Влияние структурных параметров азолов на их токсические свойства и прогноз токсичности тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение

1. О ПРОБЛЕМЕ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ТОКСИЧНЫХ

СВОЙСТВ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Параметры, используемые для прогнрза токсичности химических соединений.

1.2 Анализ зависимостей, описывающих связь между строением соединений и их токсическим-действием.

•«* 1 р!щ

1.3 Анализ методов и компьютерных ^хис^'ём,4 используемых для прогноза токсичности.

Актуальность темы. Ежегодно в мире синтезируется порядка 100000 химических соединений, что создаёт значительную химическую нагрузку на окружающую среду и ухудшает экологическую обстановку. Поэтому необходимой становится проблема разработки методов ускоренной оценки различных токсикометрических характеристик химических продуктов, но особенно насущно это для биологически активных веществ, в частности, производных азолов. Азолы, их разнообразные аналоги и производные проявляют чрезвычайно широкий спектр биологического действия, поэтому сохраняется постоянный интерес к синтезу соединений этого класса. Для выработки стратегии их синтеза и биоиспытаний чрезвычайно важно наряду с целевым биоэффектом на досинтетической стадии прогнозировать и оценивать сопутствующие эффекты, в первую очередь, токсикологическое действие, конкретно острую токсичность ДД50. Это позволит выявить не только эффективные, но и наиболее безопасные препараты, существенно снизить риск и затраты в случае позднего выявления нежелательного воздействия.

Один из эффективных подходов экспрессных оценок токсического воздействия - оценка на основе моделей прогноза, создаваемых по результатам теоретических исследований связи между строением и токсичностью. Широта диапазона значений ЛД50 с одной стороны, и значительные их отклонения, в зависимости от условий постановки биологического эксперимента, с другой, обуславливают целесообразность прогноза интервальных значений токсичности азолов на основе методов распознавания образов.

Таким образом, исследования зависимостей между строением азолов и их токсическими свойствами, и разработка на их основе математических моделей прогноза токсичности являются весьма актуальными.

Цель работы заключается в исследовании влияния структурных параметров производных азолов на их токсичные свойства и создании системы прогноза токсичности. Для этого необходимо решить следующие задачи:

• Исследовать зависимости между строением производных азолов и их токсическим действием, разработать методы и создать модели прогноза, токсичности.

• Реализовать разработанные методы и модели в виде иерархических комплексов и прогнозной компьютерной системы.

•Провести апробацию полученной прогнозной системы на различных классах химических соединений

Впервые для производных азолов и других азотсодержащих гетероциклических соединений найдены неизвестные ранее закономерности, связывающие их строение и токсическое действие, выявлены вероятные токсофорные и антитоксофорные фрагментарные группы

Разработаны методы прогноза острой токсичности гетероорганических соединений, базирующиеся на интервальных значениях, сущность которых заключается в последовательном иерархическом сужении прогнозируемых интервалов, в различии способов формирования их границ и алгоритмов прогноза.

Созданы математические модели прогноза токсичности производных азолов с фиксированными и со скользящими границами интервалов, которые составили основу иерархических прогнозных комплексов. Сформированы иерархические комплексы, показавшие при апробации хорошее соответствие результатов прогноза и экспериментальных данных (71-99%), которые могут быть использованы для оценки токсичности различных азотсодержащих гетероциклических систем и карбоциклических соединении (КБС) с гетерофункциональными группами.

Осуществлены прогностические оценки токсичности нового отечественного антигельминтного препарата бифена и шести промежуточных продуктов технологической схемы его получения, которые были использованы для подбора доз при постановке острого токсикологического эксперимента на лабораторных животных при определении токсичности этих продуктов. Полученные прогнозные и опытные данные хорошо согласуются.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы 071 "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения", направление "Технология живых систем", подпрограмма "Создание лекарственных средств методами химического и биологического синтеза", грант № 04.02.15/93-97-99 "Компьютерный поиск лекарственных средств из класса азолов" (постановление Правительства РФ от 23 ноября 1996 г., № 1414) и ФЦП "Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки на 1997-2000 гг" (ФЦП «Интеграция», Указ Президента РФ № 903 от 13 июня 1996 г.; Постановление правительства РФ № 1062 от 9 сентября 1996 г.; Решение Совета ФЦП от 26 июля 1997 г., № 1 от 11 марта 1998 г., от 23 апреля 1999 г.), направление 2.1, проект 25.

