Твердофазная экстракция дипразина ионообменниками и идентификация его ионных форм в водных растворах

Меркулова, Юлия Дмитриевна

Твердофазная экстракция дипразина ионообменниками и идентификация его ионных форм в водных растворах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.02 ВАК РФ

Меркулова, Юлия Дмитриевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.02 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Твердофазная экстракция дипразина ионообменниками и идентификация его ионных форм в водных растворах»

Автореферат диссертации на тему "Твердофазная экстракция дипразина ионообменниками и идентификация его ионных форм в водных растворах"

Меркулова Юлия Дмитриевна

ТВЕРДОФАЗНАЯ ЭКСТРАКЦИЯ ДИПРАЗИНА ИОНООБМЕННИКАМИ И ИДЕНТИФИКАЦИЯ ЕГО ИОННЫХ ФОРМ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ

Специальность 02.00.02 - аналитическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 7 мдр 2011

Воронеж-2011

4840982

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежском государственном университете»

Научный руководитель: доктор химических наук

Бутырская Елена Васильевна

Официальные оппоненты: -доктор химических наук, профессор

Ермолаева Т.Н.

доктор химических наук, профессор Котов В.В.

Ведущая организация: ГОУ ВПО Казанский государственный технологический университет

Защита состоится 18 марта 2011 г. в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д.212.038.19 по химическим наукам при Воронежском государственном университете по адресу: 394006 Воронеж, Университетская площадь, 1, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета.

Автореферат разослан «] 7» февраля 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук I Крысин М.Ю.

Актуальность темы. Одной из важнейших задач аналитической химии является контроль подлинности лекарственных препаратов, идентификация и количественное определение сильнодействующих и токсических веществ в биологических объектах и сточных водах их производств. Производные фенотиазина (дипразин, аминазин, тизерцин) - сильнейшие психотропные препараты, являющиеся объектами судебно-медицинских исследований, и часто находящиеся в анализируемых образцах в следовых количествах. Перспективным методом извлечения и концентрирования сильнодействующих веществ из водных растворов и биологических жидкостей является твердофазная экстракция (ТФЭ). Поэтому актуальным является поиск эффективных сорбентов, в качестве которых могут быть использованы ио-нообменники, широко применяемые для извлечения органических веществ из растворов. Разработанные и представленные в литературе методики ТФЭ и определения производных фенотиазина спектральными методами дают возможность определить концентрацию препарата, но не позволяют определить содержание отдельных форм. Однако для выбора оптимальных условий проведения анализа, а также корректной интерпретации его результатов необходимо предварительное изучение влияния рН на спектральные и экстракционные характеристики исследуемых объектов. В связи с этим актуальной задачей аналитической химии является исследование закономерностей изменения инфракрасных спектров водных растворов производных фенотиазина в зависимости от кислотности среды и влияние последней на степень извлечения дипразина используемыми сорбентами. Производные фенотиазина - широко распространенные аналитические реагенты, применение которых основано на их окислительно-восстановительных и кислотно-основных свойствах. В связи с этим актуальным является выявление путей прогнозирования кислотно-основных свойств данных препаратов.

В последние годы для интерпретации спектров веществ, изучения их структуры и свойств, а также для установления возможных механизмов сорбции в качестве метода исследования все чаще используется компьютерное моделирование, позволяющее облегчить выбор правильного направления эксперимента и его объяснение.

Цель работы. Исследование влияния кислотности среды и типа сорбента на степень извлечения дипразина ионообменниками различного типа и использование квантово-химических расчетов для прогнозирования эффективности сорбции и идентификации форм дипразина в водных растворах.

В связи с поставленной целью решались следующие задачи: 1. Экспериментальное исследование степени извлечения дипразина из водных растворов ионообменниками различной природы при различных значениях рН. V,

2. Квантово-химическое моделирование фрагментов дипразин - ионообмен-ник для формирования представлений о типах взаимодействий, реализующихся в системе сорбент-сорбат, и влиянии типа сорбента на степень извлечения дипразина.

3. Структурно-групповой анализ производных фенотиазина (аминазина, дипразина, тизерцина) методом компьютерного моделирования для различных значений кислотности среды.

4. Квантово-химический расчет изменения стандартной энергии Гиббса реакции протонирования фенотиазинов и алифатических аминов в газовой фазе для исследования корреляции данных величин с константами кислотности в водном растворе.

Научная новизна. Исследована сорбция дипразина на сорбентах различной природы, показано, что для извлечения дипразина из водных растворов сульфокатионообменники более эффективен по сравнению с амино-карбоксильными полиамфолитами. Показано, что степень извлечения дипразина на сульфокатионообменнике не зависит от кислотности среды, а на полиамфолите имеет место зависимость величины емкости по дипразину от рН раствора.

Выполнен квантово-химический расчет систем «сорбент-сорбат», на основе которого показано, что энергия сорбции дипразина на сульфокатионообменнике значительно выше таковой на полиамфолите, что объясняет различие в эффективности данных сорбентов для задач твердофазной экстракции дипразина ионообменниками.

На основе структурно-группового анализа молекулярной и ионных форм производных фенотиазинового ряда, выполненного с применением методов квантовой химии, выявлены закономерности в изменении ИК спектров при переходе от одной формы к другой, что позволяет идентифицировать ионные формы исследованных веществ в водном растворе. Найденные закономерности объяснены перераспределением электронной плотности в системе при присоединении протонов.

Исследованы спектральные, структурные и электрические характеристики молекулярной и ионных форм дипразина в гидратированных и негид-ратированных системах.

Предложен способ прогнозирования констант кислотности аминов и фенотиазинов в водных растворах на основе квантово-химического расчета их основности в газовой фазе.

Работа выполнена при поддержке ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" на 2009 - 2013 годы, ГК № П846 от 25.05.2010.

быть использованы при разработке конкретных методик определения, разделения и концентрирования дипразина и других лекарственных веществ ряда фенотиазина из растворов и биологических жидкостей. Выявление эффективного сорбента для извлечения дипразина из водных растворов позволит усовершенствовать метод твердофазной экстракции, широко и эффективно используемый в практике судебной медицины и при решении ряда аналитических задач.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на «International Congress on Analytical Sciences ICAS-2006», Moscow, 2006; II Всероссийской научной конференции с международным участием «Сорбенты как фактор качества жизни и здоровья», Белгород, 2006;. X Международной конференции «Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии», Москва, 2006; III, IV Всероссийской конференции «Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах», Воронеж 2006, 2008.

Публикация результатов. Основное содержание диссертации опубликовано в 12 научных работах, в том числе в 5 статьях, 7 сборниках трудов, материалах конференций и тезисах докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы (135 наименований). Материалы диссертации изложены на 106 страницах текста, включая 11 таблиц, 24 рисунка.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Экспериментально показано, что сульфокатионообменники более эффективны для извлечения и концентрирования дипразина из водных растворов, чем полиамфолиты, что подтверждается квантово-химическим расчетом.

2. Степень извлечения дипразина не зависит от pH внешнего раствора для сульфокатионообменника и зависит для аминокарбоксильного полиамфолита, что обусловлено различием в механизме взаимодействия сорбент-сорбат для данных ионообменников.

3. Методами квантовой химии установлено, что различия в ИК спектрах дипразина при изменении кислотности среды позволяют идентифицировать его ионную форму в водных растворах.

4. Корреляционная зависимость показателя кислотности рКа фенотиа-зинов и алифатических аминов в растворе от их основности в газовой фазе, рассчитанной методами квантовой химии, дает возможность прогнозировать кислотно-основные свойства соединений данного ряда.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во Введении диссертации обоснована актуальность темы исследования, отражены научная новизна и практическая значимость.

В первой главе проведен анализ литературных данных по свойствам, методам определения, способам выделения и концентрирования дипразина (прометазина гидрохлорида) и других производных фенотиазина из растворов, охарактеризованы методы квантовой химии и возможности программы Gaussian 03 для расчета структуры и свойств атомно-молекулярных систем.

