4-замещенные тиосемикарбазиды в синтезе и модификациях азолов и азинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Летова, Елена Борисовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЛБТОВА Елена Борисовна
4-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОСЕМИКАРБАЗИДЫ В СИНТЕЗЕ И МОДИФИКАЦИЯХ АЗОЛОВ И АЗИНОВ
02.00 03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
ЕКАТЕРИНБУРГ - 2007
003071623
Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органического синтеза им И Я Постовского УрО РАН (г Екатеринбург)
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
Доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Филякова Вера Ивановна Доктор химических наук, профессор Липунова Галина Николаевна Уральский государственный технический университет - УПИ, г Екатеринбург Кандидат химических наук, доцент Усачев Борис Иванович Уральский государственный университет им А М Горького, г Екатеринбург Институт элементоорганических соединений им А Н Несмеянова РАН, г Москва
Защита состоится «21» мая 2007г в 15 на заседании диссертационного совета Д 212 285 08 в Уральском государственном техническом университете, по адресу Екатеринбург, ул Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420 Ваш отзыв, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу 620002,
Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет, секретарю совета института, тел (343)375-45-74, факс (343)375-41-35. e-mail cec@ios uran ru
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета
ученому
Автореферат разослан «20» апреля 2007г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
Кандидат химических наук, с н с Поспеловаг
Актуальность работы Тиосемикарбазиды являются полифункциональными соединениями, что позволяет использовать их для формирования разнообразных гетероциклов, включая гетероциклические ансамбли и конденсированные системы На основе конденсаций тиосемикарбазидов с моно- и биэлектрофилами могут быть получены производные тиазолов, пиразолов, тиадиазолов, триазолов, тиадиазинов, триазинов и других азотсодержащих гетероциклов
Интерес к тиосемикарбазидам и соединениям, полученным на их основе, обусловлен наличием в их ряду значительного количества биологически активных соединений Одним из способов изменения спектра действия и повышения биологической активности органических соединений является введение в их молекулу атома фтора и фторалкильных заместителей, а также полиэфирных фрагментов Однако количество фторароматических тиосемикарбазидов ограничено, а примеров синтеза тиосемикарбазидов, модифицированных полиэфирными фрагментами, нет С другой стороны, в литературе нами обнаружено лишь несколько примеров вовлечения в конденсации с тиосемикарбазидами электрофилов, содержащих фторированные заместители, причем строение полученных гетероциклов в большинстве случаев строго не доказано Практически не исследовано и другое перспективное направление формирования гетероциклических систем с участием замещенных тиосемикарбазидов тандемные реакции с тс-дефицитными 1,4-диазиновымя и 1,2,4-триазиновыми системами
Цель работы Синтез тиосемикарбазидов, содержащих в четвертом положении фторарильные заместители, фрагменты подандов и краун-эфиров, исследование их гетероциклизаций с фторсодержащими карбоновыми кислотами и их эфирами, 1,3-дикетонатами лития, ди- и триазинами
Выбор реагентов обусловлен тем, что фторсодержащие моно- и дикарбонильные соединения всесторонне исследуются в ИОС УрО РАИ в течение ряда лет В практику органического синтеза введены новые синтоны, способные к разнообразным трансформациям фторсодержащие 1,3-дикетонаты лития Однако их реакции с 4-замещенными тиосемикарбазидами исследованы не были С другой стороны, многочисленные исследования, проведенные в УГТУ-УПИ и ИОС УрО РАН, показали, что тандемные реакции азинов с различными бинуклеофилами являются мощным инструментом в формировании аннелированных гетероциклических систем
Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ института органического синтеза УрО РАН по темам «Изучение реакционной способности
нейтральных и катионных форм азаароматических гетероциклов по отношению к нуклеофильным реагентам, в том числе би- и полифункциональным» (гос регистрация № 01 2 0 0 3 03759), «Новые фторсодержащие синтоны и разработка путей направленного введения фторалкильных заместителей в органические соединения с целью придания им комплекса практически полезных свойств» (гос регистрация № 01 2 00105151), Отдельные части работы выполнялись при финансовой поддержке грантов РФФИ (проект № 06-0333172), гранта Минпромнауки России (№ НШ 1766 2003 3), гранта молодежных проектов УрОРАН
Научная новизна
Впервые синтезированы тиосемикарбазиды, содержащие в четвертом положении фрагменты подандов и краун-эфиров
Показано, что в конденсациях эфиров фторкарбоновых кислот с 4-замещенными тиосемикарбазидами наряду с ожидаемыми 4,5-дигидро-З-фторалкил-1,2,4-триазол-5( 1Л)-тионами образуются продукты их S-метилирования
Установлено, что конденсация фторуксусных кислот с 4-замещенными тиосемикарбазидами приводит к смеси ацилтиосемикарбазиДов, 5-фторалкил-1,3,4-тиадиазолов и 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионов Выявлены факторы, позволяющие получать в указанной конденсации исключительно 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1.Ь)-тионы
Выявлены характеристичные сигналы в ИК спектрах и спектрах ЯМ1| 'Н и F, позволяющие сделать выбор между тиадиазолом и триазолинтионом - возможными продуктами циклоконденсаций карбоновых, фторкарбоновых кислот и их эфиров с 4-замещенными тиосемикарбазидами
Показано, что нефторированные 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1/У)-тионы в ki претерпевают изомеризацию в соответствующие тиадиазолы, в то фторалкилсодержащие триазолинтионы в аналогичных условиях не изомеризуются
Установлено, что 5-трифторалкил-1,3,4-тиадиазолы в кислой среде претерпевают необратимую изомеризацию в 3-фторалкил-1,2,4-триазол-5 ( 1 Я)-тионы
Показано, что обработка 3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионов ацетатом меди приводит к медным комплексам, из которых легко получаются изомерные 5-трифторалкил-1,3,4-тиадиазолы путем обработки комплексов водным раствором кислоты
Взаимодействием 4-замещенных тиосемикарбазидов с фторалкилсодержащими 1,3-дикетонатами лития получены новые представители замещенных 5-фторалкил-5-гидроксипиразолннов, в том числе - с фрагментами подандов и краун-эфиров
Циклизацией 4-арил-тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином посредством тандема реакций An-An впервые осуществлено аннелирование тиазольногр цикла с образованием тетрагидротиазоло [4,5-е]-1,2,4-триазинов
юлой среде зремя как
Взаимодействием 4-замещенных тиосемикарбазидов с тетрафторборатом 2,3-дихлор-1-этилпиразиния за счет тандемных реакций Sk(AE)'p'°-Sn(AE)'pi° осуществлен синтез новых азиниевых систем - пиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазинов
Практическое значение Разработаны пути синтеза производных триазола, тиадиазола, пиразола, конденсированных систем (функционализированных тиазолотриазинов, пиразино-тиадиазинов), в том числе - содержащих фторалкил-, фторарильные заместители, фрагменты подандов и краун-эфиров
Выявлены соединения, обладающие активностью в отношении дремлющих туберкулезных клеток и представляющие интерес для практической медицины
Разработан стандартный образец состава 5-трифторметил-2-морфолино-1,3,4-тиадиазола для количественного химического анализа органических соединений (ГСО 88532007 в реестре Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии)
Апробация работы. Материалы работы представлены на 4-ом Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийсодержащих соединений (Санкт-Петербург, 2002), на XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2002), на IV Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), на Международном симпозиуме «Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry» (Москва, 2004), на XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), на молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002, 2004, Новосибирск, 2003, Казань, 2005), на Первом Российском Научном Форуме «Демидовские чтения на Урале» (Екатеринбург, 2006), на VII Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва 2006) По теме диссертации опубликовано 5 статей
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ¿&S страницах, список литературы включает /У/наименований Работа содержите/таблиц исУрисунков
Идентификация продуктов реакций Строение всех полученных в работе соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР 1Н спектроскопии Для ряда соединений дополнительно использованы данные ЯМР 19F, 13С спектроскопии (в том числе HETCOR и НМВС эксперименты), масс-слектрометрии, хромато-масс-спектрометрии и рентгеноструктурный анализ
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 4-замещенных тиосемикарбазидов.