ВЫВОДЫ

1. Для производных азолов и других азотсодержащих гетероциклических систем найдены неизвестные ранее закономерности, связывающие их строение и токсическое действие. Получены оценки характера влияния фрагментов на токсичность, выявлены вероятные "токсикофоры" (для чрезвычайно и высокотоксичных соединений характерно наличие групп Р=0, Р=8, фрагментов N€0-0, N€112-8, Ж>€-€=€, МХ)-€=€, N-N=€0, N-€6115, ОС=С, СНЗ-С=С; циклических систем: фенила, 1,3,5-замещенного триазола) и "антитоксикофоры" (для малотоксичных-характерны: группа N11, фрагменты -]ЧН-С=С^С<, N11-С=С-С=С<, NH-CH-CHЗ, (СН2)3; циклические системы: замещенные 2- и 2,5- бензимидазол, 2- бензтиазол, 1,3,5- триазин).

2. Разработаны два метода прогноза острой токсичности (ЛД50) азолов, базирующиеся на интервальных значениях. Сущность методов заключается в последовательном ступенчатом сужении прогнозируемых интервалов в рамках иерархических моделей, созданных на основе результатов анализа связи структура-токсичность, и в различии способов формирования границ интервалов (фиксированные - в методе 1, скользящие-в методе 2, которые устанавливаются путём оптимизации распознавания токсичности соединений на стадии формирования мрделей), а так же алгоритмов прогноза. Разработанная методология апробирована и подтверждена экспериментальными данными, и может бь,ггь применена к любым классам гетероорганических соединений.

3. С помощью разработанных методов созданы 37 дихотомических моделей прогноза токсичности азолов: 7 - с фиксированными и 30 - со скользящими границами интервалов, которые составили основу иерархических прогнозных комплексов. Достоверность моделей следующая: распознавание токсичности азолов из группы обучения 63-95% по методу 1 и 70-95% по методу 2.

4. На основе полученных моделей сформированы два иерархических комплекса, ориентированных на прогноз токсичности азолов и один - на прогноз карбоциклических соединений с гетерофункциональными группами, результаты прогноза по которым на контрольных и прогнозируемых соединениях показали хорошее соответствие экспериментальным данным, в пределах 71-99%.

• комплекс 1 - ряд 1 (17 азолов)- 88%, ряд 2 (10 КБС) 40% (80% - с учётом межлабораторных отклонений величин ЛД50 в три раза), ряд 3 (7 продуктов:бифен и полупродукты его получения) 71%.

• комплекс 2 - ряд 1-88 %, ряд 3- 100% (бензимидазолы)

• комплекс 3 - ряд 2 - 70%, ряд 3- 99%. (полупродукты 1-5 стадии получения).

Полученные комплексы составили основу прогнозирующей компьютерной системы.

5. Разработаны алгоритмы и созданы программные модули для реализации логических схем иерархических комплексов моделей прогноза. Они использованы при создании компьютерной системы прогноза токсичности. Программные пакеты функцианируют индивидуально, а также интегрированы в среду компьютерной системы SARD.

6. Выявлено, что для более надёжного прогноза азолов, молекулы которых содержат NH2 группу, присоедиценаную непосредственно к азотсодержащему циклу, необходимо дополнительно определение квантовохимических параметров. В случае, если наблюдаются в совокупности три следующие характеристики: a) max отрицательный заряд локализован на атоме азота NH2 груцпы и не имеет в молекуле конкурирующего и сопоставимого по величине положительного заряда; б) шах вклад в энергию ВЗМО осуществляет атом азота NH2 группы; в) атом азота находится практически в одной плрскости с кольцом, то повышена вероятность проявления высокой токсичности.