Глава 2. Объекты и методы исследования. Во второй главе описаны характеристики применяемых в работе материалов и методы их исследования. В качестве сорбентов использовались сильнокислотные сульфока-тионообменники К-1 (волокно, Н-форма) и MN-500 (гранульный, Н-форма) и аминокарбоксильные полиамфолиты АНКБ-2 (гранульный, Н-ОН форма), К-3 (волокно, HCl-форма), К-5 (волокно, НС1-форма) - ионообменные смолы, сочетающие в своей структуре слабокислотные карбоксильные и низкоосновные азотсодержащие группировки.

В качестве объектов исследования были выбраны лекарственные вещества фенотиазинового ряда, активно используемые в медицинской практике: дипразин (прометазина гидрохлорид), аминазин (хлорпромазина гидрохлорид), тизерцин (левомепромазин).

Извлечение дипразина ионообменниками из водных растворов проводили в статических условиях. Концентрацию дипразина в растворе определяли спектрофотометрически.

Структурно-групповой анализ ионных форм дипразина, аминазина, тизерцина; компьютерное моделирование сорбции дипразина репрезентативными фрагментами сорбентов проводили с использованием программы Gaussian03 методом Хартри-Фока в базисе 6-31G(d,p). Учет растворителя (воды) осуществлялся в рамках дискретной модели (добавление в систему до 15 молекул воды) и смешанной модели (3 молекулы воды первой сферы явно и метод РСМ - модель поляризационного континуума). Согласно модели РСМ растворитель рассматривается как континуум с диэлектрической проницаемостью е. Фрагмент растворенного вещества помещается в полость, поверхность которой задается набором сфер, центры которых находятся на атомах молекулы растворенного вещества, а радиусы определяются атомными радиусами Ван-дер-Ваальса. Наличие растворителя учитывается введением в уравнения Хартри-Фока оператора взаимодействия соль-вата со средой.

В третьей главе представлены результаты исследования сорбции дипразина ионообменниками различной природы, экспериментально изучено влияние рН внешнего раствора и типа сорбента на степень извлечения дипразина из водных растворов, проведена квантово-химическая интерпретация эффективности извлечения дипразина сульфокатионообменником и аминокарбоксильным полиамфолитом. Кинетические кривые сорбции дипразина (для значения рН = 1.85 и концентрации 0.87 ммоль/л) исследуемы-

ми ионообменниками представлены на рис.1. Степень извлечения дипрази-на и время достижения равновесия для данного значения рН - в табл. 1. Результаты эксперимента показали, что наибольшим сродством к дипразину среди исследуемых сорбентов обладают ионообменники К-1, МЫ-500 и АНКБ-2. При этом максимальная степень извлечения дипразина достигается при использовании сульфокатионообменников (К-1 и М1Ч-500). Однако для К-1 время достижения равновесия составляет 1 час, а для МЫ-500 — 6 часов.

- ММ-500

-АНКБ-2

-К-3

К-5

1,4

О 2 4 6 8 10 12

Рис. 1. Кинетические кривые сорбции дипразина

Таблица 1

Время Степень

Сорбент достижения извлечения

равновесия; ^ ч ¥,%

К-5 3 5.9

К-3 1 27.5

АНКБ-2 1 40.3

МЫ-500 6 72.2

К-1 1 96.1

Поэтому дальнейшее изучение эффективности сорбента для извлечения дипразина из водных растворов проведено для сульфокатионообмен-ника К-1 и полиамфолита АНКБ-2. Для данных сорбентов были рассчитаны коэффициенты распределения, коэффициенты концентрирования и исследована зависимость сорбции от рН внешнего раствора. Коэффициенты распределения (Кр) и концентрирования (Кк) составили:

Кр (К-1) =367; Кр (АНКБ-2) =32; Кк (К-1)=12; Кк (АНКБ-2)=] 8.

Зависимость сорбционной емкости от рН раствора представлена на рис.2. Эксперимент показал, что количество сорбированного дипразина на

сульфокатионообменнике не зависит от рН раствора, из которого проводится извлечение вещества (рис.2а).

очо2, ммоль'г 10,0

9,0

8,0

7,0

■ К-1

' рн

0*10=, ммоль/г 6,0

5,0

4,0

3,0

• АНКБ-2

5 7 9

рН

Рис.2. Зависимость количества сорбированного дипразина на К-1 (а) и АНКБ-2 (б) отрНраствора

Это может быть объяснено неизменностью формы дипразина в фазе сорбента при изменении кислотности внешнего раствора. Действительно, доминирующая форма дипразина в растворе определяется кислотностью внешнего раствора, а в фазе сорбента - кислотностью фазы ионообменника. Ее оценка может быть проведена на основе следующих рассуждений. Излечение препарата производится сульфокатионообменником в Н форме. Дип-разин в фазе сульфокатионообменника закрепляется по ионообменному механизму. При этом вследствие низкой концентрации дипразина в растворе очень малый процент катионов водорода ионообменной смолы замещается катионами дипразина. Поэтому среда в фазе сульфокатионообменника при сорбции дипразина остается сильнокислой. В водных растворах дипразин в зависимости от кислотности среды может существовать в трех формах: форме свободного основания (молекулярной), форме одно- и двухзарядного катиона (рК]=4.0; рК2=9.1)(трис.З).

офэ4-сс;:о==о:ро

„/ + 1 ) ^сн3

СН,-СН-N ^ СН,-СН-СН2-СН-N

| | ^СН3 | |^СН3 | ^СН,

СН3 н сн3 н сн3

Рис.3. Равновесные формы дипразина в водном растворе (ОН?* - двухзарядный катион; ОН^- однозарядный катион; £) —молекула)

Вследствие сильнокислой среды в фазе сульфокатионита дипразин в данном сорбенте существует в форме двухзарядного катиона. Если форма дипразина во внешнем растворе отличается от указанной, то в фазе сорбента происходит перезарядка дипразина. Таким образом, форма дипразина в сорбенте при изменении рН внешнего раствора остается неизменной, поэтому можно говорить об отсутствии влияния кислотности раствора на механизм взаимодействия сорбент-сорбат и существенного изменения сорб-ционной емкости сульфокатионообменника по дипразину при варьировании кислотности среды.

Для полиамфолита АНКБ-2 количество сорбированного дипразина зависит от рН раствора (рис.2б). Для АНКБ-2 характерно многообразие форм его существования (рис.4).

Рис.4. Формы существования полиамфолита АНКБ-2 в зависимости от кислотности среды

При этом то или иное значение рН обуславливает наличие нескольких форм ионообменника, находящихся в равновесии. Варьирование кислотности среды ведет к изменению доминирующей формы сорбента и, как следствие, различному количеству сорбированного дипразина. Кроме того, известно, что для полиамфолитов ионный обмен в кислых средах на карбоксильных группах не имеет места. Поэтому в этом случае дипразин закрепляется в фазе сорбента посредством необменной сорбции в виде молекулярной формы. В нейтральной и щелочной средах связывание дипразина с сорбентом возможно за счет ионного обмена. Таким образом, в данном случае, при изменении кислотности среды меняется и форма сорбента и механизм закрепления сорбата, что приводит к зависимости степени извлечения от рН раствора.

Для объяснения установленной экспериментально большей эффективности сульфокатионообменника при извлечении дипразина из водных растворов по сравнению с полиамфолитом (табл.1), проведен квантово-

химический расчет системы сорбент-сорбат (рис.5). Была рассчитана энергия сорбции дипразина ионообменником, представляющая собой понижение полной энергии системы в результате сорбции. Для сульфокатионооб-менника эта энергия составила 1363,95 кДж/моль, а для полиамфолита АНКБ-2 (36,8 кДж/моль - форма 1; 76,1 кДж/моль - форма 2). Таким образом, в случае использования сильнокислотного катионообменника для извлечения дипразина из водных растворов, последний прочнее удерживается фазой сорбента, чем в случае полиамфолита.

Рис.5. Фрагменты оптимзированных структур «сулъфо-катионообменник - двухзарядный катион дипразина» (а) и «аминокарбок-сильный полиамфолит - молекула дипразина» (б) с 6 молекулами воды

Следовательно, сульфокатионообменник обладает большим сродством к дипразину и имеет большую сорбционную емкость, чем полиамфолит. Поэтому сульфокатионообменник более эффективен для целей концентрирования дипразина из биологических жидкостей и сточных вод при пробо-подготовке указанных образцов к анализу.