По известной методике' последовательной обработкой амина сероуглеродом, хлорацетатом натрия и гидразингидратом без выделения промежуточных продуктов получен ряд тиосемикарбазидов, содержащих в четвертом положении (фтор)арильные заместители, фрагменты гетероциклов, подандов и краун-эфиров (схема 1) Соединения 1в|е,к,н,р,у,ф синтезированы впервые
й-ШН,
СЭ2
'¡¥Пон
Г
Б
ЭМН4
С1СН,СОО№
т
Б
МН,-МН,'Н,0 мн .К1Н Г\1ЙР 8СН,СОО№ —2-2—ММ2-1ЧН^|ЧНК
Схема 1
Б 60-75%
1а ф
К = 4-РС„Н4 (1а), 2-РС„Н4 (16), 3,4-Р2СеН3 (1в), 4-СР3С,Н4 (1г), 3-СР3С,Н4 <1д), 4-СР3ОС„Н4 (1е), РИ (• 3-СН,С„Н4 (1э). 4-СН3С„Н4 (1и) 4-(-ВиС„Н4 (1к), 4-СНаОСеН„ (1л) 2-СН3ОСвН„ (1н) 3,4-(СН30)2С 3 СЮ6Н4 (Ю), 4-С1С„Н< (1п), 3-ВгС,Н4 (1р), З-Ру (1с) 1-Рур (1т),
0 0
о о ~
1Гц й дд
т 8
(1Ф)
ж),
¡Н3 (1н),
методом
4-Фторарилтиосемикарбазиды 1а,б,г,д ранее бьши получены другим взаимодействием фторарилизотиоцианатов с гидразинами Использованный в да* ной работе метод имеет ряд преимуществ доступность реагентов, отсутствие необходимости использования безводных сред
2. Синтезы на основе 4-замещенных тиосемикарбазидов
Синтетическая ценность тиосемикарбазидов определяется прежде всего тем, что они могут проявлять свойства N(1),N(4)-, М^Ыр)-, N(2),N(4)-, N(0,8-, N(2),Б-, N(4)8 -бинуклеофилов
2.1. Тиосемикарбазиды в реакциях с карбонильными соединениями
2.1 1 Конденсация тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых, гетерилкарбоновых и фторкарбоновых кислот
Согласно литературным данным циклизация тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых кислот в основной среде приводит к образованию триазолинтионового цикла, а в кислой
среде - тиадиазольного Конденсация 4-замещенных тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых кислот в присутствии метилата натрия считается удобным методом синтеза
1 Казахов В Я , Посговский ИЛ Синтезы и некоторые реакции 4-замещекных тиосеми Доклады Академии Наук СССР, 1960 -134, №4 -С 824-827
:арбазидов //
триазолинтионов Однако, примеров синтеза триазолинтионов с использованием эфиров фторкарбоновых кислот и фторарилзамещенных тиосемикарбазидов в литературе нет
Нами установлено, что в аналогичных условиях конденсации тиосемикарбазидов 1 с эфирами карбоновых и гетерилкарбоновых кислот 2 приводят к смеси продуктов триазолинтионов 3 (основной продукт), незамещенных по третьему положению цикла триазолинтионов 4 и тиадиазолов 5 (соединения 4 и 5 -минорные продукты) (схема 2)
Схема 2
и ~ 2740 см 1
ААн ♦ »аоме ДЛ ♦ Г1 ♦ XI
Б К 40-66% I И
1а,в,г,е-з,к,л,н-л,с,т 2а-е - \ 4а-л 5а"в
4 8Н ~ 7 90 М.Д
д = 4-РСвН4 (1а, Зв,с ф, 4к, 5а) 3 4^2С6Н, (1в, 36), 4-СР,СвН4 (1г, Зг, 4а) 4-СРаОСвН4 (1е, За, 4и) Р() (1 ж, Зж,н,т, 4з) 3-СН3С6Н, (1з, Зм п, 4е) 4-/-ВиС6Н4 (1к, Зз, 46), 4-СН3ОС6Н4 (1л, Зк,о,ц, 4г), 3,4-(СН30)2С6Н3 (1н, Зл, 4д»-С1С6Н4 (1о, Зи,х, 4в), 4-С1СвН„ (1п, Зр,у, 4ж, 56) З-Ру (1с, Зе,4л), 1-Рур (1т, Зд, 5в)
Я' = Н (2а, 5в), СН3 (26, За-«, 5а) Рг (2в, Зн-п) ьРг (2г, Зр, 56), З-Ру (2д, Зф-ц), ТЬ (2е, Зс-у) Соотношение продуктов 3-5, которое определялось по спектрам ЯМР 1Н и 19р, варьируется в зависимости от заместителей II и Я1 Соединения За,бд-ж,м,н,с,ф,х,ц выделены как индивидуальные вещества Наличие в реакционных смесях соединений 4 связано с прохождением конкурентных процессов2 Триазолинтионы 4а,е,з-л также синтезированы нами конденсацией тиосемикарбазидов 1 с этилформнатом 2а в аналогичных условиях Структура 4,5-дигидро-4-фенил-1,2,4-триазол-5(1Я)-тиона 4} была доказана
2 Наиболее вероятным представляется образование в условиях реакции триметилортоформиата в результате взаимодействия тиосемикарбазидов с метанолом, которое включает присоединение метоксигруппы по электрофильному центру, замещение групп -БН и -К{4)[ элиминирование азота и водорода из фрагмента гидразина
При взаимодействии тяосемикарбазида 1з с этиловым эфиром л-аминобензойной кислоты 2ж выделен один продукт - 4е Образования триазолинтиона 3 с Я1 = 4-1|н2СбН4 не наблюдалось (схема 3) Триазолинтион 4е также получен конденсацией тиосемикарбазида 1з с этилформиатом 2а (схема 2)
Схема 3
в 4=7 с
13
2ж
н2м
№ОМе
МеОН
СН.
и
I 50%
'СН,
Нами впервые исследовано взаимодействие 4-замещенных тиосемикарбазидов 1 с эфирами фторкарбоновых кислот 2з-к Установлено, что данные реакции приводят к еще более сложной смеси продуктов, среди которых идентифицированы триазолинтионы ба-х, незамещенные по третьему положению цикла триазолинтионы 46,е, тиадиазолы 5г-е, 5-метилпроизводньге меркаптотриазолов 7а-ж и ацилтиосемикарбазиды 8а-в (схема'
1! г
ОЕЦМе)
1а,б,г,е-п,с,т . 2з-к
| ЫаОМе МеОН
и^,„-1700 см1
А кг А л Ь
« )
ч
бах
гетз-ЭВмд/анеи^Имд 8сп -102 и ц/Ъ^^-АГиА
к
7,'ж / 8а-в 5СРэ~ Вбмд
8„-274мд
)
Схема 4
Я = 4-РСвН, (1а, 6а,о; 8а),2-РС,Н„ (16, бе, 6х, 7е, 8в) 4-СРаС,Н, (1г, 66,п), 4-СР,ОС6Н< (1е, 6н) РЬ (1«с, 6д,р, 76,ж) 3-СН3С,Н4 (1з, 4в, бд, 6з,ф),4-СНзС,Н, (1м, 6г, 7а), 4-(-В^С,Н< (1к, 46, бк), 4-СН3ОСвН( (1п, 6м,т; 7д),
2-СНаОС„Н< (1м, 6л), 3 4-(СН30)2СвН3 (1н, 6в), 3-С1С.Н, (1о, 6ж,с, 7в), 4-С1СвН4 (1п, бе),
3-Ру(1с, 5г, 6и,у, 7г), 1-Рур (1т, 86) № = НСР2 (2з, бг, ба-и, 7а-д), СР3 (2и, 5д,е, би-х, 7е,ж, 86,в), Н(СР2)4 (2к, 8а)
Соотношение полученных продуктов по данным спектроскопии ЯМР 'Н и F варьируется в зависимости от заместителей R и RF Соединения 6а-г,е-з,л,н-11,с-у, 7а-в,д выделены нами препаративно По-видимому, алкилирование соединений 6 осуществляется метиловым эфиром трифторуксусной кислоты Сведения об использовании эфиров фторкарбоновых кислот в качестве алкилирующих агентов в литературе имеются
При конденсации тиосемикарбазидов 1а,т с эфирами 2и,к в качестве единственных продуктов были выделены соответствующие ацилтиосемикарбазиды (схема 5) Вероятно, невозможность дальнейшей циклизации соединений 8а,б объясняется стерическим влиянием пиперидильного заместителя при атоме N(4) (86), либо из-за стерических затруднений, возникающих при атаке арилзамещенным атомом азота карбонильной группы, экранированной достаточно объемным полифторалкильным заместителем (8а)
Схема S
"V-"». • К, s «-УЛ
s s
1а.т 2и,к 8аб
R = 4-FCeH4 (1а, 8а), 1-Рур (1т, 86) R1 = CF, (2и, 86), H(CFj)4 (2к, 8а) R2 = Me (2к), Et (2и)
Таким образом, конденсация эфиров карбоновых, гетерилкарбоновых и фторкарбоновых кислот с тиосемикарбазидами приводит к различным продуктам и их смесям Однако, при использовании эфиров карбоновых и гетерилкарбоновых кислот основными продуктами являются триазолинтионы 3 с заместителем R1 в положении 3 цикла (выходы 40-84%) В конденсации тиосемикарбазидов с эфирами фторкарбоновых кислот основными продуктами реакция являются триазолинтионы б (выходы 17-71%) и продукты их ^-метилирования 7 (выходы 40-50%) Конденсация фторарилсодержащих тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых кислот приводит к образованию триазолинтионов За-г,с,ф, 4а,и,к, содержащих фторарильный заместитель в четвертом положении цикла Использование эфиров ди- и трифторуксусных кислот и нефторированных тиосемикарбазидов дает триазолинтионы бв-м,р-ф, содержащие фторалкильный заместитель в третьем положении цикла. Конденсация фторарилзамещенных тиосемикарбазидов и эфиров фторкарбоновых кислот приводит к триазолинтионам 6а,б,н-п,х, содержащим фторалкильный заместитель в третьем положении цикла и фторарильный - в четвертом Таким образом, создается возможность направленного введения фторалкильных (фторарильных) заместителей в различные положения триазольного цикла Использование в указанных конденсациях эфиров гетерилкарбоновых кислот и тиосемикарбазидов, имеющих
гетерильные заместители, создает условия для формирования раз» гетероциклических ансамблей Некоторые из них представлены на схеме 6
юбразных Схема 6
XI
I
м-
11--в Аг
О
К = Н, СН3, НСР2 Н = Н, СН3, НСР2 Аг = РИ, 4-С1С6Н4
>Г Аг
Аг = РИ, 4-РС,
к
Н,
2.12. Конденсации тиосемикарбазидов с карбоновыми и фторкарбоновыми кислотами
Согласно литературным данным, циклизация тиосемикарбазидов с нефторированными карбоновыми кислотами приводит к тиадиазолам В литературе есть сведения, касающиеся синтеза триазолинтионов конденсацией 4-замещенных тиосемикарбазидов с трифторуксусной кислотой, однако строгие доказательства строения полученного гетероцикла отсутствуют
Нами установлено, что конденсация 4-арилзамещенных тиосемикарбазидов с эквимолярным количеством трифторуксусной кислоты в избытке уксусной кислоты приводит к 1,2-ди(арилтиамид)-гидразинам Х0а,б (схема 7) Соединение 10а получено также при кипячении тиосемикарбазида 1и в избытке уксусной кислоты
СЕ.СООН
Н Н
* у нн'"1
в „ 1и,п
АсОН
XX А, ^
к Т пГ § 11-80%
10а,6
Схема 7
АсОН
К = 4-СН3СвН4 (1и, 10а), 4-СН3ОС6Н4(1л,10б) Вероятно, соединения 10 образуются вследствие нуклеофильного присоединения одной молекулы тиосемикарбазида к другой молекуле тиосемикарбазида с последующим элиминированием гидразина
Проведение конденсации 4-замещенных тиосемикарбазидов в избытке ди- и трифторуксусных кислот при кипячении приводит к смеси триазолинтионов 6 и тиадиазолов 5 в различных соотношениях (схема 8)
„V
Б
ХН,
РГСООН 11 а,б
1а,ж,и,н,т
б
Н/ Н >||
а „ N-N
РГ
5ж-к
-й
к 6в,д,о,р,ц
35-88%
Я = РЬ <1ж, 5ж, 6д,р), 4-СН3СвН4 (1 и, 6ц), 3,4-(СН30)2С6Н3 (1н, 5з, 6в), 4-РС.Н, (1а, 5и, во), 1-Рур (1т. 5к) № = НСР2 (5з, 6в,д, 11а), СЯз (5ж,и,к, 6о,р,ц, 116)
Попытки циклизации 4-замещенных тиосемикарбазидов с фторкарбоновыми кислотами, имеющими заместитель К = И(СР2)4, приводили в данных условиях к осмолению реакционной массы
Мониторинг реакции тиосемикарбазида 1п с трифторуксусной кислотой методом спектроскопии ЯМР "р показал, что при 20 °С в конденсации образуется три продукта ацилтиосемнкарбазид 8г, тиадиазол 5л и триазолинтион 6ч Увеличение температуры и времени реакции приводит к циклизации соединения 8г и изомеризации тнадиазола 5л в триазолинтион 6ч (рис 2)
Схема 9
Д7
Т ^
Б
СР.СООН
онА.йуй.!' Г1 +СД ж
8С„ 659 МД 8сга102мд
(
1п
"ХЕ1
8г
98 4 м д
5л
1__
и»п 102 5 100 0
вТ5 аго 8П—вгго втз шг
Рис 2 Мониторинг реакции конденсации тиосемикарбазида 1п трифторуксусной кислотой методом ЯМР спектроскопии А Время реакции 1 час при температуре 20 ° С Б Время реакции 1 час при температуре 20 °С + 3 часа при 60 X. В Время реакции 1 час при температуре 20 °С + 8 часов при 60
Для идентификации продуктов конденсации тиосемикарбазидов с фторуксусными кислотами и их эфирами осуществлен синтез модельных тиадиазолов кон, гидразидов гетерилтиокарбоновых кислот с фторкарбоновыми кислотами (схема 10)
аденсациеи з
3 Образцы гидразидов морфолино-, пиперидино- и пирролидннотиокарбоновых кислот 1х-ч предос к х н, с н с кафедры органической химии УГТУ-УПИ Сидоровой Л П
Б „ 1х-ч
Не(= \>(1х. 8м,п). -Д ^ (1ц, 5н), -Д^] (1ч, 5о)
Р^СООН А 116,В
/
.гАзЛ
Не!