121

7. Прогнозирована острая токсичность нового отечественного антигельминтного препарата бифена и шести промежуточных продуктов технологической схемы его получения. Прогностические оценки токсичности были использованы для подбора доз при постановке острого токсикологического эксперимента на лабораторных животных. Полученные прогнозные и опытные данные хорошо согласуются.

1. Цыганков А.П., Балацкий О.Ф, Сенин В. Н. //Технический прогресс, химия, окружающая среда//М.:Химия, 1979, с. 182.

2. Бургасов П.Н., Саноцкий И.В., Степановокий Г.А. //Токсикология на службе оздоровления окружающей среды и охраны здоровья человека// Всесоюзная учредительная конференция по токсикологии: Тез. докл. М., 1980, с.70.

3. Kobayasci S., Saito A., Ishii Y. et al. //Relationship between the biological potency of polychlorinated dibenzo-p-dioxins and their electronic states. // Chem. And Pharm. Bull., 1991, V.39, №8, p.2100-2105.

4. Timothy J. Mc Bride, Bradly D.P., Lawrense A.L.// Mutagene Spectrum Resulting from DNA Damage By Oxigen radicals.//Biochemistry, 1991, V. 30,

5. Briens F., Bureau R., Rault S. et al. // Applicability of CoMFA in ecotoxicology: A critical study on chorophenols.// Ecotoxicol. And. Environ. Safety, 1995, V.31, №1, p. 37-38.

6. Голубев А. А. //Вопросы токсикологии кремнийорганических соединений и других промышленных ядов, обладающих раздражающим действием// Автореферат дисс.докт.мед. наук, Л., 1969, с. 48.

7. ГОСТ 12.1.007-76. //Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности//

8. Саноцкий И. В., Уланова И. П. //Критерии вредности в .гигиене и токсикологии//М: Медицина, 1975, с.328с.

9. Заугольников С. Д., Кочанов М. М., Лойт А. 0., Ставчанский И. И. //Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ// Л.: Медицина, 1978, с. 184.

10. Голубев А. А. , Люблина Е. И., Толоконцев Н. А., Филов В. А.// Количественная токсикология // Л., Медицина, 1973,с. 287.

11. Hansh С.A.// A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.// Accounts Chem. Res., 1969, V.2, p. 232-239.

12. Василенко H.M., Звездай В.И. //Возможность математического прогнозирования некоторых критериев токсичности нитро- и аминосоединений бензольного ряда//Гигиена труда и профзаболевания, 1981, Т. XV, №8, с.50-52.

13. Румянцев Г.И. , Новиков С.М. //Теоретические и методические аспекты прогнозирования гигиенических регламентов новых химических веществ //Вестник АМН, СССР, 1982, MIO, с.70-,74.

14. Новиков С.Н. //Изучение связей между параметрами токсичности и ПДК в. отдельных группах вредных веществ //Гигиена и санитария, 1982, Т. XVI, 3, с. 80-82.

15. Люблина Е.И., Михеев М.И., Дворкии Э.А., Сидорин Г.И., Лисман М.Б.

16. Возможности расчета ориентировочных безопасных уровней воздействия

17. ОБУВ) органических веществ по доступным физико-химическим константам ипараметрам острой токсичности//В.кн.: Некрторые; вопросы экспериментальнойпромышленной токсикологии, М., 1977, с.28-44.

18. Люблина Е.И., Голубев A.A., Лойт А.О. Работникова Л.В., Огибнева Л.П. //Рекомендации для предварительной оценки токсичности химических веществ ускоренным методом// Методическое письмо. Л.: Минздрав СССР, 1971, с.5.

19. Люблина Е.И. //Особенности корреляционных связей между молекулярным весом и ПДК некоторых классов органических соединений // Гигиена труда и профзаболеваний, 1973, №4, с.37-40.

20. Лисман М.Б., Работникова Л.В. //К расчетным данным определения ориентировочной токсичности малолетучих и нелетучих органических соединений// В кн.: Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии, Сб. науч. работ., М., 1977, с.45т48.