В четвертой главе представлены результаты квантово-химического расчета ИК спектров ионных форм дипразина, аминазина и тизерцина, гидратации дипразина и кислотно-основных свойств фенотиази-нов и алифатических аминов.

Структурно-групповой анализ дипразина. Для разработки методик определения возможных форм дипразина методом ИК спектроскопии необходимо предварительное изучение спектров исследуемых объектов при различных значениях pH. Для этой цели с использованием программы Gaussian03 методом Хартри-Фока в базисе 6-31 G(d,p) проведена оптимизация геометрии и рассчитаны ИК спектры исследуемых форм дипразина, аминазина, тизерцина. Частоты ИК спектров наиболее интенсивных полос поглощения дипразина представлены в табл. 2. Отнесение полос в спектрах проводилось с помощью программы Gauss View 3.07, позволяющей выявить форму колебаний молекулы, соответствующую определенной частоте. Рас-

считанные частоты колебаний хорошо согласуются с литературными данными для алифатических и ароматических систем. В ряду молекулярная форма дипразина - форма однозарядного катиона - форма двухзарядного катиона обнаружены следующие особенности (табл.2) : 1. Характеристическая полоса деформационных С-Н дипразина вблизи 750 см" испытывает гипсохромное смещение, а полуширина полосы в спектре двухзарядного катиона значительно увеличивается. 2. Интенсивность характеристических полос в области 1200-1300 см"'существенно уменьшается, эти полосы отсутствуют в спектре дикатиона. 3. В спектре одно- и двухзарядного катиона дипразина появляются полосы в области 1200-1350 см"1, отсутствующие для молекулярной формы. 4. Полосы в ИК спектре двухзарядного катиона дипразина значительно шире соответствующих полос молекулярной формы и формы однозарядного катиона. 5. В спектрах одно- и двухзарядного катионов дипразина появляется интенсивное поглощение в области >3500см"', обусловленное валентными колебаниями N-H-связи.

На основе проведенного анализа ИК спектров можно сделать вывод, что полосы 758 , 1259, 1287 см"', используемые в литературе' для идентификации дипразина соответствуют форме свободного основания. Изменения в ИК спектрах исследуемых систем обусловлены перераспределением электронной плотности при присоединении протона, о чем можно судить по значениям зарядов на атомах и дипольных моментов исследуемых систем (ц=2,4; 8,8; 7,8 D - для молекулы, одно- и двухзарядного катиона соответственно).

Анализ табл.2 позволяет сделать вывод, что при гидратации исследуемых форм дипразина частоты колебаний С-Н, C-N связей, фенотиази-нового кольца и скелетные колебания бензольных колец существенно не изменяются (не более, чем на 10 см"1), что объясняется их принадлежностью к гидрофобной части дипразина. Существенный сдвиг характерен лишь для частот N-H колебаний в спектрах одно- и двухзарядного катиона, атомы водорода которых участвует в образовании водородной связи с молекулами воды при гидратации.

Аналогичный анализ выполнен для таких представителей фенотиа-зинового ряда, как аминазин и тизерцин. Установлено, что скелетные колебания кольца и V c-N колебания мало зависят от формы (молекулярная или ионная) вещества, но существенно различны для аминазина и тизерцина. В этой связи данные полосы можно использовать для дифференциации аминазина и тизерцина, но нельзя использовать для выявления формы указанных соединений.

1 Еремин С. К. Анализ наркотических средств: рук-во по химико-токсикологическому анализу наркотических и др. одурманивающих веществ / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. - М.: Мысль, 1993. - 246 с.

Таблица 2

Характеристические частоты полос поглощения в ИК спектрах

гидратированных и негидратированных форм дипразина_

Отнесение

Частота, см" полос

Форма Гидратиро- Гидратиро-

дипразина Негидратиро- ванная ванная

ванная двумя молекулами воды двумя молекулами воды + РСМ

d 766,781 768,787 758,779 Неплоские

dh+ 765,782 766,789 754, 779 деформац.

dh22+ 755,786 770,794 753,784 С-Н- колебания фенотиази-но-вого кольца

d 1204,1298 1204, 1289 1200, 1286 Валентные

dh+ 1155 1155 1153 колебания связи С-Ы в

dh22+ 1141,1221 малоинтенс. 1146,1231 малоинтенс. 1143,1229 малоинтенс. амино-пропиль-ном радикале

d 1251,1299,1322 1237, 1324 1233,1325 Валентные

dh+ 1255,1261,1333 1248,1262, 1247,1264, колебания

1324 1322 связи С-Ы в

dh22+ малоинтенс. малоинтенс малоинтенс фенотиази-новом кольце

d 1466,1494,1599, 1480, 1493, 1469, 1484,

1601,1619 1600, 1604, 1596, 1599, Колебания

1619 1613 фенотиази-

dh+ 1467,1591, 1477,1600, 1467,1596, нового

1601,1614 1604, 1617 1600,1611 кольца

dh22+ 1442, 1584,1594, 1442,1591, 1448,1589,

1619 1600,1615 1599, 1611

d — — — Валентные

dh+ 3211 3230 колебания

DH2z+ 3313,3332 3147,3176 3124,3158 Ы-Н-связи

Поскольку дипразин в фазе сорбента закрепляется посредством водородной связи и электростатических взаимодействий, была исследована способность электроотрицательных центров дипразина к образованию Н-связи и рассчитаны заряды на атомах гидратированной системы. Дипразин имеет в своей структуре 3 электроотрицательных центра - атом серы, атом азота фенотиазинового кольца и атом азота аминопропилыюго радикала. В результате расчета установлено, что для ионных форм дипразина не образуется водородная связь по атому серы фенотиазинового кольца, что объясняется положительным зарядом на атоме серы.

Для всех форм дипразина характерно образование слабой связи С-Н—О с ближайшими к атому серы С-Н группами боковых колец фено-тиазина, с длиной водородного мостика 3.3-3.6 А. Это объясняется повышением электронной плотности на атомах углерода данных С-Н групп вследствие оттягивания ими электронной плотности от атома серы, поскольку электроотрицательность данных атомов углерода больше электроотрицательности атома серы. Прочные водородные связи образуются между протонированными атомами азота и молекулами воды. В двухзарядном катионе наиболее сильной является водородная связь между N — Н группой радикала дипразина и молекулой воды (г м-Н...о = 2.88 А), связь между И-Н группой кольца и молекулой воды более слабая (г ^н...о= 2.91А). В катионе дипразина сильную водородную связь с молекулами воды образует только И-Н группа радикала, Н-связь между атомом азота кольца и молекулой воды отсутствует, что объясняется стерическими затруднениями. Это позволяет предположить, что в связывание сорбата с сорбентом посредством водородной связи наибольший вклад будет вносить именно атом азота амино-пропильного радикала.

При протонировании и гидратации всех форм дипразина в их структуре происходит перераспределение электронной плотности, особенности которого могут быть объяснены с точки зрения электронных эффектов в молекулах органических соединений. Фенотиазиновое кольцо представляет собой сопряженную систему, в то время как аминопропильный радикал -система только с а-связями. Поэтому при протонировании и гидратации фенотиазинового кольца изменение электронной плотности происходит на всех его атомах, а при протонировании и гидратации атома азота радикала -только на атоме азота, что подтверждается значениями зарядов на атомах по Малликену. Расчет показал, что перераспределение электронной плотности в формах дипразина при протонировании более существенно, чем при гидратации.

Корреляционная зависимость рКа фенотиазинов и алифатических аминов от их основности. Методы квантовой химии позволяют более точно рассчитывать характеристики газовой фазы. В работе исследована возможность прогнозирования кислотно-основных характеристик производных

фенотиазина в растворах на основе данных расчета в газовой фазе. Для этого исследовано наличие корреляций между основностью фенотиазинов в газовой фазе и их константами кислотности рКа в растворе. Константы кислотности Ка связаны с изменением энергии Гиббса системы ЛС° реакции отдачи протона (1) соотношением (2)

(1)

рКа=АС/ 2,ЗЯТ (2) где рКа- показатель константы кислотности.