8с„102мд
5м-п
33-84%
№ = СИз (5м-о, 116), Н(СР2)4 (5п, 11в) Конденсация 4-(1-пипиридил)-тиосемикарбазида 1т с трифторуксусной кислотой приводит к тиадиазолу 5к, в то время как конденсация этого тиосемикарбазида с этилтрифторацетатом приводит к ацилтиосемикарбазиду 8а (Схемы 4 и 11)
Схема 11
СР,СООН
а
г
Б
1т
- 7ХЛ.О.
5 Й(0)
40%
8?п102мд
5к
СР,СООЕ1
ЫэОМе, МеОН
СгУ^
. 6г,р/вб7м
СРХООР
47% А,
Мониторинг реакции ацилтиосемикарбазида 8а с дейтеротрифторуксусной кислотой методом спектроскопии ЯМР "И показал, что его циклизация приводит к замыканию 1,2,4-тиадиазольного цикла с одновременным дейтерированием подвижных протонов Вероятно, замыкание триазольного цикла не происходит из-за стерического влияния пиперидильного заместителя
Диагностические признаки, позволяющие идентифицировать соединения 3-8, выявлены на основании сопоставления их ИК, ЯМР 'Н, ,9Р спектров
Вовлечение в конденсацию с трифторуксусной кислотой тиосемикарбазидов, модифицированных фрагментами подандов и краун-эфиров, приводит к соединениям, интересным с точки зрения создания новых лигандов-комплексообразователей и супрамолскулярных структур Нами показано, что кипячение 1,5-ди[диизотиосемикарбазидо]-3,6-оксаоктана 1у и 4,5'-диизотиосемикарбазидо-дибензо-18-крауна-6 1ф в трифторуксусной кислоте приводит к смеси продуктов, среди которых методом спектроскопии ЯМР "р идентифицированы тиадиазолы 5р,с, триазолинтионы бш,щ и ацилтиосемикарбазиды 8д,е (схема 12)
5СП -98 4 м д
СР,-
6п„~102мд
1у,Ф
6ш,щ
5р,с
"85
9 м д О
8д,в
гл
г\
>СГ3 +
-а- = улг<1у-5р'бш> 5с'бщ'8в)
2.1.3 Превращения триазолинтионов
2 13.1. Изомеризация триазолинтионов в тиадиазолы
Известно, что 5-меркапто-1,2,3-триазолы в кислой среде претерпевают изомеризацию в 5-амино-1,2,3-тиадиазолы На примере превращения триазолинтиона 4е в тиадиазол 5т при кипячении в уксусной кислоте нами показано, что подобная изомеризация характерна и для нефторированных 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионов Однако, фторалкилсодержащие триазолинтионы в аналогичных условиях не претерпевают каких-либо изменений Наоборот, тиадиазолы 5 изомеризуются в триазолинтионы 6 в присутствии трифторуксуснои кислоты (схемы 8 и 13)
Изомеризация фторсодержащих триазолинтионов в соответствующие тиадиазолы осуществлена нами через медные комплексы, строение которых, строго установить не удалось
Схема 13
Я1 = НСР2, СР3
Я = Р11 (6д, 5у), 3-СН3СвН4 (4е, 5т), 4-РС6Н4 (6о, 5и) И' = Н (4е, 5т), НСР2 (6д, 5у), СР3 (6о, 5и)
2 1.3 2 Взаимодействие трпазодинтионов с галогенпроизводными углеводородов и кетонов
Известно, что наличие алкильных заместителей и фрагментов замещенных ацетофенонов при атоме серы в триазолинтионах повышает их биологическую активность Нами показана возможность модификаций триазолинтионов за счет ведения разнообразных (в том числе - функционализированных) заместителей при атоме серы
Схема 14
А1к-ч)
Г N
Зж,и,п,н 4е
ОМАР } Вг' ^Вг
5 МеОН
На^Г
О
N-N
30-40%
13а-1
^ 14а-д°
N-N
АА*
^ К 20-43% к 12а-г
20-54%
r = 4-РС6Н4(6о, 7з, 14г), 3-СН3СвН4 (4в, 7и), РЬ (зж,н, 6д,р, 7к,м, 126-г, 14ал),
3,4-(ОСН3)2СвН3 (Зл, 7л), 3-СЮвН4 (Зи, 6с, 12а, 146), 2-РС6Н, (6х, 14в), R1 = Н (4е, 7и), СН3 (Зж,и,л, 7к,л, 12а), Рг (Зн, 126), НСР2 (6д, 7м, 12в, 14ад),
СР3 (6о,р,с,х, 7з, 12г, 146-г) Я2 = Р(1 (13а, 14в,г), 4-РС6Н4 (136,146,я), 4-Ы02СвН4 (13в, 14а) А1к = СН3 (7з-л), С4Н9 (7м) На1 = С1 (13а,6), Вг (13в) ОМАР - N Л/-диметиламинопиридин
2 2. Тиосемикарбазиды в реакциях с 1,3-дикарбонильными соединениями
Реакции тиосемикарбазидов с 1,3-дикарбонильными соединениями обычно приводят к производным пиразолов, иногда - к функционализированных пиримидинам Однако сведения о взаимодействии 4-замещенных тиосемикарбазидов с фторсодержащими дикетонатами лития, которые доступнее соответствующих 1,3-дикетонов, в литературе отсутствуют
Нами показано, что кипячение эквимолярных количеств 4-замещенных тиосемикарбазидов 1 и 1,3-дикетонатов лития 15 приводит к 5-гидроксипиразолинам 1ба-г с выходами 20-40% (схема 15)
8
1а,и,с,ш
ои О
15а,6
ГУ —• дхл
ЫНЯ 16а-г
17
РИ
= Н (1ш, 16а), 4-СН3СвН4 (1и, 166), 4-РСеН4 (1а; 16в, 17), З-Ру (1с, 16г) К' = РИ (16а, 16а-в), СН3 (156,16г) = СР3(15а,16а-в), Н(СР2)2 (156,16г)
В реакции тиосемикарбазида 1а с дикетонатом 15а наряду с гидроксипиразолином 16в
выделен тиосемикарбазон 17, образование которого связано с распадом молекулы
дикетоната лития в процессе реакции Соединения 16 могут быть дегидратированы до
соответствующих пиразолов и(или) вовлечены в гетероциклизации по тиокарбамоильному
фрагменту
Взаимодействием тиосемикарбазидов 1у,ф с 1,3-дикетонатом лития 15в получены оригинальные поданды и краун-эфиры, модифицированные фрагментами фторсодержащих гидроксипиразолинов 16д,е (схема 16)
НС Р.
1у,ф +
-А- =
ои О 15в
сн.
з АсОН
НСР, НСР2
У=н ы=\ 21
Н3с . СН3
Схема 16
Строение 1,8-бис[5-гидрокси-3-метил-5-(дифторметил)-4,5-дигидро-1 Я-пиразол-1 -тиокарбоксамидо]-3,6-оксаоктана 16д подтверждено методом РСА (рис 3)
Сравнение спектров ЯМР гидроксипиразолинов 16а-д со спектрами ЯМР соединения 16г свидетельствует о близости строения этих соединений
2.3 Тиосемикярбазиды в таидемных реакциях нуклеофильиого присоединения и замещения
Бифункциональные нуклеофилы широко применяются для формирования конденсированных гетероциклов на основе я-дефицитных азиниевых систем В частности, модификация азинов может быть осуществлена посредством тандемных реакций нуклеофильиого присоединения An-An и замещения SnH-SnH, Sn^-Sn''"", Sn^-Sn" В данной работе исследованы конденсации 4-замещенных тиосемикарбазидов с тетрафторборатом 2,3-дихлорпиразиния и с 3-фенил-1,2,4-триазином
2 3 1 Реакции тиосемикарбазидов с тетрафторборатом 2,3-дихлорпиразиния
Полифункциональность 4-замещенных тиосемикарбазидов и наличие легко уходящих групп в тетрафторборате 2,3-дихлопиразиния создает предпосылки для конкурентных реакций, позволяющих модифицировать гетероциклическую систему с аннелированием пяти- или шестичленных гетероциклов, используя процессы Snvi° и SnH в различных сочетаниях В этих реакциях одинаковой вероятностью возможно образование как пиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазиния 18, так и пиразино[3,2-г]-1,3,4-тиадиазиния 20 (схема 17)
Нами в данной реакции получены соединения 18 в виде смешанных солей, содержащих в своем составе хлорид- и тетрафторборат анионы Для получения аналитически чистых образцов они были переведены в перхлораты 18в,е или пикраты 18а,г,д Образование продуктов 18а-е, вероятно, протекает через интермедиат 19
н
av S^NHR 4/ rf'V' N
f N -hv У Cl H„N f Ь 1
20
("Xе' X.