21. Лисман М.Б., Люблина Е.И., Работникова Л.В.// К расчетным методам определения ориентировочной токсичности малолетучих соединений//Гигиена труда и профзаболевания, 1978, №3, с.34-38

22. Ковязин В.Г. //О надежности расчетных методов определения величины ПДК вредных химических веществ в воздухе рабочей .зоны //Гигиена труда и профзаболеваний,. 1976, MIO, с.29-32.

23. Ковязин В.Г. //Методический подход к оценке токсичности и надежности расчетных уравнений ориентировочных безопасных уровней веществ //Гигиена и санитария, 1983, Т. XVII, №7, с.45-46.

24. Freed V.H., Chiou С.Т., Schenedding D., Kohenrt R.//Somephysical faktors in toxicological assessment tests // Environ. Health Pers-pect.,1979, V.30, P.75-80.

25. McGowan J.C. Solubilites partition coefficients and physical toxi-cities //J. Appl Chem., 1954, V. 4, P. 41-47.

26. Ticky M. //QSAR v toxicologii. IV Interkorelace mezi substituentovymi konstan-tanic a jeji vysman /ICS. Farm., 1981, 30, Щ, S.281-285.

27. Tanu M., Hashimoto K. //Structure-toxicity; relationship of acrylates and metacrylates //Toxicol. Lett., 1982, V.ll, №1-2, P. 125-129.

28. McGowan J.C. //Physical toxicity// Nature, 1963, V.200 P. 1317.

29. Purcell W.P., Bass G.E., Clayton G.M. //Strategy of drug design//Wiley- Interscience: New York, 1973, p. 193

30. Есин M.C., Эскин A.M., Вигдергауз M.C. //Применение хроматографиче-ской модели для прогнозирования токсичности и опасности неэлектролитов //Гигиена труда и профзаболевания, 1988, 10, с.25-27.

31. Dipaolo Т.// Molekular connectivity in . guantitative structure-activity relationship study of anesthetic and toxic activity of aliphatic hydrocarbons, esters and ketones //.J. Pharm.Sci., 1978, V.67,. №4, P. 566-568

32. Велик A.B., Новиков; Л.В.,Перова H М., Сидорова Л.П. и др. //Прогноз класса острой токсичности производных. 1,3,4-тиадиазина //Хим.фарм.журн., 1992, №3, с. 62-64.

33. Беленькая И.А., Дячина Ж.С., .Мухоморов В.К., Сирик С.А //Структура-активность. Связь электронных параметров замещенных бенэо-2,1,3- тиа- и селенодиазолов с их противогрибковой активностью и токсичностью //Хим. фарм. жур., 1991, №12, с.49-53.

34. Brend D.A., Roth В., Johnson R.L., Brunner T.R. //The use mass spectro-metric data to predict biological activity //Biomed-Mass Spectrom., 1981, V.8 (9), p.440-445.

35. Kobayasci S., Saito A., Ishii Y. et al. // Relationship between the biological potency of polychlorinated dibenzo-p-dioxins mid their electronic states. // Chem. AndPharm. Bull., 1991, V.39, №8, p.2100-2105.

36. Корбакова А.И., Тимофиевская Л.А., Никитенко Т.К. //Энергетическая характеристика химических, связей и биологическое действие веществ// В кн.: Общие вопросы промышленной токсикологии, Материалы I Всес.конф. М., 1977, с. 104-108.

37. Уланова И. П. //Зависимость биологического действия от химических структур разных классов галоидсодержащих углеводородов (к проблеме оценки опасности промышленных ядов)// Автореферат дисс. докт. мед. наук. М., 1971, с.53.

38. Бахшцев Г.Н. //Зависимость токсичности некоторых галоидуглеводородов алифатического ряда от их электронно^ структуры // Гигиена труда и профзаболевания, 1980, №1, с.39-40.

39. Charton Marvin. //Some, methods of obtaining quantitative structure- activity relationships for quantities of environment interest //Environ. Health Perspect., 1985, V.61, P.229-238.

40. Ticky M.// QSAR v toxicologii. IY Intercorelace mezi substituentovymi konstatanic ajeji vyznam.// CS. farm., Щ1, V. 30, № 8, p. 281-285.

