Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с алифатическими и ароматическимидиазосоединениями тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. А.М.Горького

УДК 547.484 + 547.235 +547.556.9 + 547.775

ПИМЕНОВА Елена Валентиновна

Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с алифатическими и ароматическими диазосоединениями

(02.00.03 органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи Для служебного пользования Экземпляр №

ПЕРИЬ - 1994

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Андрей-чиков Ю.С.

Официальные оппоненты: главный научный сотрудник, доктор химичес ких наук Бакулев В.А. кандидат химических наук Шкляев Ю.В.

Ведущая организация: Пермский педагогический институт

Защита состоится " Й^урС^иь 1994 г. в № часов не заседании специализированного совета К 063.59.04 в Пермском ордена Трудового Красного Знамени государственном университете им. А.М.Горького по адресу: 6М600, г.Пермь. ГСП. ул.Букирева, 15, ПГУ.

С диссертацией можно ознакомиться ь библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан " иС&.р^^г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук,

старший научный сотрудник []. /, ' ^ Е.В,Кузнецом

~ '; •■■ ■

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность' проблемы. Ароилпировиноградяые кислоты, их эфира я аряламяды, содержащие одновременно как а-, так н р-дккар-бонильные системы, являются удобными модельными веществами для изучения реакционной способности полпкарбонильных соединений. На основе их взаимодействия с различными реагентами, особенно нукле-офиламя, разработаны перспективные методы получения разнообразных ациклических и гетероциклических соединений, представляодих интерес и в теоретическом, и в практическом отнесении.

Вместе с тем взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с алифатическими и ароматическими диазосоэдкненнями изучено недостаточно. В литературе описаны реакции ароилпировиноградных кислот, их эфяров и лактонов с диазометаном и дкфеннлдиа-зокетаном, а такзе эфиров ароилпировиноградных кислот с хлоридом арнлдиазоиия. Однако доказательства некоторых структур продуктов синтеза допускают неоднозначное толкование. Не исследовано влияние наличия заместителей у атома углерода в полохении 3 производных ароилпировиноградных кислот на направление указанного взаимодействия. Совершенно не изучена реакция ариламидов ароилпировиноградных кислот с диазоалканами. В то ге время иссяедование взаимодействия ароилпировиноградных кислот и их производных с ди-азосоединениями позволяет изучить влияние структуры исходных по-ликарбонилышх соединений на направление данных реакций, а также получить продукты, которые имеют благоприятные структурные возможности для циклизации в замещенные диоксогетероциклн.

4,5-Дигидро-4,5-пиразолдионы, образуются при циклизации продуктов взаимодействия ароилпировиноградных кислот и их лфиров с солями арнлдиазоиия, до настоящего времени изучены недостаточно. Имеется сравнительно небольпое число работ, посвяце.чкых их синтезу и изучению их свойств, что не в последнюю очередь объясняется трудностью их получения. Поэтому представляло интерес детально разработать метод синтеза 1-арил-3-ароил-4,5-днгидро-4,5-пиразолдионов через реакцию азосочетаняя ароилпировиноградных кислот и их производных с солями арнлдиазоиия, изучить тонкие особенности строения пиразолдионов и исследовать их взаимодействие с моно- и бинуклеофилами с целью синтеза на основе полученных продуктов ациклических и гетероциклических поликарбокяльных соединений и конденсированных гетероциклических систем.

Цель работы. I. Исследование взаимодействия ароилпировино-

градных кислот и их производных с ДЕфеналдказометаном и ароматическими диазосоединениями. 2. Синтез 1-арил-3-ароил-4,5-дпгЕдро--4,5-пиразолднонов. исследование их взаимодействия с ионо- п бн-нуклеофиламн и разработка на основе этого взаимодействия ацпхлн-ческих и гетероциклических поликарбошшных соединений. 3. Поиск биологически активных соединений среди продуктов спитеза.

Научная новизна. Показано, что дифенилдиазомэтан алкшшрует нацело енолизованные арнламяды ароилпировиноградных кислот по р-углеродному атому, а существующие полиостью в дикетонной форкв эфиры р-бром- и р-метиларонлпировиноградных кислот и арнламяды р-алкилароилпировиноградных кислот - по атому кислорода а-карбо-нильной группе, причем продукты последней реакции существуют в циклической форме. Установлено, что присутствие атома брома, у атома углерода в полодении 3 в молекуле метилового эфзра 3-бром--2-дифенияиетокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоти не препятствует протекании [1,3]сигкатропного сдвига дифеннлметильной группы к атому углерода в полоаении 3. Показано, что в присутствии дифе-нилдиазометана эфиры и арилакиды ароилпировиноградных кислот реагируют с гидразонами днарилкетоиов с образованием производных 4-арил-4-диарилметиленгидразоно-2-оксо-3-бутеновых кислот.