Наличие сольватационных эффектов и погрешность, присутствующая в квантово-химических вычислениях, не позволяет произвести количественный расчет величин рКа в растворе. Однако, в соответствии с (2), в предположении, что среда одинаково действует на все вещества, участвующими реакции (1), можно ожидать наличие линейной корреляции между основностью АС в газовой фазе и величинами рКа в растворе. Рассчитаны изменения энергии Гиббса АС" при протонировании в газовой фазе следующих фенотиазинов: дипразин, тизерцин; и аминов: метил-, этил-, триме-тиламин. Последние представляют собой структурные элементы алифатической части производных фенотиазина. На рис.6 представлена корреляционная зависимость между экспериментальными константами кислотности рКа данных веществ в водном растворе и ДС реакции отрыва протона в газовой фазе, рассчитанными методами квантовой химии. рКа

у = -0.0159Х + 25,36в

11,5 11,0 10,5 10,0 -9,5 -9,0 -8,5

0,9278

1- метиламин; 2 - этиламин;

3-триметиламин;

А -тизерцин; 5- дипразин

-АС, кДж/моль

910

1030

940 970 1000

Рис.6. Корреляционная зависимость рКа аминов и фенотиазинов

от величины Ай° реакции отрыва протона в газовой фазе Из рис.6 видно, что между основностью в газовой фазе и величинами рКа в растворе фенотиазинов и алифатических аминов существует линейная корреляция, что позволяет прогнозировать константы их кислотности и основности, рассчитав АС в газовой фазе.

Выводы

1. Экспериментально установлено и подтверждено квантово-химическим расчетом, что сульфокатионообменник обладает большим сродством к дип-разину, чем аминокарбоксильный полиамфолит и более эффективен для целей извлечения данного лекарственного вещества из водных растворов при пробоподготовке образцов к анализу.

2. Установлена независимость сорбционной емкости дипразина на сульфо-катионообменнике К-1 от рН раствора, являющаяся следствием закрепления дипразина в фазе сорбента в форме двухзарядного катиона при различных значениях рН. Зависимость степени извлечения дипразина полиамфо-литом АНКБ-2 от рН раствора объясняется изменением доминирующей формы сорбента при варьировании кислотности среды.

3. Показано, что значения частот 758 ,1259, 1287см"1, используемые в литературе для идентификации дипразина, соответствуют форме свободного основания. Выявлены закономерности изменения этих частот при изменении рН среды, позволяющие идентифицировать форму дипразина в водном растворе.

4. Установлено существование линейной корреляции между рКа фенотиа-зинов и алифатических аминов в водном растворе и изменением энергии Гиббса в реакции их протонирования в газовой фазе AG°, рассчитанной квантово-химически.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Меркулова Ю.Д. Неэмпирический расчет структурных, электрических и спектральных характеристик дипразина / Ю.Д. Меркулова, Е.В. Бутырская, В.Ф. Селеменев // Журнал общей химии. - 2009. - Т. 79, вып. 7. -С. 1162- 1167.

2. Меркулова Ю.Д. Компьютерное моделирование ИК спектров различных форм дипразина / Ю.Д. Меркулова, Е.В. Бутырская, В.Ф. Селеменев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - Т. 51, вып. 11. - С. 95-98.

3. Стоянова О.Ф. Исследование сорбции дипразина на неионогенных и ио-нонгенных полимерах / О.Ф. Стоянова, И.В. Шкутина, Ю.Д. Меркулова // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2008. - Т. 8, вып. 4. -С. 620-625.

4. Меркулова Ю.Д. Моделирование реакционной способности дипразина к образованию водородной связи с функциональными группами ионооб-менников / Ю.Д. Меркулова, Е.В. Бутырская // Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах ФА-ГРАН-2008 : материалы. IV Всерос конф. - Воронеж, 2008. - Т. 2. - С. 816-818.

5. Интерпретация батохромного и гипсохромного сдвига колебательных частот катионообменника / Е.В. Бутырская, В.А. Шапошник, A.M. Бу-

тырский, Ю.Д. Меркулова, А.Г. Рожкова, С.И Карпов // Журнал аналитической химии. - 2007. - Т. 62, № 10. - С. 1034 - 1039.

6. Компьютерное моделирование сорбции дипразина полиамфолитом АНКБ-2 и сульфокатионообменником / Ю.Д. Меркулова, Е.В. Бутырская, О.Ф. Стоянова, И.В. Шкутина, В.Ф. Селеменев // Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии : X Международ, конф., 24-28 апр. 2006 г., Москва-Клязьма : тез. - М., 2006. - С. 179.

7. Non-standard structural-group analysis of ion exchanger / E.V Butirskaya V.A. Shaposhnik, Yu.D. Merkulova, A.G. Rozhkova // International Congress of Analitucal Sciences, ICAS-2006, Moscow, 2006. - V 2. - p. 504.

8. Компьютерное моделирование механизма сорбции дипразина полиэлектролитами с различным типом функциональных групп / Ю.Д. Меркулова, Е.В. Бутырская, О.Ф. Стоянова, И.В. Шкутина, В.Ф. Селеменев // Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах ФАГРАН-2006 : III Всерос конф., Воронеж, 8-14 окт., 2006 г.: материалы конф. - Воронеж, 2006. - Т. 2. - С. 852 - 854.

9. Сорбционное концентрирование дипразина на полимерных сорбентах / Ю.Д. Меркулова, И.В. Шкутина, О.Ф. Стоянова, В.Ф. Селеменев, Е.В. Бутырская // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : сб. науч. тр. - Пятигорск, 2006. - Вып. 61.-С. 251 -252.

10.Изучение механизма сорбции дипразина сорбентами различной структуры / Ю.Д. Меркулова, О.Ф. Стоянова, Е.В. Бутырская, И.В. Шкутина, В.Ф. Селеменев // Сорбенты как фактор качества жизни здоровья : материалы II Всерос. науч. конф. с международ, участием, посвящ. 130-летию Белгород, гос. ун-та, Белгород, 18-23 сент. 2006 г. - Белгород, 2006.-С. 156- 159.

11.Твердофазная экстракция производных фенотиазина с применением полимерных сорбентов / И.В. Шкутина, Е.В. Бутырская, О.Ф. Стоянова, В.Ф. Селеменев, Ю.Д. Меркулова // Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах ФАГРАН-2006 : III Всерос конф., Воронеж, 8-14 окт., 2006 г. : материалы конф. - Воронеж, 2006. - Т. 2. - С. 942 - 943.

12.Компьютерное моделирование механизма сорбции дипразина полиамфолитом АНКБ-2 и сульфокатионообменником / Ю.Д. Меркулова, Е.В. Бутырская, О.Ф. Стоянова, И.В. Шкутина, В.Ф. Селеменев // Вестн. Воронеж. гос. ун-та. Сер. : Химия. Биология. Фармация. -2005. - № 2. - С. 60-64.

Статьи №1-3,5,12 опубликованы в изданиях, входящих в перечень ВАК.