41. Дьячков П. Н.//Квантовохимические расчеты в изучении механизма действия и токсичности чужеродных веществ. //Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Токсикология. 1990, Т. 16, с. 1-280.

42. Kobayashi Shideki, Saito Akio, Ishii Yoko, Tanaka Akira, Tobinaga Seisho. //Relationship between the biological potency of polychlorinated dibenzo-p-dioxins and their electronic states //Chem. And Pharm.Bull. 1991,V39, №8, P.2100-2105.

43. Wenzel A., Klein W. //Predictive QSAR models for estimating ecotoxsic hazard of plant-protecting agents: target and non-target toxicity. Pap. 4-th Int. Workshop QSAR Environ. Toxicol//Sci. Total Environ, 1991,109-110, P. 527-535.

44. Free S.M., Wilson J.W. //A mathematical contribution to struture- activity studies//J. Med. Chem.m, 1964, v. 7, p. 395-399.

45. Adamsom G.W., Bawden D., Saggar D.T. //Quantitative structure- activity relationship studies of acute toxicity (LD50) in large series of herbicidai benzimidazoles //Pestic. Sci., 1984, №1, P.31-39.

46. Новиков С.М. //Современные подходы к прогнозированию токсичности новых веществ с применением зависимости химическая структура-биологическая активность //Гигиена и санитария. 1980, №10, с. 16-19.

47. Балынина Е.С., Тимофиевская JI. А., Зельцер М.Р. //Применение модели Фри-Вильсона для экспрессного прогнозирования токсичности борорганических соединений //Гигиена труда и профзаболевания, 1982, №3, с.35-39.

48. Хакимов Б.В. //Сплайн-модель нелинейной корреляционной зависимости между двумя переменными //Математические методы исследования в геологии: Экспресс-информация ВИЭМС. М., 1979, Вып. 10, с. 1-8.

49. Ковязин В.Г. // Методический подход к оценке токсичности и надежности расчетных уравнений ориентировочных безопасных уровней веществ.// Гигиена и санитария, 1983, №7, с. 45-46.

50. Хакимов Б. В. //Использование сплайнов для моделирования корреляционных зависимостей в геологических задачах // Математические методы исследования в геологии: Экспресс-информация ВИЗМС, М.,1982, Вып.1, с.З-18.

51. Джуре Р., Айзенауэр Т.// Распознавание образов в химии// М.: Мир, 1977

52. Harrison P.I.// A metod of classter analisis and some applications.// Appl. Stat., 1968, № 3,p. 226-236.

53. Lawson R.G., Jurs P.С.// Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing. //J.Chem. Inf. and Comput. Sti., 1990, V.30, №2, p. 137-144

54. Menon G.K., Cammarata A. //Pattern recognition. П Investigation of structure-activity relationships // J.Pharm.Sci., 1977, v.66, №3, p.304-314.

55. Зотов Е.П., Алтымышев А Н. //Прогнозирование прессорной активности некоторых производных фенилэтиламцна методом распознавания образов //Хим.-фарм.журн., 1988, Т. XIV, №3, с.63-68.

56. Stuper A., Jurs P. //Classification of phsychotropic drugs as sedatives techniques //J.Amer. Chem. Soc., 1975, v.97, №1, p.l$2-187.

57. Поройков B.B. II Зарубежные электронные информационные ресурсы по лекарственным препаратам для профессионалов в области здравоохранения// Компьютерные технологии в медицине, М., 1998, 1, с.87-93

58. Поташников П.Ф., Фетисов В.И., Ежов В.В, Даныпин Б.И., Сокольский Г.А. //Биоактивность функция структуры. Применение теории распознавания образов для классификации бициклоэфцров //Хим.-фарм. жур., 1980, Т. XIV, №2, с.61-65

59. Смирнов В.И., Ежов В.В //Использование нелинейного проектирования n-мерного пространства в 2-мерное для классификации биологически активных веществ // Хим. -фарм.журн., 1981, t.XV, №3, с. 122-123.

