДМФА.

\=/

COOCHj

+ BiCH

Via

2~Л //

COOCH,

COOCH,

Br

N^N-

W

Villa

Продукт аналогичного строения бромид 1,3-ди(4-метилоксикарбонилбен-зил)-1 /7-бензимидазолия-З (VIII6) был получен при взаимодействии метиловых эфиров 4-( 1 //-бензимидазол-1 -илметил)бензойной и 4-бромметилбензойной кислот, а также выделен из реакционной смеси при синтезе метилового эфира 4-(1 Я-бензимид азо л-1 -илметил)бензойной кислоты.

При взаимодействии гидразидов с различными карбонильными соединениями, содержащими в качестве заместителей как электронодонорные так и электроноакцепторные группы, получен ряд соответствующих 4-(1Я-азол-1-илметил)бензоилгидразонов (IXa-ч). В случае ароматических альдегидов реакция проходит без катализатора при использовании эквимолярных количеств реагентов в среде 95%-ного этанола.

сн +

NHNH2

о(п)-СЩА2. VIIIa-ч

О

Л

-н^о

Я4^

o(nJ-CK,Az ^

IXa-ч

Az - Im, пара, R,,R2: C6H5, H (a), 4-HO-C6H4, H (б), 2-HO-C6H4, H (в), 3- HO-C6H4, H (г), 4-НО-З-СНзО-СбНз, H (д), (CH3)2N-C6H4, H (e), 4-СНзО-СбН,, H (ж), г-а-ОДь H (з), 3-Н0-4-СН30-СбН3, н (и), 3-02Ы-СбН4, Н (к), 4-02N-C6H4, Н (л), (СН2)4 (х), 4-НО-СбН4, СНз (ц)

Az - Im, орто, R,,R2: 4-НО-3-СНзО-С6Н3, Н (о), 4-02К-СбН4, Н (п), 4-СН30-3-НО-С6Н3, Н (р), г-НО-СбН», Н (с), 4-НО-СбН4, Н (т), Ph, Н (уИ-СНзО-СбЩЩф) Az - Тг, пара, R,,R2: 4-НО-3-СНэО-СбН3, Н (м), (Cli^N-C^, Н (н), (СН2)5 (ч).

Из терефталевого альдегида и гидразида 4-( 1 //-имидазол-1 -илме-тил)бензойной кислоты (в соотношении 1:2) образуется бисгидразон (1Хш).

Л /

У11а

\\ //

СН—ы—ЫН .о

<2

1Хш

Значительно труднее протекает взаимодействие гидразидов с кетонами, которое было осуществлено для циклогексанона, циклопентанона и 4-гидро-ксиацетофенона. Попытки получения ацилгидразонов ацетона, метилэтилке-тона, метилизобутилкетона не привели к успеху. Для получения ацилгидразонов кетонов использовались более жесткие условия: кипячение с насадкой Дина — Старка в среде этанол — бензол в течение 8-10 ч в присутствии катализатора основного типа — триэтиламина. Функция катализатора, по-видимому, состоит в облегчении депротонирования атома азота промежуточно образующегося гидроксилсодержащего аддукта.

В ИК спектрах ацилгидразонов кетонов широкая полоса в области 32003100 см'1 отвечает колебанию ассоциированной водородными связями N1-1-группе. В спектрах соединений 1Хх и ГХч в области 3340 см"1 присутствует дополнительная полоса, отвечающая колебанию свободной ЫН-группы. Карбонильная группа проявляется в области 1680-1637 см"1.

Известно, что гидразоны могут существовать в виде нескольких тауто-мерных форм (1-3). Анализ ИК и ПМР спектров полученных соединений указывает на то, что ацилгидразоны в кристаллическом состоянии и в растворе ДМСО находятся в форме 1. Полосы поглощения при 1530 см"1, которые должны были бы появиться при образовании структуры 2 (V (Ы=С-0)) или хиноидной структуры в случае наличия в бензольном кольце в орто- или пара-положении гидроксильной группы (V (ЫНСН=С-С=0)), отсутствуют.

я—с—ЫН—Ы=СН-Ч /> С=Ы—ы=сн-Ч />

1

с—м^н—сн=/ л

О N

II

В спектрах ПМР бензоилгидразонов ароматических альдегидов протон ЫН-группы проявляется в области 11.23-11.84 м. д. Сильное дезэкранирование может быть объяснено образованием водородных связей. В спектрах ПМР соединений 1Хх и 1Хч, для которых в ИК спектрах имеется полоса поглощения неассоциированной ЫН-группы, значения химических сдвигов для вышеуказанных протонов наименьшие, что свидетельствует о наличии в них менее прочных водородных связей с участием ЫН-группы. Сигналы фенольных гид-роксилов в соединениях 1Хб,г,д,и,м,о,р,т,ц проявляются в области 9.47-10.03 м. д., тогда как в случае 1Хв и 1Хс значение химического сдвига составляет 12.05 и 12.01 м. д. соответственно, что указывает на образование внутримолекулярной водородной связи (форма 4). Сигнал протона группировки НО-С=К также отсутствует, что позволяет отвергнуть наличие в растворе ДМСО структуры 2 .

В ИК спектрах бензоилгидразонов ароматических альдегидов широкая полоса в области 3200-3100 см'1 отвечает колебанию ассоциированной водородными связями МН-группе. Карбонильной группе во всех соединениях отвечает интенсивная полоса поглощения в области 1684-1626 см"1.

Изатины, как и ароматические альдегиды, также достаточно легко реагируют с гидразидом 4-( 1 //-имидазол-1 -илметил)бензойной кислоты, для чего достаточно простого кипячения в течение 4 ч эквимолярных количеств реагентов в этаноле.

к

а

N

NHNH,

Vila

Ха-г

R: H (a), 5- СН3(б), 7-F (в), 5-Br (г), 4-CH30; 6-СН30 (д)

Согласно литературным данным гидразидный фрагмент СО>1НЫ является достаточно планарным, поэтому для бензоилгидразонов изатинов возможно существование четырех конформеров (А-Б), исключая сильно напряженные.

NH

NH

D

В конформациях А и С между атомом водорода при N(1) и атомом кислорода 0(2) возможно образование внутримолекулярной водородной связи, которая должна их стабилизировать. Однако в конформации А имеет место отталкивание между неподеленными электронными парами атомов N(2) и O(l). Данные квантовохимического расчета полуэмпирическим методом AMI подтверждают наибольшую стабильность конформации С (Таблица). Длина водородной связи составляет 2.25 А, что меньше суммы ван-дер-ваальсовых радиусов атомов водорода и кислорода (2.6 А).

Таблица

Теплоты образования конформеров А-Р

Конформация дНобв, ккал/моль

А 100.72

В 106.55

С 99.62

В 104.03

Спектры ПМР бензоилгидразонов изатинов также свидетельствуют в пользу образования внутримолекулярной водородной связи. Протон гидразид-ной группы проявляется в более слабом поле, чем в случае бензоилгидразонов ароматических альдегидов (13.71-13.88 м. д. вместо 11.23-11.80 м. д.).

На основе гидразидов 4-( 1 Я-азол-1 -илметил)бензойных кислот нами были получены некоторые гетероциклические системы.

Синтез 2-[4-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)фенил]-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (ХПа) проводили посредством циклизации соответствующего диацилгидразина (Х1а) под действием хлорокиси фосфора. Исходный диацилгидразин получен ацилированием гидразида 4-(1 Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты бензоилхлоридом.

<у ))—# ЯСОС! /—(\ /> ^ // ынын --/Г-И ЫН-ЫН

ЯСОС! /—(\ /)—4 РОС1,

N У11а N

■9

N 4—' Ы-Ы

Я = РЬ (Х1а), Аё (Х1б)

Я = РЬ (ХПа)

Попытки синтеза 2-[4-(1Я-имидазол-1-илметил)фенил]-5-метил-1,3,4-ок-садиазола исходя из гидразида 4-(1 Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты и ацетилхлорида или уксусного ангидрида, или гидрохлорида этилового эфира ацетимида с последующей циклизацией под действием РОС13 не привели к успеху. По-видимому, это связано с гидролитической неустойчивостью оксадиа-зольного кольца. Также не удалось синтезировать 2-[4-(1Я-имидазол-1-илме-тил)фенил]-5-(1-адамантил)-1,3,4-оксадиазол несмотря на успешный синтез соответствующего диацилгидразина (Х1б). По-видимому, стерический эффект адамантильного заместителя препятствует циклизации в условиях проведения процесса.

Для получения 5-незамещенного 1,3,4-оксадиазола (ХПб) использовали кипячение в течение 8 ч смеси ортомуравьиного эфира и гидразида 4-(1 Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты.

НС(ОСА>з -зс2н5он / \=/ М

N N

^ ХПб

5-Аминозамещенные 1,3,4-оксадиазолы (ХПв,г) получали по реакции бромциаиа с гидразидами в среде абсолютного этанола при перемешивании в течение 10 ч при комнатной температуре.

+ ВгСЫ

ЫН, N-N

СЩАг

Аг = 1т (ХПв), Вг1т (ХПг).

В ИК спектрах 1,3,4-оксадиазолов (Х11а-г) в области 1622-1600 и 15021460 см"1 имеются весьма интенсивные максимумы поглощения, характерные для валентных колебаний оксадиазольного цикла. Наличие этого цикла подтверждается также полосами поглощения при 1245-1227 и 1028-1022 см"1, которые относятся к валентным колебаниям фрагмента =С-0-С=.

При взаимодействии фенацилбромида (в виде триэтиламмониевой соли) с гидразидом 4-(1#-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты в присутствии НВг в среде этанола был получен 3-[4-(1Д-имидазол-1-илметил)фенил]-6-фенил-1,2,4-триазин (Х1П).