Et
I
Et „_- 1а,б,д,ж,л,о
4
I
Et
19
-х-
,-N. .Cl
(X X
rv<
NHR
R = Ph <1ж, 18a), 4-FCeHt (1a, 186) 2-FC0H4 (16, 18b), 3-CF3CbH4 (1д, 18r), 4-CH3OC6H4 (1л,18д), 3-CIC5H4 (1o, 18e)
0>vl
X = Cl(186), CI04 (18в,e), о—/Л-Ч02(18а,гд) o,N
Строение пикрата 3-фениламино-В-этил-ХЯ'-пиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазиния I8a установлено методом РСА (рис 4)
Рис 4 Кристаллическая структура соеОинения lúa Сравнение ИК- и ЯМР 'Н спектров соединений 18 позволяет сделать вывод
все полученные соединения являются солями пиразино[2,3-г]-1,3,4-тиадиазиния пиразино[3,2-е]-1,3,4-тиадиазиния 20 Образование соединений 18а-е свидетельствует о том, что тиосемякарбазиды 1 в данной циклизации выступают исключительно в роли N(0,8-бинуклеофилов
Таким образом, нами синтезированы новые конденсированные системы - 1,5-дигидропиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазины Для некоторых из них выявлена значительная активность в отношении дремлющих клеток микобактерий туберкулеза
о том, что
8а-е, а не
2 3.2. Реакции циклизации тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином
Циклизация 4-замещенных тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином может привести к аннелированию имидазолыюго, тиазольного, триазииового или тиадиазинового циклов
Нами показано, что реакции 4-фенил- и 4-(4-фторфенил)-замещенных тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином в уксусном ангидриде при комнатной температуре приводят к диацилпроизводным А^-А» типа 21а,б (схема 18)
Схема 18
, ¿н г ^ Ас'°> 5 [ у=н
нм^ р^^ = Ч ,9 30"33%
и
йй И
сн.
1а,ж
21 а,б
I* = Р11 (1ж, 21а), 4-ГС,Н4 (1а, 216)
Строение циклоаддуктов установлено на основе данных ЯМР *Н и 13С одно- и двумерной спектроскопии, в том числе с использованием ядерного эффекта Оверхаузера 2П ЖЭЕБУ На аннелирование пятичленного гетероцикла и 1/ис-ориентацию узловых протонов указывают величины вицинальных констант, равных 6 4 - 6 8 Гц Наличие в 'Н-'Н МОЕЭУ спектрах соединения 216 кросс-пиков, обусловленных ядерным эффектом Оверхаузера, между Н(2) протонами 4-фторфенитьного заместителя и узловым протоном Н(7„) подтверждает региоориентацию тиазольного цикла по отношению к 1,2,4-триазиновому
1 X 5
пэк
Рис 5 Корреляции в спектрах МОЕБУ '#-'# соединения 216
В результате циклизации 4-(3-хлорфенил)- и 4-(4-метилфенил)тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином в аналогичных условиях получены циклические аддукты 21в,г с N,N1-днацетилированным гидразинным фрагментом (схема 19)
н,с
y:
уг\ jfS /XV'
Ч ™ 7 „ ! /
г
R 1и,о
R = 3-СЮвН4 (10, 21 в), 4-СН3С6Н4 (1и, 21 г)
оК
20 - 50%
сн,
21в,г
СН,
В данном случае значения внцинальных констант между протонами при узловых атомах углерода (6 7 - 7 0 Гц) также указывают на аннелирование к 1,2,4-триазину пятичленного цикла и на 1/ыс-ориентацию узловых протонов В спектрах ЯМР 13С (НБОС, НМВС, ИОЕЗУ) проявляются те же закономерности, что н в случае гидрированных тиазолотриазинов 21а,б
Рис Корреляции в спектрах NOESY'Н-Н соединения 21е 3. Биологическая активность
Ряд соединений был передан для скрининга на туберкулостатическую акт
1BHOCTB в
Институт исследований туберкулеза г Чикаго (США) Тестирование проводилось в отношении лабораторных штаммов H37Rv и H37Rv-CA-lux АВ (dormant) С С Обнаружены соединения (18а, г-е), проявляющие 100% ингибирование дремлющих туберкулезных клеток Следует подчеркнуть, что стерилизующие препараты, активные в отношении дремлющих клеток микобактерий туберкулеза (Micobactena tuberculosis) в настоящее время отсутствуют
4. Разработка стандартного образца состава трифторметилморфолниотиадиазола для количественного химического анализа.
Соединение 5м (схема 10) - 2-трифторметил-5-морфолино-1,3,4-тиадиазол - было предложено нами в качестве материала стандартного образца. Данная часть работы
выполнена совместно с группами элементного анализа и газо-жидкостной хроматографии ИОС УрО РАН Разработанный стандартный образец аттестован и внесен в реестр Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии под номером ГСО 8853-2007 Аттестуемыми и нормируемыми характеристиками являются массовые доли углерода, водорода, азота, фтора, серы и основного вещества в материале стандартного образца
Разработанный стандартный образец предназначен для контроля над качеством продуктов органического синтеза, метрологической аттестации и контроля погрешности методик количественного химического анализа органических соединений, градуировки и калибровки средств измерений, контроля метрологических характеристик при проведении испытаний средств измерений
Выводы
1 Синтезирован ряд новых тиосемикарбазидов, содержащих в четвергом положении арильные, фторарильные заместители, а также фрагменты подандов и краун-эфиров, и показано, что в реакциях с моно- и биэлектрофилами они выступают в роли N(i),S-, N(i),N(4)-, М(1),М(2)-бинуклеофилов с образованием тиадиазольного, тиадиазинового, триазольного, пиразолинового и тиазольного циклов Направление циклизации в основном определяется природой (би)электрофила
2 Впервые исследована конденсация 4-замещенных тиосемикарбазидов с эфирами фторкарбоновых кислот Установлены отличительные особенности реакций 4-замещенных тиосемикарбазидов с фторсодержащими карбоновыми кислотами и их эфирами по сравнению с реакциями их нефторированных аналогов
3 Разработаны методы направленного введения фторалкильных и гетерильных фрагментов в различные положения триазольного и тиадиазольного циклов
4 Показано, что тандемые реакции An-An, Sn^-Sn*"" 4-арилтиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином и тетрафторборатом 2,3-дихлор-1-этилпиразиния являются эффективными методами синтеза производных тетрагидротиазоло[4,5-е]-1,2,4-триазина и новых конденсированных систем - производных пиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазина
5 Выявлены соединения, обладающие значительной активностью в отношении дремлющих клеток микобактерий туберкулеза
6 Разработан Государственный стандартный образец состава 2-трифторметил-5-морфолино-1,3,4-тиаДиазола
Основное содержание работы опубликовано в следующих работах.