60. Фетисов В.И., Ежов В.В., Поташников П.Ф., Сокольский Г.А. //Биоактивность функция структуры. Црименение методов булевой алгебры для классификации бицикла ортоэфиров //Хим.фарм.журн., 1980, т. XIV, №3, с.68-71.

61. Цариченко В.В., Малочкин В.В., Либерман М.Д., Шульман Б.С., Шашкина Л.Ф. //К вопросу о прогнозировании смертельных доз (ДЛ50) лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза с помощью ЭВМ // Гигиена труда и профзаболевания, 1983, №9, с. 64.

62. Sanderson D.M., Earnshaw C.G. //Computer prediction of possible toxic action from chemical structure; the DEREK system. // Hum. and Exp. Toxicol, 1991, V.10, №4, P.261-273.

63. Enslein K., Khanna D., Graig P. //A toxicity prediction system // Toxicol, and Appl. Pharmacol., 1977, V.41, №1, P.220.

64. Салмина Н.Ю., Ходашинский И.А. //Система прогнозирования экологической опасности химических соединений// Тез.докл. IX Всес.конф. Черноголовка, 11-15 янв., 1992г., с.110-111.

65. Ковязин В.Г. //Прогноз класса опасности органических веществ по структурным фрагментам // Гигиена труда и профзаболевания, 1992, №1, с.27-30.

66. Соломинова Т.С., Максимов Г.Г., Семенов ВА. //Прогнозирование острой токсичности органических соединений на основе методов распознавания образов // Хим.-фарм.журн., 1984, т. XVII, №2, с. 181-188.

67. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. //Вычислительные методы конструирования лекарств// Рига: Зинатне, 1878, 238 с.

68. Раевский O.A., Сапегин A.M., Зефиров Н.С.// Множественная дискретно-непрерывная модель КССА. Принципу построения и использования при конструировании биологически активных веществ://Тез.докл. 8 Всес.конф., Новосибирск, 26-28 сент., 1989, с.224-225.

69. Сим Э.П. //Изучение структурных и электронных факторов проявления биологической активности в ряду пиперидиновых производных// автореферат дисс.докт.хим.наук, Кишинев, 1983, 16 с.

70. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. //Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами// Ташкент, ФАН Уз.ССР, 1989,163 с.

71. Тюрина Л.А., Соломинова Т.С. //Компьютерная иерархическая модель оценки экологической опасности химических соединений// Тез.докл. XV Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Химические проблемы экологии, Минск, 24-29 мая, 1993.

72. Соломинова Т.С. //Исследования взаимосвязи спектральных свойств, строения и токсического действия пестицидов с помощью ЭВМ// автореферат дисс.канд.биол.наук, Новосибирск, 1990, с. 16

73. Семенов В.А., Симонов В.Д. //Формирование гипотез в аналитической химии с помощью ЭВМ//М.: Химия, 1976, с. J35

74. Эткинс П.// Кванты: справочник концепций// Пер. с англ. М.: Мир, 1997, с. 496

75. Кларк Т. //Компьютерная химия: практическое руководство по расчетам структуры и энергии молекулы //Пер. с англ. М.: Мир, 1990, с. 381

76. Голощапов А.П. // Биохимические критерии оценки экологического риска для населения города с развитой химической промышленностью.// Авто-реф.дисс. канд.биол.наук, Уфа, 1993, с. 19

77. Durkop Z., Schmilz D. // Dioxine und Furone. The Eintiulo auf Umwelt und Gesundheit.// Chir.Prax., 1994, V.48,№ 2, p. 359-366.

78. Абдрахманов Р.Ф., Попов В.Г. // Формирование подземных вод Башкирского Предуралья в условиях техногенного влияния.// Уфа, 1990, 119 с.

79. Авалиани С.Л. // Теоретические и методические основы гигие-нической оценки реальной нагрузки воздействия химических факторов окружающей среды на организм.// Автореф.дисе.докт.мед.наук, М., 1995, 42 с.

80. Лебедева Т.М. // Совершенствование организационно-методических основ лабораторного контроля химической нагрузки в системе социально-гигиенического мониторинга.// Дисс.канд. мед. наук, М., 1995, 73 с.