£~СН2Вг + ИЕ^ -► С-СНгЫЕ1з Вг"

'! 17

I

Вначале из фенацилбромида и гидразида при кислотном катализе образуется соответствующий бензоилгидразон, который вступает в реакцию со второй молекулой гидразида с образованием Е-4-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)бензоил-гидразона 1-фенацил-2-[4-(1Я-имидазол-1-илметил)бензоил]гидразина и далее во внутримолекулярную циклизацию, приводящую к 4,5-дигидротриазину. Последующее Р-элиминирование амида и отщепление молекулы воды приводит к 3,6-диарил-1,2,4-триазину. Образование триазина из промежуточно образующегося гидразона возможно только при син-расположении в нем гидразидных частей молекулы, то есть при наличии ^-конфигурации. Строение Е-изомера весьма удобно для подхода нуклеофильного атома азота к активированной протоном карбонильной группе под углом, близким к прямому по отношению к плоскости тригонального углерода карбонильной группы, вследствие чего и становится возможным образование триазинового цикла.

+ Иг' Я1СОМНК|Н2 (. + Я-С-СНШЕ^-►Т ^Е*зВг —-Г-^

NN-N4;, 2Вг- Ы.ЛХЖ1 -МНЕЦВг

Н

.мнссж1

Д -- I | пн -► II V + ^СОЫН,

И А' ^ "Нг°

Следует отметить, что выделить промежуточный £-4-(1 Я-имидазол- 1-ил-метил)бензоилгидразон 1-фенацил-2-[4-(1Я-имидазол-1-илметил)бензоил]гид-разина в данном случае не удалось вследствие его легкого превращения в конечный триазин. ИК спектр триазина характеризуется бедностью поглощения выше 1620 см"1. Проявляются валентные колебания С-НароМ в области 3030 и 3072 см'1 и связей С=С и С=Ы при 1604 и 1593 см"'. Интенсивные полосы поглощения в области 1408 и 1428 см'1 отвечают валентным колебаниям 1,2,4-триазинового цикла. В ПМР спектре протону триазинового фрагмента отвечает синглет при 8.95 м. д.

При кипячении аллилтиосемикарбазида 4-(1 Я-имидазол-1-илме-тил)бензойной кислоты (XIV), полученного из соответствующего гидразида и аллилизотиоцианата, в присутствии щелочи образуется 3-[4-(1Я-имидазол-1-илметил)]фенил-4-аллил-1,2,4-триазолтион-5 (XV).

:onhnh2

+ SCN-

IONHNH—^—NH ^ S

l.OH

2.H30+

a

N

Vila

XIV

0

XV

Отсутствие в ПК спектре продукта полос поглощения в области 26002500 и 900-850 см'1 (v (S-H)) и наличие интенсивной полосы поглощения в области 1507 см"', отвечающей колебаниям тиоамидной группировки, свидетельствует в пользу тионовой структуры. Максимум в области 1345 см"1, отвечающий колебанию C=S в 1,2,4-триазолтионах, также подтверждают структуру соединения.

Гидразиды достаточно легко вступают в реакцию с сульфонилхлоридами в среде пиридина.

R = СН3(а), Ph (б), Ts (в)

В ИК спектрах продуктов присутствуют полосы поглощения, отвечающие асимметричным и симметричным колебаниям группы S02 в областях при 1340 и 1180 см'1 соответственно.

5. Биологическая активность N-бензилазолов

Характеризуя влияние гидразида 4-(1#-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты на картину белой крови, можно говорить о том, что динамика в периферическом русле моноцитов, обеих форм нейтрофилов (палочко- и сегмен-тоядерных) и эозинофилов свидетельствует об активации механизмов резистентности организма. В то же время отсутствие в форменных элементах белой крови таких морфологических изменений как интенсивная вакуолизация цитоплазмы, появление необычной зернистости, гиперсегментации ядер является

Vila

XVIa-в

свидетельством нетоксичности гидразида 4-( 1//-имидазол-1 -илметил)бензой-ной кислоты. Исследование влияния данного соединения на эритроциты также не выявило токсического действия.

Таким образом, зарегистрированные в экспериментах на крысах лейкоцитарные реакции свидетельствуют о значительной физиологической активности исследуемого вещества.

Изучение генотоксичности 4-(1Я-имидазол-1-илметил)- и 4-(1Я-1,2,4-триазол-1-илметил)фенолов на растительной и животной клетках показало, что данные соединения обладают мутагенными свойствами.

(Исследования биологической активности вышеуказанных фенолов и гидразида были выполнены на кафедре генетики СамГУ Селезневой Е.С. и на кафедре физиологии человека и животных Кузьминой В.Е., за что автор приносит им искреннюю благодарность).

ВЫВОДЫ

1. Разработан эффективный метод получения 1Я-азол-илметилфенолов исходя из азолов и о- и и-гидроксибензиловых спиртов, существенно расширяющий возможности синтеза новых соединений данного класса. Показано, что использование данного подхода позволяет увеличить выходы целевых продуктов, а также значительно сократить затраты на их получение, что может иметь существенное значение при производстве в промышленных масштабах.

2. Выявлены особенности и закономерности реакции гликозилирования 1Я-азол-1-илметилфенолов в присутствии эфирата трехфтористого бора. Показано, что данный катализатор позволяет получать исключительно р-аномеры.

3. Обнаружено образование четвертичных солей имидазолиевого типа [бромидов 1,3-ди(4-метилоксикарбонилбензил)-1Я-имидазолия-3 и 1,3-ди(4-ме-тилоксикарбонилбензил)-1Я-бензимидазолия-3] из соответствующих азолидов натрия и метилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты.

4. Изучено поведение гидразидов 1Я-азол-1-илметил6ензойных кислот в реакциях сульфонилирования и гетероциклизации, в результате чего синтезированы некоторые сульфонилгидразины и замещенные пятичленные азотсодержащие гетеро циклы.

5. Проведено исследование влияния гидразида 4-(1Я-имидазол-1-илме-тил)бензойной кислоты на лейкоцитарную систему. Показано, что данное соединение не обладает токсичностью и вызывает активацию механизмов резистентности организма.

6. Изучена генотоксичность 4-(1Я-имидазол-1-илметил)- и 4-(1Я-1,2,4-триа-зол-1-илметил)фенолов на растительной и животной клетках. Обнаружено, что данные соединения обладают значительной токсичностью.

7. Проведен синтез 88 новых соединений, строение и состав которых подтвержден методами ПК, ЯМР спектроскопии и данными элементного анализа, а чистота — методами ТСХ и ВЭЖХ.

20 Ш 16 6 3 ^

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ СЛЕДУЮЩИЕ

РАБОТЫ:

1- Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П., Красников П.Е. Синтез и гли-козилирование 4-(1Я-азол-1-илметил)фенолов. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2003. Т. 46. Вып. 1. С. 138-141.

2- Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. Взаимодействие салицилового спирта с азолами. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2003. Т. 46. Вып. 6. С. 23-24.

3. Осянин В.А., Селезнева Е.С., Белоусова З.П., Зарина Л.Ф., Крель Н.Е., Пу-. рыгин П.П. Синтез и анализ генотоксичности 4-(1Я-имидазол-1-илметил)- и 4-( 1 Я-1,2,4-триазол-1 -илметил)фенолов. // Хим.-фарм. ж. 2003. Т. 37. № 9. С. 30-31.

4- Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П., Зарубин Ю.П. Синтез гидра-зида 2-(1Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты и ряда бензоилгидразо-нов на его основе. // Вестник СамГУ. 2003. № 2 (28). С. 146-150.

5. Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. Синтез 1Я-азол-1-илметилфе-нолов и их гликозилирование. // Здравоохранение Башкортостана. 2002. № 2. С. 126.

6- Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. Синтез и структура 4-(1Я-азол-1-илметил)фенолов // Тез. докл. III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 2001. С. 78.

7. Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. Гликозилирование 2-(1Я-азол-1-илметил)фенолов. // Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химию). Саратов, 2003. С. 96.

8. Осянин В.А., Пурыгин П.П., Белоусова З.П. Взаимодействие гидразидов 4-(1Я-азол-1-илметил)бензойных кислот с изатинами. // Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 2003. С. 97.

Подписано в печать 1 октября 2003 г.

Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № <992. 443011, г. Самара, ул. Акад. Павлова, 1 Отпечатано УОП СамГУ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Синтез арилгликозидов в основной среде.

1.1.1. Гликозилирование по Михаэлю.

1.1.2. Гликозилфториды в качестве гликозилирующих агентов.

1.1.3. Гликозилирование в условиях межфазного катализа.

1.1.4. Гликозилирование в апротонных растворителях.

1.1.5. Гликозилирование 1,2-эпоксидами.

1.1.6. Реакции нуклеофильного ароматического замещения в синтезе арилгликозидов.

1.1.7. Гликозилиденкарбены в синтезе арилгликозидов.

1.2. Синтез арилгликозидов в присутствии кислот Льюиса.

1.2.1. Метод Кенигса - Кнорра.

Л 1.2.2. Гликозилфториды в синтезе арилгликозидов.

1.2.3. Оксазолиновый метод.

1.2.4. Ортоэфирный метод.

1.2.5. Трихлорацетимидаты в синтезе арилгликозидов.

1.2.6. Гликозилирование 1-ОН-сахаров.

1.2.7. Метод Гельфериха.

1.3. Применение арилгликозидов.

1.3.1. Использование арилгликозидов в синтетической органической химии.

1.3.2. Биологическая активность и распространенность в природе.

1.4. Замещенные N-бензилазолы как возможные субстраты в реакции гликозилирования.