Статьи:
1 Е Б Васильева*, О Г Хомутов, О В Корякова, О А Кузнецова, Н С Карпенко, В И Филякова, К И Пашкевич Исследование взаимодействия тиосемикарбазидов! с эфирами карбоновых н фторкарбоновых кислот Достижения в органическом синтезе Сб статей Екатеринбург УрО РАН, 2003. С 233-244
2 Е Б Васильева», Д В Севенард, О Г Хомутов, О А Кузнецова, Н С Карпенко, В И Филякова Синтез трифторалкил- и трифторарилзамещенных 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионов ЖОрХ 2004 Том 40, №6 С 912-916
3 Н Н Мочульская, А А Андрейко, М И Кодесс, Е Б Васильева*, В И Филякова, А Т Губайдуллин, И А Литвинов, О Г Синяшин, Г Г Александров, В Н Чарушин Прямое аннелирование тиазольного цикла к 1,2,4-триазинам в результате тандема реакций Ац-Аы штаБ^-Бц" Изв АН Сер Хим 2004 №6 С 1128-1237
4 Л П Сидорова, П А Слепухин, Е Б Васильева*, В И Филякова, Г Л Русинов, В Н Чарушин Новые 1,3,4-тиадиазиниевые системы, полученные на основе катиона ]-этил-2,3-дихлорпиразиния Вестник УГТУ-УПИ Сер Хим 2005 №5 (57) С 155-157
5 Е Б Васильева*, В И Филякова, Л П Сидорова, И Е Филатов, В Н| Чарушин Амбидентные свойства 4-замещенных тиосемикарбазидов в конденсациях с фторухсусными кислотами ЖОрХ 2005 Том 41, № 10. С 1553-1556 I
Тезисы докладов на конференциях:
6 Е Б Васильева*, О Г Хомутов, О А Кузнецова, Н С Карпенко, Д В Севенард, В И Филякова, К И Пашкевич Синтез новых тиосемикарбазидов и триазолинтионов Материалы 4-го Международного симпозиума по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийсодержащих соединений Санкт-Петербург 2002 с 153
7 Е Б Васильева*, О Г Хомутов, О А Кузнецова, Н С Карпенко, В И. Филякова, МВ Потемкин, К К Стяжкин, К И Пашкевич Исследование строения и химических свойств фторсОдержащих триазолинтионов Материалы V Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург 2002 С 113
8 О Г Хомутов, Е Б Васильева*, О А Кузнецова, Н С Карпенко, В И Филякова, К И Пашкевич Новые 4-замещенные тиосемикарбазиды в синтезе триазолинтионов Материалы XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы и процессы малотоннажной химии» Уфа 2002 С 67-73
9 ПА Слепухин, Е Б Васильева», О Г Хомутов, Г Л Русинов, В И Филякова, В H Чарушин Реакции тетрафторбората 1-этил-2,3-дихлорпиразиния с N,S- динуклеофилами Материалы IV Всероссийской конференции ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" Саратов 2003 С 110
10 Е Б Васильева«, О Г Хомутов, В И Филякова Синтез и некоторые свойства фторалкилзамещенных 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5-(1Я)-тионов Материалы VI Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии», посвященной 105 - летию со дня рождения академика И Я Постовского Новосибирск 2003
11 А А Андрейко, H H Мочульская, В H Чарушин, Е Б Васильева», В И Филякова Новая методология в синтезе конденсированных 1,2,4-триазолов Материалы XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии Казань 2003 С 86
12 ЕБ Васильева», О Г Хомутов, В И Филякова Исследование изомерных превращений фторалкилсодержащих 1,2,4-триазол-5-(1Я)-тионов в соответствующие тиадиазолы Материалы VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии Екатеринбург 2004 С 182
13 VN Charushin, NN Mochul'skaya, A A Andreiko, ЕВ Vasil'eva», VI Filyakova Annelation of the thiazole ring to 1,2,4-tnazines due to the tandem An-An or SNH-SNH reactions International Simposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry Moscow Russia 2004. P 39
14 ЕБ Васильева», ПА Слепухин, Г J1 Русинов, В И Филякова, В H Чарушин Прямое аннелирование тиадиазинового цикла к производным пиразина посредством тандемных реакций Материалы XX Украинской конференции по органической химии посвященной 75-летию со дня рождения академика А В Богатского Одесса 2004 С 476
15 ЕБ Васильева*, НС Карпенко, В И Филякова, В H Чарушин Семи- и тиосемикарбазиды в реакциях с фторалкилсодержащими 1,3-дикетонатами лития Материалы VIII Молодежной научной школы-конференции по органической химии Казань 2005 с 186
16 ЕБ Летова, ЛП Сидорова, НС Болтачева, OA Кузнецова, В И Филякова Тиосемикарбазиды в синтезе азолов Материалы Первого Российского Научного Форума «Демидовские чтения на Урале» Екатеринбург, 2006, с 174-175
17. ЕБ Летова, ЛП Сидорова, В И Филякова, В H Чарушин Фторкарбоновые кислоты и их производные в синтезе триазолов и тиадиазолов Материалы VII Всероссийской конференции «Химия фтора» Москва 2006, с 23
* Васильева £ Б сменила фамилию на Летову Е Б
Выражаю благодарность моему научному руководителю дхн Филяковой Вере Ивановне за руководство, постоянную поддержку и помощь в выполнении и ¡тписании данной работы Выражаю глубокую признательность директору ИОС УрО РАН, академику Чарушину Валерию Николаевичу за помощь в постановке данной работы и за содействие в
процессе ее выполнения
О РАН за
Большое спасибо сотрудникам Центра коллективного пользования ИОС УрС проведение физико-химических исследований кф-мн Кодессу Михаилу Исааковичу, Маточкиной Евгении Геннадьевне, Ежиковой Марине Александровне, кхн Коряковой Ольге Васильевне, Хмаре Екатерине Федоровне, Валовой Марине Сергеевне, кхн Слепухину Павлу Александровичу
Большое спасибо кхн Баженовой Людмиле Николаевне, Сомовой Людмиле Михайловне, Щур Ирине Викторовне, Хоменко Элле Николаевне, Ратниковой Елене Николаевне, кхн Кириченко Валентине Евгеньевне и кх н Первовой Марине Геннадьевне за сотрудничество в создании стандартного образца и за проведение исследований
Выражаю благодарность зав лаб медицинской химии научно-образовательного центра ПГФА (г Пермь) кхн Красных Ольге Петровне за помощь в проведении :крининга соединений на туберкулостатическую активность
Подписано в печать 16.04 2007 г Формат 60x84/16 Бумага типографская №1 У сл п л 15 Тираж 140 Заказ № 95
Размножено с готового оригинал-макета в типографии AHO «Уральский центр академического обслуживания 620219, г Екатеринбург, ул Первомайская, 91
Список используемых сокращений
Введение
Глава 1. Синтез, строение и свойства тиосемикарбазидов (литературный обзор)
1.1. Синтез замещенных тиосемикарбазидов
1.1.1. Взаимодействие гидразинов с изотиоцианатами или ацилтиоцианатами
1.1.2. Взаимодействие аминов с сероуглеродом и гидразингидратом
1.2. Строение тиосемикарбазидов и их комплексов с металлами
1.3. Реакционная способность тиосемикарбазидов
1.3.1. Взаимодействие тиосемикарбазидов с монокарбонильными соединениями и их производными
1.3.2. Взаимодействие тиосемикарбазидов с дикарбонильными соединениями
1.3.2.1. Взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,2-дикарбонильными соединениями
1.3.2.2. Взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,3-дикарбонильными соединениями
1.3.3. Синтез гетероциклов взаимодействием тиосемикарбазидов с другими электрофилами
1.3.4. Использование тиосемикарбазидов в тандемных реакциях азинов
1.4. Биологическая активность тиосемикарбазидов и соединений на их основе
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Синтез тиосемикарбазидов
2.2. Идентификация 4-замещенных тиосемикарбазидов
2.3. Взаимодействие тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых, гетерилкарбоновых и фторкарбоновых кислот
2.4. Взаимодействие тиосемикарбазидов с карбоновыми и фторкарбоновыми кислотами
2.5. Идентификация продуктов конденсации тиосемикарбазидов с карбоновыми, фторкарбоновыми кислотами и их эфирами
2.5.1. Синтез 5-трифторметил-2-гетерил-1,3,4-тиадиазолов
2.5.2. Синтез триазолинтионов 4, не замещенных в положении 3 цикла
2.5.3. Синтез б'-метил-производных триазолинтионов
2.5.4. 4,5-Дигидро-3-алкил-4-Я-1,2,4-триазол-5Н-тионыЗ
2.5.5. 4,5-Дигидро-3-фторалкил-4-11-1,2,4-триазол-5Н-тионы
2.5.6. Ацилтиосемикарбазиды
2.5.7. ИК-спектроскопическое исследование реакции конденсации 4-замещенных тиосемикарбазидов с эфирами карбоновых и фторкарбоновых кислот
2.6. Превращения триазолинтионов
2.6.1. Изомеризация триазолинтионов в тиадиазолы
2.6.2. Взаимодействие триазолинтионов с галогенпроизводными углеводородов и кетонов
2.7. Взаимодействие тиосемикарбазидов с 1,3-Дикетонатами лития
2.8. Реакции тиосемикарбазидов с тетрафторборатом 2,3-дихлорпиразиния
2.9. Реакции циклизации тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазинами
Глава 3. Экспериментальная часть
Глава 4. Биологическая активность
Глава 5. Разработка стандартного образца состава трифторметилморфолинотиадиазола
Выводы
Актуальность работы. Тиосемикарбазиды являются полифункциональными соединениями, что позволяет использовать их для формирования разнообразных гетероциклов, включая гетероциклические ансамбли и конденсированные системы. На основе конденсаций тиосемикарбазидов с моно- и биэлектрофилами могут быть получены производные тиазолов, пиразолов, тиадиазолов, триазолов, оксадиазолов, тиадиазинов, триазинов и других азотсодержащих гетероциклов.
Интерес к тиосемикарбазидам и соединениям, полученным на их основе, обусловлен наличием в их ряду значительного количества биологически активных соединений. Одним из способов изменения спектра действия и повышения биологической активности органических соединений является введение в их молекулу атома фтора и фторалкильных заместителей, а также полиэфирных фрагментов. Однако количество фторароматических тиосемикарбазидов ограничено, а примеров синтеза тиосемикарбазидов, модифицированных полиэфирными фрагментами, нет. С другой стороны, в литературе нами обнаружено лишь несколько примеров вовлечения в конденсации с тиосемикарбазидами электрофилов, содержащих фторированные заместители, причем строение полученных гетероциклов в большинстве случаев строго не доказано. Практически не исследовано и другое перспективное направление формирования гетероциклических систем с участием замещенных тиосемикарбазидов: тандемные реакции с тг-дефицитными 1,4-диазиновыми и 1,2,4-триазиновыми системами.
Цель работы. Синтез тиосемикарбазидов, содержащих в четвертом положении фторарильные заместители, фрагменты подандов и краун-эфиров; исследование их гетероциклизаций с фторсодержащими карбоновыми кислотами и их эфирами, 1,3-дикетонатами лития, ди- и триазинами.
Выбор реагентов обусловлен тем, что фторсодержащие моно- и дикарбонильные соединения всесторонне исследуются в ИОС УрО РАН в течение ряда лет. В практику органического синтеза введены новые синтоны, способные к разнообразным трансформациям: фторсодержащие 1,3-дикетонаты лития. Однако их реакции с 4-замещенными тиосемикарбазидами исследованы не были. С другой стороны, многочисленные исследования, проведенные в УГТУ-УПИ и ИОС УрО РАН, показали, что тандемные реакции азинов с различными бинуклеофилами являются мощным инструментом в формировании аннелированных гетероциклических систем.
Работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ института органического синтеза УрО РАН по темам: «Изучение реакционной способности нейтральных и катионных форм азаароматических гетероциклов по отношению к нуклеофильным реагентам, в том числе би- и полифункциональным» (гос. регистрация № 01.2.00 3 03759); «Новые фторсодержащие синтоны и разработка путей направленного введения фторалкильных заместителей в органические соединения с целью придания им комплекса практически полезных свойств» (гос. регистрация № 01.2.00105151). Отдельные части работы выполнялись при финансовой поддержке грантов РФФИ (проект № 06-03-33172), гранта Минпромиауки России (№ НШ 1766.2003.3), гранта молодежных проектов УрО РАН.
Научная новизна. Впервые синтезированы тиосемикарбазиды, содержащие в четвертом положении фрагменты подандов и краун-эфиров.
Показано, что в конденсациях эфиров фторкарбоновых кислот с 4-замещенными тиосемикарбазидами наряду с ожидаемыми 4,5-дигидро-3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1//)-тиопами образуются продукты их S-метилирования.
Установлено, что конденсация фторуксусных кислот с 4-замещенными тиосемикарбазидами приводит к смеси ацилтиосемикарбазидов, 5-фторалкил-1,3,4-тиадиазолов и 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1//)-тионов. Выявлены факторы, позволяющие получать в указанной конденсации исключительно 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Л)-тионы.