Показано, что ароилпировиноградные кислоты, их эфлры и амиды гладко сочетаются с солями арилдиазоння с образованием 3-арнл-гидразонов. Впервые установлено, что 4-арил-3-арилгидразоно-2,4-диоксобутановые кислоты к их эфиры циклизуются в 1-арил-З-ароял-4,5-пкразолдионы. Показано, что направление взаимодействия последних с мононуклеофилами (водой, спиртами, первичными ароматическими аминами) зависит от природы реагирующих веществ и условий проведения реакции. В мягких условиях происходит обратимое присоединение нуклеофила к атому углерода кетокной карбонильной группы в полосенни 4 с образованием соответствующих 3-ароил-4-окси-4,5-дигидро-5-пиразолонов, в то время как в 1естких условиях образуются 4-арнл-3-арилгидразоно-2,4-диоксобутановые кислоты и их производные. При проведении реакции с ариламкнами в диоксане также были выделены 1-арил-4-арнлимино-3-аронл-4,5-дигидро-5-пиразоло-ны. Установлено, что бинуклеофилы (о-ашшофенол. о-фенилендиамин) последовательно атакуют атомы углерода групп С4=0 к С5=0 1-арил--3-ароил-4.5-дигидро-4,5-пиразолдионов с образованием замещенных 1,4-бензоксазин-2-онов и 2-хиноксалонов, причем последние при нагревании циклизуются в 1-арил-3-ароил-1Н-пиразоло[3,4-в]хинок-салины.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза эфиров 3-Н-4-арнл-2-дифенилиетокси-4-оксо-2-бутеновых кислот, амидов 3-11--4-арпл-2,4-диоксобутановых кислот, эфяров и аиидов 4-арил-4-ди-арнлметилевгидразнно-2-оксо-З-бутеновнх кислот, З-арилгидразоно--2,4-диоксобутановых кислот, их эфиров и аиидов, 4-алкил-1,5-ди-врил-3-дпфенилкетокси-5-окси-2-пирролонов, 1,5-диарнл-4-дифенил-кетил-2,З-дпгидро-2,3-пирролдионов. 5-арил-З.3'-дифенилнетил-З-эпокся-2,3-дигидро-2-фуранонов, 1-арил-З-ароил-4,5-дигидро-4,5-паразолдионов, 1 -арил-4-арплнмяяо-3-ароил-4,5-дигидро-5-пиразоло-нов, 4-Н-1-арил-З-ароил-4,5-дигидро-5-паразолонов, 3-арилгидразо-ноароилиетил-1,2-дягидро-2-хиноксалонов, 1-арил-3-ароил-1Н-пира-золо13,4-з]хнноксалинов и 3-арилгидразоноаронлметил-2Н-1,4-бен-зоксазин-2-онов. Обнаружено, что ряд синтезированных соединений обладает протпвомикробннм, противовоспалительным, противогипокси-ческкн п противогриппозным действием.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 10 статей, получено 8 авторских свидетельств.

~Апробапия. Результаты работы доложены на II Всесоюзном коллоквиуме "Химия и биологическая активность диазосоединений" (Черноголовка, 1988г.), па симпозиуме "Современные проблемы химии алифатических диазосоединений (Санкт-Петербург, 1993г.), на региональных конференциях 1985-1993 г.г.

Структура а объем диссертации. Диссертационная работа обцим объемом 168 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза и нуклеофпльным реакциям 4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальной части (глава 3), прилозения, в котором приводятся данные биологической активности синтезированных соединений и выводов, содержит 39 таблиц. Список литературы включает 140 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

Взаимодействие метиловых эфиров 3-метнл- и З-бром-4-

арял-2,4-дяоксобутавових кислот с дифенилдназометаном

Метиловые эфяры р-бром- и р-метилароилпировиноградных кислот, суяествую-икё полностью в диоксоформе, реагируют с дифенилди-азонетаном (ДФДН) с образованием продуктов а-О-алкилирования -гетиловых эфиров 3-метил- и 3-0ром-4-арил-2-дифенилметокси-4-ок-со-2-бутеновых кислот (1-6).

ArCOCHRCOCOOCH,

Ph2CH2

-H,

ArcocR=<j:cooai3 OCHPhj 1-6

ГД9 R = CH3 (1-3), Br (4-6): Лг = С6Н„ (1.4), n-CH3CeH4 (2,5), П-СН30С6Н, (3), П-ВгСвН4 (6)

Реакция проводилась в кипящем метаноле (соединения (1-3)] или в кипящем бензоле [соединения (4-6)1.

При взаимодействии соединения (4) с о-феннлендиаманон происходит замещение алкоксильных групп субстрата на аминогруппы реагента и замещение положительно поляризованного атома брома на протон, что приводит к образованию хвноксалона (7) и подтверздает нахогдение дифенилметоксилыюй группы в соединении (4) у а-атома кислорода.

РЬСССВг^СООСНэ CCHPh2

о:

Исключительное образованна продуктов а-О-алкилировання объясняется, по-видимому, как большей нуклеофыльностьо а-атома кислорода, так и значительными стерическики препятствиями, создаваемыми атоиом брома или кетильной группой, а такве бензольным кольцом для атаки дифенклметильним катионом р-атома углерода или атома кислорода у ^-углеродного атома амбядентного енолпт-аниона.