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1. Синтез 4-(1Я-азол-1-илметил)фенолов.

2.2. Синтез 2-(1Я-азол-1-илметил)фенолов.

2.3. Синтез 1#-азол-1-илметилфенил-(3-0-гликопиранозидов.

2.4. Синтез гидразидов 1//-азол-1-илметилбензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе.

2.5.Биологическая активность N-бензилазолов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Реагенты и оборудование.

3.2. Синтез исходных веществ.

3.3. Синтез 1//-азол-1-илметилфенолов.

3.4. Синтез 1Я-азол-1-илметилфенил-Р-0-гликопиранозидов.

3.5.Синтез гидразидов 1//-азол-1-илметилбензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе.

3.6. Биологические исследования.

3.6.1. Изучение генотоксичности 4-(1//-имидазол-1-илметил)- и 44 (1//-1,2,4-триазол-1-илметил)фенолов на растительной и животной клетках.

3.6.2. Исследование влияния гидразида 4-( 1//-имидазол-1-илметил)-бензойной кислоты на морфофункциональное состояние лейкоцитов.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Исследования в области химии азолов являются одним из важных и быстро развивающихся направлений химии гетероциклических соединений. Они привлекает к себе внимание исследователей в связи с их практической ценностью, разнообразием химических превращений, широкими возможностями их применения в промышленности и медицине.

Общеизвестно, что биологическая активность ряда органических соединений связана с наличием в их структуре фрагментов N-бензилазолов. Последними исследованиями показано, что замещенные N-бензилазолы обладают ги-пертензивной, антигистаминной, противораковой и др. видами активности. Однако многие препараты на их основе часто имеют достаточно высокую токсичность и (или) недостаточную специфичность действия, поэтому весьма важной задачей является поиск среди N-бензилазолов новых соединений, обладающих заданными видами активности.

1//-Азол-1-илметилфенолы и гидразиды 1//-азол-1-илметилбензойных кислот, обладая несколькими реакционными центрами, являются ценными исходными реагентами для синтеза соединений различных классов с полезными свойствами. Однако методы их синтеза и химические свойства до настоящего времени практически не изучены. В связи с этим, разработка удобных препаративных способов получения данных соединений исходя из доступных исходных веществ и синтез производных на их основе является одной из актуальных задач органической химии.

Работа выполнялась при финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Интеграция» (проект К1124).

Цель работы. Целью настоящей работы является разработка эффективного метода получения 1//-азол-1-илметилфенолов и гидразидов 1//-азол-1-ил-метилбензойных кислот и исследование их реакционной способности в реакциях гликозилирования, сульфонилирования и гетероциклизации, а также изучение биологической активности новых функциональных производных N-бен-зилазолов.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые проведено систематическое изучение реакции образования 1//-азол-1-илметилфенолов из азолов и гидроксибензиловых спиртов. Впервые изучено гликозилирование фенолов, содержащих в своей структуре фрагмент азола, в присутствии эфирата трех-фтористого бора. Показано, что несмотря на образование достаточно прочных координационных соединений с пиридиниевым атомом азота 1//-азол-1-илме-тилфенолов, данный катализатор является эффективным в синтезе Р-гликози-дов. Впервые получен ряд гидразидов 1//-азол-1-илметилбензойных кислот, изучена их реакция с карбонильными соединениями - ароматическими альдегидами, кетонами, изатинами. Осуществлен синтез ранее неизвестных замещенных азотсодержащих пятичленных гетероциклов, а также проведено суль-фонилирование гидразида 4-(1//-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты. Показана возможность получения солей 1//-имидазолия в реакции N-алкилирова-ния имидазолида и бензимидазолида натрия метиловым эфиром 4-бромметип-бензойной кислоты.

Практическая ценность работы. Разработан удобный общий подход к синтезу 1//-азол-1-ил метил фенолов из доступных исходных веществ, позволяющий значительно сократить время проведения процесса и увеличить выход целевых продуктов по сравнению с известными методами N-бензилирования. Проведен синтез ряда функциональных производных N-бензилазолов, основанный на реакциях N-алкилирования, гетероциклизации, конденсации с карбонильными соединениями и сульфонилирования. Полученные соединения представляют интерес в качестве синтонов для синтеза веществ различных классов с фрагментом N-бензилазолов. Предложен метод стереоспецифического гликози-лирования 1 Я-азол-1 -илметилфенолов.

В экспериментах на крысах выявлено значительное физиологическое влияние гидразида 4-(1//-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты на состояние лейкоцитарной системы, что позволяет его рекомендовать для дальнейшего изучения биологической активности. На защиту выносятся:

- новый подход к синтезу 1//-азол-1-илметилфенолов;

- закономерности и особенности реакции гликозилирования 1//-азол-1-илме-тилфенолов в присутствии эфирата трехфтористого бора;

- результаты исследования препаративных возможностей гидразидов 1/7-азол-1 -илметилбензойных кислот;

- результаты изучения биологической активности некоторых синтезированных соединений.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и 3 тезисов докладов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийских конференциях "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001 г., 2003 г.), "Актуальные вопросы фармацевтической, аналитической и физколлоидной химии" (Уфа, 2002 г), а также на ежегодных научных конференциях Самарского государственного университета.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных источников. Текст диссертации изложен на 160 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 6 рисунков, 170 литературных ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза О-арилгликозидов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные материалы автора.

Результаты исследования влияния гидразида 4-(1Н-имидазол-1-илметил) бензойной кислоты на морфофункциональное состояние лейкоцитов

Кровь является компонентом внутренней среды организма. Ее морфофункциональная организация обеспечивает исключительное многообразие реакций, которые могут развиваться как в рамках физиологической нормы, так и за ее пределами.

Особого внимания заслуживают реакции форменных элементов белой крови, так как целый ряд исследователей отмечает их повышенную реактивность именно к химическим агентам [151-156].

Характеризуя влияние гидразида 4-(1//-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты на картину белой крови, можно говорить о том, что динамика в периферическом русле моноцитов, обеих форм нейтрофилов (палочко- и сегментоядерных) и эозинофилов свидетельствует об активации механизмов резистентности организма путем стимуляции различных ростков лейкопоэза.

Так, фазовый характер динамики количества эозинофилов объясним стимулирующим влиянием производного бензойной кислоты на различные стадии эозинофилопоэза. Возрастание числа этих клеток через 2.5 часа после каждого из пяти введений связано с влиянием вещества на поступление эозинофилов из синусов костного мозга, а последующее уменьшение объясняется активированной миграцией клеток в ткани.

Зарегистрированная лейкопеническая направленность реакции палочкоядерных нейтрофилов, сопоставимая с одновременным увеличением числа сегментоядерных гранулоцитов, говорит о стимулирующем влиянии исследуемого вещества уже на нейтрофилопоэз, а именно, на ускорение превращения молодых форм нейтрофилов в зрелые.

Повышение числа моноцитов в циркулирующей крови иллюстрирует активацию уже агранулоцитопоэза, а конкретно - выход этих клеток из синусов костного мозга в кровь.

Динамика в периферическом русле эозинофилов, моноцитов, палочко- и сегментоядерных нейтрофилов иллюстрирует активацию механизмов резистентности организма и, главным образом, неспецифической, как на уровне циркулирующей крови, так и органов кроветворения.

Наконец, отсутствие в форменных элементах белой крови таких морфологических изменений как интенсивная вакуолизация цитоплазмы, появление необычной зернистости, гиперсегментации ядер - индикаторы токсичности [105], является свидетельством нетоксичности гидразида 4-(1 Н-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты. Исследование влияния данного соединения на эритроциты также не выявило токсического действия.

Таким образом, зарегистрированные под влиянием пятикратного внутрибрюшинного введения гидразида 4-(1Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты в одноразовой дозе 10 мг/кг лейкоцитарные реакции свидетельствуют о значительной физиологической активности исследуемого вещества.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Реагенты и оборудование

ИК спектры записаны на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S (Япония) в таблетках бромида калия. Спектры ПМР сняты на приборе Brucker с рабочей частотой 400 МГц по в дейтерированных растворителях - ДМСО, ацетонит-риле или воде, внутренний стандарт - гексаметилдисилоксан. Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах Silufol UV-254. Температуры плавления определяли на приборе ПТП-2 (Россия). Чистота соединений подтверждалась методом обращенно-фазовой ВЭЖХ на хроматографе "Knauer" со спектрофотометрическим детектором при длинах волн от 230 до 320 нм на колонке Силасорб с размером зерна 5.0 цм. В качестве подвижной фазы использовалась смесь ацетонитрил-вода в соотношениях 90:10, 80:20, 50:50.

Раствор ител и

Бензол, диэтиловый эфир, этанол, циклогексан, четыреххлористый углерод, этилацетат, диоксан, метанол, пиридин очищали и абсолютировали по методикам, приведенным в работе [157]. Хлористый метилен перегоняли над СаН2 и хранили над молекулярными ситами 4А. ДМФА кипятили 4 ч с СаН2 и перегоняли в вакууме водоструйного насоса.

3.2. Синтез исходных веществ

Исходные вещества для синтеза 1Н-азол-1-илметилфенолов

Для синтеза 1//-азол-1-илметилфенолов использовали 4-гидроксибензиловый спирт (Merck), имидазол, 2-метилимидазол, бензимидазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-бензотриазол без дополнительной очистки.

2-Метилбензимидазол синтезирован исходя из офенилендиамина и уксусной кислоты [158], выход 70%, т. пл. 176-177°С.

4(5)-Фен ил имидазол получен по методу [158] из фенацилбромида и формамида, выход 81%, т. пл. 128-129°С.

4,5-Дифенилимидазол синтезирован по методу [159] из бензила, формалина и аммиака, выход 68%, т. пл. 231-232°С.