Выявлены характеристичные сигналы в ИК спектрах и спектрах ЯМР 'Н и 19F, позволяющие сделать выбор между тиадиазолом и триазолинтионом - возможными продуктами циклоконденсаций карбоновых, фторкарбоновых кислот и их эфиров с 4-заме1 цен ными тиосемикарбазидами.
Показано, что нефторированные 4,5-дигидро-1,2,4-триазол-5(1Я)-тионы в кислой среде претерпевают изомеризацию в соответствующие тиадиазолы, в то время как фторалкилсодержащие триазолинтионы в аналогичных условиях не изомеризуются.
Установлено, что 5-трифторалкил-1,3,4-тиадиазолы в кислой среде претерпевают необратимую изомеризацию в 3-фторалкил-1,2,4-триазол-5(1//)-тионы.
Показано, что обработка 3-фторалкил-1,2,4-триаюл-5(1//)-тионов ацетатом меди приводит к медным комплексам, из которых легко получаются изомерные 5-триф! орал кил-1,3,4-тиадиазолы путем обработки комплексов водным раствором кислоты.
Взаимодействием 4-замещенных тиосемикарбазидов с фторалкилсодержащими 1,3-дикегонатами лития получены новые представители замещенных 5-фторалкил-5-гидроксипиразолинов, в том числе - с фрагментами подандов и краун-эфиров
Циклизацией 4-арил-тиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином посредством тандема реакций An-An впервые осуществлено аннелирование тиазольного цикла с образованием тетрагидротиазоло[4,5-е]-1,2,4-триазинов.
Взаимодействием 4-замещенных тиосемикарбазидов с тетрафторборатом 2,3-дихлор-1-этилпиразиния за счет тандемных реакций Sn(AE)'/U0-Sn(AE),/)M осуществлен синтез новых азиниевых систем - пиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазинов.
Практическое значение. Разработаны пути синтеза производных триазола, тиадиазола, пиразола, конденсированных систем (функционализированных тиазолотриазинов, пиразино-тиадиазинов), в том числе - содержащих фторалкил-, фторарильные заместители, фрагменты подандов и краун-эфиров.
Выявлены соединения, обладающие активностью в отношении дремлющих туберкулезных клеток и представляющие интерес для практической медицины
Разработан стандартный образец состава 5-трифторметил-2-морфолино-1,3,4-тиадиазола для количественного химического анализа органических соединений (ГСО 8853-2007 в реестре Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии).
Апробация работы. Материалы работы представлены на 4-ом Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийсодержащих соединений (Санкт-Петербург, 2002), на XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2002), на IV Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), на Международном симпозиуме «Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry» (Москва, 2004), на XX Украинекой конференции по органической химии (Одесса, 2004), на молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002, 2004, Новосибирск, 2003, Казань, 2005), на Первом Российском Научном Форуме «Демидовские чтения на Урале» (Екатеринбург, 2006), на VII Всероссийской конференции «Химия фтора» (Москва 2006). По теме диссертации опубликовано 5 статей.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 208 страницах, список литературы включает 141 наименование. Работа содержит 55 таблиц и 27 рисунков.
ВЫВОДЫ:
1. Синтезирован ряд новых тиосемикарбазидов, содержащих в четвертом положении арильные, фторарильные заместители, а также фрагменты подандов и краун-эфиров, и показано, что в реакциях с моно- и биэлектрофилами они выступают в роли N(i),S-, N(i),N(4)-, N(i ьМ(2)-бинуклеофилов с образованием тиадиазольного, тиадиазинового, триазольного, пиразолинового и тиазольного циклов. Направление циклизации в основном определяется природой (би)электрофила.
2. Впервые исследована конденсация 4-замещенных тиосемикарбазидов с эфирами фторкарбоновых кислот. Установлены отличительные особенности реакций 4-замещенных тиосемикарбазидов с фторсодержащими карбоновыми кислотами и их эфирами по сравнению с реакциями их нефторированных аналогов.
3. Разработаны методы направленного введения фторалкильных и гетерильных фрагментов в различные положения триазольного и тиадиазольного циклов.
4. Показано, что тандемые реакции An-An, S^'pso-S^ipso 4-арилтиосемикарбазидов с 3-фенил-1,2,4-триазином и тетрафторборатом 2,3-дихлор-1-этилпиразиния являются эффективными методами синтеза производных тетрагидротиазоло[4,5-и] -1,2,4-i р и а; и на и новых конденсированных систем - производных пиразино[2,3-е]-1,3,4-тиадиазина.
5. Выявлены соединения, обладающие значительной активностью в отношении дремлющих клеток микобактерий туберкулеза.
6. Разработан Государственный стандартный образец состава 2-трифторметил-5-морфолино-1,3,4-тиадиазола.
1. Орлинский М.М. Препаративный метод синтеза 4-алкил(арил)тиосемикарбазидов // ЖПХ, 1996. 69, №8. - С. 1407.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. //М.: Медицина, 1985.
3. Klayman D.L., Bartosevich J.F., Griffin T.S., Mason C.J., Scovill J.P. 2-Acetylpyridine thiosemicarbazones. 1. A new class of potential antimalarial agents // J. Med. Chem., 1979.-22,№7.-P. 855 -862.
4. Leber E., Rao C.N.R., Pillai C.N., Ramachandran J., Hites R.D. The infrared spectra of 4-substituted-thiosemicarbazides and diazotization products // Can. J. Chem., 1958. 36. -P. 801-809.
5. Lin Y.-i, Petty S.R., Lovell F.M., Perkinson N.A., Lang S.A. The synthesis of 4-substituted-4H-1,2,4-triazole-3-thiols and 3-methylthio-4-substituted-4H-l,2,4-triazoles // J. Heterocyclic Chem., 1980. 17. - P. 1077-1080.
6. Общая органическая химия / под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. М.: Химия. -Т.5.-717 с.
7. Казаков В.Я., Постовский И.Я. Синтезы и некоторые реакции 4-замещенных тиосемикарбазидов //Доклады Академии Наук СССР, 1960. 134, №4. - С. 824-827.
8. Palaska Е., Sahin G., Kelicen P., N. Tugba Durlu, Altinok G. Synthesis and antiinflammatory activity of 1-acylthiosemicarbazides, 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazole-3-thiones // II Farmaco, 2002. 57, №7. - P. 101-107.
9. Hornjee M., Kobe J., Valcavi U., Japely M. The synthesis of 2-substituted azino-3-(P-D-ribofiiranosyl)-5-carboxymethylene thiazolidin-4-ones // J. Het. Chem., 1975. 12, №5. -P. 909-912.
10. Подгорная И.В., Таюшева H.H., Постовский И.Я. Синтезы производных тиомочевины и тиосемикарбазида, содержащих остаток пиперидина //ЖОХ, 1964. -34,№8.-С. 2521-2525.
11. Шегал И.Л. Синтез 4-(3-пиридил)-1,2,4 триазолинтиона-3 II Химия и химическаятехнология, 1997. 40, №3, - С. 125-126.
12. Подгорная И.В., Постовский И.Я. Синтезы 1,1-бис(р-оксиэтил)тиосемикарбазидов // ЖОХ, 1963. 33. - С. 744-749.
13. Дудинов А.А. Тиосемикарбазиды // Химическая энциклопедия, М.: Большая Российская энциклопедия, 1995. - 4. - С. 577.
14. Castineiras A., Bermejo Е., J. Valdes-Martinez, G. Espinoza-Perez, West D.X. Structural study of two N(3)-substituted thiosemicarbazide copper(II) complexes // J. Mol. Struct., 2000. 522.- P. 271-278.
15. Klimova E.I., Klimova Т., Garcia M.M., E.A. Vazquez Lopez, J.M. Mendez Stivalet, L. Ruiz Ramirez. l-Thiocarbamoyl(ferrocenyl)-4,5-dihydropirazoles // Russ. Chem. Bull. International Edition, 2002. 51, №2. - P. 342-345.
16. D. Singh, R.V. Singh. Synthetic and biochemical aspects of titanocene- and zirconocene-dichloride chelates of thiosemicarbazones derived from heterocyclic ketones // J. Inorg. Biochem., 1993. 50, №3. - P. 227 - 234.
17. Purohit S., Prasad Koley A., Ghosh S. Chemistry of molybdenum with hard-soft donor ligands-III. Oxomolibdenum(VI) and cis-dioxomolibdenum(VI) mixedligand complexes // Polyhedron, 1990. 9, №6. - P. 881-890.
18. Sovilj S.P., Babic-Samardzila K., Minic D.M. Thermal stability and kinetic studies of new dinuclear copper(II) complexes with octaazamacrocyclic and multidonor bidentate ligands // Thermochim. Acta, 2001. 370. - P. 29-35.
19. El-Metwally N.M., El-Shasly R.M., Gabr I.M., El-Asmy A.A. Physical and spectroscopic studies on novel vanadyl complexes of some substituted thiosemicarbazides // Spectrochim. Acta Part A, 2005. 61. - P. 1113-1119.
20. Beecroft В., Campbell M.J.M., Grzeskowiak R. Complexes of semicarbazones and thiosemicarbazones with nicel(II) // J. Inorg. Nucl. Chem., 1974. 36 - P. 55-59.
21. Arendse M.J., Green I.R., Koch K.R. Synthesis and spectral studies of platinum complexes of para-substituted 4-phenylthiosemicarbazides // Spectrochim. Acta Part A: Molecular andBiomolecular Spectroscopy, 1997. 53, №10, P. 1537-1545.
22. G.M. de Lima, Neto J.N., Beraldo H., Siebald H.G.L., Duncalf D.J. Structural and spectral studies of thiosemicarbazones derived from 2-acetylthiophene // J. Mol. Struct., 2002.-604.-P. 287-291.
23. Gomez E., Avendano C., McKillop A. Ethyl carboethoxyformimidate in heterocyclic chemistry // Tetrahedron, 1986. 42, №10. - P. 2625-2634.
24. Shams El-Dine Sh.A., El-Khawass S.M. Potential fungicidal and Bactericidal Agents // Pharmazie, 1979. 34, H.9. - P. 537-538.
25. Пахманович А.С., Глотова Т.Е., Комарова Т.Н., Сигалов М.В., Романенко J1.C. Синтез производных 1,3,4-тиадиазола реакцией тиосемикарбазида, его 1-й 4-замещенных с некоторыми 1-бром-2-ацилацитиленами // ХГС, 1990. 10. С. 14211423.