При термолизе иэтилобого эфира 3-бром-2-дифенилкетокси-4-ок-со-4-£енил-2-Сутековой кислоты (4) (вакуум, 170-180"С. 90 мин) происходит [1,31сигиатрошшИ супраповерхностний переход днфелил-кетильной группы от а-атома кислорода к р-атоку углерода, однако продукт перегруппировки неустойчив и в условиях реакции претерпевает дальнейшие химические преврацзння с образованием метилового эсира 3-ди$ешш>етил-4-фенил-2,4-диоксобутоновой кислота (8), метиловый эфир 3-<5ензонл-4,4-дифенил-2-оксо-3-бутеновой кислоты (9) и 2-бром~1,3,3-трифенил-1-пропанон (10).

h

4

-Br

♦

CHPhz

3

a

[1,3]

-HBr

OCIlPh,

4

Br

♦н2о

-HCCCCOOCHj

Br 10

Таким образом, присутствие электроноакцепторного атома брома у атома углерода, к которому происходит миграция, не препятствует протекании [1,3)сигматропной перегруппировки. В соединениях (13), имеющих в отличие от соединения (4) у атома углерода в положении 3 электронодонорную метильную группу, в аналогичных условиях перегруппировка такого рода не наблюдается.

Взаимодействие ариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с ДФДИ

Ариламиды ароилпировиноградных кислот, существующих в форме с нацело енолизованной а-карбонильной группой, реагируют с ДФДН (соотнояение реагентов 1:1, толуол, 110°С) с образованием продуктов р-С-алкилирования - ариламидов 4-арил-3-дифенилметил-2,4-ди-оксобутановых кислот (11-19).

ГДЭ Аг1 = СвН5 (11-13), П-СН3СвН« (14,15), П-С1СВН4 (16-16), П-С6Н5СвН, (19); Аг* = С6Н, (11,14,16), П-СХСбН4 (12,18), Ц-СК3СвН4 (13,17), П-СН3ОСвН4 (15), П-ВгС6Н4 ' (19),

Ариламиды (11-19) близки по своим свойствам к ариламидам р-метилароилпировиноградных кислот. Так, при кипячении амидов (11, 12, 14, 15, 18) в уксусной кислоте происходит их внутримолекулярная циклизация с образованием 1,5-дизрил~4-дифенилметил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов (20-24), а при термолизе соединений (11, 13, 15, 18) (200-220°С, расплав или даутерм А) их декарбонилиро-

Аг1COCHCOCONHAr 2 I

CHPh2 11-19

О-л^О

-м2

вание с образованием ариламидов З-арил-2-дифенилметил-З-оксопро-пановых кислот (24-28).

АсОН РЬ2СН^__у0 Н20 ' Аг'^Цк-Ц) 20-24

Аг1СО^НООСОМНАг 2 СНРЬг 11-18

Аг2.

^ Аг1СО^НСОННАгг 25_28 -СО СНРЬг

где Аг1« СвН„ (20,21,25), П-СНэСвН4 ( 22,23,26,27), П-С1С6Н„ (24, 28); Аг2» СвНв (20,22,25,26), П-СН3ОСбН4 (23,27), П-С1СвН4 (21, 24,28)

Взаимодействие ариламидов 3-алкил-4-арил-2,4-диоксобу-тановых кислот с ДФДМ

Ариламиды р-метил- и р-дифенилметилароилпировиноградных кислот реагируют с ДФДН (метанол, 65°С) с образованием 4-алкил-1,5-. диарил-5-гидрокси-3-дифенилметокси-2,5-дигидро-2-пирролонов (2934).

Яу хДСНРЬг

Аг1 СОСТСОСОИНАг2 + Р(12СН2 -> Аг1 ОХ^ОИНАг2 -. . ГП.

Аг'СОр-^ОИНАг2 Н ОСНРЬ2

Аг1'|чй>>0 НО Аг2

29-34

ГДе 1!>СК, (29-32), СНР112 (33,34); Аг1- С6Н„ (29,33), П-СН3СвН, (30,34), П-С1С8Н4 (31), П-ГСБН4 (32); Аг2* СвН„ (29-32,34), П-С1СЕН4 (33)

Соединения (29-34) являются кольчатыми изомерами первоначально образующихся линейных продуктов а-О-алкилирования, которые, по-видимому, вследствие отталкивания объемных заместителей при атомах углерода в положениях 2 и 3 легко переходят в форму циклических изомеров.

Взаимодействие эфиров и ариламидов 4-арил-2,4-диоксобутано-вых кислот с гидразонами диарилкетонов в присутствии ДФДН

При взаимодействии эфиров и ариламидов аронлпировиноградных кислот с гидразонами диарилкетонов в присутствии ДФДМ (соотношение 1:1:1,2) в кипяшем бензоле кроме ожидаемых производных 4-арил-3-дифенилметил-2,4-диоксобутановых кислот и 4-арил-2-диарил-метиленгидразино-4-оксо-2-бутеновцх кислот с неСольпими выходами

были получены эфиры и ариламидн 4-арил-4-диарилметиленгидразино--2-оксо-З-бутеновых кислот (35-43), существующие в енгидразинной форме.