Подписано в печать 15.02.11. Формат 60*84 Ч\(,. Усл. печ. л. 0,93. Тираж 100 экз. Заказ 201.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издательско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Меркулова, Юлия Дмитриевна

Введение 4-

Глава I. Обзор литературы

1.1 Свойства дипразина и других соединений фенотиазинового ряда 9

1.2 Методы определения производных фенотиазина

1.2.1 Хроматографические методы анализа производных фенотиазина 16

1.2.2 Электрохимические методы анализа фенотиазиновых лекарств. 18

1.2.3 Спектральные методы в анализе фенотиазинов 20

1.3 Особенности и преимущества сорбционных методов концентрирования лекарственных веществ 27

1.4 Квантово-химический расчет структуры и свойств атомно-молекулярных систем. Возможности программы Gaussian 03 31-

Глава II. Объекты и методы исследования

II. 1 Свойства дипразина 37

11.2 Исследуемые растворы 39

11.3 Подготовка сорбентов к работе 41

11.4 Методика эксперимента 43

11.5 Методы квантовой химии в расчетах молекулярных структур 44-

Глава III. Извлечение дипразина из водных растворов ионообменными системами

III. 1 Сорбция дипразина ионообменниками различной природы 47-49 III.2 Влияние pH внешнего раствора и типа сорбента на степень извлечения дипразина из водных растворов 49-53 Ш.З Квантово-химическая интерпретация эффективности извлечения дипразина сульфокатионообменником и аминокарбоксильным полиамфолитом 53

Глава IV. Исследование ионных форм и кислотно-основных свойств производных фенотиазина методами квантовой химии

IV. 1 Структурные характеристики ионных форм дипразина 58

ГУ.2 Структурно-групповой анализ ионных форм дипразина, аминазина, тизерцина 62

ГУ.З Электрические характеристики исследуемых форм дипразина 71-76 ГУ.4 Влияние гидратации на структурные, электрические и спектральные характеристики дипразина

Г/.4.1 Анализ моделей гидратации дипразина в растворе 76

Г/.4.2 Влияние учета растворителя в теоретических моделях гидратации дипразина на изменения в ИК спектрах вещества 84

IV.5 Квантово-химический расчет кислотно-основных свойств фенотиазинов и алифатических аминов 87

Выводы

Введение диссертация по химии, на тему "Твердофазная экстракция дипразина ионообменниками и идентификация его ионных форм в водных растворах"

Актуальность темы. Одной из важнейших задач аналитической химии является контроль подлинности лекарственных препаратов, идентификация и количественное определение сильнодействующих и токсических веществ в биологических объектах и сточных водах их производств. Производные фенотиазина (дипразин, аминазин, тизерцин) -сильнейшие психотропные препараты, являющиеся объектами судебно-медицинских исследований, и часто находящиеся в анализируемых образцах в следовых количествах. Перспективным методом извлечения и концентрирования сильнодействующих веществ (и их смесей) из водных растворов и биологических жидкостей является твердофазная экстракция (ТФЭ). Поэтому актуальным является поиск эффективных сорбентов, в качестве которых могут быть использованы ионообменники, широко применяемые для извлечения органических веществ из растворов. Разработанные и представленные в литературе методики ТФЭ и определения производных фенотиазина спектральными методами дают возможность определить концентрацию препарата, но не позволяют определить содержание отдельных форм. Однако для выбора оптимальных условий проведения анализа, а также корректной интерпретации его результатов необходимо предварительное изучение влияния рН на спектральные и экстракционные характеристики исследуемых объектов. В связи с этим актуальной задачей аналитической химии является исследование закономерностей изменения инфракрасных спектров водных растворов производных фенотиазина в зависимости от кислотности среды и влияние последней на степень извлечения дипразина используемыми сорбентами. Производные фенотиазина - широко распространенные аналитические реагенты, применение которых основано на их окислительно-восстановительных и кислотно-основных свойствах. В связи с этим актуальным является выявление путей прогнозирования кислотно-основных свойств данных препаратов.

В связи с поставленной целью решались следующие задачи. ¡.Экспериментальное исследование степени извлечения дипразина из водных растворов ионообменниками различной природы при различных значениях рН.

2. Квантово-химическое моделирование фрагментов дипразин ионообменник для формирования представлений о типах взаимодействий, реализующихся в системе сорбент-сорбат и влиянии типа сорбента на степень извлечения дипразина.

4. Квантово-химический расчет изменения стандартной энергии Гиббса реакции протонирования фенотиазинов и алифатичеких аминов в газовой фазе для исследования корреляции данных величин с константами кислотности в водном растворе.

Научная новизна. Исследована сорбция дипразина на сорбентах различной природы, показано, что для извлечения дипразина из водных растворов сульфокатионообменники более эффективен по сравнению с аминокарбоксильными полиамфолитами. Показано, что степень извлечения дипразина на сульфокатионообменнике не зависит от кислотности среды, а на полиамфолите имеет место зависимость величины емкости по дипразину от рН раствора.

Исследованы спектральные, структурные и электрические характеристики молекулярной и ионных форм дипразина при образовании водородных связей между дипразином и молекулами воды в гидратированных системах.

Практическая значимость работы. Полученные экспериментальные результаты о влиянии условий эксперимента (кислотность среды, тип сорбента) на степень извлечения дипразина из модельных растворов могут быть использованы при разработке конкретных методик определения, разделения и концентрирования дипразина и других лекарственных веществ ряда фенотиазина из растворов и биологических жидкостей. Выявление эффективного сорбента для извлечения дипразина из водных растворов позволит усовершенствовать метод твердофазной экстракции, широко и эффективно используемый в практике судебной медицины и при решении ряда аналитических задач.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на International Congress of Analytical Sciences", ICAS-2006, 2006, Moscow; II Всероссийской научной конференции с международным участием «Сорбенты как фактор качества жизни и здоровья», Белгород, 2006;. X Международной конференции «Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии», Москва, 2006; III, IV Всероссийской конференции «Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах», Воронеж 2006, 2008.

Публикация результатов. Основное содержание диссертации опубликовано в 12 научных работах, в том числе в 5 статьях (входящих в перечень ВАК), 7 сборниках трудов, материалах конференций и тезисах докладов.

Вклад автора. Автором проделана основная часть экспериментальной работы (в том числе и вычислительный эксперимент), предложены пути решения поставленных задач, принято активное участие в обсуждении результатов эксперимента и компьютерного моделирования.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, списка цитируемой литературы (135 наименований). Материалы диссертации изложены на 106 страницах текста, включая 11 таблиц, 24 рисунка.

Заключение диссертации по теме "Аналитическая химия"

Выводы

1. Экспериментально установлено и подтверждено квантово-химическим расчетом, что сульфокатионообменник обладает большим сродством к дипразину, чем аминокарбоксильный полиамфолит и более эффективен для целей извлечения данного лекарственного вещества из водных растворов при пробоподготовке образцов к анализу.

2. Установлена независимость сорбционной емкости дипразина на сульфокатионообменнике К-1 от рН раствора, являющаяся следствием закрепления дипразина в фазе сорбента в форме двухзарядного катиона при различных значениях рН. Зависимость степени извлечения дипразина полиамфолитом АНКБ-2 от рН раствора объясняется изменением доминирующей формы сорбента при варьировании кислотности среды.

3. Показано, что значения частот 758, 1259, 1287 см'1, используемые в литературе для идентификации дипразина, соответствуют форме свободного основания. Выявлены закономерности изменения этих частот при изменении рН среды, позволяющие идентифицировать форму дипразина в водном растворе.

4. Установлено существование линейной корреляции между рКа фенотиазинов и алифатических аминов в водном растворе и изменением энергии Гиббса в реакции их протонирования в газовой фазе АО°, рассчитанной квантово-химически.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Меркулова, Юлия Дмитриевна, Воронеж

1. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения / С.С. Наметкин. М. : Наука, 1981.-356 с.

2. Катрицкий А. Химия гетероциклических соединений / А. Катрицкий, Дж. Лаговская; перевод с англ. В.С Володиной; под ред. А.Н. Коста. М. : Изд-во иностр. лит-ры, 1963. — 287 с.

3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия / В.Г. Беликов. Пятигорск, 2003.- 720 с.

4. Самаренко В.Я. Нейролептические средства. Транквилизаторы : метод, указ-я / В.Я. Самаренко. СПб. : СПХФА, 1997. - 35 с.

5. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений / В.И. Иванский. -М. : Высш.шк.,1978. 559 с.

6. Химия фентиазина и его производных / К.А. Петров и др.. Фрунзе: Изд-во Илим, 1971. - 74 с.

7. Полюдек-Фабини Р. Органический анализ : руководство по анализу органических соединений, в том числе лекарственных веществ / Р. Полюдек-Фабини, Т. Бейрих; перевод с нем. А.Б. Томчина. Л. : Химия, 1981.-624 с.

8. Еремин С. К. Анализ наркотических средств: руков-во по химико-токсикологическому анализу наркотических и др. одурманивающих веществ / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская. М. : Мысль, 1993.- 246 с.