26. Kilburn J.P., Lau J., Raymond C.F. Jones. Solid-phase synthesis of substituted 1,3,4-thiadiazoles // Tetrahedron Lett., 2003. 44. - P. 7825-7828.
27. Pesson M., Dupin M.S., Polmans G. Recheres sur les derives du triazole-1,2,4. I. -Mercapto-3-triazoles-1,2,4 II Bull. Soc. Chim. France, 1961. 8-9. - P. 1581-1585.
28. Постовский И.Я., Шегал И.Л. Исследования в ряду 1,2;4-триазола VIII*. Получение и свойства 4-(а-пиридил)-1,2,4-триазолинтиона-З II ХГС, 1966. -3. С. 443-447.
29. Mir I., Siddiqui M.T. Antituberculosis agents I. a - 5-(2-Furyl)-l,2,4-triazol-3-ylthio.acethydrazide and related compounds // Tetrahedron, 1970. - 26, P. 5235-5338.
30. Md R. Islam, Q M N. Huda, Duddeck H. Synthesis of some adamantane 1,2,4-triazole, -triazoline and -1,3,4 thiadiazoline derivates // Indian J. Chem., 1990. - 29B. - P. 376— 378.
31. Келарев В.И., Караханов P.A., Гасанов С.Ш., Морозова Г.В., Куатбекова К.П. Синтез производных 1,3,4-окса(тиа)диазола и 1,2,4-триазола, содержащих 3-индолилметильные радикалы //ЖОрХ, 1993. 29, №2. - С. 388-395.
32. Dimri A.K., Parmar S.S. Synthesis of 3-aryl-4-oxothiazolin-2-yl(4-etoxy-3-methoxy)phenyl hydrazones as possible anticonvulsants // J. Heterocyclic Chem., 1978. -15.-P. 335-336.
33. Lee B.W., Lee S.D. 5,5. Sigmatropic shift of jV-phenyl-iV-(2-thiazolyl)hydrazines and jV,jV'-bis(2-thiazolyl)hydrazines into 2-amino-5-(/?-aminophenyl)thiazoles and 5,5'-bis(2-aminothiazole) derivatives // Tetrahedron Lett., 2000. 41. - P. 3883-3886.
34. Kilburn J.P., Lau J., Raymond C.F. Jones. Substituted 2-amino-l,3,4-thiadiazines: a novel solid-phase approach // Tetrahedron Lett., 2002. 43. - P. 3309-3311.
35. Усольцева С.В., Андроникова Г.П., Мокрушин B.C. 1,3,4-Тиадиазины: методы синтеза и реакционная способность //ХГС, 1991. 4. - С. 435-448.
36. Вершилов С.В., Попова J1.M., Мунгалов В.Е., Рябинин Н.А. Синтез 3-перфторзамещенных 1,2,4-триазолил-5аминов и 5-тиолов // ЖПХ, 1994. 67, №7. -С. 1124-1126.
37. Ashton W.T., Cantone C.L., Chang L.L., Hutchins S.M., Strelitz R.A., M. MacCoss, Raymond S.L. Chang, Lotti V.J., Faust K.A., Chen T.B., Bunting P., Schorn T.W.,
38. Kivlighn S.D., Peter K.S. Siegl. Nonpeptide Angiotesin II Antagonists Derived from 4H-1,2,4-triasoles and 3H-Imidazol,2Z>.[l,2,4]triazoles II J. Med. Chem., 1993.-36. P. 591609.
39. Ding Y., Zhang Y.Y., Zang J., Chen Y.Q. Synthesis and anticancer activity of ribonucleoside analogues containing thio-substituted five-membered heterocyclic base // Bioorg. & Med. Chem. Letters, 1997. 7, №13. - P. 1607-1610.
40. Dandia A., Singh R., Sachdeva H., Arya K. Microwave assisted one pot synthesis of a series of trifluoromethyl substituted spiro indole-triazoles. // J. Fluorine Chem., 2001. -111.-P. 61-67.
41. Зеленин K.H., Алексеев B.B., Пехк Т.И., Кузнецова О.Б. Синтез производных 3-тио-1,2,4-триазина из диацетила и 4-замещенных тиосемикарбазидов // ХГС, 1989. -9,- С. 1288.
42. Мамедов В.А., Крохина J1.B., Ьердников Е.А., Левин Я.А. Синтез и превращения 2-амино-5-метоксикарбонил-6-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазина // ХГС, 1996. С. 12661272.
43. Bertenshaw S. R., Talley J. J., Rogier D. J., Graneto M. J., Koboldt С. M„ Zhang Y. Conformational^ Restricted 1,5-Diarylpyrazoles Are Selective COX-2 Inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996. 6. - P. 2827-2830.
44. Патент США № 3200128. 5-Cyclo-unsaturated-3-trifluoromethylpyrazoles. Wagner H. A. 1965; C.A. - 1965. - 63. - P. 13272.
45. Secor H.V., DeBardeleben J.F. Synthesis and screening of some trifluoromethyl pirazoles II J.Med. Chem., 1971. -14, №10.-P. 997-998.
46. Озол Я. Я., Лиепинып Э. Э., Дубур Г. Я. Взаимодействие 2-ароилциклогексанонов-1 и их 6-аминопроизводных с гидразинами ПХГС, 1975. 11. - С. 1545-1549.
47. Ger. Offen. № 2630015. Polymethylene-4,5-pyrazoles. Bourdais J., Peyroux J. M. A. -1977; C.A. 1977. - 87. - p5969d.
48. Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 61, 78768. Tetrahydroindaxole Derivatives as Herbicides. Sumimoto Chemical Co, Ltd. 1986; C.A. - 1987.-106. -5024c.
49. Lyga J. W., Patera R. M., Plummer M. J., Hailing B. P., Yuhas D. A. Synthesis, Mechanism of Action, and QSAR of Herbicidal 3-Substituted-2-aryl-4,5,6,7-tetrahydroindazoles // Pestic. Sci., 1994. 42. - P. 29-36.
50. Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 06, 298737. Preparation of 1-Amidinopyrazole Derivatives for Inhibiting Mailard Reaction. Niigata K., Maruyama Т., Hayashibe S., Shikama H., Takasu Т., Umeda M„ Hirasaki E. 1995; C.A. - 1995. - Vol. 122. - 13318 In.
51. Bermejo E., Castineiras A., West D.X. Crystal and molecular structure of A6-5,6-diphenyl-5-metoxy-1,2,4-triazacyclohexene-3 -thione and A6-4-methyl-5,6-diphenyl-5-ethoxy-1,2,4-triazacyclohexene-3-thione // J. Mol. Struct., 2003. 650. - P. 93-97.
52. Blanko M.A., Lopez-Torres E., Mendiola M.A., Brunet E., Sevilla M.T. Macrocyclization of cyclic thiosemicarbazones with mercury salts // Tetrahedron, 2002. -58.-P. 1525-1531.
53. Arquero A., Canadas M., Martinez-Ripoll M., Mendiola M.A., Rodriguez A. Selective Access to New Semicarbazones and Thiosemicsrbazones Derived from Benzil. Study of their Conversion Reactions // Tetrahedron, 1998. 54. - P. 11271-11284.
54. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. П./ред. Карцева В.Г. -М.: IBS Press. 2003. - 2. -565 С.
55. Singh S.P., Kumar D., Batra H., Naithani R., Rozas I., Elguero J. The reaction between hydrazines and p-dicarbonyl compounds: proposal for mechanism // Can. J. Chem., 2000. -78.-P. 1109- 1120.
56. Пашкевич К.И., Хомутов О.Г., Севенард Д.В. Взаимодействие иолифторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с семикарбазидами // ЖОрХ, 2000. 36, №8.-С. 1180-1185.
57. Пашкевич К.И., Севенард Д.В., Хомутов О.Г., Шишкин О.В., Соломович Е.В. Взаимодействие 2-полифторацилциклогексанонов с семикарбазидами // Известия АН. С ер.хим., 1999. 2. - С. 361-363.
58. Mokhtar H.M., Faid-Allah H.M. Potential Antineoplastics 1 - Substituted Thiocarbamoyl - 3,5 - disubstituted Pyrazoles // Pharmazie, 1987. - 42, H.7. - P. 481.
59. Shawali A.S., Abdallah M.A., Zayed M.M. A convenient one-pot synthesis and antimicrobial activity of pyrimido 1,2-b.[ 1,2,4,5]tetrazines // J. Heterocyclic Chem., 2002.-39, №45.-P. 45-49.
60. Кост А.Н., Лебеденко Н.Ю., Свиридова Л.А., Торочешников В.Н. Циклизация 1-арилтиосемикарбазидов в бензтиазолы // ХГС, 1978. 4. - С. 467-475.
61. А.А. Бакибаев, А.Ю. Яговкин, С.Н. Вострецов. Методы синтеза азосодержащих гетероциклов с использованием мочевин и родственных соединений // Успехи химии, 1998. 68, №4. - С. 333-352.
62. Bano Q., Tiwari N., Giri S., Nizamuddin. Sinthesis and fungicidal activites of some 3-substituted-6-arylamino-l,2,4-triazolo3,4-£.-l,3,4-thiadiazoles // Indian J. Chem. 1992. 31B. - P. 467-469.
63. Wolkoff P. Reaction of hydrazonyl halides with derivatives of thiourea and thiosemicarbazide; a new source of C-amino- and C-hydrazino-l,2,4-triazoles // Can. J. Chem., 1975.-53.-P. 3211 -3215.
64. Lieber E., Ramachandran J. Izomeric 5-(substituted)aminotriazole and 1-substituted tetrazolinethiones//Can. J. Chem., 1959,-37,№1.-P. 101-105.
65. Lieber E., Pillai C.N., Hites R.D. The reaction of nitrous acid with 4-substituted-thiosemicarbazides // Can. J. Chem., 1957. 35. - P. 832-842.
66. Molina P., Tarraga A., Serrano C. Bridgehead nitrogen heterocycles from 2,4,6-triphenyl-pyrylium cation and thiosemicarbazide or thiocarbohydrazide // Tetrahedron, 1984. 40, №23.-P. 4901-4910.