Ar1s/*fcXOX Аг\

II ♦ }С=Н-НН2 + Ph2CM2 О-.ц^О Ph'

Аг1.^уСОХ

"NoikNI-"0

Ara/

35-43

где X = ОСНэ (35-40), ННАг2 (41-43); Аг1:» CeH„ (35,38,41,43), П-СНэСбН, (37,33,42), П-С1СеН4 (39), П-СН30СвН4 (40); Arz- CSHS (41,42), П-ВгСвН4 (43); Аг3= СвН„ (35,37,39,40-42), П-СНэ0СвН, (36,38), П-ВгСеН4 (43)

Соединения (36, 37) реагируют с о-фенилендиамином (толуол, 110°С, 5-7 ч) с образованием 3-(2-арил-2-диарилметиленгидразоно-этилиденЫ ,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалонов (45, 46), существующих в форме гидразонов с экзоэтиленовой связью.

Аг1-С>СНСССООСНз

нн-н=с<™ + СС2

н

36,37

ССС

"■■еАаг1

45,46

где Аг1=С„Нв (45), П-СН3С8Н4 (46); Аг2=СвН„ (46), П-СНэ0С5Н4 (45)

Образование в реакции производных ароилпировиноградных кислот с гидразонами диарилкетонов в присутствии ДФДМ вместо ожидаемых 2-гидразонов 4-гидразонов объясняется, по-видимому, первоначальным а-О-дифенилметилированием исходных веществ, что приводит к существенному понижению электрофильности атома углерода в положении 2 и атаке нуклеофилом углерода в положении 4. Под действием воды, выделяющейся в ходе реакции, происходит гидролиз промежуточного соединения с отщеплением дифенилметорсильной группы. Образующийся гидразон изомеризуется в енгидразин, стабилизированный более прочной ВНВС.

Аг^/^уСОХ PhzCH2

И I -

о,.!Ко -н2

Аг

'YyCOX

О 0CHPh2

Ар^>С=Н-нн2

-Н20

Аг

(j>CHPh2 1 YCH=C-COX

fH

Нг0 Аг1-^-СН=С-СОХ АГ1^,^^.^

-РЬгСНОН

Ar3'

Таким образом, в данных реакциях ДФД11 выступает в роли своеобразной "защиты" наиболее электрофальной а-карбонильной группы производных аронлпировнноградных кислот в реакциях с некоторыми нуклеофилами и позволяет получить продукты атаки реагентом т-кар-бонильной группы субстрата.

Взаимодействие 5-арил-4-метил-2,З-дигидро-2.3-

фурандионов с ДФДМ

5-Арил-2,З-дигидро-2.3-фурандионы, являющимися лактонами ароилпировиноградных кислот, в условиях, исключающих декарбоннли-рование фурандионов с генерированием ароилметилкетенов, реагируют с ДФДЧ (бензол, 50-78°С) с образованием продуктов нуклеофильной атаки диазоалканои атома углерода кетонной карбонильной группы гетероцикла - 5-арил-3-дифенилметил-4-метил-3,3'-эпокси-2,3-ди-гидро-2-фуранонов (47-49).

СНзч._JO Ph2CH2 ^ СНзх^/^^h

47-43

где Аг1* С6Нб (47), П-СН3СвИ4 (4а), П-С1С„Н4 (49)

Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных

с ароматическими диазосоединепиями

Ароилпировиноградные кислоты, их эфиры и арилампды гладко сочетаются с хлоридом арилдиазония с образованием 4-арил-З-арил-гидразоно-2,4-диоксобутановых кислот (50-58), их эфнров (59-64) и амидов (65, 66) (метод а).

Ar1 CCCCQCOX

TT ♦ [АггНг ] Cl~ -• М-КНАг2

О, -HCl и г,нлг

^ 50-60

где X = ОН (50-58), ОСНз (59-64), КНАг3 (65,65); Ar1» СвН„ (50,

С"), П-СНЭСЕН4 (51,57,53,60,65,60), П-ЗгС6Н4 (53,63), П-С1С51}4

(;;? ,56,62,64), П-Н02С6Н4 (55); Аг2= СвН3 (50-55,53,01,63-06),

П-С1СВН4 (56,58,62), П-СНэОСвН« (57); Лгэ= П-СНэ0С5Н4 (65), П-С1С6Н< (66)

Совокупность данных ИК, ПНР, УФ спектроскопии, их сопоставление с литературными данными и отрицательная проба на наличие енольной гидроксильной группы позволяет исключить для продуктов азосочетания возможные азострухтуры А и Б и сделать вывод о том, что синтезированные соединения (50-66) имеют гидразонное строение В и могут существовать в форме 1- и Е-изомеров, каждый из которых стабилизирован прочной ВИВС хелатного типа между атомом водорода НН-группн и атомом кислорода а- или 7-карОонильной группы.