4 у 6-Дин итробензимидазол

Смесь 1,2-диамино-3,5-динитробензола (2.4 г, 0.012 моль) и 6 мл 100%-ной муравьиной кислоты кипятили в течение 7 ч с обратным холодильником. К раствору добавили 5%-ный раствор NaOH до щелочной среды. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из муравьиной кислоты. После промывки на фильтре холодным этанолом получили 2.0 г мелкого порошка с кремоватым оттенком. После перекристаллизации из смеси этанол-ДМФА выделили 1.6 г (63%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 244-245°С (лит. 245-246°С [158]).

Салициловый спирт

К суспензии LiAlH4 (7.6 г, 0.2 моль) в 80 мл абсолютного диэтилового эфира добавляли при перемешивании из капельной воронки раствор салициловой кислоты (20 г, 0.14 моль) с такой скоростью, чтобы эфир умеренно кипел. Смесь кипятили в течение 1 ч, затем из капельной воронки добавляли воду до прекращения выделения водорода и 60 мл 15%-ной соляной кислоты. Эфирный слой отделили, а водный несколько раз экстрагировали эфиром. Раствор высушили Na2S04, эфир отогнали на водяной бане, остаток перекристаллизовали из воды при температуре не выше 80°С. После высушивания в эксикаторе над ангидроном получили 13.7 г (76%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 85-87°С (лит. т. пл. 87°С [160]). п-Крезилацетат получен по методу [161] ацилированием «-крезола уксусным ангидридом в присутствии пиридина, выход 71%, т. кип. 110-112°С/20 мм рт. ст. или 214°С/760 мм. рт. ст. [162], nD17 1.5026. п-А цетоксибензилбром ид

К раствору и-крезилацетата (10 г, 0.067 моль) в 90 мл сухого четыреххло-ристого углерода добавили 200 мг безводного К2С03 и смесь кипятили в течение 10 мин. Затем в течение 1 ч добавляли за 4 приема смесь N-бромсукцини-мида (12.4 г, 0.070 моль) и 0.33 г 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила. Смесь кипятили еще 30 мин. После охлаждения отфильтровали осадок сукцинимида, остаток вылили в ледяную воду. Органический слой отделили, промыли водой, высушили Na2S04. Растворитель отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали из гексана и получили 11.3 г (74%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 52-53°С (лит. 54 С [163]).

Исходные вещества для синтеза гликозидов

Моногидрат D-глюкозы обезвоживали кипячением в толуоле с насадкой Дина-Старка. Эфират трехфтористого бора перед использованием перегоняли, т. кип. 125°С/760 мм рт. ст.

1,2,3,4,6-Пешпа-0-ацетил-р-В-глюкопираноза [ 164]

Тщательно растертую смесь безводной D-глюкозы (60 г, 0.33 моль) и 30 г безводного ацетата натрия при перемешивании добавляли к 360 мл уксусного ангидрида и затем нагревали с обратным холодильником на кипящей водяной бане в течение 3 ч, при этом смесь становится прозрачной. Раствор выливали при перемешивании в стакан с 2 л воды со льдом. Выпавшую кристаллическую массу растирали под водой. Через 2 ч, когда большая часть избытка уксусного ангидрида гидролизовалась, осадок отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из 600 мл 95%-ного этанола и обработкой активированным углем. Раствор следует фильтровать, как только он охладиться до комнатной температуры, иначе при длительной кристаллизации выделяется некоторое количество а-аномера [72]. Получили 92 г (71%) бесцветных кристаллов с т. пл. 131 °С, после повторной перекристаллизации из этанола т. пл. 133-134°С (лит. т. пл. 134-135°С [57]).

1,2,3,4,6-Пента-0-ацетил-Р-В-галактопираноза [161] получена ацили-рованием D-галактозы уксусным ангидридом в пиридине, выход 52%, т. пл. 140°С.

Исходные вещества для синтеза 1//-азол-1-илметилбензойных кислот и их производных о- и /7-Толуиловые кислоты (Aldrich) использовали без дополнительной очистки. Для получения гидразидов применяли 99%-ный гидразингидрат (Fluka). Большинство карбонильных соединений, использованных для получения бензоилгидразонов, не подвергали предварительной очистке; бензальдегид, 2-хлорбензальдегид, циклопентанон, циклогексанон, а также аллилизотиоциа-нат и ортомуравьиный эфир очищали перегонкой.

Метиловый эфир n-толуиловой кислоты

Смесь я-толуиловой кислоты (68 г, 0.5 моль), метанола (200 мл, 5 моль) и 10 г «-толуолсульфокислоты кипятили 6 ч с обратным холодильником. Избыток метанола отгоняли в вакууме, остаток выливали в 400 мл ледяной воды, органический слой отделяли, а водный экстрагировали (3 х 80 мл) диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали концентрированным раствором Ыа2СОз, водой до нейтральной реакции, сушили Na2S04 и отгоняли растворитель на водяной бане. Остаток перегнали в вакууме водоструйного насоса и получили 65 г (87%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 33°С (лит. т. пл. 33°С, т. кип. 222.5°С/760 мм рт. ст. и 103°С/15 мм рт. ст.[160]).

Метиловый эфир о-толуиловой кислоты получен аналогичным образом, т. кип. 215°С/760 мм рт. ст.,97°С/15 мм рт. ст., d420 1.068 [160].

Метиловый эфир 4-бромметилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира и-толуиловой кислоты (55 г, 0.37 моль) в 300 мл безводного ССЦ добавили за один прием смесь N-бромсукцинимида (67 г, 0.38 моль) и 1 г 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после охлаждения отфильтровали сукцинимид, фильтрат упарили в вакууме, остаток перекристаллизовали из циклогексана. Получили 43 г продукта (51%) с т. пл. 56-57°С (лит. т. пл. 58°С, т. кип. 130-135°С/2 мм рт ст. [162]).

Метиловый эфир 2-бромметилбензойной кислоты

К раствору метилового эфира о-толуиловой кислоты (55 г, 0.37 моль) в 300 мл безводного CCU добавили смесь N-бромсукцинимида (67 г, 0.38 моль) и 1 г 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после охлаждения отфильтровали сукцинимид, фильтрат пропустили через слой силикагеля и затем упарили в вакууме. Получили 56 г (67%) продукта в виде слегка желтоватой жидкости.

5-Метилизатин получен из и-толуидина по методу [161] в виде темно-красных кристаллов, выход 64%, т. пл. 184-185°С.

7-Фторизатин

В колбу на 2 л поместили гидрохлорид гидроксиламина (62 г, 0.41 моль), безводный сульфат натрия (256.7 г, 1.80 моль), хлоральгидрат (67.9 г, 0.41 моль) и 1120 мл воды. После растворения компонентов к полученному раствору добавили за один прием раствор 2-фторанилина (30 г, 0.27 моль) в смеси 150 мл воды и 75 мл конц. соляной кислоты. При перемешивании смесь бысто довели до кипения и кипятили 1-2 мин. Смесь охладили до 20°С и через 3 суток отфильтровали выделившийся осадок. После высушивания получили 43.6 г (86%) ^(2-фторфенил)-2-(гидроксиимино)ацетамида с т. пл. 116-117°С.

В колбу на 250 мл поместили 100 мл конц. серной кислоты, нагрели ее до 70°С и вносили порциями в течение 1 ч ^(2-фторфенил)-2-(гидроксии-мино)ацетамид (30 г, 0.165 моль). Образующийся темно-красный раствор нагревали при 90°С в течение 60 мин, затем охладили до 20°С и вылили в энергично перемешиваемую смесь 1 л ледяной воды и 200 мл этилацетата. Органическую фазу отделили, а водную экстрагировали (2 х 200 мл) этилацетатом. Объединенные органические фазы высушили Na2S04, растворитель отогнали в вакууме и получили 15.2 г (55%) продукта в виде оранжевого порошка. После перекристаллизации из водного ацетона т. пл. 188-190°С (лит. т. пл. 189-190°С[165]).

4,6-Диметоксиизатин [166]

Раствор 3,5-диметоксианилина (12.4 г, 0.081 моль) и диэтилового эфира мезоксалевой кислоты (14 г, 0.081 моль) в 50 мл уксусной кислоты нагревали в течение 10 мин на кипящей водяной бане и оставляли на 2 ч. Выпавший белый осадок промывали петролейным эфиром и сушили. Выход этил-З-гидрокси-4,6-диметокси-2-оксо-З-индолилкарбоксилата 20 г (88%), т. пл. 188.5-190.5°С. Полученный продукт (19.4 г, 0.072 моль) растворили в 200 мл 5%-ного раствора NaOH нагретого до 95-100°С и затем при этой температуре через раствор пропускали воздух в течение 24 ч. Раствор подкисляли муравьиной кислотой до рН 4 и оставляли на сутки при 5°С. Оранжевый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. После перекристаллизации из уксусной кислоты пол>-чили 10.3 г (72%) продукта в виде желтого порошка с т. пл. 299-300°С.

Хлорангидрид 1-адамантанкарбоновой кислоты получен из 1-адаман-танкарбоновой кислоты и тионилхлорида, выход 83%, т. пл. 49-50°С.

3.3. Синтез 1/Г-азол-1-илметилфенолов

Синтез 4-(1Н-азол-1-илметил)фенолов (IIa-з).

Способ А. Эквимолярную смесь азола и 4-гидроксибензилового спирта нагревали при 150-160°С на металлической бане при энергичном перемешивании в течение 20-30 мин. Продукт реакции промывали холодным этиловым спиртом, а затем перекристаллизовывали из этанола или смеси этанол-ДМФА.