67. Yusoff M.M., Talaty E.R. Ring-expansion of an Aziridinone to a Hexahydrotriazine through the Agency of a Novel Rearrangement // Tetrahedron Lett., 1996. 37, №48. -P.8695-8698.
68. Сигачев А.С, Кравченко А.Н., Беляков П.А., Лебедев О.В., Махова Н.Н. а-Уреидоалкилирование тиосемикарбзида и аминогуанидина // Изв. Академии наук, сер. хим., 2006. 5. - С. 836-843.
69. Janca М., Necas М., Zak Z., Prihoda J. On the reaction of clorodithiophosphoric acid pyridiniumbetaine with polyfunctional nucleophiles. Part II. Reaction with thiosemicarbazide derivatives // Polyhedron, 2001. 20. - P. 2823-2828.
70. Saloutina L.V., Zapevalov A.Ya., Kodess M.I., Saloutin V.I., Aleksandrov G.G., Chupakhin O.N. Polyfluoroalkylated 1,3-thiazolines: synthesis from polyfluoro-2,3-epoxyalkanes // J. Fluorine Chem., 2000. -104. P. 155-165.
71. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. Нуклеофильная атака на незамещенный атом углерода эффективный инструмент в построении гетероциклических систем // Вестник РФФИ, 2002. 3,-С. 31-56.
72. Чарушин В.II., Баклыков В.Г., Чупахин О.Н., Наумова Л.М. Прямое аннелирование триазинового цикла к пиразиновому. Синтез производных 1,2,4-триазино5,6-6.-хиноксалина // ХГС, 1984. 9. - С. 1153-1296.
73. Чарушин B.H., Понизовский М.Г., Чупахин O.H. Циклизации азинов с бифункциональными нуклеофилами одностадийный путь к конденсированным гегероциклам IIХГС, 1985. - 8. - С. 1011-1026.
74. Charushin V.N., Chernyshev A.I., Sorokin N.N., Chupakhin O.N. Application of !H and 13C NMR to the structural elucidation of tetrahydroquinoxalines condensed with five-membered heterocycles // Organic Magnetic Resonance, 1984. 22, №12. - P. 775-778.
75. Баклыков В.Г., Чарушин B.H., Чупахин O.H., Дрозд В.Н. Циклизации N-алкилазиниевых катионов с бифункциональными нуклеофилами. 21. Региоизомерные 1,3,4-тиадиазино5,6-6.хиноксалины // ХГС, 1987. 4. - С. 557561.
76. Charushin V.N., Sorokin N.N., Chernyshev A.I., Baklykov B.G., Ponizovsky M.G., Chupakhin O.N. 'H and l3C NMR spectra of tetrahydroquinoxalines condensed with six-membered heterocycles // Magnetic Resonance in Chemistry, 1986. 24. - P. 777-782.
77. Charushin V.N., Chupakhin O.N., Н.С. van der Plass. II Adv. Heterocycl. Chem, 1988. -43.-P. 301-353.
78. Chupakhin O.N., Rusinov G.L., Beresnev D.G., Charushin V.N., Neunhoeffer H. A simple one pot synthesis of condensed 1,2,4-triazines by using the tandem An-Sn'pso reactions // J. Heterocycl. Chem., 2001. 38. - P. 901.
79. Исикава И. Соединения фтора. Синтез и применение // М.: Медицина, 1990. 405 С.
80. Kucukguzel S.G., Oruc Е.Е., Rollas S., Sahin F., Ozbek S. Synthesis, characterization and biological activity of novel 4-thiazolidinones, 1,3,4-oxadiazoles and some related compounds // Eur. J. Med. Chem., 2002. 37, №3. - P. 197-206.
81. Karali N. Synthesis and primary cytotoxity evaluation of new 5-nitroindole-2,3-dione derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2002. 37. - P. 909-918.
82. Labanauskas L., Udrenaite E., Gaidelis P., Brukstus A. Synthesis of 5-(2-,3- and 4-metoxyphenyl)-4H-l,2,4-triazole-3-thiol derivatives exhibiting anyi-inflammatory activity // a Farmaco, 2004. 59, №4. - P. 255-259.
83. Archana, Srivastava V.K., Kumar A. Synthesis of some newer derivatives of substituted quinazolinonyl-2-oxo/thiobarbituric acid as potent anticonvulsant agents // Bioorg. Med. Chem., 2004. -12, №5. P. 1257-1264.
84. Mei-Hsiu, Fang-Ying Ke. Synthesis and evaluation of antioxidant activity of sydnonyl substituted thiazolidinone and thiazoline derivatives // Bioorg. Med. Chem., 2004.-12, №17.-4633-4643.
85. Nilgun Karah. Synthesis and primary cytotoxity evaluation of new 5-nitroindole-2,3-dione derivatives // Europ. J. Med. Chem., 2002. 37, №11.- P. 909 - 918.
86. Kondo et. al. Herbicidal substituted phenyl-l,2,4-triazol-5(lH)-thiones and -ones //United States Patent. №5, 108,486. - apr. 28,1992.
87. Gulerman N.N., Dogan H.N., Rollas S., Johansson C., Celik C. Synthesis and structure elucidation of some new thioether derivatives of l,2,4-triazoline-3-thiones and their antimicrobial activities // II Farmaco, 2001. 56, №12. - P. 935-958.
88. Ридер Б.Ж., Спитзер B.A., Чу-Е E.B., Пэджет Ч.Д., Блэнчард В.Б. Способ получения 1,3,4-тиадиазол-2-цианамида или его фармацевтически приемлимых солей // Описание изобретения к патенту Sul641191 A3. Патент 1531221 (Великобритания) сент. 1978.
89. Thompson W.P. & Co. New 1,3,4-thiadiazolyl ureas // Patent 1254 468 (Switzerland).-Nov. 1971.
90. Sriram D., Yogeeswari P., Thirumurugan R., Pavana R.K. Discovery of new antitubecular oxazolyl thiosemicarbazones // J. Med. Chem., 2006. 49. - P. 3448-3450.
91. Lorand Т., Kocsis В., Emody L., Sohar P. 2- Substituted indazoles. Synthesis and antimicrobial activity // Eur. J. Med. Chem., 1999. 34, №11,- P. 1009-1018.
92. Harode, Raju, Vijay J. Synthesis of 2-(substituted pyrazol-l-yl)-4-aryl/acetanilidothiazoles as potential antibacterial agents // Indian Drugs., 1984. 21, №10.-P. 442-447.
93. Kalluraua, Balakrishna, Gunada, Prashantha. Synthesis of some triheterocyclic thiazole derivatives of biological interest // Indian J. Hetecycl. Chem., 1999. 8, №3. -P. 241-242.
94. Yoshikawa, Yukihiro, Katsuta, Hiroyuki. Preperation of thiophene derivatives as fungicides // Patent 11 228, 567 (CI. C07D333/36) (Japan). Aug. 1999.
95. Singh S.P., Segal S., Tatar L.S., Dhawan S.N., Synthesis of 2-3-methyl or trifluoromethyl-5-(2-thienyl)pyrazol-l-yl.thiazoles and benzothiazoles // Indian J. Chem., 1990.-29B.-P. 310-314.
96. Sanfilippo P.J., Urbanski M., Cafson J.R., Carmosin R.J. Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors // U.S. US 5,342,851 (CI. 514-370; C07D417/04) 30 Aug. 1994.
97. Sanfilippo P.J., Andare-Gordon P., Urbanski M.J., Beers K.N. Novel thiazole-based heterocycles as selective inhibitors of fibrinogen-mediated platelet aggregation // J. Med. Chem., 1995. 35, №1. - P. 34-41.
98. Donohue B.A., Michelotti E.I., Reader J.C. Design, synthesis and biologocal evaluation of a library of l-(2-thiazolyl)-5-(trifluoromethyl)pirazole-4-carboxamides II J. of Combinatorial Chem., 2002. 4, №1. - P. 23-32.
99. Kushner S., Dalalian H., Sanjurio J.L., Bach F.L., Safir S.R., Smith V.K., Willams J.H. Experimental chemotherapy of tuberculosis. II. The Synthesis of Pyrazinamides and Related Compounds // J. Amer. Chem. Soc., 1952. 74. - P. 3617 - 3619.
100. Cheeseman G.W.H., Werstiuk E.S.G. // Adv. in Heterocycl. Chem., 1972. 14. -P. 99-209.
101. Barlin G.B. The Pirazines // Wiley Interscience, New York, 1982.
102. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир. - 1996.463 с.
103. Akkerman A.M., Kofman Н., G. de Vries, Netherland. Patent 105, 432 (1963); Chem. Abstr., 1965. 62. - 6495.
104. Rodriguez I., Kuehm-Caubere C., Vinter-Pasquier K. Design of new anticancer drugs. I. Eazy Hetarynic access to dihydropyridopyrazines, a new family of antitumor agents // Tetrahedron Lett., 1998. 39, № 40. - P. 7283-7290.
105. Bashrdes G., Carry J.C., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766182; РЖХим 00.03. 190. 103П, 2000.
106. Bashrdes G., Carry J.C., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766181; РЖХим 00.03. 190. 101П, 2000.
107. Bashrdes G., Carry J.C., Evers M., Filoshe В., Mignani S., Rhone Polenc Rorer SA. Заявка Франции № 2766186; РЖХим 00.03. 190. 102П, 2000.
108. Maga J.A. // Food Rev. Int., 1992. 8, №4. - P. 479.
109. Шегал И.Jl. Исследования в ряду 1,2,4-триазола // Дисс. канд. хим. наук. -Свердловск, 1965. 169 с.
110. Кролевец А.А. Химия алифатических фторсодержащих спиртов // Итоги науки и техники. Сер. Орг. химия. М.: 1985. - т. 6. - С. 36.
111. I. Rao, К. Venkataraghavan. The C=S strenching frequency and the "-N-C=S bands" in the infrared. // Spectrochim. Acta, 1962. 18. - P. 541-560.
112. Физические методы в химии гетероциклических соединений / Под. ред. Катрицкого А. Р. Перевод с английского под ред. Л. С. Эфроса М.: Химия. 1996. -657 с.
113. Выражаю благодарность зав. лаб. медицинской химии научно-образовательного центра ПГФА (г. Пермь) к.х.н. Красных Ольге Петровне за помощь в проведении скрининга соединений на туберкулостатическую активность.
114. Спасибо всем, кто помог в завершении данной работы.