Н=Н-Аг2 Н=И-Лгг ? *Г°Х СОСОХ

Аг1^АуСОХ Аг1уДч^СООН Аг'уЛ^н

О О а(К°

к Б Агг

2-В Е"В

Синтез 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пирролдионов

4-Арил-3-арилгидразоно-2,4-диоксобутановые кислоты (50-58) под действием избытка тионилхлорида (СНС13, 62°С) циклизуются в 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пирролдионы (67-75). Аналогичное внутримолекулярное ацилирование эфиров (59-61) происходит при длительном кипячении последних в среде уксусного ангидрида.

Ai^CO^COCOOH SOCl2 Н-ННАгг

50-58

Ar1 CtX^COCOOH Ас20 N-NHArz

Ar,co«!

Ar-

67-75

59,61

где Аг'=г СВН„ (67), П-СНЭСВН4 (68,74,75), П-СН30СеН4 (69), П-С1С„Н4 (70,73), П-ВгСвН4 (71), П-Н02С5Н4(72); Аг2= С6Н5 (6772), П-С1СвН4 (73,75), П-СН3ОСвН4 (74)

Взаимодействие 1-арил-3-ароил-4.5-дигидро-4,5-пиразолдионов с мононуклеофилами

В настоящее время наиболее полно исследованы свойства 3-ме-тил- и 3-арил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов. Введение в положение 3 электроноакцепторного ароильного фрагмента ведет к увеличению электрофнльности пиразолдионового цикла и к появлению в молекулах

1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов нескольких примерно равноценных электронодефицитных атомов углерода, что приводит к возможности образования в реакциях с нуклеофильными реагентами нескольких рядов соединений.

Так, пиразолдионы (67-71, 73) при комнатной температуре легко и обратимо присоединяют воду, спирты или ариламины к кетонной карбонильной группе гетероцикла с образованием 4-гидрокси-, 4-ал-кокси-, 4-ариламино-1-арил-3-ароил-4-гидрокси-4,5-дигидро-5-пир-ролонов (76-86, 89-92) соответственно.

где X В ОН (76-81), ОСНз (82-85), ОС2Н„ (86), ННАг3 (89-92); Аг'= С6Н5 (76,82,89), П-СН3С6Н4 (77,81,83,90,91), П-СН30СсИ4 (78,84, 86), П-ВгСвН4 (79), П-С1С,Н4 (80,85,92); Аг2= СеНв (76-80,82-86, 89-92), П-СН3ОС6Н4 (81); Агэ= СвНв (89), П-СН30СеН4 (90), П-С1С6Н4 (91), П-СН3С6Н4 (92)

Данные ИК, ПНР, ЯНР 13С спектроскопии подтверждают структуру циклических гемдиолов (76-81), полуацеталей (82-86) и аминалей (89-92). Легкость образования данных соединений объясняется, по-видимому, уменьшением напряженности в неарокатическом пиразолдио-новом.цикле при переходе атома углерода С« из состояния зр2-гиб-ридизации в состояние 5р3-гибридизации, а устойчивость - электро-ноакцепторными свойствами ароильного фрагмента и гетероядра.

При взаимодействии пиразолдионов (67-71, 73) с водой, спиртами и ариламинами (соотношение 1:1) при кипячении образуются 4-арил-3-арилгидразоно-2,4-диоксобутановые кислоты (50-53, 57), их эфиры (60, 62. 63, 87, 88) и ариламиды (65, 66, 100-107) соответственно (метод б), которые идентичны описанным выше соединениям, полученным реакцией азосочетания (метод а). .

.де X = ОН (50-53,57), СС113 (60,62,63,07,88), КНАг3 (65,66,10011?!; Аг1= С6Н5 (100,101), П-СНЭС6Н4 (65,66,87,88,102-104),

Аг2 67-71,73

Аг2 76-86,89-92

атака по с5

Аг2 67-71,73

50-53,57,60,62 63,87,88,65,66 100-107

П-СН3ОСвН4 (106,107), П-С1СВН4 (105); Лг2= СВНВ (65,66,100-107), П-СН,0СбН4 (87), П-С1СВН4 (88); Аг3- СВНВ (100,102), П-СН3СВН4 (103,105,106), П-СН3ОСвН4 (65,101,107), П-С1СВН4 (66), П-Н02С„Н4 (104)

Таким образом, в жестких условиях нуклеофил атакует атом углерода лактамной карбонильной группы. Стабилизация образующегося интермедиата протекает через разрыв связи Н'-С5 гетероядра, что приводит к образованию, по-видимому, более термодинамически выгодных ациклических структур. Данному направлению реакции способствует длительное время ее проведения и использование более нук-леофильных ариламянов.

При кипячении пиразолдионов (68-70) и ариламинов, особенно содержащих электроноакцепторные заместители, в среде диоксана образуются продукты дегидратации первоначально образующихся амина-лей - 1-арил-4-арилнмино-3-ароил-4,5-дигидро-5-пиразолоны (9399), существующие в форме Z- и Е-изомеров.