81. Красовский Г.Н., Пинигин М.А., Тепикина Л.А. и др. // Расчетные методы прогнозирования безвредных уровней веществ в различных объектах окружающей среды.// Гигиенические аспекту охраны окружающей среды.// М., 1979, вып. 7, с. 43-45.

82. Шамшурин А.А., Кример М.З.// Физикр-химические свойства пестицидов// Справочник, Москва, Химия, 1976, с.328

83. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р., Былова Т.Н.// Справочник по пестицидам// Москва, Химия, 1988, с.352

84. Н. Kubinyi (ed.)// 3D QSAR in Drug Design, Theory, Methods and Applications// ESCOM, Leiden (1993).

85. J. Stuper, W. E. Brugger, P. C. Jurs //Computer Assisted Studies of Chemical Structure and Biological Function// A Wiley-interscience Publication, Chichester, Brisbane, Toronto, New York (1979).

86. Э. Фёрстер, Б. Рёнц // Методы корреляционного и регрессионного анализа// "Финансы и статистика", Москва (1983), с. 120.

87. V. Pliska, В. Testa, and Н. Waterbeemd (eds.) // Lipophilicity in Drug Action and Toxicology// VCH, Weinheim (1996), pp. 311 -337.

88. Г. M. Макеев, M. И. Кумсков, А. В. Подосенин //Моделирование связи "структура-биологическая активность" с помощью новых пространственных дескрипторов молекул// Хим.фарм.журн., 1998, №4, сс.41-45

89. В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, Н. А. Ковдиенко, А. И. Желтвай //Решеточные модели молекул для решения задач Qsar// Хим.фарм.журн., 6 (1999), сс. 14-20

90. Мс. Gowan J.C. // Physital toxicity// Nature, 1963, V. 200, p. 1317-1320.

91. Tanu M., Hashimoto K. //Stmcture-toxicity relatioship of acrylates and metacrulates// Toxicol. Lett., 1982, V. 11, № 1-2, p. 125-129.

92. V. Pliska, B. Testa, and H. Waterbeemd (eds.) // Lipophilicity in Drug Action and Toxicology// VCH, Weinheim (1996), p. 438.

93. C. Hansch, A. Leo, and D. Hoekman // Exploring QSAR. Hydrophobic. Electronic and Steric Constants// A.C.S. Prof.Ref.Book, Washington (1995).

94. R. F. Rekker // Hydrophobic Fragment^ Constant// Pharmochemistry Library, Vol. I, Elsevier, Amsterdam (1977).

95. Chapmaan & Hall. Electronic Pulishing Division// Dictionary of organic compounds on CD-ROM, ver 4:2a, 1996, ISSN 0966-2146

96. C. G.Wermuth(ed.) //Trends in QSAR and Molecular Modelling// 92. Escom, Leiden (1993), pp. 101-108.

97. H. Waterbeemd, В. Testa, and G. Folkers (eds.) // Computer-Assisted Lead Finding and Optimization//Basel, (1997), pp. 410-419.

98. O.A. Raevsky, K.-J. Schaper, and J. K. Seydel // Quant. Struct.-Act. Relat.// J. Phys. Org. Chem. 1995, 14, pp. 433-436

99. Лазарев H.B. // Неэлектролиты. Опыт биолого-физико-химической их систематики.//Л., Изд-во ВМА., 1944, с. 270

100. Люблина Е.И. // Особенности корреляционных связей между молекулярным весом и ПДК некоторых классов органических соединений.// Гигиена труда и профзаболеваний, 1973, №4, с. 37-40.

101. Menon J.K., Cammarata A.// Pattern recognition. II Investigation of structure -activity relationships.// J.Pharm. Sci., 1977, V.66, №3,p. 304-314.

102. Mitchell Т. I., Webb G. A., Tute M.S. //A molecular-orbital study of the structure-activity relationships of some imidazolines related to clonidine. // J. Mol. Struct. Theochem., 1991, V.227, p. 327-336.