9. Крамаренко В.Ф Химико-токсикологический анализ: практикум / В.Ф. Крамаренко. Киев : Высш. шк., 1982. - 272 с.

10. М.В. Гаврил ин, И.И. Монастырева // Хим. фарм. ж-л. 2000. - Т. 34, № 7. -С. 52-54.

11. Лужников Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. М. :

12. Медицина, 1999.-416 с. И.Кузнецова Н.И. Обнаружение производных фенотиазина в моче при химической диагностике острых отравлений у детей / Н.И. Кузнецова // Современные методы химико-токсикологического анализа: сб. научн. тр. / Москва, 1986.-С. 157-160.

13. Шпаков А.О. Иллюзия рая: Наркотики. Психоделики. Яды. Аллергены /А.О. Шпаков. СПб : Татьяна, 1999. - 368 с.

14. Веселовская Н.В. Наркотики / Н.В. Веселовская, А.Е. Коваленко. М. : Триада-Х, 2000. - 206 с.

15. Арзамасцев А.П. Стандартные образцы лекарственных веществ / А.П. Арзамасцев, П.Л. Сенов. М. : Медицина, 1978. - 248 с.

16. Шаевич А.Б. Стандартные образцы для аналитических целей / А.Б. Шаевич. М. : Химия, 1987. - 184 с.

17. Бурдун Г.Д. Основы метрологии / Г.Д. Бурдун, Б.Н. Марков. М. : Изд-во стандартов, 1985. - 256 с.

18. Дворкин В.И. Метрология и обеспечение качества химического анализа / В.И. Дворкин. М. : Химия, 2001. - 263 с.

19. Determination of drugs based on the formation of mixed aggregates with surfactants / E. Borrego et al. //Anal. chim. Acta. 1998. - V.362, № 2-3. -P.285-297.

20. Burgot G. Protometric thermometric titrations of sparingly soluble compaunds in water in the presence of n-octanol / G Burgot., J.-L. Burgot // J. Pharm. and Biomed. Anal. 2002. - V.30, №3. - P.625-634.

21. Сливкин А.И. Фармакопейный анализ / А.И. Сливкин. Воронеж : Изд-во Воронеж.ун-та, 1997. - 305 с.

22. Vanickova M. Voltametric determination of azepine and phenothiazine drugs with DNA biosensors / M. Vanickova // Chem. anal. 2000. - T. 45, № 1. - C. 125-133.

23. Анализ фенотиазиновых препаратов методом осадочной хроматографии / О.И. Глухова и др. // Журнал аналитической химии. 1997.- Т.52, №3. -С.264-267.

24. Automated liquid-chromatographic analyzer used for toxicology screening in a general hospital / N. Sadeg et al. // Clin.Chem.- 1997. V.43, №3. - P.498-504.

25. Screening psychotropic drugs in human hair based on high-performance thin-layer chromatography and microliquid extraction / Т. V. Polenova et al. // J. Chromatogr. Sci. 2001. - V.39, №7. - P.293-296.

26. Скрининг психотропных веществ в волосах человека на основе сочетания микрожидкостной экстракции и высокоэффективной тонкослойной хроматографии / Т.В. Поленова и др. // Разделение и концентрирование в аналитической химии, 2002. С.213.

27. Анализ многокомпонентной смеси психотропных лекарственных веществ методом ГЖХ с использованием мультидетектора / С.П. Доронин и др. // Международный форум «Аналитика и аналитики». Воронеж, 2003. -С.576.

28. Абраменко JI.J1. Газохроматографический анализ препаратов, содержащих производные фенотиазина / JI.JI. Абраменко // Теорет. и практ. аспекты медицины. 1998. - С. 235-297.

29. Separation on N-alkyl phenothiazine sulfones by HPTLC using an optimum mobile phase / C. Cimpoiu et.al. // J. Pharm. and Biomed. Anal. 2002. - T. 28, № 2.-C. 385-389.

30. Алыков H.M. Тонкослойно-хроматографическое разделение и определение антигистаминных препаратов и их метаболитов / Н.М. Алыков, Е.В. Кутловская // Концентрирование в аналитической химии. -2001.-С. 70-76.

31. Бадакшанов P.M., Халиуллин Ф.А. Фармацевтический анализ и электротитриметрические методы // Электрохимические методы 1999. -С. 8-9.

32. Бадакшанов P.M., Пастушенко Е.В., Катаев В.А. Некоторые аспекты применения кулонометрической титриметрии в анализе лекарств и медико-биологических исследованиях / Электрохимические методы анализа. 2004. - С. 198-199.

33. Conductometric determination of some drugs acting on the central mervous system / S.M. El-Ashry et al. // Chem. anal. 2000. - V.45, №6 - P.859-866.

34. Khalil F. Potentiometric and spectrophotometric determination of phenotiazine derivatives based on their titration with 2,3 dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone / F. Khalil, S. Mojtaba // Acta chim. sloven.- 2003. V. 50, № 3. - P. 395-497.

35. Баринова O.B. Селективные электроды для определения лекарственных веществ / О.В. Баринова, Е.Г. Кулапина // Современные проблемытеоретической и экспериментальной химии : тез. докл. Всерос. конф. молод, ученых, Саратов, 25-26 июня, 1997 г. С. 208-209.

36. Ткач В.И. Ионоселективный электрод на аминазин и его электродные характеристики / В.И. Ткач, О.И. Глухова, Л.П. Цыганок // Ж-л анал. химии. 1991.-Т. 46, вып. 7. - С. 1330-1334.

37. Харитонов C.B., Горелов И.П. Ионоселективные электроды с откликом на некоторые лекарственные препараты /C.B. Харитонов, И.П. Горелов // Электрохимические методы анализа. 1999. - С.224-225.

38. Харитонов C.B., Горелов И.П. Ионоселективные электроды для определения азотсодержащих лекарственных соединений / C.B. Харитонов, И.П. Горелов // Хим.анал.веществ и матер.: тез. докл. Всерос.конф., Москва, 16-21 апр., 2000 г. -М., 2000. С. 57.

39. Харитонов C.B. Ионометрический метод определения дипразина в водных растворах / C.B. Харитонов, И.П. Горелов // Хим. фарм. ж-л. 2000. - Т. 34, № 11.-С. 54-56.

40. Voltametric determination of some phenotiazines using glassy carbon electrode I. Biriol et al. // Port, electrochim. acta macro. 1997. - V.15. - P.5-15.

41. Studies of active ingridients in cough syrup by capillary zone electrophoresis with amperometric detection / Tian-shu Zhou et al. // Chem. Res. Chin. Univ. 2003. - V.19, № 4. - P. 386-389.

42. Большаков Г.Ф. Ультрафиолетовые спектры гетероорганических соединений / Г.Ф. Большаков, B.C. Ватаго, Ф.Б. Агрест. JL : Химия, 1969.-504 с.

43. Коренман И.М Фотометрический анализ / И.М. Коренман. М. : Химия, 1975.-360 с.

44. Спектрофотометрическая идентификация органических соединений / Р. Сильверстейн и др.; перевод с англ. Н.А. Донской. М. : Мир, 1977. -590 с.

45. Байерман К. Определение следовых количеств органических веществ / К. Байерман; пер. с англ. А.А. Кирюшкина. М. : Мир, 1987. - 429 с.

46. Яранцева Н.Д. Фотометрическое и флуориметрическое определение аминазина и трифтазина с помощью сульфородамина / Н.Д. Яранцева, А.И. Жебентяев, А.К. Жерносек // Вестн.Витеб.гос.мед.ун-та. 2003. - № 1.-С. 67-71.

47. Rivas G.A. Photochemical derivatization and spectrophotometric determination of thioridazine by flow injection / G.A. Rivas, A. R. Mellado, C. J. Martinez // Anal. chim. Acta. 1996. - № 1-3. - P. 23-28.

48. Laassis B. Flow-injection fluorometric analysis of several aminophenotiazines based on photooxidation / B. Laassis, J.J. Aaron // Analusis. 1997. -V. 25. -№6. -P. 183-188.