Способ Б. Гидрид натрия (1.80 г, 0.06 моль) в виде 80%-ной суспензии в парафине промывали гексаном, гексан удаляли, приливали 30 мл ДМФА, в полученную суспензию при перемешивании вносили порциями 0.05 моля азола. После прекращения выделения водорода при 5-10°С добавляли раствор 4-аце-токсибензилбромида (11.45 г, 0.05 моль) в 60 мл ДМФА в течение 15 мин. Смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем выливали в 100 мл воды, добавляли гидроксид натрия (4.0 г, 0.1 моль) и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор нейтрализовывали соляной кислотой. Выделившийся осадок отделяли и перекристаллизовали из этанола или смеси этанол-ДМФА.

По методу А были получены 4-(1Я-имидазол-1-илметил)- (На), 4-(2-ме-тил-1//-имидазол-1-илметил)- (Нб), 4-(4-фенил-1Я-имидазол-1-илметил)- (Пв), 4-(4,5-дифенил-1 Я-имидазол-1 -илметил)- (Пг), 4-( 1 Я-1,2,4-триазол-1 -илметил)-(Пд), 4-(1Я-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)- (Не), 4-(1Я-бензимидазол-Гил метил)- (Нж), 4-(2-метил-1Я-бензимидазол-1-илметил)фенолы (Из), а по способу Б - соединения Па,б,д,е,ж.

Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа полученных соединений представлены в таблице 3.1.

4-( 1//-Азол-1 -илметил)фенолы

Выход, % Тпл., "С Найдено, % Формула Вычислено, % способ А способ Б С Н N С H N

Па 63 42 208-210 (лит. 211 [110]) 68.70 5.81 16.19 C10H10N2O 68.95 5.79 16.08

116 55 49 193-194 69.89 6.48 14.97 CiiH12N20 70.19 6.43 14.88

Пв 81 — 251-252 76.79 5.70 11.32 Ci6H14N20 76.78 5.64 11.19

Пг 76 — 280-281 81.18 5.49 8.41 c22h18n2o 80.96 5.56 8.58

Ид 78 52 144-145 61.84 5.14 24.13 C9H9N3O 61.70 5.18 23.99

Не 69 50 168-170 69.11 4.97 18.73 c13h11n3o 69.32 4.92 18.65

Пж 72 45 236-237 (лит. 237 [110]) 75.07 5.37 12.41 C14H12N2O 74.98 5.39 12.49

Из 73 — 237-238 75.42 5.98 11.84 c,5h14n2o 75.61 5.92 11.76

Синтез 2-(1Н-азол-1-илметил)фенолов (IJIa-u).

Эквимолярную смесь азола и 2-гидроксибензилового спирта нагревали при 150-160°С на металлической бане при энергичном перемешивании в течение 15-20 мин. Продукт реакции промывали холодным этанолом и перекристаллизовали из подходящего растворителя.

Данным способом были получены 2-(1//-имидазол-1-илметил)- (Ilia), 2-(2-метил-1 //-имидазол-1 -илметил)- (III6), 2-(4-фенил-1 //-имидазол-1 -илметил)-(Шв), 2-(4,5-дифенил-1//-имидазол-1-илметил)- (Шг), 2-(1Я-1,2,4-триазол-1-илметил)- (Шд), 2-(1//-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)- (Ше), 2-(1//-бензимида-зол-1-илметил)- (Шж), 2-(2-метил-1//-бензимидазол-1-илметил)- (Шз) и 2-(4,6-динитро-Ш-бензимидазол-1 -илметил)фенолы (IНи).

Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа полученных соединений представлены в таблице 3.2.

2-( 1Н- Азол-1 -и лметил )фенолы

Выход, % тпл., °с* Найдено, % Формула Вычислено, % с н n с h n

III 68 161-162 (лит. 160-162.5 [115]) 68.77 5.78 16.19 c10h10n2o 68.95 5.79 16.08 шб 71 155-156 70.29 6.38 14.79 ci,h12n20 70.19 6.43 14.88

Шв 84 222-223 76.91 5.69 11.07 c,6h14n2o 76.78 5.64 11.19

Шг 85 231-232 80.92 5.50 8.67 c22h18n20 80.96 5.56 8.58

Шд 79 144-146 61.59 5.22 24.13 c9h9n3o 61.70 5.18 23.99

Ille 77 171-172 (лит. 168-170 [98]) 69.17 4.88 18.71 C13H11N3C) 69.32 4.92 18.65

Шж 69 235-236 75.12 5.45 12.37 c14h12n2o 74.98 5.39 12.49

Шз 66 236-237 75.51 5.87 11.85 c15h14n20 75.61 5.92 11.76

Ши 72 254-255 53.39 3.25 17.95 c14h10n4o5 53.51 3.21 17.83 Соединения Ша,д,е перекристаллизованы из этилацетата, Н1б,в,ж,з - из 95%-ного этанола, Шг,и - из смеси

95%-ный этанол-ДМСО.

3.4. Синтез 1Я-азол-1-илметилфенил-р-0-гликопиранозидов

Смешивали 1,2,3,4,6-пента-0-ацетил-|3-О-гликопиранозу (1.95 г, 5 ммоль) и 5 ммоль соответствующего фенола с 15 мл безводного хлористого метилена. При энергичном перемешивании на магнитной мешалке добавляли BF3Et20 (1.88 мл, 15 ммоль) и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывали, а фильтрат промывали несколько раз 5%-ным водным раствором NaHC03, затем водой, сушили Na2S04 и упаривали в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывали из 95%-ного этанола.

Данным способом были получены 4-(1//-имидазол-1-илметил)- (IVa), 4-(2-метил-1 Я-имидазол-1 -илметил)- (I V6), 4-( 1 Я-1,2,4-триазол-1 -илметил)-(IVb), 4-( 1Я-1,2,3-бензотриазол-1-илметил )фенил-2,3,4,б-О-тетраацетил-P-D-глюкопиранозиды (IVr), 2-(1 Я-имидазол-1-илметил)- (1Уд), 2-(1Я-бензимидазол-1 -илметил)- (IVe), 2-(1Я-1,2,4-триазол-1 -илметил)фенил-2,3,4,6-0-тетраацетил-Р-0-глюкопиранозиды(1У), 4-(1 Я-имидазол-1 -илметил)- (1Уз) и 4-( 1 Я-1,2,3-бензотриазол-1 -илметил )фенил-2,3,4,6-0тетраацетил-(3-0-галактопиранозиды (1Уи).

Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа полученных соединений (IVa-л) представлены в таблице 3.3. //-Азол-1-илметилфенил-2,3,4,6-(9-тетраацетил-Р-0-гликопиранозиды

Выход, % Тпл., °C Найдено, % Формула Вычислено, %

С H N С H N

IVa 67 163-164 57.01 5.65 5.62 C24H28N2O10 57.14 5.59 5.55

IV6 71 161-162 58.07 5.76 5.37 C25H3oN2Oio 57.91 5.83 5.40

IVb 62 147-148 54.82 5.33 8.21 C23H27N3Oio 54.65 5.38 8.31

IVr 78 165-166 58.04 5.21 7.67 C27H29N3O10 58.38 5.26 7.56

1Уд 75 153-154 60.44 5.38 5.19 c28H30n2o10 60.65 5.45 5.05

IVe 66 157-159 61.40 5.72 4.81 C29H32N2OIO 61.26 5.67 4.93

1Уж 52 151-152 57.23 5.49 5.42 C24H2gN2Oio 57.14 5.59 5.55

I Уз 66 216-217 60.37 5.46 5.18 C28H3ON2Oio 60.65 5.45 5.05

IVn 58 145-146 54.47 5.31 8.42 C23H27N3Oio 54.65 5.38 8.31

IVk 49 159-161 57.01 5.51 5.64 C24H28N2O10 57.14 5.59 5.55

IVji 61 162-163 58.22 5.23 7.69 c27h29n3o10 58.38 5.26 7.56

Дезацетилирование гликозидов

К 1 г 1Я-азол-1-илметилфенил-2,3,4,6-0-тетраацетил-Р-Б-гликопирано-зида в 10 мл сухого метанола при перемешивании при комнатной температуре прибавляли 3 мл 0.1 н. раствора метилата натрия в метаноле. Смесь выдерживали 12 ч, а затем перемешивали со смолой амберлит IR-120 (Н+) до нейтральной реакции раствора. Смолу отфильтровывали, раствор упаривали в вакууме, остаток перекристаллизовывали из воды.

Данным способом были получены 4-(1Я-имидазол-1-илметил)- (Va), 4-(2-метил-1Я-имидазол-1-илметил)- (V6), 4-(Ш-1,2,4-триазол-1-илметил)- (Vb), 4-(1Я-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)фенил-|3-В-глюкопиранозиды (Vr), 2-(1Я-имидазол-1-илметил)- (Уд), 2-(1Я-бензимидазол-1-илметил)- (Ve), 2-(1Я-1,2,4-триазол-1 -илметил)фенил-р-0-глюкопиранозиды(Уж), 4-( 1 Я-имидазол-1 -илме-тил)- (Уз) и 4-(1Я-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)феншт-р-0-галактопиранозиды (Уи).

Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа полученных соединений (Va-л) представлены в таблице 3.4.

9 4 т # ш

127

1. Mateju J., Cudlin J., Hovarkova N., Blumauerova M., Vanek Z. Microbial glucosidation of dihydroxyanthraqunones. General properties of the glucosidation system // Folia microbial. 1974. V. 19. N 4. P. 307-316.

2. Kieslich K., Vidic H.-J., Petzoldt K., Hoyer G.-A. Mikrobiologische Umwandlungen nichtsteroider Strukturen. VII. Mikrobielle Glucosidierung einer phenolischen Hydroxylgruppe // Chem. Ber. 1976. V. 109. N 6. S. 2259-2265.