Аг'СО^ J3 ЛгэИНг Аг'СО^ Х)Н ^ Аг'СО^^ J1-Аг3

■Vo 'атака по с4 ' ^ДТ'' "Т^0

Аг2 АГ Аг2

67-70 93-99

ГД0 Аг'= П-СН3СВН4 (93-96), П-СХСвН4 (97), П-СНэ0СвН4 (98,99); Аг2а СвН5 (93-95); Аг3 = П-СН3С,Н4 (93,94,97), П-С1СВН4 (95,99), H-CF3CBH4 (96)

При хроматог[ ■»фировании бензольных растворов соединений (9395) через колонку с силикагелем выделены продукты их гидролиза -4-арил-3-арилгидразоно-2-арилкмнно-4-оксобутановые кислоты (ill, 112), а также продукт декарбоннлирования последних - 3-п-метокси-фенилимнно-1-(п-толил)-2-фенилгидразонопропанон-1 (113), что подтверждает структуру исходных иминопиразолонов (93-95).

Аг'СОч, J-Ar3 H20,S10Z ^"АгЭ

Н«~Г -> Аг'СОСССООН ♦ П-СН3С, И<СОСС11=Н-СвН4ОСН3-П

N-NHAr2 N-HHPh

Аг 111,112 113

93-95

где Аг1- П-СН3С,Н4 (111,112); Аг2= СбН„ (111,112); Аг3= П-СН3СбН4 (111), П-С1СвН4 (112)

При взаимодействии пиразолдиона (68) с п-анизидином при со-

отношении реагентов 1:2 в кипящем этаноле или диоксане выделен п-метоксифеннлаиид 2-(п-метоксифенилимино)-4-оксо-4-(п-толил)-3-фенилгидразонобутановой кислоты (110).

П-СН3СвН«С0^_>0 2Н2ИС,Н4ОСН3-П И-СвН4ОСН3-П

м» т -> п-снэс6н4сосссоннсвн4осн3-п

"^нАо атака по с4 в с! н-кнрь

™ 110

68

3-Бензоил-1-фенил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдион (67), не имеющий заместителей в ароильном фрагменте, характеризуется наименьшей избирательностью в реакциях с ариламинами, что часто приводит к образованию продуктов взаимодействия сразу по двум электрофиль-ным центрам даже при соотношении реагентов 1:1, например - п-то-лиламида 2-оксо-4-(п-толилимино)-4-фенил-3-фенилгидразонобутано-вой кислоты (108) и п-метоксифениламида 2-(п-метоксифенилимино)--4-оксо-4-фенил-3-фенилгидразонобутановой кислоты (109).

К-ННРЬ Аг1СССОСОННСс Н4 СН3-П н-с„н4сн3-п

РЬСО._л

"^Ло

I

РН

атака по с5

Н2ИС«Н4СН3-П И РЬСО

1 :1

108

К-ННРЬ Аг1со^ссоннс5 Н4ОСН3-п

67 с"иаС5° М-С,Н4ОСНз-П

° И Ь 109

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что замена метильного или арильного заместителя в пологении 3 1-арил--4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов, свойства которых ранее описаны в литеартуре, на ароильный фрагмент приводит к увеличению реакционной способности в реакциях с нуклеофилами как кетонной группы г,и-разолдионового цикла С«=0, так и лактамной карбонильной группы С5=0, при этом атака последней становится возможной не только в случае реакции с водными растворами щелочей, но и при использовании менее нуклеофильных реагентов - ариламинов, спиртов и воды.

Взаимодействие с бинуклеофилами

Пиразолдионы (67-71, 73-75) практически мгновенно реагируют с о-фенилендиамином (СН3СООН или диоксан, 25°С) с образованием З-арилгидразоноароилметил-1,2-дигидро-2-хиноксалонов (114-121 ), существующих в гидразонной форме с эндоэтиленовой кратной связью.

Соединения (114-121) при длительном кипячении в уксусной кислоте циклизуются в 1-арил-3-ароил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]хиноксалины (122129).

н

Аг1СО^ А ^гуИНг ^JK^P ЛсОН . л

мн» атака

тг

п

АсОН.л ^СОАг'

67-71,73-75

П0 С' Лг'Ау" И С» Ar ^

114-121

I

Аг2

122-129

ГДв Аг1я С,Нв (114,122), П-СНЭС„Н4 (115,119,120,123,127,128), П-СН3ОСбН4 (118,128), n-ClCtH4 (116,121,124,129), П-ВгСвН4 (117, 125); Ar2» CSH, (114-118,123-126), П-СН3ОС6Н4 (119,128), П-С1С6Н« (120,121 ,127,129)

При взаимодействии пиразолдионов (67, 68, 70. 73) с о-амино-фенолом (СКзСООН или диоксан, 25°С) выделены 3-арилгидразоноаро-илметил-2Н-1,4-бензоксазин-г-оны (130-133) и 2-оксифениламид 2.4-диоксо-4-фенил-З-фенилгидразонобутановой кислоты (134).

атака по с4

Ar,cow°+ Гг°н

SAfíHj

L*

'Nj'N) он

Arz

AriAo-H

атака по с5

PhCOCCQCONH—

Аг1=Arz=Ph

II

N-HHPh 134

НР

130-133

Таким образом, образование того или иного продукта при взаимодействии пиразолдионов (67-75) с моно- и бинуклеофилами определяется сочетанием кинетических и термодинамических факторов и слояннм образом зависит как от структуры пиразолдиона, так и от условий проведения реакции.