49. Basavaiah K. Spectrophotometric assay of some antipsychotropic and anticholinergic phenotiazine drugs using ammonium molybdate / K. Basavaiah, G. Krishnamurthy // Anal. Lett. 1998. - V. 31, № 6. - P. 1037-1046.

50. Жебентяев А.И. Определение производных фенотиазина с использованием сульфофталеиновых реагентов / А.И. Жебентяев, Н.Д. Яранцева //Органические реагенты в аналитической химии. 1999. - С. 175.

51. Гайдук О.В. Новая каталитическая реакция для определения производных фенотиазина / О.В. Гайдук, Р.П. Панталер, А.Б. Бланк // Ж-л аналит.химии. 2004. - Т. 59, № 7. - С. 768-772.

52. Блажеевський М.Е. Спектрофотометрическое определение 10-алкилпроизводных фенотиазина в лекарственных формах с использованием пероксикислотного окисления / М.Е. Блажеевський // Фармац. ж-л. -2003. -№ 1. С. 64-73.

53. Егоров А.П. Обнаружение 10-ацилпроизводных фенотиазина реакциями окрашивания и методом спектрофотометрии по продуктам их гидролиза / А.П. Егоров // Судебно-медицинская экспертиза. 1998. - № 1. - С. 29-31.

54. Simultanious spectrophotometric determination of chlorpromazine, perphenazine and acetopromazine by use of kinetic wavelength pair-method / M. Lopez Carreto et al. //Anal, chim.acta. 1997. - V. 349, № 1-3. - P. 33-42.

55. Karpinska J. Simultaneous quantifica tion of promazine hydrochloride in pharmaceuticals preparations / J. Karpinska // Anal. Sci. 2001. - V.17, №2. -P.249-253.

56. Спектрометрическое определение прометазина гидрохлорида с эозином Y / Z. Qin et al. // Journal of Analytical Chemistry. 2003. - № 6. - C. 702705.

57. Saif Muhammad J. A new spectrophotometric method for the determination of promethazine-HCl from pure and pharmaceutical preperations / J. Saif Muhammad, J. Anwar // Talanta. 2005. -V. 67. - № 5. - C. 869-872.

58. Говда Б.Г. Спектрофотометрическое определение антиаллергических лекарств в порошкообразном состоянии и в фармацевтических препаратах / Б.Г. Говда, Дж. Сетарамаппа, М.Б. Мелванки // Журнал аналитической химии. 2003. - Т. 58, № 6. - С. 571-575.

59. Determination of some phenotiazine drugs based on colour reaction with potassium periodate / Bassavaiah K. et al. // Anal. Lett. 2000. - V. 33, № 1. -P. 43-51.

60. Bassavaiah K. Spectrophotometric analysis of some phenotiazine neuroleptics using chloramine-T / K. Bassavaiah., S.J. Manjunatha, G. Krishnamurty // Anal. Lett. 1999. - V. 32, № 13. - P. 2613-2623.

61. А simple spectrophotometric determination of some phenotiazine drugs in pharmaceutical samples / P. Nagaraja et al. // Anal.Sci. 2000. -V.16.- №11. -P. 1127-1131.

62. Determination of five phenotiazines in pure and pharmaceutical preparations using vanadium pentoxide as a chromogenic reagent / T. Aman et al. // Anal. Lett. 2003. - № 14. - P. 2961-2974/

63. Плигин С.Г. Идентификация производных фенотиазина / С.Г. Плигин // Журнал аналитической химии. 1967. - Т. XXII, вып. 1. — С. 145-150.

64. Aly F.A. Flow-injection chemiluminometric determination of some phenotiazines in dosage forms and biological fluids / F.A. Aly, N.A. Alarfaj, A.A. Alwarthan // Anal.chim.acta. 1998. - V.358, № 3. -255-262.

65. Optical detection of pesticides and drugs based on chemiluminescence-fluorescence assays / Danielsson Bengt et al. // Anal.chim.acta. 2001. -V.426, № 2. - P. 227-234.

66. Кахановский Ф.Н. Применение производной спектрофотометрии для идентификации лекарственных и наркотических веществ, извлеченных из биологических объектов / Ф.Н. Кахановский, С.В. Меленевский // Судебно-медицинская экспертиза. 1992. - № 1. - С. 19-22.

67. Bassavaiah К. Extractive spectrophotometric determination of some phenotiazine derivatives in pharmaceutical preperations / K. Bassavaiah, G. Krishnamurty // Talanta 4. 1998. -V. 46. - P. 665-670.

68. Егоров А.П. Разделение 10-алкилпроизводных и продуктов гидролиза 10-ацилпроизводных фенотиазина методом экстракции / А.П. Егоров // Судебно-медицинская экспертиза. 1998. - № 3. - С. 23-24.

69. Hopfgartner G. Quatitative high throughput analysis of drugs in biological matrices by mass spectrometry / G. Hopfgartner, E. Bourgogne // Mass Spectrom. Rev. 2003. - № 3. - P. 195-214.

70. СмитA. JI. Прикладная ИК-спектроскопия: основы, техника,аналитическое применение / А.Л. Смит ; пер.с англ. Б.Н. Тарасевича; под ред. А.А. Мальцева .— М. : Мир, 1982. 327 с.

71. Макаренко Т.Ф. Особенности применения метода инфракрасной спектрометрии в практике судебно-медицинской экспертизы // Судебно-медицинская экспертиза, 1993. № 4. -С. 26-28.

72. Применение метода твердофазной экстракции для пробоподготовки при идентификации неизвестных веществ методом ИК-спектроскопии / А.В. Беляев и др. // Судебно-медицинская экспертиза. 1997. - № 3. - С. 23-28.

73. Панов В. А. Сочетание различных методов для определения лекарственных веществ при комбинированных отравлениях / В.А. Панов, А.Н. Лаврешин, Е.С. Мизелева // Проблемы экспертизы в медицине. -2002.-№4.-С. 35-36.

74. Heiko H. Analysis of phenotiazine and its derivatives using LC/electrochemistry/MS and LC/electrochemistry/fluorescence / H. Hayen, U. Karst // Anal. Chem. 2003. - № 18, V. 75. - P. 4833-4840.

75. Саломатин E.M. Судебно-химический анализ трупного материала на наличие лекарственных и наркотических соединений / Е.М. Саломатин, Э.Г. Николаева // Судебно-медицинская экспертиза. 1999. - № 3. - С. 2122.

76. Изолирование и определение различных наркотических и лекарственных веществ после кислотного гидролиза биологического материала / А.Н.

77. Барцев и др. // Судебно-медицинская экспертиза. 1998. - № 6. - С. 2627.

78. Идентификация ряда наркотических веществ в моче методом капиллярной газовой хроматографии / А.Н. Акалаев и др. // Судебно-медицинская экспертиза. 2004. - № 3. - С. 34-37.

79. Швайкова М.Д. Токсикологическая химия / М.Д. Швайкова. М. : Медицина, 1975. - 376 с.

80. Современные методы химико-токсикологического анализа / под ред. Б.Н. Изотова. М., 1986. - 280 с.

81. Николаева Э.Г. Изолирование амидтриптилина из трупного материала ацетонитрилом / Э.Г. Николаева // Судебно-медицинская экспертиза. -1990.-№ 1.— с. 39-40.

82. Саломатин Е.М. Экспресс-метод изолирования производных фенотиазина из трупного материала / Е.М. Саломатин // Судебно-медицинская экспертиза. 1989. -№ 1.-е. 39-41.

83. Использование различных типов гетерофазных реакций в твердофазной экстракции / Б.Я. Спиваков и др. // Журнал аналитической, химии. -1992. Т. 47, вып. 9. - С. 1601-1608.

84. Song Q. Quantitation of promethazine and metabolites in urin samples using on-line solid-phase extraction and coltcumn-swihing / Q.Song // J. Chromatogr. B. 2001. - № 1-2.-P. 19-20.

85. Исследование наркотических средств с предварительной пробоподготовкой методом твердофазной экстракции : метод, указания / А.В. Беляев и др. М. : МВД РФ; экспертно-криминалистический центр, 1996.- 11 с.

86. Automated in-tube solid-phase microextraction coupled with liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry for the determination of selected benzodiazepines / Y. Haodan et.al. // J.Anal.Toxicol. 2000. - T. 24, № 8. - C. 718-725.