3. Накамура С., Мива Т., Такэсита М. Синтез арил-(3-0-фруктофуранозида с помощью энзиматического трансгликозилирования. Косо кагаку симподзиуму, Sympos. Enzyme Chem. 1962. V. 16. P. 46-51.

4. Кочетков H. К., Бочков А. Ф., Дмитриев Б. А. Химия углеводов. М.: Химия. 1967. С. 397.

5. Michael A. On the Synthesis of Helicin and Phenolglucoside // Am. Chem. J. 1879. V. 1. P. 305.6j Fisher E., Raske K. // Chem. Ber. 1909. V. 42. S. 1465.

6. Zisis E., Glaudemans C. P. J. The anomers of p-nitrophenyl 2,3,5-tri-O-benzyl-D-arabinofuranoside // Carbohydr. Res. 1976. V. 50. N 2. P. 292-295.

7. Хиля В. П., Бабичев Ф. С., Пивоваренко В. Г., Огороднийчук А. С., Ковалев В. Н., Коваль А. П. Гликозиды 3-(2-пиридил)-7-оксихромонов и а-(2-пиридил)-2,4-диоксиацетофенона // Укр. хим. журнал. 1987. Т. 53. № 3. С. 315-319.

8. Хиля В. П., Пивоваренко В. Г., Бабичев Ф. С. Глюкозиды тиазольных аналогов изофлавонов // Укр. хим. журнал. 1986. Т. 52. № 2. С. 187-192.

9. Wagner G., Kiihmstedt Н. Uber die f3-d-Glucoside verchiedener p

10. Oxybenzoesaure- und Salicylsaureester und ihre Spaltbarkeit mit Mandel

11. Emulsin. // Pharmaz. Zentrajialle. 1956. V. 289/61. N 9-10. S. 488-502.i

12. Wagner G. Uber die Spaltbarkeit von m-Hydroxybenzoesaureester- und

13. Gentisinsaureester-(3-D-glucopyranosiden durch Mandel-Emulsin 11 Pharmaz. Zentralhalle. 1958. V. 97. N 8. S. 367-374.

14. Zemplen G., Farkas L., Bien A. Synthese des Ononins // Chem. Ber. 1944. V. 77. N 6/7. S. 452-457.

15. Farkas L., Varady J. Synthese des Daidzins und des Ononins // Chem. Ber. 1959. V. 92. N4. S. 819-821.

16. Horie Т., Tsukayama M., Nakayama M. The strukture and synthesis of sudachiin A, a new flavone glukoside from citrus sudachi // Bull. Chem. Soc. Jap. 1982. V. 55. N 9. P. 2928-2932.

17. Weitl F. L., Sovak M., Ohno M. Synthesis of apotential water-soluble radio graphic contrast medium, 2,4,6-triiodo-3-acetamido-5-N-methylcarboxamidophenyl P-D-glucopyranoside // J. Med. Chem. 1976. V. 19. N3. P. 353-356.

18. Zisis E., Glaudemans C. P. J. The anomers of p-nitrophenyl 2,3,5-tri-O-benzyl-D-arabinofuranoside // Carbohydr. Res. 1976. V. 50. N 2. P. 292-295.

19. Schwabe K., Tschiersch В., Redslob J., Friese J., Wohlrab W., Scheithauer S. Verfahren zur Herstellung von 5-Bromsalizyl-4,-chloranilid-0-Glykosiden // Пат. 222031, ГДР. Опубл. 8.05.85. РЖ Химия. 1986. 4037П.

20. Gervay J., Hadd M. J. Anionic Additions to Glycosyl Iodides: Highly Stereoselective Syntheses of fi C-, N-, and O-Glycosides. // J. Org. Chem. 1997. V. 62. P. 6961-6967.

21. Perold G. W., Rosenberg M. E. K., Howard A. S., Huddle P. A. Metabolites of Proteaceae. Part 9. Eximin (6-O-Benzoylarbutin) and the Synthesis of Aryl Glycoside Esters // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1979. P. 239-243.

22. Hansson С., Rosengren Е. Synthesis of 4-0-(/?-D-Glucopyranosiduronic Acid)-dopamine // Acta Chem. Scand. 1976. N 30. P. 871-875.

23. Brewster K., Harrison J. M., Inch T. D. Synthesis of Aryl (3-D-glucopyranosides and Aryl P-D-glucopyranosiduronic Acids // Tetrahedron Lett. 1979. N 52. P. 5051-5054.

24. Kleine H. P., Weinberg D. V., Kaufman R. J., Sidhu R. S. Phase-transfer-catalyzed synthesis of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-P-D-galactopyranosides // Carbohydr. Res. 1985. V. 142. P. 333.

25. Loganathan D., Triverdi G. K. Phase-transfer-catalyzed D-glucosylation: Synthesis of benzoylated aryl P-D-glucopyranosides and (3-D-glucopyranosyl-substituted cinnamates//Carbohydr. Res. 1987. V. 162. N 1. P. 117-125.

26. Halazy S., Berges V., Ehrhard A., Danzin C. // Bioorg. Chem. 1990. V. 18. P. 330.

27. Jensen K. J., Meldal M., Bock K. Glycosylation of Phenols: Preparation of 1,2-cis and 1,2-trans Glycosylated Tyrosine Derivatives to be used in Solid-phase Glycopeptide Synthesis // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1993. P. 2119-2129.г—

28. Roy R., Tropper F., Romanowska A., Letellier M., Cousineau L., Meunier S. J., Boratynski J. // Glycoconjugate Journal. 1991. V. 8. P. 75.

29. Vis E., Fletcher H. G. 1,5-Anhydro-P-D-ribofuranose and the "Monoacetone Anhydroriboses" of Levene and Stiller // J. Am. Chem. Soc. 1957. V. 79. N 5. P. 1182-1185.

30. Courtin-Duchateau M. C., Veyrieres A. Synthesis of 4-methylumbelliferyl 1,2-cw-glycosides // Carbohydr. Res. 1978. V. 65. N 1. P. 23-33.

31. Gervay J., Danishefsky S. J. A stereoselective route to 2-deoxy-p-glycosides //J. Org. Chem. 1991. V. 56. N 18. P. 5448-5451.

32. Dushin R. G., Danishefsky S. J. Stereospecific synthesis of aryl-(3-glucosides: an application to the synthesis of a prototype corresponding to the aryloxy carbohydrate domain of vancomycin // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. N9. P. 3471-3475.

33. Dushin R. G., Danishefsky S. J. Total Syntheses of KS-501, KS-502, and Their Enantiomers // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. P. 655-659.

34. Koeners H. J., de Kok A. J., Romers C., van Boom J. H. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1980. V. 99. P. 355.

35. Sharma S. K., Corrales G., Penades S. Single step stereoselective synthesis of unprotected 2,4-dinitrophenyl glycosides // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. N31. P. 5627-5630.

36. Sharma S. R., Corrales G., Penades S. Single Stereoselective Synthesis of Unprotected 2,4-Dinitrophenyl Glycosides // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36, N31, P. 5627-5630.

37. Briner K., Vasella A. // Helv. Chim. Acta. 1989. V. 72. P. 1371. <41. Vasella A. //Pure Appl. Chem. 1991. V. 63. P. 507.

38. Ficher E., Mechel L. // Chem. Ber. 1916. V. 62. S. 2813.V

39. Koenigs W., Knorr E. Ueber einige Derivative des trauben zuckers und der Galaktose /7 Chem. Ber. 1901. V. 34. N 3. S. 957-982.

40. Bhanumati S., Chabra S. C., Gupta S. R. Synthesis of 5,7,2'-trihydroxyisoflavone-7-0-(3-D-glukopyranosyde // Nat. Akad. Sci. Lett. 1979. V. 2. N 2. P. 53-54.

41. Farkas L., Kalman A., Wolfner A. The synthesis of isoflavone glykoside //

42. Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1976. V. 88. P. 433-434.

43. Davis B. G. Recent developments in oligosaccharide synthesis. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. P. 2137-2160.

44. Бочков А. Ф., Афанасьев В. А., Замков Г. E. Образование и расщепление гликозидных связей. М.: Наука. 1978. 180 с.

45. Возный Я. В., Каличева И. С., Галоян А. А., Гусина Н. Б. Удобный синтез флуорогенных гликозидов a-L-идуроновой кислоты // Биоорган, химия. 1989. Т. 15. № 10. С. 1411-1415.

46. Возный Я. В., Каличева И. С., Галоян А. А. Синтез 4-трифторметилум-беллиферилглюкозидов целлоолигосахаридов, удобных флуорогенных субстратов для целлюлаз // Биоорган, химия. 1987 Т. 13. № 12. С. 16591664.

47. Ballardie F. W., Capon В., Dearie W. М., Foster R. L. Neighbouring acetamido-group participation in reactions of derivatives of 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose // Carbohydr. Res. 1976. V. 49. P. 79-92.

48. The Amino Sugars. Vol. IA. Chemistry of amino sugars // Edited by Jeanloz R. W. New York and London. Academic Press. 1969. P. 91.

49. Ponticelli F., Trendafilova A., Valoti M., Saponara S., Sgaragli G. Synthesis and antiperoxidant activity of new phenolic (^-glycosides // Carbohydr. Res. 2001. N 330. P. 459-468.

50. Homna K., Hamada A. Studies on glycosylation. III. A novel, stereospecific synthesis of 1-O-acyl- and 1-aryl-P-D-glucopyranose tetracetates via the 1,2-butyl-orthoacetate // Chem. Pharm. Bull. 1976. V. 24. N 6. P. 1165-1168.