Биологическая активность синтезированных соединений

59 Соединений были испытаны на наличие у них противовоспалительной, анальгетической, противогриппозной, антимикробной, антидепрессивной, противосудорожной, противогипоксической активности. Испытанные соединения относятся к классу нетоксичных или малотоксичных веществ (ЛД50 > 500 мг/кг, у соединений (35-40) ЛД50 > 5000 мг/кг). Соединения (6, 16, 35, 40, 42. 47. 49. 62) обладают выраяенной противовоспалительной активностью. Соединение (18) об-

ладает противогипоксическим действием. Соединения (6) и (122) активны в отношении золотистого стафилококка. Среди производных р-метнлароилпировиноградных кислот выявлены вещества, активные в отношении вируса гриппа типа А (соединения (2, 31)), а такое типа А и в - соединение (47), последнее предложена для углубленных Фармакологических исследований.

ВЫВОДЫ

1. Установлено,что дифенилдназоиетан алкилирует арнлаизды 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот по атому углерода в положении 3, а эфиры и арнламиды 3-бром- или 3-алкил-4-арил-2,4-дноксобутапо-вых кислот по атому кислорода карбонильной группы в положении 2. причем образующиеся ариламиды 3-алкил-4-арнл-2-дифеаилметокси-4-оксо-2-бутеновых кислот существуют полностью в форие кольчатых изомеров.

2. Показано, что метиловые эфиры 4-арил-3-бро;1-2-дифенилые-токси-4-оксо-2-бутеновых кислот при температуре 180-200°С претерпевают [1 .ЗЬснгматропную перегруппировку с переходов дифенилмз-тильной группы к атому углерода в положение 3.

3. Найдено, что в присутствии дифенилдиазометана эфяры и ариламиды 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот реагируют с гидразо-нами диарилкетонов с образованием 4-диарилметиленгидразонов, существующих в енгидразиниой форме.

4'. Показано, что 5-арцл-2,3-дцгидро-2.3-фурандионы реагируют с дифенилдиазометаном с образованием 5-арил-З-дкфенилыетил-З.З'-эпокси-2,З-дигидро-2-фураионов.

5. Установлено, что ароилпкровпноградные кислоты, их эфиры и амиды вступают в реакцию азосочетання с солями арилдиазония с образованием 3-арилгпдразонов, существующих в форие 7- и Е-изом;-ров.

6. Найдено, что 4-арил-3-аралгидразоно-2,4-диоксобутановие кислоты и их эфиры циклнзуются в 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдиопы.

7. Установлено, что 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразол-диокы при комнатной температуре обратимо присоединяют кононуклео-филы (воду, спирты, ариламинн) к атому углерода кетонной карОо-нильной группы гетероцикла, а при кипячении - необратимо к атому ,тлерода лактамной карбонильной группы с последующим раскрытием гетероцикла.

8. Найдено, что 1-арнл-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионы реагирует с арплакннакн в среде княяиего диоксана с образованием 4-арилиминопроизводных.

9. Обнаругено, что 1-арил-3-аромл-4,5-днгндро-4,5-пиразолди-оны реагируют с о-феннленднамином с образованием З-замещенных 2-хипоксалонов, циклизусщихся в 1-арил-3-ароил-1Н-пиразоло[3,4-Ы-хнноксалика.

10. Найдено, что при взаимодействии 1 -арил-3-аронл-4,5-ди-гидро-4,5-пиразолдионов с о-ашшофенолок образутся замещенные 1,4-бензоксазин-2-онн, а такзе 2-оксифэннламид 2,4-диоксо-4-фе-ннл-З-фенилгндраэонобутановой кислоты.

11. Синтезировано 127 не описанных в литературе соединений. Среди продуктов исследованных реакций обнарулены вещества с высокой противомякробной, противовоспалительной, противогриппозной и противогипоксической активностью.

Основное содернание диссертации опубликованы в работах:

1. Андрейчиков D.C., Гейн В.Л., Иваненко О.И., Бригаднова Е.В.. Каслнвец А.Н. [ 1 .ЗЬСнгкатропная перегруппировка 4-бром-З-ди-0еиил!?етокси-1,5-дифенил-2,5-дигидро-2-пирролона с образованием 4-дифенилметял-1.5-дифенил-2,З-дигидро-2,З-пирролдиона // ЕОрХ. 1988. Т.24. Вып.5. С.1115-1116.

2. Бригаднова Е.В., Иасливец А.Н., Андрейчиков D.C. Образование З-дкфенйлметокси-б-гидроксн-г.б-дигидро-г-пирролона при взаимодействии Фениламида 2,4-диоксобутановой кислоты с дифенил-диазометаном И ЕОрХ. 1988. Т.24. Вып.10. С.2235-2238.

3. Бригаднова Е.В., Андрейчиков D.C. Химия оксалнльных производных метилкетонов. УШ. Взаимодействие метиловых эфиров 3-ме-тил- и 3-бром-4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с дифенилди-азометаном // ПОрХ. 1989. Т.25. Вып.6. С.1169-1173.