87. Improved solid-phase extraction method for systematic toxicological analysis in biological fluids / T. Soriano et. al. // J. Anal.Toxicol. 2001. - T. 25, № 2. -C.137-143.

88. Simultaneous determination of fiftin low-dozed benzodiazepines in human urine by solid-phase extraction and gas chromatography-mass spectrometry / D. Borrey et. al. // J. Chromatogr. B. 2001. - T. 765, № 2. - C. 187-197.

89. Сокол OB Н.Д. Тенденции развития и задачи современной квантовой химии / Н.Д. Соколов // Успехи химии. 1988. - Т. 57, № 2. - С. 177-203.

90. Бурштейн К. Я. Квантовохимические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии / К. Я. Бурштейн, П.П. Шорыгин. М. : Наука, 1989.- 104 с.

91. Грибов JI.A. Полуэмпирика и ab initio антагонизм или дополнительность? / JI.A. Грибов // Журнал физической химии. - 2005. -Т. 79, № 4. - С.688-692.

92. Печенкин А.А. Взаимодействие физики и химии / А.А. Печенкин. М. : Мысль, 1986.-207 с.

93. Жоголев Д.А. Методы, алгоритмы и программы для квантовохимических расчетов молекул / Д.А. Жоголев, Б.Б. Волков. -Киев : Наукова думка, 1976. 212 с.

94. Соловьев М.Е. Компьютерная химия / М.Е Соловьев, М.М. Соловьев. -М. : Солон-Пресс, 2005. 536 с.

95. Джон А. Попл Квантово-химические модели / Попл Джон А. // Успехи физических наук. 2002. - Т. 172, № 3. - С. 349-356.

96. Bernd М. Rode Computational chemistry. A new tool for structural analysis /М. Bernd//Analytical Sciences. 1985. - Vol.1. - P.2-3.

97. Seeger R. Self-Consistent Molecular Orbital Methods. XVIII. Constraints and Stability in Hartree-Fock Theory / R. Seeger, J. A. Pople // J. Chem. Phys.-1977.-Vol. 66.-P. 3045

98. Pople J. A.Gaussian-1 theory: A general procedure for prediction of molecular energies / J. A. Pople et al. II J. Chem. Phys-1989. -Vol. 90. P. 5622-5629.

99. Hehre W. J. Gaussian 70 / W. J. Hehre et al. // Quantum Chemistry Program Exchange: Program No. 237, 1970.

100. Зеленин K.H. Нобелевские премии по химии за 100 лет / К.Н. Зеленин, А.Д. Ноздрачев, E.J1. Поляков. Санкт-Петербург : Изд-во «Гуманистика», 2003. - 873 с.

101. Кларк Т. Компьютерная химия / Т. Кларк. М. : Мир, 1990. - 381 с.

102. Симкин Б.Я. Квантовохимическая и статистическая теория растворов. Вычислительные методы и их применение / Б.Я. Симкин, И.И, Шейхет. -М. : Химия, 1989.-251 с.

103. Бутырская Е.В. Неэмпирический расчет структуры ацетатцеллюлозных мембран для обратного осмоса / Е.В. Бутырская, В.А. Шапошник, A.A. Резников // Журнал структурной химии. 2005. - Т. 46, № 1. - С. 170-173.

104. Бутырская Е.В. Неэмпирический расчет структуры и функций сульфокатионообменников / Е.В. Бутырская, В.А. Шапошник // Журнал структурной химии. 2003. - Т. 44, №. 6. - С. 1146-1151.

105. Квантовохимический расчет строения ионогенной группы в сульфоктионообменнике / Е.В. Бутырская и др. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2001. - Т. 1, вып. 1. - С. 25-29.

106. Тараканова Е.Г. Строение и стабильность комплексов, образуемых молекулами фтористого водорода и Ы,Ы-диметилформамида / Е.Г. Тараканова, Г.В. Юхневич // Журнал структурной химии. 2005. - Т. 46, № 1.-С. 26-31.

107. Борисов Ю.А. Особенности влияния трифторметильной и алкоксикарбонильной групп на строение и реакционную способность соединений акрилового ряда/ Ю.А. Борисов, А.Ф. Коломиец, A.B. Фокин // Журнал структурной химии. 2003. - Т. 44, № 4. - С. 615-623.

108. Дульцев Ф.Н. Структура адсорбционного комплекса: моделирование и эксперимент / Ф.Н. Дульцев // Журнал структурной химии. 2006. - Т. 47, № 3, С. 575-577.

109. Нечаев И.В. Квантово-химическое моделирование адсорбции аниона хлора и молекулы воды на металлах IB группы / И.В. Нечаев, A.B. Введенский // Сорбционные и хроматографические процессы. 2008. - Т. 8, вып. 3. - С. 430-446.

110. Нечаев И.В. Квантово-химическое моделирование адсорбции гидроксид-иона на металлах IB группы из водных растворов / И.В. Нечаев, A.B. Введенский // Сорбционные и хроматографические процессы. 2008. - Т. 8, вып. 5. - С. 753-765.

111. Салдадзе K.M. Комплексообразующие сорбенты / K.M. Салдадзе, В.Д. Копылова-Валова. М. : Химия, 1980. - 336 с.

112. Киселев A.B. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбционной хроматографии / A.B. Киселев. М. : Высш.шк., 1986. - 360 с.

113. Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, C. Gonzalez, and J. A. Pople / Gaussian, Inc., Wallingford CT. 2004.

114. Мак-Вини P. Квантовая механика молекул / Р. Мак-Вини, Б. Сатклиф. -М.: Мир, 1972.- 380 с.

115. Дьюар М. Теория молекулярных орбиталей в органической химии / М. Дьюар. М. : Мир, 1972. - 590 с.

116. Derivative Studies in Hartree-Fock and M0ller-Plesset Theories / J. A. Pople et al. II Int. J. Quant. Chem . 1979. -Vol. 513 - P. 225

117. Метод Хартри-Фока в теории ядра / Б.И. Барц и др.. К. : Наукова думка, 1982.-208 с.

118. Справочник химика / под ред. Б.П. Никольского. Изд-во «Химия»,

119. Ленингр.отд., 1967. T.VI. - 1012 с.

120. Синтез и свойства производных фенотиазина. Спектральные (ЭПР и ИК) свойства катион-радикалов N-производных фенотиазина / О.Б. Томилин и др. // Химия гетероциклических соединений. 2000. - № 9. -С. 1259-1265.

121. Исследование катион-радикалов N-замещенных фенотиазинов / О.Б. Томилин и др. // Химия гетероциклических соединений. 1996. - № 3. -С. 420-426.

122. Scott Anthony P. Harmonic Vibrational Frequencies: An Evaluation of Hartree-Fock, M0ller-Plesset, Quadratic Configuration Interaction, Density

123. Functional Theory, and Semiempirical Scale Factors / Anthony P. Scott, Leo Radom// J. Phys. Chem. 1996. - Vol. 100, № 41.-P. 16502-16513.

124. Применение спектроскопии в химии / под ред. В. Веста. М. : Изд-воиностр. лит. 1959. 660 с.

125. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул / JI. Беллами. -Москва : Изд. иностр. лит., 1963. 591 с.

126. Казицина Л.А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии / JI.A. Казицина, Н.Б. Куплетская. М. : Высш.шк., 1971.-264 с.

127. Органическая химия: Учебник / под ред. H.A. Тюкавкиной. М. : Медицина, 2002. - 512 с.

128. Панкратов А.Н. Протолитические, окислительно-восстановительные и полярные свойства реагентов ряда дифениламина: квантово-химическая оценка / А.Н. Панкратов, А.Е. Щавлев // Журнал аналитической химии. -2001. Т. 56, №2. - С. 143-150.

129. Панкратов А.Н. Спектрофотометрическое, вольтамперометрическое и квантово-химическое исследование реакции окисления фенотиазина / А.Н.Панкратов, И.М. Учаева, А.Н. Степанов // Журнал общей химии. -1994. Т. 64, вып.9. - С. 1527-1533.