51. Mahling J.-A., Schmidt R. R. Aryl C-Glycosides from O-Glycosyltrichloroacetimidates and Phenol Derivatives with Trimethylsilyl

52. Trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) as the Catalyst // Synthesis. 1993. 325-328.

53. Inanaga J., Yokoyama Y., Hanamoto T. Catalytic O- and S-Glycosylation of 1 -Hydroxy Sugars // J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1993. P. 1090-1091.

54. Жданов Ю. А., Дорофеенко Г. H., Корольченко Г.А., Богданова Г. В. Практикум по химии углеводов М.: Росвузиздат. 1963. С. 60.

55. Jermyn М. A. The synthesis and properties of some glycosides // Austral. J. Chem. 1955. V. 8. N 3. P. 403-408.

56. Trevelyan W. E. Preparation of phenyl and p-nitrophenyl a-D-glucopyranosides for use in the assay of yeast maltase // Carbohydr. Res. 1966. N2. P. 418-420.

57. Weissmann В. Preparation of 2-Acetamido-2-deoxy-a-glycopyranosides // 1966. P. 2505-2509.

58. Bhat V. S., Sinha Bharati, Bose J. L. Phosphorus oxychloride-catalysed synthesis of glucosides // Indian J. Chem. 1987. B26. N 6. P. 514-516.

59. Ponticelli F., Trendafilova A., Valoti M., Saponara S., Sgaragli G. Synthesis and antiperoxidant activity of new phenolic O-glycosides // Carbohydr. Res. 2001. N 330. P. 459-468.

60. Jensen K. J. OGlycosylations under neutral or basic conditions // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. P. 2219-2233.65/. Новик E. P. // Ж. общ. химии 1986. Т. 56. № 1. С. 181-187.

61. Bruyne С. К., Vervoort A. Synthesis of substituted phenyl-(3-D-xylopyranosides//Nature. 1966. V. 211. N 5056. P. 1292-1293.

62. Kawaguchi K., Kashimura N. Preraration of p-nitrophenyl-D-mannopyranoside by the Helferich method and separation of some anomericp-nitrophenyl aldopyranoside acetates using thin-layer chromatography // Agr. And Biol. Chem. 1976. V. 40. N 1. P. 241-242.

63. Mabic S., Benezra C., Lepoittevin J. P. Direct synthesis of mono-glycosylated catechols from glycosylacetates or imidates using BF3.OEt2 as catalyst // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. P. 4531 -4534.

64. Ohlsson J., Magnusson G. Galabiosyl donors; efficient synthesis from 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-P-D-galactopyranose // Carbohydr. Res. 2000. N 329. P. 49-55.

65. Smits E., Engberts J. B. F. N., Kellogg R. M., Doren H. A. Reliable method for the synthesis of aryl (3-D-glucopyranosides, using boron trifluoride-diethyl ether as catalyst // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996. P. 28732877.

66. Степаненко Б. H. Химия и биохимия углеводов (моносахариды) М.: Высш. школа. 1977. С. 135-136.

67. Методы химии углеводов. / под ред. Кочеткова Н. К. М.:Мир. 1967. С. 512.

68. Харборн Дж. Введение в экологическую биохимию. М.: Мир. 1985. С. 40.

69. Sommer J., Schroeder С., Stockigt J. In vivo formation of vanillin glucoside. // Plant cell, Tissue and Organ Culture. 1997. V. 50. P. 119-123.

70. Barber J. Т., Sharma H. A., Ensley H. E., Polito M. A., Thomas D. A. Detoxification of Phenol by the Aquatic Angiosperm, Lemna gibba. // Chemosphere. 1995. V. 31. N 6. P. 3567-3574.

71. Райе Э. Аллелопатия. M.: Мир. 1978. С. 286.

72. Муравьева Д. А. Фармокогн^ия. М.: Медицина. 1978. С. 560.

73. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1984. Т.1. С. 475.

74. Рора L., Cluca С., Harles A., Mihaila V., Barbos I. Procedeu de obtinere a esculiner pure din Cortex Aesculus hyppocastanum // Патент № 87724, CPP. Опубл. 26.10.85. РЖ Химия. 1986. 220180П.

75. Батиров Э. X., Юлдашев М. П., Маликов В. М. Фенолгликозиды кумаринового ряда. // ХПС. 1990. № 5. С. 577-592

76. Kijima Н., Ide Т., Otsuka Н., Ogimi С., Hirata Е., Takushi A., Takeda Y. Water-soluble phenolic glycosides from leaves of Alangium premnifolium // Phytochemistry. 1997. V. 44. N 8. P. 1551-1557

77. Лазурьевский Г. В., Терентьева И. В., Шамшурин А. А. Практические работы по химии природных соединений М.: Высшая школа. 1966. С. 113-114.

78. Rosea М., Cucu V. Naphtalinglykoside in der Rinde von Rhamnus frangula //Planta med. 1975. V. 28. N2. P. 178-171.

79. Banks H. J., Cameron D. W., Crossley M. J. Chemistry of the coccoidea. IV. Polyhydroxyanthraquinones and their glucosides from Eriococcus coriaceus (hemiptera: insecta)//Aust. J. Chem. 1976. V. 29. N 10. P. 2231-2245.

80. Кочетков H. К., Торгов И. В., Ботвиник М. М. Химия природных соединений. М.: Издательство АН СССР. 1961. С. 94-96.

81. Otto R. Т., Holyer S., Bornscheuer U. Т., Pleiss J., Syltatk С., Schmid R. D. Substrate specificity of lipase В from Candida Antarctica in the synthesis of arylaliphatic glycolipids. // J. of Molecular Catalysis B: Enzymatic. 2000. V. 8. P. 201-211.

82. Досон P., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир. 1991. С. 308-310.

83. Briggs J. С., Haines А. Н. 4-(Arylamino)phenyl a-D-glucopyranosides as potential anti-HIV agents // Carbohydr. Res. 1996. V. 282. P. 293-298.

84. Shin J., Rho J.-R., Seo Y., Lee H.-S., Cho K. W., Kwon H. J., Sim C. J. Wondonins A and B, new bis(dihydroxystyryl)imidazoles from a two-sponge association//Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. P. 1965-1968.

85. Barrett I. C., Kerr M. A. The High-Pressure SNAr Reaction of N-p-Fluorobenzyl-2-chlorobenzimidazole with Amines; An Approach to Norastemizole and Analogues // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 24392442.

86. Грапов А. Ф. Новые инсектициды и акарициды // Успехи химии. 1999. Т. 68. № 8. С. 777.

87. Haddach A. A., Kelleman A., Deaton-Rewolinski М. V. An efficient method for the N-debenzylation of aromatic heterocycles. // Tetrahedron Lett. 2002. P. 399-402.

88. Katritzky A. R., Lan X., Lam J. N. o-(a-Benzotriazolylalkyl)phenols: Versatile Intermediates for the Synthesis of Substituted Phenols. // Chem. Ber. 1991. V. 124. P. 1809-1817.

89. Voelker Т., Ewell Т., Joo J., Edstrom E. D. O-Nitrobenzyl as a Photocleavable Nitogen Protecting Group for Indoles, Benzimidazole, and 6-Chlorouracil //Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 359-362.

90. Синтезы гетероциклических соединений. Вып. VIII. / Под ред.

91. Мнджояна А. Л. 1969. Ереван: Изд-во АН Армянской ССР. С. 20-22.

92. Weinstock J., Keenan R. M., Samanen J., Hempel J., Finkolstein J. A., Franz R. G., Galtanopoulos D. E., Girard G. R., Gleason J. G., Hill D. Т., Morgan Т. M., Pelshoft С. E., Alyar N., Brooks D. P., Fredrickson T. A., Ohlatein E.

93. H., Ruffolo R. R., Stack E. J., Sulpizio A. C., Weidey E. F., Edwards R. M. l-(Carboxybenzyl)imidazole-5-acrylic acids: potent and selective angiotensin II receptor antagonists//J. Med. Chem. 1991. V. 34. N 4. P. 1514-1517.

94. Пожарский А. Ф., Кузьменко В. В., Симонов А. М. оршо-Диметоксиэф-фект в реакции Чичибабина // ХГС. 1971. № 8. С. 1105-1111.

95. Очерки по химии азолов. Ростов н/Д: Изд. Рост, уни-та. 1965. 107 с.

96. Wolfgang Н. Spectral and structural assignments with various N-substituted1.2,4-triazoles: NOE difference spectroscopy as a powerful tool // Tetrahedron. 1991. Vol.47. N 29. P. 5471-5480.

97. Sobolov S. В., Sun J., Cooper B. F. Selective N-alkylation of Pyrrolopyrimidines and Indoles by "Transfer of Activation".// Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39. P. 5685-5688.

98. Осянин В. А., Пурыгин П. П., Белоусова 3. П., Красников П. Е. Синтез и гликозилирование 4-(1//-азол-1-илметил)фенолов. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология 2003. Т. 46. Вып. 1. С. 138-141.

99. Осянин В. А., Пурыгин П. П., Белоусова 3. П. Синтез и структура 4-(1 Н-азол-1-илметил)фенолов // Тез. докл. III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 2001. С. 112.

100. Киндзи И., Кэндзи А., Юкио К., Дэнъити М., Юкиеси А. Киссэй якухинкоге к. к., Оно якухин коге к. к. // Пат. 55-28927, Япония. Опубл. 29.02.80. РЖ Химия. 1980. 5093П.

101. Wakselman М., Robert J.-С., Decodts G., Vilkas M. Reaction de l'imidazole avec les alcohols hydroxybenzyliques et les halogenures hydroxy- et acetoxy-benzyliques. //Bull. Soc. Chim. France. 1973. № 3. S. 1179-1183.