4. Бригаднова Е.В., Цасливец А.Н., Андрейчиков D.C. Химия окса-лильных производных метилкетонов. XLVII. Взаимодействие арил-амидов ароилпировиноградных кислот с дифекилдиазометаном // SOpX. 1990. Т.26. ВЫП.2. С.327-330.

5. Пименовэ Е.В., Андрейчиков D.C. Пятнчленные 2,3-диоксогетеро-циклы. XXIII. Синтез 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразол-дионов и их взаимодействие с водой и спиртами I/ 20рХ. 1992. Т.29. Вып.2. С.376-389.

6. A.c. 1354461 (1987). СССР. Нетиловый эфир З-бром-4-(4-бромфе-

нил)-2-дифенилметокси-4-оксо-2-бутеновой кислоты, проявляющий противостафилококковую активность / Ю.С.Андрейчиков. Е.В.Бри-гаднова, А.Н.Плаксина, З.Н.Семенова, В.С.Залесов, С.Н.Никулина. Не подлежит опубл. в открытой печати.

7. A.c. 1363769 (1987). СССР. Кетиловый эфир 4-дифешшштилен-гидразино-2-оксо-4-фенил-3-бутеновой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность / Ю.С.Андрейчиков, Е.В.Бри-гаднова, Д.Д.Сембаев, В.Э.Колла, С.Н.Никулина. Не подлежит опубл. в открытой печати.

8. A.c. 1398329 (1988). СССР. Способ получения производных 4-арил-4-диарилметиленгидразино-2-оксо-3-бутеновой кислоты / Ю.С.Андрейчиков, Е.В.Бригаднова. Не подлежит опубл. в открытой печати.

9. A.c. 1439977 (1988). СССР. Способ получения 1-арил-3-ароил--4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов / Ю.С.Андрейчиков, Е.В.Бригаднова, А.ЕЛюц. Публ. в открытой печати разрешена ИЗ СССР и Госкомизобретений.

10. A.c. 1476853 (1989). СССР. Способ получения 1-арил-3-дифенил-метокси-4-метил-5-окси-1-фенил-2,5-дигидро-5-пирролонов / Ю.С.Андрейчиков, Е.В.Бригаднова, А.Н.Иасливец. Не подлежит опубл. в открытой печати.

П. A.c. 1527869 (1989). СССР. Способ получения 1-арил-З-ароил--1Н-пиразоло[3,4-Ь]хиноксаликов / Ю.С.Андрейчиков, Е.В.Бригаднова, Д.Д.Сембаев. Не подлежит опубл. в открытой печати.

12. A.c. 1557961 (1989). СССР. п-Хлорфениламид З-дифенилметил-4--п-хлорфенил-2,4-диоксобутановой кислоты, проявляющий проти-вогипоксическую активность / Ю.С.Андрейчиков, Е.В.Бригаднова, Л.В.Пастушенков, Е.Е.Лесиовская, Е.Р.Петренко. Не подлекит опубл. в открытой печати.

13. A.c. 1607351 (1990). СССР. 3-Бензоил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-Ыхиноксалин, проявляющий протифостафилококковую активность / Е.В.Пименова. Ю.С.Андрейчиков, З.Н.Семенова, Л.П.Дровосекова. Не подлежит опубл. в открытой печати.

14. Андрейчиков Ю.С., Бригаднова Е.В., Потемкин К.Д. Поиск биологически активных соединений среди продуктов взаимодействия дифенилдиазометана с производными ароилпировиноградных кислот // Конф. "Ест. науки - здравоохранению": Тез.докл. Пермь. 1987. С.128.

15. Андрейчиков B.C., Бригаднова Е.В., Ыасливец А.Н., Иапетько H.H. Взаимодействие дифенилдиазометана с производными ароил-

пировиноградных кислот // Химия и биологическая зкти=н;:г,-диазосоединений: II Всесоюз.коллоквиум: Тез.докл. Чернст.м;?-ка. 1988. С.27-28. - Для служебного пользования.

16. Андрейчиков С.С., Смирнова Л.И., Ыашевская И.В.. К>»:динз Л.Н. Бригаднова Е.В., Козлов А.П., Ыасливец А.Н. Разработка методов синтеза производных хиноксалина и 1,5-бензодиазепина -потенциальных противовоспалительных средств // Конф. "Ест.науки - народному хозяйству": Тез.докл. Пермь. 1988. С.1?1.

17. Пименова Е.В.. Масливец А.Н. Синтез и химические превращения 4-гидразонов ароилпировиноградных кислот // Конф.молодых ученых: Тез.докл. Пермь. 1991. С.14-15.

18. Пименова Е.В. 4-Арилимино-5-пиразолоны: синтез и химические свойства // Конф.молодых ученых: Тез.докл. Пермь. 1991. С.15-16.

Подписано в печать I оъ «ач Сормпт СО х 84 Печать

офсетная. Усл. пйч. л. о,<т>Ъ Т'-ф-п! 1лV экз. о-!к:;з 5<2>.

бИОИО, г. Пер?лт-, ул.Букирвва, I5.Tnr.ortr!" ия ¡117.