103. Харчевникова H.B., Жолдакова З.И., Жучков B.C. // Химическая структура и генотоксичность в ряду галогензамешрпшх производных пропана и метана. //Гигиена и санитария, 1997, № 1, с. 33-35.

104. Zagradnik R.// Influence of the structure of aliphatic, substituens of the nagnitude of the biological effect of substances.// Arch. Intern. Pharm. Ther., 1962, V. 135, p. 311-329.

105. Zagradnik R., Bocek F., Kopechy J.// Empirical equations for correlating biological efficiency of organic compounds.// Proc. 3rd Intern. Pharmacol

106. Brown-Woodman P.D.C., Webster W.C., Picker K. // Embriotoxicity of xylene and toluene: an in vitro study.// Indian Health., 1991, V.29, №4, p. 139-152.

107. Голубев A.A., Люблина Е.И., Толоконцев H.A. и др. // Количественная токсикология (Избранные главы ).// Л., Медицина, 1973, с. 278

108. Тепикина Л.А., Любимов А.В., Кабиров К.К. и др. // Прогнозирование гигиенических нормативов некоторых соединений алифатического ряда по их физико-химическим свойствам.// Гигиеца и мед.-биол. аспекты здоровья населения, Л, 1989, с. 123-126.

109. Паныпина Т.Н., Сасинович Л.М. // Ускоренное изучение и прогнозирование эффекта токсического действия новых пестицидов для гигиенического нормирования их в объектах окружающей среды.// Всес.учередит.конф. по токсикологии: Тез.докл. М., 1980, с. 68-69.

110. Арзамасцев Е.В., Любимов Б.И. // Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов.// Токсикологический вестник, 1994, № 4, с. 10-14.

111. Atkinson F.F.V. // Experience with TORKAT: a GSAR based program for prediction of toxicity including probebility of teratogenicity: PAP . Austrial. Teratol. Soc and 10th Annu. Meet. Abstr.//Teratology., 1993, V. 48, № 2, p. 186187.

112. Шаймарданова Г.С., Камбург P.A., Евстигнеева Р.П., и др. // Имидазол и его производные как биологически активные вещества.// Хим.-фарм. журнал, 1992, №3, с. 31-38.

113. Халепо А.И., Уланова И.П., Дьячков Ц.Н. и др. // Использование квантово-химических характеристик эфиров фенола для прогнозирования токсичности и ПДК в воздухе рабочей зоны.// Гигиена труда и профзаболевания, 1990, №3, с. 10-15.

114. Дворкин Э.А., Люблина Е.И., Сидорин Г.И. // Математическое моделирование параметров токсичности и ОБУВ в разных средах.// Актуальные проблемы гигиенической токсикологии.//М., 1980, с. 19-33.

115. Chan W. Y., Ng Т. В. // Actions of selected proteins, peptides and amino acid derivates on mouse embryonic development in vitro.// Gen. Pharmacol, 1994, V. 25, №8, p. 1611-1615.

116. Di Paolo Т. // Molekular connectivity in quantitative structure- activity relationship study of anesthetic and toxic activity of aliphatic hydrocarbons, esters and ketones.// J.Pharmacol. Sci. 1978, V. 67, № 4, p. 556-568.

117. Кузнецов A.B. // Прогнозирование токсичности и безопасных уровней воздействия производных бензола на основании квантово-химической модели их биоактивации.// Автореф.дисс.кард.мед. наук, М., 1991, 24 с.

118. Atkinson F.F.V. // Experience with TORKAT: a GSAR based program for prediction of toxicity including probebility of teratogenicity.PAP. Austrial. Teratol. Soc and 10th Annu. Meet. Abstr.//Teratology., 1993, V. 48,№ 2, p. 186-187.

119. Велик А.В., Гусева В.В., Зайцев Ю.А. и др. // Оценка класса токсичности производных тиазолидина методом потенциальных функций.// Химико-фармацевтический журнал, 1993, № 12, с. 34-36.

120. Велик А.В., Попелкин В.А., Новикова А.П. // Анализ связи структура-токсичность для производных тиазола.// Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология, 1992, т.35, вып.9, с. 99-106.