102. Рабинович В. А., Хавин 3. Я. Краткий химический справочник. СПб.: Химия. 1994. С. 271.

103. Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Т. 8. М.: Химия. 1985. С. 437.

104. Bulger P. G., Cottrell I. F., Cowden С. J., Davies A. J., Dolling U-H. An investigation into the alkylation of 1,2,4-triazole // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 1297-1301.

105. Яворский А. Э. // ХГС. 1988. № 2. C. 198-202.

106. Ogata M.,. Matsumoto H., Kida S., Shimizu S. Reaction of N,N'-carbonyldiimidazole and N,N'-thionyldiimidazole with alcohols: an imidazole transfer reaction // Chem. and. Ind. 1980. N 2. P. 85-86.

107. Осянин В. А., Пурыгин П. П., Белоусова 3. П. Взаимодействие салицилового спирта с некоторыми азолами // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2003. Т. 46. Вып. 6. С. (Рег.№ 0307)

108. Осянин В. А., Пурыгин П. П., Белоусова 3. П. Синтез 1 Я-азол-1-илме-тилфенолов и их гликозилирование // Здравоохранение Башкортостана. 2002. № 2. С. 126.

109. Осянин В. А., Пурыгин П. П., Белоусова 3. П. Гликозилирование 2-(1Я-азол-1-илметил)фенолов // Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов, 2003. С. 96.

110. Ковалев И. П., Литвиненко В. И. Исследование флавоноидных гликозидов. I. Моногликозиды //ХПС. 1965. № 4. С. 233-241.

111. Figueiredo J. M., Camara C. de A., Amarante E. G., Miranda A. L. P., Santos F. M., Rodrigues C. R., Fraga С. A. M., Barreiro E. J. // Bioorg. Med. Chemistry. 2000. V. 8. P. 2243-2248.

112. Осянин В. А., Пурыгин П. П., Белоусова 3. П., Зарубин Ю. П. Синтез гидразида 2-(1//-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты и ряда бензо-илгидразонов на его основе // Вестник СамГУ. 2003. № 2 (28). С. 146150.

113. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Chemical Laboratory Practice. 2nd Edition. Springer-Verlag. 1989.

114. Aylward J. В., Norman R. О. C. Reactions of Lead Tetra-acetate. Part XVI. The Oxidation of Monoacylhydrazines // J. Chem. Soc. (C). 1968. P. 23992402.

115. Galic N., Peric В., Kojic-Prodic В., Cimerman Z. Structural and spectroscopic characteristics of aroylhydrazones derived from nicotinic acid hydrazide // J. of Molecular Structure. 2001. N 559. P. 187-194.

116. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Т. 4. М.: Химия. 1983. 728 с.

117. Хьюи Дж. Неорганическая химия. Строение вещества и реакционная способность М.: Химия. 1987. С. 181.

118. Stefane В., Kocevar М., Polanc S. Ceric (1У) Ammonium Nitrate In the Selective Conversion of Hydrazides to Esters // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 4429-4432.

119. Muller G. H., Waldmann H. The Phenyl Hydrazide asan Enzyme-labile Protecting Group Oxidative Cleavage with Mushroom Tyrosinase. // Tetrahedron Lett. 1999. У. 40. P. 3549-3552.

120. Ragnarsson U. Synthetic methodology for alkyl substituted hydrazines // Chem. Soc. Rev. 2001. V. 30. P. 205-213.

121. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Т. 9. М.: Химия. 1985. 800 с.

122. Singh S. P., Batra Н., Sharma Р. К. Iodobenzene Diacetate Mediated Synthesis of jV.W-Diacylhydrazines: a Convenient Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles // J. Chem. Research (S). 1997. P. 468-469.

123. Шкинева Т. К., Далингер И. Л., Молотов С. И., Шевелев С. А. Синтез пикрилзамещенных 1,3,4-оксадиазолов // Изв. АН. Серия хим. 2000. № 9. С. 1583-1585.

124. Brain С. Т., Paul J. М., Loong Y., Oakley P. J. Novel procedure for the synthesis of 1,3,4-oxadiazoles from 1,2-diacylhydrazines using polymer-supported Burgess reagent under microwave conditions // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 3275-3278.

125. Kilburn J. P., Lau J., Jones R. C. F. 1,3,4-Oxadiazoles formation; a novel solid support strategy // Tetrahedron Lett. 2001. У. 42. P. 2583-2586.

126. Freydank A., Janietz S., Schulz B. Synthesis and electrochemical behavior of amphiphilic 1,3,4-oxadiazole derivatives // Journal of Electroanalytical

127. Chemistry. 1998. N 456. P. 61-69.

128. Шевченко Jl. И., Грабенко А. Д., Пелькис П. С. Исследование N-заме-щенных гидразидов n-аминометилбензойной кислоты // Укр. хим. журнал. 1978. Т. 44. № 8. С. 840-844.

129. Цицика М. М., Хрипак С. М., Смоланка И. В. Синтез на основе гидра-зида-3-карбоксиметилмеркапто-4,5-дифенил-1,2,4-триазола // ХГС. 1975. № 11. С. 1564-156.

130. El-Wareth A., Sarhan А. О. On the Synthesis and Reactions of Indole-2-carboxylic Acid Hydrazide // Monatshefte fur Chemie. 2001. У. 132. P. 753763.

131. Келарев В. И., Караханов Р. А., Морозова Г. В., Капо-Щищи К., Куатбе-ков А. М., Поливин Ю. Н. Синтез беназолов, 1,3,4-оксадиазолов и j,3,4-тиадиазолов, содержащих /?-алкилтиоэтильные радикалы // ХГС. 1994. № 1. С. 115-118.

132. Келарев В. И., Швехгеймер Г. А. Синтез 1,3,4-оксадиазолов, содержащих индолильный радикал // ХГС. 1982. № 3. С. 343-347.

133. Андосова Г. В., Конюхов В. Н., Пушкарева 3. В., Хисамутдинов Г. X., Барыбин А. С., Ильенко В. И., Алферова О. Ф. Синтез диацилгидрази-нов и оксадиазолов на основе 3-фенил-5-метил-4-изоксазоилгидразида // Хим.-фарм. журнал. 1978. Т. 12. № 7. С. 63-66.

134. Коротких Н. И., Швайка О. П. Бензоилгидразоны а-(бензоилгидразино)-кетонов и яс-триазины // Укр. хим. журнал. 1978. Т. 44. № 3. С. 279-283.

135. Вацуро К. В., Мищенко Г. Л. Именные реакции в органической химии М.: Химия. 1976. С. 266-267.

136. Осянин В.А., Селезнева Е.С., Белоусова З.П., Зарина Л.Ф., Крель Н.Е., Пурыгин П.П. Синтез и анализ генотоксичности 4-(1//-имидазол-1 -илметил)- и 4-(1Я-1,2,4-триазол-1-илметил)фенолов // Хим.-фарм. журнал. 2003. Т. 37. № 9. С. 30-31.

137. Алмазов В.А., Афанасьев Б. Ф., Зарицкий А. Ю. Физиология лейкоцитов человека. Л.: Наука. 1979. 120 с.

138. Выгородская Я. И. Гематологические синдромы в клинической практике. Киев: Здоров'я. 1981. 276 с.

139. Гольдберг Е. Д. Справочник по гематологии. Томск. 1989. 369 с.

140. Лазарева Д. Н., Алехин Е. К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина. 1985. 183 с.

141. Пурыгин П. П., Кузьмина В. Е., Сергеева А. И. Синтез 1-цианобензими-дазола и оценка его биологической активности по реакциям белой крови // Хим.-фарм. журнал. 2000. № 2. С. 111-113.

142. Харкевич Д. А. Фармакология. М.: Медицина. 1987. 560 с.

143. Perrin D. D., Armarego W. L. F. Purification of laboratory chemicals. Third edition. 1988. Pergamon Press. Oxford. 391 p.

144. Пожарский А. Ф., Анисимова В. А., Цупак E. Б. Практические работы по химии гетероциклов. Ростов н/Д: Изд. Рост, уни-та. 1988. 157с.

145. Методы получения химических реактивов и препаратов. Вып. 14. М.: ИРЕА. 1966. С. 52-53.

146. Свойства органических соединений. Справочник / Под ред. Потехина А. А. Л.: Химия. 1984. 520 с.

147. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир. 1999. С.155.

148. Aldrich. Catalog Handbook of Fine Chemicals 1996-1997. Wisconsin.

149. Donnelly J. A., Kerr P. A., O'Boyle P. Reactions of ortho oxy-substituted benzyl and phenacyl bromides in dimethyl sulphoxide // Tetrahedron. 1973. V. 29. P. 3979-3983.

150. Васильева Н. В., Смолина Т. А., Тимофеева В. К., Куплетская Н. Б., Птицына О. А. Органический синтез. М.: Просвещение. 1986. С. 140141.

151. Kollmar М., Parlitz R., Oevers S. R., Helmchen G. Organic Syntheses. V. 79. P. 196-204.

152. Жунгиету Г. И., Рехтер М. А. Изатин и его производные. Кишинев.: Штнинца. 1977. С. 18.

153. Генетические оценки состояния окружающей среды. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ. ВОЗ, Женева. М.: Медицина. 1989. 131 с.

154. Гостимский С.А., Дьякова М.И., Ивановская Е.В., Монахова М.А. Практикум по цитогенетике. М.: МГУ. 1974.

155. Справочник по лабораторным методам исследования / Под ред. Коста Е. А. М.: Медицина. 1975. 383 с.

156. Монцевичюте-Эрингене Е. В. Упрощенные математикостатистические методы в медицинской исследовательской работе // Патофизиология и экспер. терап. 1964. № 4. С. 71-78.